JP2016527223A - 新規アザベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

新規アザベンズイミダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2016527223A
JP2016527223A JP2016526557A JP2016526557A JP2016527223A JP 2016527223 A JP2016527223 A JP 2016527223A JP 2016526557 A JP2016526557 A JP 2016526557A JP 2016526557 A JP2016526557 A JP 2016526557A JP 2016527223 A JP2016527223 A JP 2016527223A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
pyridin
imidazo
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016526557A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016527223A5 (ja
JP6491656B2 (ja
Inventor
ヒンメルスバッハ　フランク
フランク ヒンメルスバッハ
エルケ ランクコープフ
エルケ ランクコープフ
ホルガー ワグナー
ホルガー ワグナー
ノルベルト レデマン
ノルベルト レデマン
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング, ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2016527223A publication Critical patent/JP2016527223A/ja
Publication of JP2016527223A5 publication Critical patent/JP2016527223A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6491656B2 publication Critical patent/JP6491656B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、有益な薬理学的特性を有する、特にAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)に結合してその活性を調節する、下記一般式(I)（式中、基R1、R2、X及びYは請求項1の定義どおりである）の化合物に関する。本化合物は、この受容体によって影響され得る疾患、例えば代謝疾患、特に2型糖尿病の治療及び予防に適している。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の作動薬である新規アザベンズイミダゾール誘導体、それらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにAMPKの機能の調節によって影響され得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝疾患、例えば糖尿病、さらに詳細には2型糖尿病、並びに該疾患と関連する状態、例えばインスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症等の予防及び／又は治療に適している。
発明の背景
代謝疾患は、異常な代謝プロセスによって引き起こされる疾患であり、遺伝性酵素異常に起因する先天性であるか又は内分泌器官又は肝臓若しくは膵臓等の代謝に重要な臓器の不全に起因する後天性であり得る。
糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患状態又はプロセスであり、結果として臓器の損傷及び代謝プロセスの機能不全を伴う慢性高血糖症と定義される。その病因に応じて、インスリンの絶対的(インスリン分泌の欠如又は低下)又は相対的欠如に起因する数形態の糖尿病が区別される。I型糖尿病(IDDM、インスリン依存性糖尿病)は一般的に年齢が20歳未満の青年期に発症する。それは自己免疫が病因であり、引き続き、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のβ細胞の破壊を伴う膵島炎をもたらすと想定される。さらに、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA；Diabetes Care.8: 1460-1467, 2001)では、β細胞は自己免疫発作によって破壊される。残存膵島細胞によって産生されるインスリンの量は少な過ぎて、血糖値上昇をもたらす(高血糖症)。II型糖尿病は一般的に高齢で発症する。それは、とりわけ肝臓及び骨格筋内のインスリンに対する抵抗性と関連するが、ランゲルハンス島の欠陥とも関連する。高血糖値は(及び高血脂値も)、次にβ細胞機能の障害及びβ細胞アポトーシスの増加につながる。
遷延性又は不十分なコントロールの高血糖症は広範な病態を伴う。今日の一般的な抗糖尿病薬は、高血糖値及び低血糖値の発生を完全に予防するのに十分に血糖値をコントロールしないので、糖尿病は非常に身体障害性疾患である。範囲外の血糖値は毒性であり、長期合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害及び末梢血管疾患を引き起こす。肥満症、高血圧症、脳卒中、心疾患及び高脂血症等の関連状態のホストもあり、糖尿病のヒトは実質的にその危険がある。
肥満症は、心血管疾患、高血圧症、糖尿病、高脂血症等の経過観察疾患のリスク上昇及び死亡率上昇と関係がある。糖尿病(インスリン抵抗性)及び肥満症は、数疾患間の連鎖と定義される(症候群X、インスリン抵抗性症候群、又は死の四重奏とも呼ばれる)「代謝症候群」の一部である。これらは同一患者で起こることが多く、II型糖尿病及び心血管疾患の発症の主要な危険因子である。II型糖尿病、心臓病、及び他の代謝症候群の発症を治療するためには脂質レベル及びグルコースレベルのコントロールが必要であることが示唆された(例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照)。
環境及び／又は栄養上のストレスに応じて細胞のエネルギー状態を感知及び調節することが非常に重要であり、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)はこの作業のための主な寄与因子である(Hardie et al.(2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al.(2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162)。細胞エネルギーの枯渇は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化をもたらし、それによってATP消費を阻害し、ATP生成経路を上方制御する。細胞レベルで、いくつかの基質がAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)、例えばアセチルCoA-カルボキシラーゼ(ACC)及びHMG-CoA-レダクターゼ(Carling et al.(1987) FEBS Letters 223: 217)、ホルモン感受性リパーゼ(Garton et al.(1989) Eur.J.Biochem.179: 249)、マロニルCoA-デカルボキシラーゼ(Saha et al.(2000) J.Biol.Chem.275: 24279)及びグリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼ(Muoio et al.(1999) Biochem.J.338: 783)によって調節される。
ACCのAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)媒介リン酸化はACCの阻害につながり、結果として脂肪酸合成の低減をもたらし、同時に脂肪酸酸化が増加する。AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)媒介リン酸化及びHMG-CoA-レダクターゼの阻害はコレステロール合成の減少につながる。トリアシルグリセロール合成及び脂肪酸酸化は、グリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼを介してAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)によって調節される。
さらに、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は、骨格筋内でグルコース輸送を刺激し、脂肪酸及びグルコースの代謝に関与する遺伝子の発現を調節する(Hardie et al.(2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al.(2003) Biochem.Soc.Transactions 31: 162)。グルコース恒常性は、肝臓及び筋肉内でAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)によって媒介され、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化は、GLUT 4依存性グルコース取り込みの増加をもたらす(Sakamoto et al.(2008) Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.295: E29-E37; Karagounis et al.(2009) Int.J.Biochem.Cell Biol.41: 2360-2363; Pehmoller et al.(2009) Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.297: E665-E675)。
細胞レベルでのエネルギー調節に加えて、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は、全血エネルギー代謝をも調節する。細胞AMPレベルとは無関係に、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は、脂肪細胞由来ホルモンレプチン(Minokoski et al. (2002) Nature 415: 339)及びアディポネクチン(Yamauchi et al. (2002) Nature Medicine 8: 1288)によって活性化され得る。
上記観点から、in vivoでのAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化は、脂肪酸酸化の肝臓刺激；コレステロール合成、脂質生合成及びトリグリセリド合成の阻害；骨格筋脂肪酸酸化及びグリコール取込みの刺激；インスリン作用の改善；エネルギー消費の増加、ひいては体重の減少をもたらすと予測される。
本発明の目的
本発明の目的は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)に関して活性であり、特にAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の作動薬である、式Iの化合物として後述する新規化合物、特に新規アザベンズイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)に対して活性化作用を有し、かつそれらを薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物速度論的特性を有する新規化合物、特に新規アザベンズイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満症の治療のための、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の有効な作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の1種以上の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と1種以上の追加治療薬の組み合わせを提供することである。
当業者には、前述及び後述の説明並びに実施例によって本発明のさらなる目的が明らかになる。
AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)修飾薬は技術上周知であり、例えば、WO 2012033149及びWO 2012116145に開示された化合物である。本発明のアザベンズイミダゾール誘導体は、いくつかの利点、例えば効力の向上、高い代謝安定性及び／又は化学的安定性、高い選択性及び／又は耐容性、その結果として、低い毒性、有害イベント又は望ましくない副作用を引き起こすリスクの低減、及び溶解性の向上等を提供することができる。
発明の概要
第一態様では、本発明は、下記式I
Figure 2016527223
（式中、
R1は、C3-10-シクロアルキル及びヘテロシクリルから成る群R1-G1より選択され、両方とも任意に、HO-、NC-、HO2C-、HO2C-H2C-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、及びHO-C1-4-アルキル-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
ここで、ヘテロシクリルは、5〜10個の環員原子を有し、その1又は2個の非隣接環員がO原子である飽和単環式、二環式又はスピロ環式環系を表し；
R2は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-O-から成る群R2-G1より選択され、
ここで、いずれのアルキル基及びサブ基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく；
Xは、結合、二価ヘテロシクリル基、アリーレン及びヘテロアリーレン基から成る群X-G1より選択され、
ここで、ヘテロシクリルは、1又は2個のN原子を含有し、任意に、F、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-O-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい飽和単環式5〜7員環系を表し、かつ
前記アリーレン及びヘテロアリーレン基は任意に、F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、F3C-及びF3CO-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
Yは、C5-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基（これらの基は、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-アルキル-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-アルキル-、及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換され、
ここで、前記C5-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は任意に、F、C1-4-アルキル-及びC1-4-アルキル-O-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
前記アリール及びヘテロアリール基は任意に、F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、F3C-、及びF3CO-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
RNは、H、NC-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-CH2-、ヘテロシクリル-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-C(=O)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、及びヘテロアリール-C(=O)-から選択され、かつRN’は、H、NC-、C1-4-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-から選択され、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も任意に、F、C1-3-アルキル-O-、(C1-3-アルキル)2-N-、HO2C-、C1-3-アルキル-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かついずれのアリール及びヘテロアリール基も任意に、F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
かつ
RN’は、H、NC-、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-から選択され、
ここで、いずれのアルキル及びシクロアルキルも任意に、F、C1-3-アルキル-O-、(C1-3-アルキル)2-N-、HO2C-、C1-3-アルキル-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
かついずれのアリール及びヘテロアリール基も任意に、F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
RS及びRS’は、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-CH2-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-から独立に選択され、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も任意に、C1-3-アルキル-O-、(C1-3-アルキル)2-N-、HO2C-、C1-3-アルキル-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
いずれのアリール及びヘテロアリール基も任意に、F、Cl、Br、I、HO-、NC-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
或いはRS及びRS’は、これらの基が結合しているS原子と一緒に、-NRN’’-及びOから選択される0〜1個のヘテロ原子を含有し、任意に、F、HO-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
RN’’はH、H3C-、H5C2-及びシクロプロピルから選択される、
5〜7員飽和単環式環系を形成している）
から成る群Y-G1、又は
-S(=O)(=N-RN)-基を含有し、任意に、F、HO-、NC-、C1-4-アルキル-及びC1-4-アルキル-O-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい飽和若しくは一部不飽和ヘテロシクリル基（RNは前記定義どおりである）
から選択され；
ここで、いずれの前記ヘテロシクリル基も、特に指定のない限り、5〜12個の環員原子を有し、その4〜11個の環員がC原子であり、かつ1〜3個の環員がN及びNRN'’から選択されるヘテロ原子であるか、又は
1若しくは2個の環員がN及びNRN'’から選択されるヘテロ原子であり、かつ1個の環員がO及びS(=O)r（r=0、1又は2）から選択されるか、又は
1個の環員がNであり、かつ2個の環員がO及びS(=O)r（r=0、1又は2）から独立に選択される（但し、O-O、S-S又はS-O結合は形成されない）
飽和若しくは一部不飽和単環式若しくは二環式縮合、架橋又はスピロ基を表し
（ここで、環員N原子に付着した1個のCH2環員は任意に-C(=O)-基と置き換わっていてもよく、かつ
RN'’は前記定義どおりである）；
いずれの前記アリーレン基も二価アリール基を表し；
いずれの前記ヘテロアリーレン基も二価ヘテロアリール基を表し；
いずれの前記アリール基も、特に指定のない限り、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5若しくは6員炭素環式基に縮合していてもよく；
いずれの前記ヘテロアリール基も、特に指定のない限り、
テトラゾリル、或いは
NRN'’、O及びSから選択される1個の環員、又は
1個のNと、NRN’'、O及びSから選択される1個の環員、又は
1個のNRN’'、O若しくはSと、2個のN
を含有する5員ヘテロ芳香環
（RN’'は前記定義どおりである）、或いは
1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
を表し；かつ
いずれの前記定義においても、特に指定のない限り、
いずれのアルキル基又はサブ基も直鎖又は分岐鎖であってよい）
の化合物、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特にその無機酸若しくは有機酸又は無機塩若しくは有機塩基との生理学的に許容できる塩、又はその組み合わせに関する。
「任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基又はサブ部分の炭素原子に結合しているH原子のどれもF原子と置き換わっていないか、或いは1個から連続して全てのH原子までF原子と置き換わっていてもよいことを意味し、好ましくは1〜5個のH原子、さらに好ましくは1〜3個のH原子がF原子と置き換わっていてよい。
定義内で用いられる拡張子-Gnは、それぞれの置換基の部類nを特定する意である。例えば、R1-G1は置換基R1の部類1を定義する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者のAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の代謝疾患又は障害、例えば糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満症の治療方法において、治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩の、前述及び後述の治療方法用薬物の製造のための使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩の、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療用の1種以上の追加医療薬と組み合わせた使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できると、1種以上の追加治療薬とを、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には前述及び後述の明細及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にrticularly R1、R2、X、及びYは前記及び後記定義どおりである。化合物に残基、置換基、又は基が数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に示す。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
R 1 ：
R1-G1；
基R1は、好ましくは前記定義どおりの群R1-G1から選択される。
R1-G2：
一実施形態によれば、基R1は下記
Figure 2016527223
から成る群R1-G2より選択される。
R1-G3：
一実施形態によれば、基R1は下記
Figure 2016527223
から成る群R1-G3より選択される。
R1-G4：
実施形態R1-G4によれば、基R1は下記である。
Figure 2016527223
R 2 ：
R2-G1：
基R2は、好ましくは前記定義どおりの群R2-G1から選択される。
R2-G2：
別の実施形態では、基R2は、F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-、及びF3C-O-から成る群R2-G2より選択される。
R2-G3：
別の実施形態では、基R2は、Cl、H3C-、及びF3C-から成る群R2-G3より選択される。
