JP6612881B2 - 新規なアザベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患状態または疾患過程であり、結果として生じる器官への損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。その病因によって、いくつかの形態の糖尿病が区別されるが、これらはインスリンの絶対的不足(インスリン分泌の不足または低下)または相対的不足のいずれかに起因する。I型真性糖尿病(IDDM、インスリン依存性真性糖尿病)は、一般に20歳未満の若者に発生する。これは自己免疫性病因のものと推定され、インスリン合成に関与するランゲルハンス島β細胞の破壊を伴う膵島炎につながる。さらに、成人の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001)では、自己免疫攻撃によりβ細胞が破壊される。残った膵島細胞によって産生されるインスリンの量は少なすぎ、血中グルコースレベルの上昇(高血糖症)を引き起こす。II型真性糖尿病は、一般に高齢で発生する。これは中でも肝臓および骨格筋におけるインスリンに対する抵抗性に関連するが、ランゲルハンス島の異常にも関連する。高い血中グルコースレベル(および高い血中脂質レベル)は、今度はβ細胞機能の機能障害およびβ細胞アポトーシスの増加につながる。
肥満は、心血管疾患、高血圧症、糖尿病、高脂血症、および死亡率上昇など、続いて発症する疾患の危険性の増加と関連している。糖尿病(インスリン抵抗性)および肥満は、いくつかの疾患の連係と定義される「代謝症候群」(シンドロームX、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも称される)の一部である。これらはしばしば同一の患者に発生し、II型糖尿病および心血管疾患の発症の主要な危険因子である。II型糖尿病、心疾患、およびその他の代謝症候群の発生を処置するためには、脂質レベルおよびグルコースレベルのコントロールが必要であることが示唆されている(例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照)。
上述の点から、in vivoでのAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化は、脂肪酸酸化の肝刺激、コレステロール合成、脂質生成、およびトリグリセリド合成の阻害、骨格筋の脂肪酸酸化およびグルコース取り込みの刺激、インスリン作用の改善、エネルギー消費の増加、およびそれによる体重の減少をもたらすことが見込まれる。
本発明のさらなる目的は、in vitroおよび/またはin vivoでAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)に対する活性化効果を有し、医薬品としての使用に適した薬理学的特性および薬物動態学的特性を有する、新規な化合物、とりわけ新規なアザベンゾイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、とりわけ代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症、および/または肥満の処置のための、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の有効なアゴニストを提供することである。
本発明のさらなる目的は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1つの本発明による化合物と1つまたは複数の追加治療剤との組み合わせを提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記および下記の説明、ならびに実施例によって、当業者に明らかとなる。
[式中、
R1は、FおよびClからなるR1−G1群から選択され、
R2は、FおよびメトキシからなるR2−G1群から選択され、
R3は、
A1は、CH、CR2、およびNからなるA1−G1群から選択され、
A2は、CH、CF、およびNからなるA2−G1群から選択され、
mは、0、1、および2からなる整数から選択され、
nは、0、1、および2からなる整数から選択され、
ただし、式I中の芳香族部分または複素芳香族部分に結合している少なくとも1つの置換基がFを表すか、またはR2がメトキシを表す]の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明による一般式Iの1つまたは複数の化合物、またはその1つまたは複数の薬学的に許容される塩を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)を活性化することによって媒介される疾患または状態の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
本発明の別の態様によると、心筋梗塞、脳卒中、心不全、冠動脈疾患、高血圧症などの心血管疾患または障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によると、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、急性腎損傷、および/または多発性嚢胞腎疾患などの腎疾患もしくは障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によると、前述および後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様では、本発明は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量の1つまたは複数の追加治療剤と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患または状態の処置のための、1つまたは複数の追加治療剤と組み合わせた、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の追加治療剤とを含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、前述および後述の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
R1−G1:
R1基は、好ましくは、上記に定義したR1−G1群から選択される。
R1−G2a:
別の実施形態では、R1基は、FからなるR1−G2a群から選択される。
R1−G2b:
別の実施形態では、R1基は、ClからなるR1−G2b群から選択される。
R2−G1:
R2基は、好ましくは、上記に定義したR2−G1群から選択される。
R2−G2a:
別の実施形態では、R2基は、FからなるR2−G2a群から選択される。
R2−G2b:
別の実施形態では、R2基は、メトキシからなるR2−G2b群から選択される。
R3−G1:
R3基は、好ましくは、上記に定義したR3−G1群から選択される。
R3−G2a:
別の実施形態では、R3基は、
R3−G2b:
別の実施形態では、R3基は、
A1−G1:
A1基は、好ましくは、上記に定義したA1−G1群から選択される。
A1−G2a:
別の実施形態では、A1基は、CHおよびCR2からなるA1−G2a群から選択される。
A1−G2b:
別の実施形態では、A1基は、NからなるA1−G2b群から選択される。
A2−G1:
A1基は、好ましくは、上記に定義したA2−G1群から選択される。
A2−G2a:
別の実施形態では、A2基は、CHおよびCFからなるA2−G2a群から選択される。
A2−G2b:
別の実施形態では、A2基は、NからなるA2−G2b群から選択される。
好適な実施形態では、本発明は、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分を含む式II
[式中、
R1は、FおよびClからなるR1−G1群から選択され、
mは、0、1、および2からなる整数から選択され、
nは、0、1、および2からなる整数から選択され、
ただし、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分に結合している少なくとも1つの置換基がFを表す]の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
[式中、
R1は、FおよびClからなるR1−G1群から選択され、
mは、0、1、および2からなる整数から選択され、
nは、0、1、および2からなる整数から選択され、
ただし、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分に結合している少なくとも1つの置換基がFを表す]の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
[式中、
R1は、FおよびClからなるR1−G1群から選択され、
nは、0、1、および2からなる整数から選択される]の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
[式中、
R3は、
mは、0、1、および2からなる整数から選択され、
nは、0、1、および2からなる整数から選択される]の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
[式中、
R3は、
mは、0、1、および2からなる整数から選択され、
nは、0、1、および2からなる整数から選択され、
ただし、mおよびnのうちの少なくとも1つが1または2を示す]の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
CH2−O−C1-3−アルキル(ここで、アルキルはSi(CH3)3で置換されていてもよい)であり、
一般式Iの化合物は、後述のようにそのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス/トランス混合物をそのシス異性体とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離することができる。
上述のように、式Iの化合物は、塩、とりわけ医薬用途の場合は薬学的に許容される塩に転化することができる。本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。
本発明による化合物は、下記の実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができ、これらの方法は、この目的で、文献から当業者に周知の方法と組み合わせてもよい。
本明細書において特に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を付与するべきである。しかしながら、本明細書において使用する際、そうでないことが明記されない限り、以下の用語は指定される意味を有し、以下の規定に従うものとする。
「本発明による化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、その互変異性体、立体異性体、およびそれらの混合物、ならびにその塩、とりわけその薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物の溶媒和物および水和物(その化合物のそのような互変異性体、立体異性体、および塩の溶媒和物および水和物を含む)を含む、本発明による式(I)の化合物を示す。
「処置」および「処置すること」という用語は、予防的処置、すなわち発症予防的処置、あるいは治療的処置、すなわち治癒的処置および/または緩和処置の双方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、既に該状態をとりわけ明白な形で発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法であっても、あるいはその適応症の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるため、またはその疾患の進行を停止もしくは減速するための原因療法であってよい。したがって、本発明組成物および方法は、例えば、一定期間の治療的処置として、また長期治療のために使用することができる。さらに、「処置」および「処置すること」という用語は、発症予防的処置、すなわち上述の状態を発症する危険性のある患者の処置を含み、それにより上記の危険性を軽減する。
「治療有効量」という用語は、本明細書に記載の(i)特定の疾患または状態を処置または予防する、(ii)特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消する、あるいは(iii)特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状の発生を予防または遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書において使用する際、特別の定めのない限り、本明細書に記載の(i)特定の疾患または状態の予防を含む処置、(ii)特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状の軽減、改善、または解消、あるいは(iii)特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状の発生の予防または遅延を指す。
本発明の化合物が化学名の形態および式として表現されている場合、なんらかの矛盾があった場合には、式が優先するものとする。
置換基の原子の数は、その置換基が結合しているコアまたは基に最も近い原子から数え始める。
例えば、「3−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基を表し、
「1−メチルプロピル−」基、「2,2−ジメチルプロピル−」基、または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す。
本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。
例えば本発明の化合物の精製または単離に有用な、上述の酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
本発明の化合物の活性は、以下のin vitro AMPK活性化アッセイを用いて示すことができる。
AMPKα1β1γ1:
組み換えヒトAMPK(サブユニットα1、β1、およびγ1を含む)をバキュロウイルス発現系から得た。これら3種のサブユニットを一緒に発現させ、α1サブユニットに融合したGSTタグによってアフィニティー精製し、保存緩衝液(50mM トリス−HCl pH8、300mM NaCl、1mM TCEP、および10%グリセロール)中、−80℃で使用するまで冷凍保存した。AMPKタンパク質の活性をADP Glo(登録商標)発光キナーゼ試験(Promega社、V9103X)を用いて測定した。この均一試験では、読み取りとして発光を用いるルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により、キナーゼ反応によって形成されたADPの量を定量化する。得られる発光シグナルは、キナーゼ反応の結果生じるADPの量と相関し、ひいてはタンパク質キナーゼの活性と相関する。
試験化合物を100%DMSOに濃度10mMで溶解し、第1の工程では、DMSOで濃度5mMまで希釈し、その後100%DMSOで段階希釈工程を行った。希釈係数および希釈工程の数は異なりうる。典型的には、1:5希釈により8つの異なる濃度を調製し、最終試験濃度よりも5倍高い濃度に達するまで、それらの物質を試験緩衝液(20mM Hepes(pH7.0)、15mM MgCl2、0.025%BSA、0.01%Brij 35)でさらに希釈した。2μlアリコートのこれらの希釈物を384ウェルOptiplate(Perkin Elmer社、#6007290)に移した。典型的には、本アッセイにおける段階希釈の開始濃度は10μMである。典型的には、AMPKを試験緩衝液で25μg/mlまで希釈し、この希釈物4μlをキナーゼ試験に使用した(AMPKの最終濃度は、キナーゼ反応用の10μlの総体積中、10μg/mlである)。キナーゼ濃度は、調製バッチの活性により異なりうる。室温での10分間のインキュベーション後、試験緩衝液中に2.5μMの基質(H−His−Met−Arg−Ser−Ala−Met−Ser−Gly−Leu−His−Leu−Val−Lys−Arg−Arg−OHトリフルオロ酢酸塩/HMRSAMSGLHLVKRR、Bachem社、カタログ番号H5938)と75μMのATPとを含む混合物4μlを各ウェルに添加し、室温で60分間インキュベーションを継続した。
60分後、10μlのADP−Glo(登録商標)溶液(ADP−Glo Reagent #V912B、Promega社)(室温まで加熱)を各ウェルに添加し、インキュベーションを40分間継続した。次いで、20μlのキナーゼ検出混合物(Detection Buffer #V913B、Promega社、Kinase Detection Substrate #V914B、Promega社)を添加し、室温でさらに40分間インキュベーションした。
全てのインキュベーションは、暗所で密封プレートの中で行った。
プレートをEnvision Luminescence Reader(Perkin−Elmer社)で読み取った。
リーダーの出力ファイルは、ウェル番号および測定されたRLUを含むcsvファイルである。データの評価および計算のために、陰性対照の測定値を0%対照として設定し、陽性対照の測定値を100%対照として設定した。これらの値に基づき、Assay Explorerソフトウェア(Accelrys社)を用いて、各物質濃度の測定値の%値を計算した。活性化化合物は、100%を超える%対照値を達成する。Assay Explorerソフトウェアを用いて、%対照値からIC50値を計算した。計算:[y=(a−d)/(1+(x/c)^b)+d]、a=低値、d=高値、x=濃度M、c=IC50M、b=ヒル、y=%対照。試験濃度範囲で達成可能な化合物の最大の活性化が、最大パーセント対照(percent of control max、PoCmax)として報告される。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患または状態の処置および/または予防のための、本発明による一般式Iの化合物または医薬組成物の使用に関する。
AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)のアゴニストによって媒介される疾患または状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によると、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、とりわけ2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害など)、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症の処置に特に適している。
したがって、別の態様によると、本発明は、患者における代謝性疾患の予防、遅延、進行の減速、および/または処置、とりわけ血糖コントロールおよび/またはβ細胞機能の改善に使用するための本発明による式Iの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病合併症、および関連する病態の予防、遅延、進行の減速、および/または処置に使用するための本発明による式Iの化合物および医薬組成物に関する。
− 代謝性疾患、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームX、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、または骨関連疾患(骨粗しょう症、関節リウマチ、または変形性関節症など)の予防、遅延、進行の減速または処置のための治療過程
− 血糖コントロールの改善および/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの減少のための治療過程
− 耐糖能障害、インスリン抵抗性、および/または代謝症候群の2型糖尿病への進行の予防、遅延、減速、または逆転のための治療過程
− 糖尿病合併症、例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害の中から選択される状態または疾患の予防、遅延、進行の減速または処置のための治療過程
− 体重減少もしくは体重増加の予防、または減量の支援のための治療過程
− 膵臓β細胞の変性の予防もしくは処置、および/または膵臓β細胞の機能の改善および/または回復、および/または膵臓のインスリン分泌機能の回復のための治療過程
− インスリン感受性の維持および/または改善、および/または高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性の予防または治療のための治療過程
本発明による化合物は、とりわけ2型真性糖尿病の処置に最も適している。
1日に使用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、通常は、患者の体重1kg当たり0.001〜20mg、例えば体重1kg当たり0.01〜8mgである。各投薬単位は、好都合には、0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有できる。