R2-G4：
別の実施形態では、基R2は、Cl、及びH3C-から成る群R2-G4より選択される。
X：
X-G1：
基Xは、好ましくは前記定義どおりの群X-G1から選択される。
X-G2：
別の実施形態では、基Xは、結合、二価ピペリジニル、二価ピペラジニル、フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピリダジニレン基から成る群X-G2より選択され、
ここで、前記二価ピペリジニル及びピペラジニル基は任意にF、H3C-、又はH3C-O-で置換されていてもよく、かつ
前記フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピリダジニレン基は任意にF、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-、又はF3CO-置換されていてもよい。
X-G3：
別の実施形態では、基Xは、結合、並びにパラ位にて結合し、任意にF又はH3C-で置換されていてもよい二価ピペラジニル、フェニレン、及びピリジニレン基から成る群X-G3より選択される。
X-G4：
別の実施形態では、基Xは、結合、並びに両方ともパラ位にて結合した二価ピペラジニル、及びフェニレン基から成る群X-G4より選択される。
X-G5：
別の実施形態では、基Xは、両方ともパラ位にて結合したピリジニレン及びピリミジニレン基から成る群X-G5より選択される。
Y：
Y-G1：
基Yは、好ましくは前記定義どおりの群Y-G1から選択される。
Y-G2a：
別の実施形態では、基Yは、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-アルキル-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-アルキル-、及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換されているシクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルから成る群Y-G2aより選択され、
ここで、RN、RN’並びにRS及びRS’は、Y-G1の下で言及したとおりであり、かつ
前記シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル及びピペラジニル基は任意に F、H3C-、及びH3C-O-で置換されていてもよく、かつ
前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニル基は任意にF、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-、又はF3CO-で置換されていてもよい。
Y-G2b：
別の実施形態では、基Yは、任意にF、H3C-、及びH3C-O-で置換されていてもよい飽和又は一部不飽和単環式5〜7員環系から成る群Y-G2bより選択され、
ここで、強制的に1個の環員は-S(=O)(=N-RN)-基であり、かつ
任意で1個の環員は-NRN’’-基であり、
RN及びRN’’は、Y-G1の下で言及したとおりである。
Y-G3a：
別の実施形態では、基Yは、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-、及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換されているシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニルから成る群Y-G3aより選択され、
ここで、RNは、H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-から選択され、かつRN’はHであり、
RS及びRS’は、H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、フェニル、及びピリジニルから独立に選択され、或いは一緒には結合したRSとRS’が-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)2-O-(CH2)2-から選択され、かつ
Y又はRS及びRS’の下で言及したいずれのシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニル基も任意にF、H3C-、又はH3C-O-で置換されていてもよい。
Y-G3b：
別の実施形態では、基Yは下記
Figure 2016527223
（式中、RNはH、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-、及びF3C-C(=O)-から選択される）
から成る群Y-G3bより選択される。
Y-G4a：
実施形態Y-G4aによれば、基Yはフェニル又はピリジニルであり、両方とも下記
Figure 2016527223
から選択される基で強制的に置換されている。
Y-G4b：
実施形態Y-G4bによれば、基Yは、
Figure 2016527223
である。
Y-G5a：
別の実施形態では、基Yは、8〜10個の環員原子を有し、その6〜8個の環員がC原子であり、かつ1又は2個の環員がN及びNRN'’から選択されるヘテロ原子である二環式縮合一部不飽和ヘテロシクリル基から成る群Y-G5aより選択され、
ここで、二環式縮合ヘテロシクリル基の一部としての不飽和環員(好ましくはフェニル又はピリジニル環)は、RSRS’(O=)S=N-又はRSRS’(O=)S=N-CH2-から選択される基で強制的に置換され、
RS及びRS’は、H3C-、H5C2-及び(H3C)2CH-から独立に選択され、RNはH、NC-、及びH3C-から選択され、かつ
RN’’はH、H3C-、及びH5C2-から選択される。
Y-G5b：
別の実施形態では、基Yは、8〜10個の環員原子を有し、その6〜8個の環員がC原子であり、かつ1個の環員がN及びNRN'’から選択されるヘテロ原子であり、かつ1個のCH2環員が-S(=O)(=N-RN)-基と置き換わっている二環式縮合又は架橋飽和ヘテロシクリル基から成る群Y-G5bより選択され、
ここで、RNはH、NC-、及びH3C-から選択され、かつ
RN’’はH、H3C-、及びH5C2-から選択される。
Y-G6：
実施形態Y-G6によれば、基Yは、両方ともRSRS’(O=)S=N-又はRSRS’(O=)S=N-CH2-から選択される基で強制的に置換されているピラジニル又はピラジジニルであり、
ここで、RS及びRS’は、H3C-、H5C2-及び(H3C)2CH-から独立に選択され、RNはH、NC-、及びH3C-から選択される。
本発明の好ましい下位概念の実施形態(E)の例を下表に示す。各実施形態の各置換基は前述の定義に従って規定され、かつ式Iの全ての他の置換基は前述の定義に従って規定される。
Figure 2016527223
実施形態E-21によれば、
R1が下記
Figure 2016527223
から成る群より選択され；
R2がCl、及びH3C-から成る群より選択され；
Xが、結合、並びにパラ位にて結合され、任意にF又はH3C-で置換されていてもよい二価ピペラジニル、フェニレン、及びピリジニレンから成る群より選択され；
Yが、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-、及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換されているシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニル
（ここで、RNはH、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-から選択され、RN’はHであり、かつ
RS及びRS’は、H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、フェニル、及びピリジニルから独立に選択され、或いは一緒に結合したRSとRS’が-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)2-O-(CH2)2-から選択され、かつ
Y又はRS及びRS’の下で言及したいずれのシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニル基も任意にF、H3C-、又はH3C-O-で置換されていてもよい）
から成る群より選択される、
式Iの当該化合物、
及びその医薬的に許容できる塩が好ましい。
実施形態E-24によれば、
R1が下記
Figure 2016527223
から成る群より選択され；
R2が、Cl、及びH3C-から成る群より選択され；
Xが、結合、並びにパラ位にて結合し、かつ任意にF又はH3C-で置換されていてもよい二価ピペラジニル、フェニレン、及びピリジニレンから成る群より選択され；
Yが、下記
Figure 2016527223
（式中、RNは、H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-、及びF3C-C(=O)-から選択される）
から成る群より選択される、
式Iの当該化合物、
及びその医薬的に許容できる塩が好ましい。
特に好ましい化合物を、それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はその任意の溶媒和物若しくは水和物を含めて下記実験セクションで説明する。
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。さらに完全に後述する調製方法に類似して、特に実験セクションに記載のように化合物を得るのが好ましい。一部の例では、反応スキームを行なうときに採用する順序を変えてよい。当業者に知られているが、本明細書には詳述していないこれらの反応の変形を使用してもよい。下記スキームを研究すると、当業者には本発明の化合物を調製するための一般的方法が明らかになるだろう。出発化合物は市販されているか又は文献若しくは本明細書に記載の方法、或いは類似又は同様のやり方で調製可能である。反応を行なう前に、化合物中のいずれの対応官能基をも通常の保護基を用いて保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を用いて反応シークエンス内の適切な段階で再び切断可能である。
本発明の化合物Iは、保護されたイミダゾピリジン窒素を有する前駆体1からアクセスするのが好ましく(スキーム1)；R1、R2、X及びYは、前述及び後述する定義どおりの意味を有する。ベンジル保護基は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の溶媒中、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を用いて切断するのが有利である。フェニル環上にメトキシ等の電子供与基を有するベンジル基は、H2SO4、CF3CO2H、MeSO3等の酸性条件下でも除去可能である。アミノ-アセタール誘導体は、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はその混合物等の溶媒中HCl、H2SO4、CF3CO2H、MeSO3、KHSO4、HCO2H、BF3xOEt2等の酸性条件下、-10〜100℃で切断可能である。酸性条件下での切断に加えて、Si(CH3)3基を有するアミノ-アセタール誘導体は、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下でも切断可能である。
スキーム1
Figure 2016527223
PG1=CH2-フェニル（フェニルは任意に1又は2個のOCH3基で置換されていてもよい）、
CH2-O-C1-3-アルキル（アルキルは任意にSi(CH3)3で置換されていてもよい）
Y’=Y又はY-PG2
Y内のスルホキシミン又はスルホンジイミン部分のN原子は、適切な保護基PG2、例えばtert-ブトキシカルボニル、アセチル、又は2,2,2-トリフルオロアセチル基で保護可能である。PG1及びPG2の性質に応じて、保護基PG2は、一反応工程でPG1と共に除去され、又は追加の脱保護工程で除去される。tert.-ブチルオキシ-カルボニル保護基は、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はその混合物等の溶媒中、HCl、H2SO4、CF3CO2H、MeSO3H、KHSO4、HCO2H、BF3xOEt2等の酸性条件下、-10〜100℃で切断可能である。トリフルオロアセチル保護基は、水、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はその混合物中、NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu等の塩基性条件下、-10〜50℃で切断可能である。
化合物1は、イミダゾピリジン誘導体2及びボロン酸誘導体3から調製可能であり(スキーム2)；R1、R2、X及びY’は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム2
Figure 2016527223
Hal=Cl、Br、I
B(OR)2=B(OH)2、
Figure 2016527223
PG1=スキーム1の定義どおり
水及びテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物中、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、40〜120℃にてパラジウム由来触媒、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2錯体(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)を用いて反応を行なうのが好ましい。
或いは、化合物1は、スキーム2で述べたのと本質的に同じ反応条件を用いてX及びY’をイミダゾピリジンに連続的に連結することによる段階的手法で調製可能であり(スキーム3)；R1、R2、X、及びY’は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム3
Figure 2016527223
Hal=Cl、Br、I
B(OR)2=B(OH)2、
Figure 2016527223
PG1=スキーム1の定義どおり
Y’が、N原子を介してXに連結しているN含有ヘテロシクリル部分を意味する場合、中間体5(スキーム3)をN含有ヘテロ環Y’と直接カップリングさせて炭素-窒素結合を形成することができる。ナトリウムtert-ブタノールとトルエンの混合物中、塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシドの存在下、40〜120℃でパラジウム由来触媒、例えば2-(2'-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセタートを用いて反応を行なうのが好ましい。
窒素を介してアリール又はヘテロアリール基Y’’に連結したスルホキシミン又はスルホンジイミンを有する化合物1’は、ハロゲン化合物9から、スルホキシミン又はスルホンジイミンの直接カップリングによって調製可能であり(スキーム4)；R1、R2、X、Y、RN’、RS及びRS’は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム4
Figure 2016527223
PG1=スキーム1の定義どおり
Hal=Cl、Br、I
A=O、NRN’
(RS)(RS’)S(=A)=N-Y’’はYを意味する。
1,4-ジオキサン又はトルエン等の適切な溶媒中、塩基、例えばCs2CO3又はナトリウムtert-ブトキシドの存在下、40〜120℃でパラジウム由来触媒と適切な配位子、例えば酢酸パラジウム(II)(2mg)と2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-イソプロポキシ-1,1'-ビフェニル(RuPhos)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル、又は酢酸パラジウム(II)とラセミ2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを用いて、カップリング反応を行なうのが好ましい。
Y’’’上のカルボニルに窒素を介して連結したスルホキシミンを有する化合物1’’は、対応するカルボン酸誘導体10とスルホキシミンとの反応によって調製可能であり(スキーム5)；R1、R2、X、Y、RN’、RS及びRS’は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム5
Figure 2016527223
PG1=スキーム1の定義どおり
(RS)(RS’)S(=O)=N-Y’’’はYを意味する。
適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中、塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンの存在下、0〜120℃でカップリング試薬、例えば1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート、(ベンゾトリアゾ-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシル)-トリス(ピロリジノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート又は1-エチル-(3-(3-ジメチルアミノ)プロピル)-カルボジイミド塩酸塩を用いて反応を行なうのが好ましい。
前駆体9及び10は、スキーム2について述べたのと本質的に同じ条件を用いて、対応するアリールボロン酸誘導体又はヘテロアリールボロン酸誘導体11及び12と中間体5の反応(スキーム6)によって調製可能であり；R1、R2、及びXは前述及び後述の意味を有する。
スキーム6
Figure 2016527223
Hal=Cl、Br、I
B(OR)2=B(OH)2、
Figure 2016527223
PG1=スキーム1の定義どおり
XがN含有ヘテロシクリル部分、例えばN原子を介してイミダゾピリジンに連結しているピペラジニルを表す場合、それを直接イミダゾピリジン誘導体2とカップリングさせて炭素-窒素結合を形成することができる。次に中間体13を第2のN原子を介して中間体8とカップリングさせて化合物1’’’を得ることができ(スキーム7)；R1、R2及びY’は前述及び後述の意味を有する。
スキーム7
Figure 2016527223
Hal=Cl、Br、I
PG1=スキーム1の定義どおり
1,4-ジオキサン又はトルエン中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、40〜150℃でパラジウム由来触媒と適切な配位子、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(Xphos)又はジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)を用いてカップリング反応を行なうのが好ましい。
YがY-PG2を意味する化合物1は、化合物14から調製可能であり(スキーム8)；R1、R2、及びXは前述及び後述の意味を有する。
スキーム8
Figure 2016527223
PG1=スキーム1に定義どおり
YIV=チオエーテル又はスルホキシド部分の形のスルホキシミンの前駆体基を含有するY
YIV中のチオエーテル官能基は、2工程手順によって、PG2で保護されたスルホキシミン基に変換可能である。第1工程はスルホキシド官能基への酸化であり、ジクロロメタン中でメタ-クロロ-過安息香酸(MCPBA)、メタノール／水中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化、又は優先的にはヘキサフルオロ-イソプロパノール中でH2O2を用いる酸化によって行なう。第2工程は、スルホキシドのスルホキシミンへの酸化であり、優先的には、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中MgO及びRh触媒（例えば[Rh(CH3COO)2]2として）の存在下、0〜60℃でPhI(CH3COO)2及びCF3C(O)NH2との反応によって行ない、トリルフオロアセトアミドとして保護されたスルホキシミンを与える。
水、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はその混合物等の溶媒中、NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu等の塩基性条件下、-10〜50℃でトリフルオロアセチル保護基を切断して遊離スルホキシミンを得、それをジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン又はその混合物のような溶媒中、NaH、KH、NEt3、(iPr)2Net又はピリジンのような塩基、好ましくはNaHの存在下、-10〜90℃で(tBuO-C(O))2O(BOC無水物)又は二者択一的にPhCH2O-C(O)Clと反応させて、ベンジルオキシ-カルボニル又はtert.-ブチルオキシ-カルボニル保護されたスルホキシミンを得ることができる。
提示した合成経路は、保護基の使用に頼り得る。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ等は、反応中は通常の保護基で保護可能であり、保護基は反応後に再び切断される。反応性官能基に適した保護基及びそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Iの化合物は、前述したようにそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割可能である。従って、例えば、cis／trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ化合物はそれらのエナンチオマーに分離可能である。
cis／trans混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって、そのcis及びtrans異性体に分割可能である。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法でそれらの光学対掌体に分離可能であり、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的性質を考慮して、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶法を用いてそれらのジアステレオマーに分割可能であり；その後得られた化合物がラセミ体である場合、前述したようにそれらをエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、キラル相上のカラムクロマトグラフィーによって、或いは光学活性溶媒からの結晶化によって、或いはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル若しくはアミド等を形成する光学活性物質と反応させることによって分割するのが好ましい。塩基性化合物では鏡像異性的に純粋な酸と塩を形成することができ、酸性化合物では鏡像異性的に純粋な塩基と塩を形成し得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールと形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば溶解度の差異を考慮して達成可能であり；適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が遊離され得る。当業者は、このような目的に常用する光学活性酸並びに補助残基として利用可能な光学活性アルコールを知っている。
上述したように、式Iの化合物は、塩、特に医薬品用途では医薬的に許容できる塩に変換可能である。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生じさせることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。
本発明の化合物は、下記実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができ、この目的で当業者にとって文献公知の方法と併用してもよい。
用語及び定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味に指定のない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物を、それらの互変異性体、立体異性体並びにその混合物及びその塩、特に医薬的に許容できる塩を含めて、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物を、該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて意味する。
用語「治療」及び「治療する」は、予防的、すなわち防止的、又は治療的、すなわち、治癒的及び／又は対症的の両方の処置を包含する。従って用語「治療」及び「治療する」は、既に特に顕性形で前記状態を発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるか又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法は、例えば長期にわたる治療処置としてのみならず慢性療法のために使用可能である。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち、前述した状態を発症するリスクのある患者の治療を含み、結果として前記リスクを低減する。
本発明が、治療を必要とする患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)本明細書に記載の特定の疾患又は状態を治療又は予防し、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱し、回復させ、又は排除し、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の発生を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節すること」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物でAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)を活性化することを指す。
本明細書で使用する用語「媒介される」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)本明細書に記載の特定の疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の減弱、回復、又は排除、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を指す。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上の任意の1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、該原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換の結果、許容できる安定性の化合物になることを条件とする。
以下に定義する基、ラジカル、又は部分では、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名されたサブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、そのC1-3-アルキル-基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形及び式として描写されている場合、いずれの矛盾の場合も式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に結び付けられる結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は、下記置換基：
Figure 2016527223
（カルボキシ基は、プロピル基の3番目の炭素原子に付着している）に相当する。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基に相当する。
Figure 2016527223
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に結び付けられる結合を示すことができる。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにそのラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマー混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前記形態の任意の混合物、並びにその医薬的に許容できる塩及びその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）、例えば水和物を包含するものとする。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適し、合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生じさせることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用である、上記酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは、1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば、用語C1-4-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、及びH3C-C(CH3)2-を包含する。
溶解度
緩衝液に溶解した量をアセトニトリル/水(1/1)溶液中の量と比較することによって本発明の化合物の水溶性を決定する。10mMのDMSO原液から始めて、一定分量をそれぞれアセトニトリル/水(1/1)又は緩衝液で希釈する。24時間の振盪後に、溶液を濾過し、LC-UVで分析する。緩衝液に溶解した量をアセトニトリル溶液中の量と比較する。
溶解度は、2.5%のDMSO濃度で通常0.001〜0.125mg/mlである。化合物の90%より多くが緩衝液に溶解する場合、値に「>」の印を付ける。
Figure 2016527223


Figure 2016527223
血漿タンパク質結合性
平衡透析(ED)技術を用いて、血漿タンパク質への試験化合物の近似のin vitro結合率を決定する(ヒト、ラット、マウス)。
インキュベーション：
テフロン透析セル又はRED装置を使用する。各セルは、極薄半透膜(カットオフ5〜10kDa、高透過性)で分離されたドナーチャンバー及びアクセプターチャンバーから成る。
各試験化合物用の原液をDMSOで調製する。血漿(抗凝固剤EDTA)を試験化合物と共に添加してからドナーチャンバー中に移し、透析緩衝液(デキストランを含有するPBS、pH7.4)をアクセプターチャンバーに分注する。
種に適したPBS中のデキストラン(ロイコノストック属(Leuconostoc ssp)、MW 約40000、No. 31389、Fluka)濃度[g/L]：
ヒト：40g/L(緩衝液)
ラット：37g/L(緩衝液)
マウス：32g/L(緩衝液)。
37℃にて回転下で6時間まで(標準3時間)インキュベーションを行なう。透析時間後、HPLC-MS/MSを用いて両透析液の一定分量を分析する。
計算：
下記式に従って結合パーセントを計算する：
結合%＝(Cp−Cb／Cp)×100
Cp＝血漿濃度
Cb＝緩衝液濃度
下記式に従って遊離パーセントを計算する：
遊離%＝100−結合%
種に適したPBS中のデキストラン(ロイコノストック属、MW 約40000、No. 31389、Fluka)濃度[g/L]：
ヒト：40g/L(緩衝液)
ラット：37g/L(緩衝液)
マウス：32g/L(緩衝液)
Figure 2016527223
薬理学的活性
下記in vitro AMPK活性化アッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証し得る。
活性化AMPK複合体1(α1β1γ1含有)をバキュロウイルス発現系から得た。AMPKα1をコードする遺伝子をpACG2Tベクター(BD Biosciences)にクローン化してN末端グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質を得た。AMPKβ1及びAγ1をコードする遺伝子を、β1ではp10プロモーターの制御下で、γ1ではPHプロモーターの制御下でp2Bacデュアルマルチプルクローニングサイトベクター(Invitrogen)にクローン化した。AMPKを含有する導入ベクターを、個々にSf9細胞にAcPNV BacMagic-3 DNA(EMD Millipore)と同時導入し、5日後に組換えバキュロウイルスを収集した後、Sf9細胞内でウイルスストックの増幅を3ラウンド行なった。AMPK(α1β1γ1)はHigh Five 5細胞内で72時間27℃で組換えα1ウイルス及び組換えβ1/γ1ウイルスの同時導入によって発現された。遠心分離によって細胞を収集し、10%グリセロール及びプロテアーゼ阻害薬カクテル(Roche)を含むPBS内での3回の冷凍／解凍サイクルで溶解させた。遠心分離後に上清中のAMPKα1β1γ1を固定化グルタチオン(GE Healthcare)で捕獲し、不純物をPBSで洗い出し、20mMの還元型グルタチオンを含有するPBSでAMPKα1β1γ1を溶出した。次にタンパク質緩衝液を、10%グリセロールを含むPBSに交換し、タンパク質濃度をUV吸光度により決定した。
白色384ウェルOptiplate(cat.no.6007299)はPerkinElmerから購入した。V9101 ADP-Glo Kinase Assay及び超純粋ATP(V915A)はPromegaから購入した。AMPKの基質(NH2-HMRSAMSGLHLVKRR_CONH2)はUpstate(12-355)から購入した。
全ての他の材料は市販されている最高グレードのものだった。
段階希釈又は単一用量濃度のいずれかで化合物を試験した。段階化合物希釈は100%DMSOで自動調製した。アッセイにおける最終DMSO濃度は0.1%だった。
化合物原液は100%DMSO中10mMだった。化合物を室温で可溶化した。
384ウェルプレート内でアッセイ緩衝液中1.25ulの試験化合物を1.25ulのAMPK並びに両方ともアッセイ緩衝液に溶かした1.25μlのペプチド(最終濃度1μM)及び1.25μlのATP(最終濃度30μM)と混合した。この工程後に60分間インキュベーションした。次に5μlのADP Glo試薬を添加した。この後に40分インキュベーションした。次に10μlのキナーゼ検出試薬と混合した。プレートを封止し、30分のインキュベーション時間後にEnvisionリーダーで発光シグナルを測定した。全てのインキュベーション工程は室温で達成した。
アッセイ緩衝液：
20mM HEPES pH 7.0、0.025% BSA、15mM MgCl2、0.01% Brij
各アッセイのマイクロタイタープレートは、低シグナル用参照として化合物の代わりにビヒクルコントロール(水中0.1%のDMSO)を含むウェル(100%CTL、低シグナル)、及び高シグナル用参照としてAMPの段階希釈(最終30μM)のウェルを含有した。
発生した発光シグナルは、生成ADP濃度に比例し、AMPK活性と相関した。データ解析は、化合物がない場合のAMPKの存在下のATP消費と比較した試験化合物の存在下でのAMPKのATP消費率の計算により行なった。
(RLU(サンプル)/RLU(低コントロール))*100[RLU=相対発光単位]
AMPK酵素のアクチベーターは、100%CTL越えの値を与えた。
用量反応曲線に基づくEC50値は、4パラメーターロジスティックモデル又はシグモイド型用量-反応モデルを用いてXlFITソフトウェアで計算する。
本発明の化合物は典型的に約0.1nM〜約10μM、好ましくは1μM未満、さらに好ましくは100nM未満ののEC50値を有する。
本発明の化合物のEC50値を下表に示す。化合物番号は、実験セクションの実施例番号に相当する。
Figure 2016527223
本発明の一般式Iの化合物は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性、特にアゴニスト活性を調節するそれらの能力を考慮すると、その対応塩を含め、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって影響され得るか又は媒介される全ての当該疾患又は状態の治療に理論的に適している。
従って、本発明は、薬物としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、特にヒトのAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、特にヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の作動薬によって媒介される疾患及び状態は、代謝疾患又は状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は、特に糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、種々起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧症、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の治療に適している。
本発明の化合物及び医薬組成物は、β細胞変性、例えば膵β細胞のアポトーシス又は壊死の予防にも適している。本発明の化合物及び医薬組成物は、膵細胞の機能性の改善又は回復にも、また、膵β細胞の数及びサイズの増加にも適している。
従って、別の態様によれば、本発明は、代謝疾患の予防、その進行の遅延、減速及び／又は治療、特に患者の血糖コントロール及び／又はβ細胞機能の改善に用いる本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
別の態様によれば、本発明は、2型糖尿病、過体重、肥満症、糖尿病合併症及び関連病的状態の予防、その進行の遅延、減速及び／又は治療に用いる本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
さらに本発明の化合物及び医薬組成物は、下記治療プロセス：
−代謝疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全又は骨関連疾患(例えば骨粗鬆症、関節リウマチ又は変形性関節症)の進行の予防、遅延、減速又は治療のため；
−血糖コントロールの改善並びに／或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減のため；
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、遅延、減速又は逆転のため；
−糖尿病合併症の中から選択される状態又は疾患、例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等の進行の予防、遅延、減速又は治療のため；
−体重の減少又は体重増加の予防又は減量の補助のため；
−膵β細胞変性の予防若しくは治療並びに／或いは膵β細胞の機能性の改善及び／又は回復並びに／或いは膵臓のインスリン分泌の機能性の回復のため；
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の予防又は治療のため
の1つ以上で使用するのに適している。
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は、肥満症、糖尿病(1型糖尿病及び2型糖尿病、好ましくは2型糖尿病を含む)及び／又は糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害)の治療に適している。
本発明の化合物は、2型糖尿病の治療に最も特に適している。
適用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば体重1kg当たり0.01〜8mgである。各薬用量単位は一般的に0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有し得る。
実際の治療的に有効な量又は治療薬用量は、当然に当業者に既知の因子、例えば患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まる。いずれの場合も患者固有の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できるようにする薬用量及び様式で化合物又は組成物を投与する。
本発明の化合物、組成物は、1種以上の追加治療薬との任意の併用を含め、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与可能である。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
任意で1種以上のさらなる治療薬と組み合わせて、式Iの化合物を投与するのに適した製剤は、当業者には明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。経口製剤、特に固形、例えば錠剤又はカプセル剤が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は、有利には、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲にある。
例えば、式Iの1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性あ希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。所望製剤に適した特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤については、当業者は自らの専門知識に基づいて精通している。好ましいものは、望ましい特定製剤及び投与方法に適したものである。本発明の製剤は、それ自体当業者に周知の方法を用いて、例えば本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容できる塩と、1種以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤とを混合するか又は組み合わせることによって調製可能である。
併用療法
本発明の化合物は、さらに1種以上、好ましくは1種の追加治療薬と併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は、特に代謝疾患又は状態と関連する前述の疾患又は状態、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の治療に有用な治療薬の群から選択される。該併用に適した追加治療薬としては、特に前述の適応症の1つに関して1種以上の活性物質の治療効果を増強し、及び／又は1種以上の活性物質の薬用量を減らせせるようにするものが挙げられる。
従って、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬並びに高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用可能である。
抗糖尿病薬は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-(α、γ及び／又はα/γ)作動薬若しくは修飾薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、DPPIV阻害薬、SGLT2阻害薬、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体又はアミリン及びアミリン類似体、シクロセト(cycloset)、11β-HSD阻害薬である。他の適切な併用相手は、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬、肝臓における調節解除されたグルコース産生に影響を与える物質、例えばりグルコース-6-ホスファターゼの阻害薬、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体拮抗薬並びにホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害薬、α2拮抗薬、CCR-2拮抗薬又はグルコキナーゼ活性化薬である。1種以上の脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬、フィブラート系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又は修飾薬、PPAR-δ作動薬、ACAT阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、例えば胆汁酸結合性物質、例えば回腸胆汁酸輸送体の阻害薬等、MTP阻害薬、又はHDL上昇化合物、例えばCETP阻害薬又はABC1レギュレーター等も併用相手として適している。
過体重及び／又は肥満症の治療のための治療薬は、例えばカンナビノイド1受容体の拮抗薬、MCH-1受容体拮抗薬、MC4受容体作動薬、NPY5又はNPY2拮抗薬、β3作動薬、レプチン又はレプチン模倣薬、5HT2c受容体の作動薬である。
高血圧症、慢性心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療のための治療薬は、例えばA-II拮抗薬又はACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、中枢作用性降圧薬、α2アドレナリン作動性受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝固阻害薬等又はその組み合わせが適している。高血圧症及び糖尿病合併症の治療又は予防には、多くの場合ヒドロクロロチアジド等の利用薬と併用してアンジオテンシンII受容体拮抗薬を使用するのが好ましい。
上記併用相手の薬用量は、通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を任意で1種以上の追加治療薬と組み合わせて含む医薬組成物は、運動及び／又は食事制限と併用投与するのが好ましい。
従って、別の態様では、本発明は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療のための、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と併用投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬は、両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットのパーツとして存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す下記のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。
序文：
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。Rf値は、Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmのUV光を用いて決定した。
用語「周囲温度」及び「室温」は互換的に使用し、約20℃の温度を指定する。
生成物の特徴づけに利用した分析HPLCパラメーター(TFAはトリフルオロ酢酸を表し、FAはギ酸を表す)：
Figure 2016527223
Figure 2016527223
Figure 2016527223
Figure 2016527223
Figure 2016527223
Figure 2016527223
Figure 2016527223
下記実施例は、本発明を限定することなく本発明を説明することを意図している。
中間体1
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：6-クロロ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