1つまたは複数の追加治療剤との任意の組み合わせを含む、本発明による化合物、組成物は、経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路、または舌下経路により投与することができる。可能な投与方法のうち、経口投与または静脈内投与が好適である。
1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Iの化合物の投与に適した製剤は、当業者には明らかであり、これには例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などがある。経口配合剤、とりわけ例えば錠剤またはカプセル剤などの固形が好適である。医薬品として活性な化合物の含有量は、有利には、全体としての組成物の0.1〜90質量%、例えば1〜70質量%の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、1つまたは複数の式Iによる化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および/または潤滑剤と混合することによって得ることができる。また、錠剤は、複数の層からなっていてもよい。所望の製剤に適した特定の賦形剤、担体、および/または希釈剤には、当業者はその専門知識に基づいて精通している。好適なものは、所望の特定の配合剤および投与方法に適したものである。本発明による製剤または配合剤は、当業者に周知の自体公知の方法を用いて、例えば、少なくとも1つの本発明による式Iの化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の賦形剤、担体、および/または希釈剤とを混合または配合することにより製造することができる。
本発明の化合物は、さらに1つまたは複数、好ましくは1つの追加治療剤と組み合わせてもよい。一実施形態によると、追加治療剤は、前述の疾患または状態、とりわけ代謝疾患または状態と関連するもの、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症などの処置に有用な治療剤の群から選択される。そのような組み合わせに適した追加治療剤には、とりわけ、例えば前述の適応症のうちの1つに対する1つまたは複数の活性物質の治療効果を増強し、および/または1つまたは複数の活性物質の投薬量の減少を可能にするものがある。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、過体重および/または肥満の処置剤、ならびに高血圧、心不全、および/またはアテローム性動脈硬化症の処置剤からなる群から選択される1つまたは複数の追加治療剤と組み合わせてもよい。
上述の組み合わせ相手の投薬量は、通常は、通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までである。
好ましくは、1つまたは複数の追加治療剤と組み合わせてもよい本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および/または食事療法と併用して投与される。
さらに別の態様では、本発明は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の1つまたは複数の前述および後述の追加治療剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
追加治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行っても時間差で行ってもよい。
したがって、別の態様では、本発明は、本発明による化合物と、1つまたは複数の前述および後述の追加治療剤とを含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を説明する、以下のさらに詳細な実施例から明らかになる。
概して、製造した化合物の1H−NMRおよび/または質量スペクトルは取得している。Rf値は、Merckシリカゲル60 F254プレートおよび254nmのUV光を用いて測定される。
「周囲温度」および「室温」という用語は、互換的に使用され、約20℃の温度を示す。
中間体1
(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−ヨード−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(製造についてはWO2012116145を参照、1.5g)およびトリエチルアミン(875μL)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、0℃まで冷却し、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(SEM−Cl、890μL)で処理する。この混合物を30分間撹拌しながら、室温まで温める。次に、この混合物を飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルに分配する。有機相を水およびブラインで洗浄する。脱水(MgSO4)後、溶媒を真空中で蒸発させて表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.22分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
(3R,3aR,6R,6aR)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジオール(1.84g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、1.9mL)で処理する。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(2.05g)の溶液を滴加し、混合物を室温で2時間撹拌する。この混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水する(MgSO4)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ(シクロヘキサン/酢酸エチル80:20→0:100)、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.17分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン(sulfanone)
(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−ヨード−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(2.00g)、1,4−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステル(2.38g)、Na2CO3の飽和水溶液(5.42mL)、および1,4−ジオキサン(15.00mL)の混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−CH2Cl2錯体(206mg)を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌する。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ(ジクロロメタン/メタノール99:1→97:3)、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.28分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 630 [M+H]+.
S,S−ジメチルスルホキシイミン(186mg)およびCs2CO3(758mg)を1,4−ジオキサン(15mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−1−ヨード−ベンゼン(500mg)の溶液に添加し、混合物をアルゴンで数分間パージする。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、72mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg)を添加し、反応混合物を100℃で3時間撹拌する。室温まで冷却後、メタノールを添加し、混合物をセライトを通して濾過する。この濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかける(シクロヘキサン/酢酸エチル70:30→50:50)。
LC (方法2): tR = 0.98分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 266 [M+H]+.
Na2CO3の飽和水溶液(875μL)を1,4−ジオキサン(8mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(440mg)および[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノン(230mg)の混合物に添加し、得られた混合物をアルゴンで5分間パージする。ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−CH2Cl2錯体(58mg)を添加し、反応混合物を80℃で一晩撹拌する。室温まで冷却後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。有機相を分離し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をテトラヒドロフラン/メタノール/N,N−ジメチルホルムアミド(2:1:1)の混合物に溶解し、濾過する。この濾液をそのまま逆相HPLCに供して、表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3,5−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程2)についての記載と同様の手順に従って、2−ブロモ−1,3−ジフルオロ−5−ヨード−ベンゼンおよびS,S−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.95分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび[(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2,5−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程2)についての記載と同様の手順に従って、1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ヨード−ベンゼンおよびS,S−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.93分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2,6−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程2)についての記載と同様の手順に従って、5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンおよびS,S−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.90分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
工程2:({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2,6−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.14分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程2)についての記載と同様の手順に従って、1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−ベンゼンおよびS,S−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.91分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 266 [M+H]+.
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2,3−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程2)についての記載と同様の手順に従って、1−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−ヨード−ベンゼンおよびS,S−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.93分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび[(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
1,4−ジオキサン中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−ヨード−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(500mg)、(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(220mg)、およびNa2CO3水溶液(2M、2.71mL)の混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−CH2Cl2錯体(37mg)を添加し、混合物を90℃で4時間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ(シクロヘキサン/酢酸エチル50:50→0:100)、表題化合物を得る。LC (方法3): tR = 0.94分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 600 [M+H]+.