6-クロロ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(調製のためにはWO 2012116145を参照されたい；1.5g)及びトリエチルアミン(875μL)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶かし、0℃に冷却し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(SEM-Cl;890μL)で処理する。混合物を30分間撹拌しながら室温に戻す。次に混合物をNH4Cl飽和水溶液と酢酸エチルに分配する。有機相を水及びブラインで洗浄する。乾燥(MgSO4)後に溶媒を真空中で蒸発させて表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=1.22分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
(3R,3aR,6R,6aR)-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3,6-ジオール(1.84g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かして1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU;1.9mL)で処理する。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の6-クロロ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2.05g)の溶液を滴加して混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 80:20→0:100)して表題化合物を得る。LC(方法1): tR=1.17分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=554 [M+H]+。
中間体2
N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(300mg)、4-ブロモフェニルボロン酸(120mg)、Na2CO3(2M水溶液,810μL)、及び1,4-ジオキサン(4mL)の混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2錯体(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(30mg)を加えて混合物を90℃で3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 40:60→20:80)して表題化合物を得る。LC(方法1): tR=1.26分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=582 [M+H]+。
工程2：N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
撹拌子、(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(292mg)、S,S-ジメチルスルホキシミン(58mg)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(30mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(69mg)、及び1,4-ジオキサン(4mL)を詰めたマイクロ波バイアルをアルゴンで3分間パージする。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg)を加え、バイアルを封止し、混合物を80℃で2時間撹拌する。室温への冷却後、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、パッドを酢酸エチルですすぐ。混ぜ合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理[ジクロロメタン/(ジクロロメタン/メタノール/メタノール中7Mのアンモニア50:48:2) 98:2→90:10]して表題化合物を得る。LC(方法1): tR=0.98分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=595[M+H]+。
中間体3
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び4'-ブロモ-4-ビフェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.08分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=658[M+H]+。
工程2：N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法2): tR=0.31分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=671 [M+H]+。
中間体4
4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイルジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び4-カルボキシフェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.02分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=548 [M+H]+。
工程2：4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイルジメチルスルホキシミド
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸(95mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(75μL)、及び1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(79mg)の混合物を室温で5分間撹拌する。S,S-ジメチルスルホキシミン(19mg)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法1)：tR=1.01分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=623[M+H]+。
中間体5
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(S-(N-アセチルイミノ)-S-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル)-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(100mg)、S-(N-アセチルイミノ)-S-オキソ-チオモルホリントリフルオロ酢酸塩(60mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(25mg)、ナトリウムtert-ブタノール(400mg)及びトルエン(2mL)を詰めたマイクロ波バイアルをアルゴンで3分間パージする。2-(2'-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセタート(4mg)を加え、バイアルを封止し、混合物をマイクロ波オーブン内で140℃にて15分間加熱する。室温への冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法1)：tR=0.99分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=678[M+H]+。
中間体6
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(S-メチルイミノ-S-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル)-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
中間体5について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS-メチルイミノ-S-オキソ-チオモルホリントリフルオロ酢酸塩から表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.95分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=650 [M+H]+。
中間体7
N-4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-カルボニル-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-カルボン酸
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び4-カルボキシフェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.10分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=624 [M+H]+。
工程2：N-4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-カルボニル-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体4について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-カルボン酸及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.08分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=699 [M+H]+。
中間体8
S-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-メチル-N-シアノ-スルホキシミド
Figure 2016527223
工程1: N-シアノ-S-メチル-S-(4-ブロモフェニル)スルフィルイミン
メタノール(75mL)中の4-ブロモチオアニソール(3.75g)、シアナミド(1.01g)、カリウムtert-ブトキシド(2.49g)、及びN-ブロモスクシンイミド(4.93g)の混合物を室温でアルゴン雰囲気下にて2時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと摩砕し、沈殿物を濾別し、少量の酢酸エチル及びtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=1.10分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=243 [M+H]+。
工程2：N-シアノ-S-メチル-S-(4-ブロモフェニル)スルホキシミン
3-クロロペルオキシ安息香酸(4.75g)及び炭酸カリウム(7.61g)をN-シアノ-S-メチル-S-(4-ブロモフェニル)スルフィルイミン(4.46g)とエタノール(100mL)の氷冷混合物に加える。氷/水浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)と摩砕し、沈殿物を濾別し、少量の酢酸エチル及びtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。母液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(ジクロロメタン/メタノール 98:2→95:5)して表題化合物の別のバッチを得る。LC(方法1): tR=0.79分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=259 [M+H]+。
工程3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(490mg)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](640mg)、酢酸カリウム(413mg)、及び1,4-ジオキサン(15mL)の混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2錯体(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(69mg)を加えて混合物を80℃で20時間撹拌する。変換が完了するまでさらにPdCl2(dppf)xCH2Cl2を加えて混合物を90℃で6時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 30:70→0:100)して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=0.91分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=630 [M+H]+。
工程4: S-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-メチル-N-シアノ-スルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-シアノ-S-メチル-S-(4-ブロモフェニル)スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.08分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=682 [M+H]+。
中間体9
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4'-(1-オキソ-テトラヒドロ-1λ 4 -チオフェン-1-イリデンアミノ)-ビフェニル-4-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-テトラメチレンスルホキシミド(22mg)、Cs2CO3(79mg)、及びトルエン(2mL)の混合物をアルゴンで5分間パージする。酢酸パラジウム(II)(2mg)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos,6mg)を加えて混合物をアルゴン雰囲気下で12時間110℃で撹拌する。室温への冷却後、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、パッドを酢酸エチルですすぐ。混ぜ合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して表題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+)：m/z=697 [M+H]+。
中間体10
(S)-N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミド
Figure 2016527223
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び(S)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=1.07分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=657 [M+H]+。
中間体11
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：S-(4-ブロモフェニル)-S-メチル-スルホキシミン
トリフルオロ酢酸無水物(1.26g)をN-シアノ-S-メチル-S-(4-ブロモフェニル)スルホキシミン(518mg)とジクロロメタン(35mL)の氷冷混合物に加える。反応混合物を室温に戻して1.5時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させて残渣をメタノール(14mL)に溶かし、K2CO3(1.38g)を加え、結果として生じる混合物を室温で1.5日間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(ジクロロメタン/メタノール 98:2→95:5)して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.66分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=234 [M+H]+。
工程2：S-(4-ブロモフェニル)-N,S-ジメチル-スルホキシミン
水素化ナトリウム(鉱油中55〜60%,54mg)を1,2-ジメトキシエタン(3mL)中のS-(4-ブロモフェニル)-S-メチル-スルホキシミン(97mg)に加え、結果として生じる混合物を室温で5分間撹拌する。ヨウ化メチル(294mg)を加えて反応混合物を室温で6時間撹拌する。さらにヨウ化メチル(50μL)を加えて反応混合物を一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(ジクロロメタン/メタノール 98:2)して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.69分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=248 [M+H]+。
工程3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS-(4-ブロモフェニル)-N,S-ジメチル-スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.04分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=671 [M+H]+。
中間体12
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジエチルスルホキシミド
Figure 2016527223
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジエチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=699 [M+H]+。
中間体13
(R)-N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミド
Figure 2016527223
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び(R)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=1.06分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=657 [M+H]+。
中間体14
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-エチル-S-メチルスルホキシミド
Figure 2016527223
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS-エチル-S-メチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.11分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=685 [M+H]+。
中間体15
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(3-ブロモフェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミン
マイクロ波バイアル内で1,4-ジオキサン(12mL)中の1-ブロモ-3-ヨード-ベンゼン(250μL)、S,S-ジメチルスルホキシミン(219mg)、及びCs2CO3(895mg)の混合物をアルゴンで5分間パージする。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos,85mg)を加え、バイアルを封止し、混合物を105℃で3時間撹拌する。生成混合物をセライト上で溶出剤としてメタノールを用いて濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法4)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=248 [M+H]+。
工程2：N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(3-ブロモフェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=1.07分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=671 [M+H]+。
中間体16
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-シクロプロピル-S-メチルスルホキシミド
Figure 2016527223
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS-シクロプロピル-S-メチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=698 [M+H]+。
中間体17
(S)-N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン
Figure 2016527223
中間体4について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸及び(S)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.10分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=685 [M+H]+。
中間体18
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジメチル-スルホンジイミン
Figure 2016527223
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジメチル-スルホンジイミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.02分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=671 [M+H]+。
中間体19
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-イソプロピル-S-メチルスルホキシミド
Figure 2016527223
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び S-イソプロピル-S-メチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=700 [M+H]+。
中間体20
N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-(ピリジン-3-イル)-スルホキシミン
Figure 2016527223
中間体4について述べた手順に類似の手順(工程2)に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸及びS-メチル-S-(ピリジン-3-イル)-スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.03分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=686 [M+H]+。
中間体21
N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-スルホキシミン
Figure 2016527223
中間体4について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸及びS-メチル-S-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.03分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=693 [M+H]+。