1,4−ジオキサン中の[(4−ブロモフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノン(1.58g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.00g)、およびK2CO3(2.20g)の混合物をアルゴンで10分間パージする。[1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−CH2Cl2錯体(520mg)を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供して(ジクロロメタン/メタノール99:1→97:3)、表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 0.96分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 296 [M+H]+.
工程2に記載のものと同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−{[5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ}−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよびジメチル({[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イミノ})−λ6−スルファノンから表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 1.11分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体8(工程1)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−ヨード−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 0.99分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 600 [M+H]+.
中間体8(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−{[5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ}−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよびジメチル({[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イミノ})−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.18分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体8(工程1)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−ヨード−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 0.96分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 618 [M+H]+.
中間体8(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−{[5−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ}−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよびジメチル({[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イミノ})−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
({6−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−5−フルオロピリジン−3−イル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヨード−ピリジンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.32分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 677 [M+H]+.
中間体2(工程2)についての記載と同様の手順に従って、((3R,3aR,6R,6aR)−6−({5−[4−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}オキシ)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよびS,S−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.09分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 690 [M+H]+.
({4−[5−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体8(工程1)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−ヨード−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.25分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 569 [M+H]+.
中間体8(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−{[6−クロロ−5−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ}−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよびジメチル({[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イミノ})−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.10分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 702 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程2)についての記載と同様の手順に従って、4−ブロモ−4’−ヨードビフェニルおよびS,S−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法5): tR = 0.98分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+.
中間体8(工程2)についての記載と同様の手順に従って、{[4−(4−ブロモフェニル)フェニル]イミノ}ジメチル−λ6−スルファノンおよびビス(ピナコラト)ジボロンから表題化合物を製造する。LC (方法5): tR = 1.01分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 372 [M+H]+.
アルゴン雰囲気下、カリウムtert−ブトキシド(217mg)をテトラヒドロフラン(20mL)中のイソマンニド(282mg)および5−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(WO2013/011932、82〜83頁、490mg)の氷冷混合物に添加する。得られた混合物を室温で2日間撹拌する。酢酸エチル添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ(ジクロロメタン/メタノール97:3→80:20)、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.07分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−[(5−ブロモ−6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(150mg)、ジメチル({4−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]フェニル}イミノ)−λ6−スルファノン(136mg)、およびNa2CO3水溶液(2M、0.61mL)の混合物をアルゴンで数分間パージする。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13mg)を添加し、混合物を70℃で3時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/メタノール95:5→70:30)、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.07分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 655 [M+H]+.
{4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル}(イミノ)メチル−λ6−スルファノン
中の4−ブロモ−3−フルオロチオアニソール(1.00g)の氷冷溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸をゆっくり添加し、得られた混合物を1時間撹拌する。氷浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液および水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程に使用する。Mass spectrum (ESI+):m/z=237 [M+h]+。
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび1−ブロモ−2−フルオロ−4−メタンスルフィニルベンゼンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.14分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 660 [M+H]+.
ジクロロメタン(2mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−({6−クロロ−5−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルフィニルフェニル)フェニル]−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}オキシ)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(200mg)、2,2,2−トリフルオロアセトアミド(68mg)、ヨードベンゼンジアセテート(146mg)、酸化マグネシウム(49mg)、および酢酸ロジウム(II)二量体(3mg)の混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。この濾液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用する。LC (方法2): tR = 1.23分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 771 [M+H]+.
メタノール(4mL)中のN−({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル}(メチル)オキソ−λ6−スルファニリデン)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(217mg)、および炭酸カリウム(130mg)の混合物を室温で2時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用する。LC (方法2): tR = 1.06分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 675 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体2(工程1)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−[(5−ブロモ−6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび1,4−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステルから表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 0.92分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 614 [M+H]+.
中間体2(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−({6−フルオロ−5−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}オキシ)−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 673 [M+H]+.
({4−[5−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]−3−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体8(工程2)についての記載と同様の手順に従って、[(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミノ]ジメチル−λ6−スルファノンおよびビス(ピナコラト)ジボロンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.98分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 314 [M+H]+.
中間体8(工程3)についての記載と同様の手順に従って、(3R,3aR,6R,6aR)−6−{[6−クロロ−5−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]オキシ}−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オールおよび{[3−フルオロ−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イミノ}ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 720 [M+H]+.
{[4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)フェニル]イミノ}ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
アルゴン雰囲気下、アセトン/乾燥氷浴中で冷却されたテトラヒドロフラン(10mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)−6−(6−クロロ−5−ヨード−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(1.00g)の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(isopropylmagensium chloride)−塩化リチウム錯体(1.3M、1.27mL)を滴加する。30分後、テトラヒドロフラン(3mL)中の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン(0.35g)の溶液を滴加し、得られた混合物を1時間撹拌する。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。塩化アンモニウム水溶液(10%)で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、この粗生成物をさらに精製せずに、次の反応工程で使用する。LC (方法2): tR = 1.00分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 586 [M+H]+.
マイクロ波バイアルに入れた1,4−ジオキサン(3mL)中の{[4−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)フェニル]イミノ}ジメチル−λ6−スルファノン(74mg)および2−{[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルボロン酸(100mg)の混合物に、リン酸カリウム水溶液(0.5M、0.68mL)を添加し、得られた混合物をアルゴンで1分間パージする。クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(6.71mg)を添加し、混合物をアルゴンで再びパージし、バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で1時間撹拌する。一晩放置したあと、酢酸エチルおよび水を添加して有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけ(シクロヘキサン/酢酸エチル50:50→20:80)、表題化合物を得る。LC (方法3): tR = 1.19分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 821 [M+H]+.
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
中間体18(工程2)についての記載と同様の手順に従って、2−{[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−5−ブロモ−6−フルオロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニルボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 1.20分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 654 [M+H]+.
0℃で、ジクロロメタン(2mL)中の4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジフルオロフェノール(100mg)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(ジクロロメタン中1M、0.18mL)を添加し、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウム水溶液(10%)で希釈する。有機相を分離し、塩化アンモニウム水溶液(10%)で洗浄し、MgSO4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに、次の反応工程に使用する。LC (方法3): tR = 1.32分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 786 [M+H]+.
中間体8(工程3)についての記載と同様の手順に従って、4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aS)−6−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネートおよびジメチル({[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]イミノ})−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC(方法3):TR=1.17分。
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3,5−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2,5−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2,6−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−2,3−ジフルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({6−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−5−フルオロピリジン−3−イル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[5−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
{4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル}(イミノ)メチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[5−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]−3−フルオロフェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
({4−[4−(2−{[(3R,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル]オキシ}−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]フェニル}イミノ)ジメチル−λ6−スルファノン
Claims (13)
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の1つもしくは複数の化合物、または1つもしくは複数のその薬学的に許容される塩を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
- AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患または状態を処置するための、請求項8記載の医薬組成物。
- AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患または状態が、代謝性疾患、または、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、および脂質異常症を含む前記疾患に関連する状態である、請求項9記載の医薬組成物。
- 代謝性疾患が糖尿病である、請求項10記載の医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の1つもしくは複数の化合物、または1つもしくは複数のその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の追加治療剤とを含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の1つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗糖尿病剤、過体重および/または肥満の処置剤、ならびに高血圧、心不全、および/またはアテローム性動脈硬化症の処置剤からなる群から選択される1つの追加治療剤とを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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EP15151419 | 2015-01-16 | ||
EP15151419.7 | 2015-01-16 | ||
EP15167116.1 | 2015-05-11 | ||
EP15167116 | 2015-05-11 | ||
PCT/EP2016/050557 WO2016113299A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-01-13 | New azabenzimidazole derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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