中間体22
4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-(4-オキソ-4λ 6 -[1,4]オキサチアン-4-イリデン)-ベンズアミド
Figure 2016527223
中間体4について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸及び4-イミノ-1,4-オキサチアン-4-オキシドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.03分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=665 [M+H]+。
中間体23
N-(5-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミン
マイクロ波バイアル内で1,4-ジオキサン(3mL)中の2,5-ジブロモ-ピリジン(200mg)、S,S-ジメチルスルホキシミン(83mg)、及びCs2CO3(385mg)の混合物をアルゴンで5分間パージする。酢酸パラジウム(II)(9.5mg)及びラセミ2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(42mg)を加え、バイアルを封止し、混合物を130℃に30分間加熱する。生成混合物をセライト上で溶出剤として酢酸エチルを用いて濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルと摩砕する。沈殿物を濾別し、乾燥させて表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.58分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=249 [M+H]+。
工程2: N-(5-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.95分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=672 [M+H]+。
中間体24
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：S-(4-ブロモフェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチル-スルホキシミン
氷浴で冷却したテトラヒドロフラン(5mL)中のS-(4-ブロモフェニル)-S-メチル-スルホキシミン(210mg)に水素化ナトリウム(鉱油中55〜60%,54mg)を加え、結果として生じる混合物を30分間撹拌する。二炭酸ジ-tert-ブチル(392mg)を加えて反応混合物を20分間撹拌する。氷浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌する。混合物を水及び少量のクエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 70:30→50:50)して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.96分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=334 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS-(4-ブロモフェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチル-スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.16分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=757 [M+H]+。
中間体25
4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-1-イリデン)-ベンズアミド
Figure 2016527223
中間体4について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸及び1-オキソ-1-イミノ-1-チアシクロヘキサンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.07分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=663 [M+H]+。
中間体26
(R)-N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン
Figure 2016527223
中間体4について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-安息香酸及び(R)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.10分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=685 [M+H]+。
中間体27
N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-(ピリジン-4-イル)-スルホキシミド
Figure 2016527223
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS-メチル-S-(ピリジン-4-イル)-スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.33分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=658 [M+H]+。
中間体28
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：2-ブロモ-5-メチルスルフィニル-ピリジン
2-ブロモ-5-メチルスルファニル-ピリジン(8.67g)、過ヨウ素酸ナトリウム(12.72g)、濃酢酸(115mL)、及び水(30μL)の混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をチオ硫酸ナトリウム(10%水溶液)、炭酸カリウム(10%水溶液)、及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法3)：tR=0.57分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=220 [M+H]+。
工程2：2-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチルスルフィニル-ピリジン
2-ブロモ-5-メチルスルフィニル-ピリジン(1.50g)及び4-ブロモベンゼンボロン酸(1.20g)、Na2CO3(2M水溶液,8.18mL)、及び1,4-ジオキサン(15mL)の混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2錯体(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(223mg)を加えて混合物を80℃で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 50:50→0:100)して表題化合物を得る。LC(方法3)：tR=0.88分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=296 [M+H]+。
工程3：2-(4-ブロモフェニル)-5-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン
ジクロロメタン(25mL)中の2-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチルスルフィニル-ピリジン(500mg)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(382mg)、ヨードベンゼンジアセタート(815mg)、酸化マグネシウム(272mg)、酢酸ロジウム(II)二量体(19mg)、及びK2CO3(1.17g)の混合物を室温で一晩撹拌する。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過する。濾液を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 70:30→0:100)して表題化合物を得る。LC(方法3)：tR=1.09分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=407 [M+H]+。
工程4：2-(4-ブロモフェニル)-5-(S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン
メタノール(5mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイル)ピリジン(478mg)、及びK2CO3(800mg)の混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法3)：tR=0.87分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=311 [M+H]+。
工程5：2-(4-ブロモフェニル)-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン
中間体24について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って2-(4-ブロモフェニル)-5-(S-メチル-スルホンイミドイル)ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=1.05分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=411 [M+H]+。
工程6：5-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピリジン
中間体8について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って2-(4-ブロモフェニル)-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.15分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=459 [M+H]+。
工程7：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び5-( N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=0.55分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=758 [M+H]+。
中間体29
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：2-(4-ブロモフェニル)-5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジン
中間体11について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って2-(4-ブロモフェニル)-5-(S-メチル-スルホンイミドイル)ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.92分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=325 [M+H]+。
工程2：5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピリジン
中間体8について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って2-(4-ブロモフェニル)-5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=1.00分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=373 [M+H]+。
工程3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=1.02分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=672 [M+H]+。
中間体30
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-ジクロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：5,6-ジクロロ-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオン
テトラヒドロフラン(170mL)中の5,6-ジクロロ-ピリジン-2,3-ジアミン(9.18g)とトリエチルアミン(14.4mL)の氷冷混合物にチオホスゲン(4.0mL)を加える。1時間後に氷浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。酢酸エチル(500mL)と塩酸(1N,200mL)を加える。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得、さらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法1)：tR=0.77分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=220 [M+H]+。
工程2：5,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
エタノール(170mL)中の5,6-ジクロロ-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオン(10.57g)とKOH(3.30g)の混合物を室温で30分間撹拌する。ヨウ化メチル(3.30mL)を加えて反応混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を塩酸(1N)で酸性にして沈殿物を濾別し、水ですすぎ、デシケーター内で乾燥させて表題化合物を得、さらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法1)：tR=0.83分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=234 [M+H]+。
工程3：5,6-ジクロロ-2-メチルスルホニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
水(50mL)とアセトニトリル(50mL)の混合物中の5,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(3.82g)にオキソン(20.06g)を加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、KHSO4水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得、さらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法1)：tR=0.79分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=266 [M+H]+。
工程4：5,6-ジクロロ-2-メチルスルホニル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体1について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って5,6-ジクロロ-2-メチルスルホニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.21分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=396 [M+H]+。
工程5：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-ジクロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体1について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って5,6-ジクロロ-2-メチルスルホニル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.15分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=462 [M+H]+。
中間体31
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
1,4-ジオキサン(8mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-ジクロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(400mg)、ピペラジン(373mg)、及び炭酸セシウム(564mg)の混合物をアルゴンで5分間パージする。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル(XPhos,62mg)を加えて混合物を80℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理[ジクロロメタン/(ジクロロメタン/メタノール/メタノール中7Mのアンモニア 50:48:2) 84:16→60:40]して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.84分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=512 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
トルエン中の(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(50mg)及び炭酸セシウム(32mg)の混合物をアルゴンで5分間パージする。ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)(2mg)及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP,5mg)を加えて混合物をマイクロ波オーブン内で150℃に40分間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をHPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.97分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=679 [M+H]+。
中間体32
N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-ブロモピリジン-2-イル)フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2,5-ジブロモピリジンから表題化合物を調製する。質量スペクトル(ESI+)：m/z=659, 661 [M+H]+。
工程2：N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-ブロモピリジン-2-イル)フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=672 [M+H]+。
中間体33
N-(1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：[1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1,4-ジオキサン(30mL)中の1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(1.32g)、ピペリジン-4-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.00g)、及びCs2CO3(2.28g)の混合物をアルゴンで5分間パージする。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(90mg)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos,216mg)を加える。混合物を110℃で一晩撹拌してから室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、NH4Cl水溶液(10%)で洗浄する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 93:7→70:30)して表題化合物を得る。LC(方法4)：tR=0.94分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=369, 371 [M+H]+。
工程2：C-[1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミン
室温にてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して[1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.63分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=269, 271 [M+H]+。
工程3：N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-S,S-ジメチルスルホキシミド
ジメチルスルホン(285mg)をアルゴン雰囲気下で130℃に加熱し、4-ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(272mg)を少しずつ加え、結果として生じる混合物を130℃で30分間撹拌する。混合物を室温に戻してアセトニトリル(2mL)に溶かす。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)及びC-[1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミン(300mg)を加え、結果として生じる混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物をアセトニトリル(2mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性にし、濾過し、逆相HPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法4)：tR=0.68分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=346 [M+H]+。
工程4：N-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピペリジン-4-イルメチル}-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体8について述べた手順(工程3)に類似の手順に従ってN-[1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=1.08分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=393 [M+H]+。
工程5：N-(1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
触媒としてビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)-ジクロロパラジウム(II)、塩基としてK2CO3及び溶媒としてエタノール/水を用いて(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ-[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールとN-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピペリジン-4-イルメチル}-S,S-ジメチルスルホキシミドの鈴木カップリングにより表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.83分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=692 [M+H]+。
中間体34
N-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ-[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2-ブロモピリジン-5-ボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法6)：tR=0.76分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=583, 585 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-ブロモ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及び4-ブロモ-ベンゼンボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.30分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=661, 663 [M+H]+。
工程3：N-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-ブロモ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=1.02分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=672 [M+H]+。
中間体35
2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
Figure 2016527223
tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(430mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ-[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(1.05g)とイミダゾール(260mg)の混合物にアルゴン雰囲気下で加えて混合物を室温で一晩撹拌する。酢酸エチル及びNH4Cl飽和水溶液を加える。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:30)して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=1.23分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=668 [M+H]+。
中間体36
N-(cis-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-シクロヘキシル)-(メチル)オキシド-λ 4 -スルファニリデン])-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
Figure 2016527223
工程1：trans-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロ-ヘキサノール
中間体8について述べた手順(工程3)に類似の手順に従い、触媒としてビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)-ジクロロパラジウム(II)を用いてtrans-4-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサノールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.07分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=303 [M+H]+。
工程2：trans-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-シクロヘキサノール
触媒としてビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)-ジクロロパラジウム(II)、塩基としてK2CO3、及び溶媒としてエタノール/水を用いて2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンとtrans-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロヘキサノールの鈴木カップリングにより表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=716 [M+H]+。
工程3：cis-チオ酢酸S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-シクロヘキシルエステル
ジクロロメタン(3.00mL)中のtrans-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-シクロヘキサノール(313mg)とトリエチルアミン(80μl)の氷冷混合物にアルゴン雰囲気下でメタンスルホニルクロリド(38μl)を滴加する。反応混合物を室温に戻して一晩撹拌する。ジクロロメタンを加えて有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→50:50)で精製する。メシラートをN,N-ジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶かし、チオ酢酸カリウム(66mg)を加え、混合物を70℃で一晩撹拌する。酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:30)して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=1.32分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=774 [M+H]+。
工程4：cis-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-5-[4-(4-メチルスルファニル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
メタノール(2.00mL)中のcis-チオ酢酸S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-シクロヘキシルエステル(114mg)、K2CO3(62mg)及びヨウ化メチル(30μl)の混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて2時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルを残渣に加える。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=1.35分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=746 [M+H]+。
工程5：cis-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-5-[4-(4-メタンスルフィニル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
過酸化水素水溶液(35%,17μl)をヘキサフルオロイソプロパノール(1mL)中のcis-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-5-[4-(4-メチルスルファニル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(63mg)の溶液に加える。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Na2S2O3水溶液及びNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=1.09分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=762 [M+H]+。
工程6：N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-シクロヘキシル)-(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン])-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
中間体28について述べた手順(工程3)に類似の手順に従ってcis-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-5-[4-(4-メタンスルフィニル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.20分。
中間体37
N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び5-ブロモ-2-ヨードピリミジンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.28分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=660, 662 [M+H]+。
工程2：N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.03分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=673 [M+H]+。
中間体38
N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-6-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
テトラヒドロフラン(2mL)中のS,S-ジメチルスルホキシミン(34mg)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(6mg)の氷冷混合物にアルゴン雰囲気下で水素化カリウム(105mg)を加え、結果として生じる混合物を0℃で1時間撹拌する。2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン(101mg)を加え、混合物を一晩で室温に戻して水でクエンチする。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(ジクロロメタン/メタノールアセタート99:1→90:10)して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.62分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=264, 266 [M+H]+。
工程2：N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-6-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.95分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=686 [M+H]+。
中間体39及び40
N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド及びN-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリ-メチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及び(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2,4-ジブロモピリジンから表題化合物を調製する。
異性体39.1：LC(方法1)：tR=1.27分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=659, 661 [M+H]+。
異性体40.1：LC(方法1)：tR=1.25分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=659, 661 [M+H]+。
工程2：N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(異性体39.1)及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=672 [M+H]+。
工程3：N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(異性体40.1)及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.94分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=672 [M+H]+。
中間体41
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(3-ブロモ-ベンジル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体38について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って1-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゼン及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.72分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=262, 264 [M+H]+。
工程2：N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(3-ブロモ-ベンジル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法4): tR=0.97分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=685 [M+H]+。
中間体42
N-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピラジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2,5-ジブロモ-ピラジンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.26分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=660, 662 [M+H]+。
工程2：N-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピラジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.03分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=673 [M+H]+。
中間体43
N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ 6 -チオピラン-1-イリデン)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.26分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=602 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体36について述べた手順(工程5)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.00分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=618 [M+H]+。
工程3：N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-1-イリデン)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
中間体28について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=729 [M+H]+。
中間体44
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(3'-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：1-ブロモ-3-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンゼン
中間体28について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って1-ブロモ-3-メチルスルフィニル-ベンゼンから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.23分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=330, 332 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(3'-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び1-ブロモ-3-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンゼンから表題化合物を調製する。LC(方法6)：tR=0.81分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=753 [M+H]+。
中間体45
N-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリミジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体8について述べた手順(工程3)に類似の手順に従ってN-(4-ブロモフェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=296 [M+H]+。
工程2：N-[4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従ってN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-S,S-ジメチルスルホキシミド及び5-ブロモ-2-ヨードピリミジンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.89分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=326, 328 [M+H]+。
工程3：2-(N-(ジメチルオキシド-λ4-スルファニリデン)-フェニル)-ピリミジン-5-ボロン酸
中間体8について述べた手順(工程3)に類似の手順に従ってN-[4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合を調製する。これらの条件下で直接遊離ボロン酸が生じる。LC(方法1)：tR=0.63分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=292 [M+H]+。
工程4：N-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリミジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ-[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2-(N-(ジメチルオキシド-λ4-スルファニリデン)-フェニル)-ピリミジン-5-ボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.03分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=673 [M+H]+。
中間体46
N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：5-[N-(ジメチルオキシド-λ4-スルファニリデン)]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体9について述べた手順に類似の手順に従って5-ブロモ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=311 [M+H]+。
工程2：N-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド塩酸塩
5-[N-(ジメチルオキシド-λ4-スルファニリデン)]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステルから1,4-ジオキサン中のHCl(4N)で60℃にて処理して表題化合物を調製する。LC(方法4): tR=0.10分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=211 [M+H]+。
工程3：N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
1,4-ジオキサン(15mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(300mg)、N-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド塩酸塩(164mg)、及びCs2CO3(590mg)の混合物をアルゴンで5分間パージする。2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos,17mg)及び酢酸パラジウム(II)(8mg)を加えて混合物をアルゴン雰囲気下で105℃にて一晩撹拌する。さらにRuPhos(25mg)及び酢酸パラジウム(II)(10mg)を加えて混合物をさらに一晩105℃にてアルゴン雰囲気下で撹拌する。室温への冷却後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈する。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をHPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法4)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=712 [M+H]+。
中間体47
N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：2-[N-(ジメチルオキシド-λ4-スルファニリデン)]- 5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体23について述べた手順(工程1)に類似の手順に従い、溶媒としてトルエンを用いて2-クロロ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.77分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=312 [M+H]+。
工程2：N-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド塩酸塩
2-[N-(ジメチルオキシド-λ4-スルファニリデン)]- 5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルから1,4-ジオキサン中のHCl(4N)で100℃にて処理して表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.10分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=212 [M+H]+。
工程3：N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体46について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド塩酸塩から表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.97分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=713 [M+H]+。
中間体48
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(4-ブロモ-ベンジル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体38について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って4-ブロモベンジル-ブロミド及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.72分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=262, 264 [M+H]+。
工程2：N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(4-ブロモ-ベンジル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.96分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=685 [M+H]+。
中間体49
N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体38について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って2-ブロモ-4-ブロモメチル-ピリジン及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.54分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=263, 265 [M+H]+。
工程2：N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=686 [M+H]+。
中間体50
N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミン
マイクロ波バイアル内でトルエン(6mL)中の2,6-ジブロモ-ピリジン(300mg)、S,S-ジメチルスルホキシミン(118mg)、ラセミ2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(24mg)及びナトリウムtert-ブトキシド(122mg)の混合物をアルゴンで5分間パージする。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(22mg)を加え、バイアルを封止し、混合物を30分間120℃に加熱する。生成混合物をセライト上で溶出剤としてジエチルエーテルを用いて濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をトルエン/ヘキサンと摩砕する。沈殿物を濾別し、乾燥させて表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.76分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=249, 251 [M+H]+。
工程2：N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.97分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=672 [M+H]+。
中間体51
N-(6-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体38について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って2-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.57分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=263, 265 [M+H]+。
工程2：N-(6-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.90分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=686 [M+H]+。
中間体52
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチルスルホン-イミドイル)ピリミジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：2-クロロ-5-メチルスルフィニル-ピリミジン
2-クロロ-5-メチルスルファニル-ピリミジン(264mg)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(487mg)、メタノール(12mL)、及び水(3mL)の混合物を40℃で6時間撹拌する。さらにメタ過ヨウ素酸ナトリウム(150mg)を加えて反応混合物を30℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法1)：tR=0.25分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=177 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(5-メタンスルフィニル-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体28について述べた手順(工程2)に類似の手順に従い、溶媒としてエタノールを用いて(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2-クロロ-5-メチルスルフィニル-ピリミジンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.04分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=644 [M+H]+。
工程3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイル)ピリミジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体28について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(5-メタンスルフィニル-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.17分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=755 [M+H]+。
中間体53
N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリダジン-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体15について述べた手順(工程1)に類似の手順に従い、炭酸セシウムの代わりにナトリウムtert-ブトキシドを用いて3,6-ジブロモ-ピリダジン及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法7)：tR=0.59分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=250, 252 [M+H]+。
工程2：N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリダジン-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従い、溶媒としてエタノールを用いて(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.95分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=673 [M+H]+。
中間体54
N-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体38について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って5-ブロモ-2-ブロモメチル-ピリジン及びS,S-ジメチルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.59分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=263, 265 [M+H]+。
工程2：N-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)- S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.92分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=686 [M+H]+。
中間体55
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイルメチル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：1-ブロモ-4-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチルスルホンイミドイルメチル)-ベンゼン
中間体28について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って1-ブロモ-4-メタンスルフィニルメチル-ベンゼンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.00分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=345 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイルメチル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及び1-ブロモ-4-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチルスルホンイミドイルメチル)-ベンゼンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.17分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=767 [M+H]+。
中間体56
N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
工程1：N-(4-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
S,S-ジメチルスルホキシミン(359mg)、カリウムtert-ブチラート(425mg)及びジオキサン(6mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、氷浴内で0℃にて1時間撹拌する。テトラヒドロフランに溶かした4-ブロモ-2-ブロモメチル-ピリジン(792mg)を加え、氷浴を除去し、結果として生じる混合物を室温で4時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(50ml)及び水(20mL)で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をHPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法5)：tR=0.66分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=263, 265 [M+H]+。
工程2：N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール及びN-(4-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.88分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=686 [M+H]+。
中間体57
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(ジアステレオマー1及びジアステレオマー2)
Figure 2016527223
工程1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体2について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及び2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=602 [M+H]+。
工程2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
テトラヒドロフラン中、パラジウム木炭(10%)の存在下で室温にて(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールの水素化によって表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.27分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=604 [M+H]+。
工程3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体36について述べた手順(工程5)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.01分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=620 [M+H]+。
工程4：N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-1-イリデン)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
中間体28について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=731 [M+H]+。
工程5：(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(ジアステレオマー1及びジアステレオマー2)
N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-1-イリデン)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドからメタノール中の炭酸カリウムで室温にて処理して表題化合物を調製する。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール 95:5→80:20)によってジアステレオマーを分離することができる。
ジアステレオマー1：LC(方法1)：tR=0.92分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=635 [M+H]+。
ジアステレオマー2：LC(方法1)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=635 [M+H]+。
中間体58
N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S,S-ジメチル-スルホンジイミン
Figure 2016527223
中間体2について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及びS,S-ジメチル-スルホンジイミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.89分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=594 [M+H]+。
中間体59
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(2-メチルイミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ 6 -チエノ[3,4-c]ピロール-5-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
工程1：5-ベンジル-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-c]ピロール
1-ベンジル-3,4-ジ(メチルスルホニルオキシ)メチルピロリジン(6.00g)、硫化ナトリウム(1.61g)、Aliquat-336(1.29g)、トルエン及び水の混合物を90℃で一晩撹拌する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(酢酸エチル/シクロヘキサン50:50→100:0)して表題化合物を得る。LC(方法4)：tR=0.66分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=220 [M+H]+。
工程2：5-ベンジルオキシカルボニル-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-c]ピロール
クロロギ酸ベンジル(2.72g)をジクロロメタン中の5-ベンジル-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-c]ピロール(1.00g)の氷冷溶液に滴加する。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、アセトニトリルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、濾過する。濾液を逆相HPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法5)：tR=1.00分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=264 [M+H]+。
工程3：2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ4-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステル
室温でメタノールと水の混合物中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いる5-ベンジルオキシカルボニル-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-c]ピロールの酸化によって表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.77分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=280 [M+H]+。
工程4：2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルイミノ)-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステル
中間体28について述べた手順(工程3)に類似の手順に従って2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ4-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.97分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=391 [M+H]+。
工程5：2-イミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステル
2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルイミノ)-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステルから室温でメタノール中の炭酸カリウムで処理して表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.75分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=295 [M+H]+。
工程6：2-メチルイミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステル
中間体11について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って2-イミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.79分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=309 [M+H]+。
工程7：メチル-(2-オキソ-オクタヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-2-イリデン)-アミン臭化水素酸塩
2-メチルイミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-カルボン酸ベンジルエステルから室温で酢酸中の臭化水素酸で処理して表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.14分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=175 [M+H]+。
工程8：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-クロロ-5-[4-(2-メチルイミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
中間体46について述べた手順(工程2)に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ]-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール及びメチル-(2-オキソ-オクタヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-2-イリデン)-アミン臭化水素酸塩から表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=1.01分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=676 [M+H]+。
実施例1
N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)}-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
ギ酸(1.2mL)中のN-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド(60mg)及びKHSO4(2M水溶液,45μL)の混合物を60℃で2時間撹拌する。混合物を氷浴で0℃に冷却し、NaOH(10M水溶液)を添加することによってpHを11に調整する。テトラヒドロフラン(3mL)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。pHが6に達するまで塩酸(4N)を加える。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相HPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.73分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=465 [M+H]+。
実施例2
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.85分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=541 [M+H]+。
実施例3
N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイルジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.76分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=493 [M+H]+。
実施例4
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(S-イミノ-S-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(S-(N-アセチルイミノ)-S-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=506 [M+H]+。
実施例5
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(S-メチルイミノ-S-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(S-メチルイミノ-S-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=520 [M+H]+。
実施例6
N-4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-カルボニル-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-カルボニル-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.87分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=569 [M+H]+。
実施例7
S-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-メチル-N-シアノ-スルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってS-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-メチル-N-シアノ-スルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.89分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=552 [M+H]+。
実施例8
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4'-(1-オキソ-テトラヒドロ-1λ 4 -チオフェン-1-イリデンアミノ)-ビフェニル-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4'-(1-オキソ-テトラヒドロ-1λ4-チオフェン-1-イリデンアミノ)-ビフェニル-4-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.90分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=567 [M+H]+。
実施例9
(S)-N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(S)-N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.85分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=527 [M+H]+。
実施例10
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.83分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=541 [M+H]+。
実施例11
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジエチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジエチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.91分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=569 [M+H]+。
実施例12
(R)-N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(R)-N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.85分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=527 [M+H]+。
実施例13
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-エチル-S-メチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-エチル-S-メチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.89分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=555 [M+H]+。
実施例14
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.85分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=541 [M+H]+。
実施例15
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-シクロプロピル-S-メチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-シクロプロピル-S-メチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.91分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=567 [M+H]+。
実施例16
(S)-N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(S)-N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.88分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=555 [M+H]+。
実施例17
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジメチル-スルホンジイミン
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S,S-ジメチル-スルホンジイミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.80分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=540 [M+H]+。
実施例18
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-イソプロピル-S-メチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イル)-S-イソプロピル-S-メチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=569 [M+H]+。
実施例19
N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-(ピリジン-3-イル)-スルホキシミン
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-(ピリジン-3-イル)-スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.80分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=556 [M+H]+。
実施例20
N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-スルホキシミン
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-スルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.80分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=563 [M+H]+。
実施例21
4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-(4-オキソ-4λ 6 -[1,4]オキサチアン-4-イリデン)-ベンズアミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-(4-オキソ-4λ6-[1,4]オキサチアン-4-イリデン)-ベンズアミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.78分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=535 [M+H]+。
実施例22
N-(5-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(5-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=542 [M+H]+。
実施例23
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(S-メチルスルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.78分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=527 [M+H]+。
実施例24
4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-1-イリデン)-ベンズアミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-1-イリデン)-ベンズアミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.83分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=533 [M+H]+。
実施例25
(R)-N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(R)-N-4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ベンゾイル-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.87分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=555 [M+H]+。
実施例26
N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-(ピリジン-4-イル)-スルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S-メチル-S-(ピリジン-4-イル)-スルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.77分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=528 [M+H]+。
実施例27
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N-tert-ブトキシカルボニル-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)： tR=0.76分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=528 [M+H]+。
実施例28
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.78分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=542 [M+H]+。
実施例29
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.78分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=549 [M+H]+。
実施例30
N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.73分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=542 [M+H]+。
実施例31
N-(1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.66分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=562 [M+H]+。
実施例32
N-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.73分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=542 [M+H]+。
実施例33
cis-(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-[4-{4-(S-メチルスルホンイミドイル)-シクロヘキシル}-フェニル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ]-6-クロロ-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-シクロヘキシル)-(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン])-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドから表題化合物を調製する。LC(方法1): tR=0.77分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=533 [M+H]+。
実施例34
N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.79分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=543 [M+H]+。
実施例35
N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-6-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-6-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.75分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=556 [M+H]+。
実施例36
N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.73分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=542 [M+H]+。
実施例37
N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-4-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=542 [M+H]+。
実施例38
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
ジクロロメタン(3mL)中のN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド(47mg)、メタノール(50μL)、及びトリフルオロ酢酸(94μL)の混合物を45℃で一晩撹拌する。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、2N Na2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をHPLCで精製して表題化合物を得る。LC(方法5)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=555 [M+H]+。
実施例39
N-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピラジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピラジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.80分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=543 [M+H]+。
実施例40
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(1-イミノ-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イル)-フェニル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-1-イリデン)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=503 [M+H]+。
実施例41
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(3'-(S-メチルスルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(3'-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。 LC(方法4)：tR=0.81分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=527 [M+H]+。
実施例42
N-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリミジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例38について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-{5-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-ピリミジン-2-イル}-フェニル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.79分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=543 [M+H]+。
実施例43
N-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例38について述べた手順に類似の手順に従ってN-(2-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=582 [M+H]+。
実施例44
N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例38について述べた手順に類似の手順に従ってN-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.72分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=583 [M+H]+。
実施例45
N-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例38について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4'-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法5)：tR=0.70分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=555 [M+H]+。
実施例46
N-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(2-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-4-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.68分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=556 [M+H]+。
実施例47
N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.76分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=542 [M+H]+。
実施例48
N-(6-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(6-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピリジン-3-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.70分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=556 [M+H]+。
実施例49
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(S-メチルスルホンイミドイル)ピリミジン-2-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
ジクロロメタン(3mL)中の(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4-(5-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチルスルホンイミドイル)ピリミジン-2-イル)フェニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(238mg)とトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、メタノール(5mL)及び2N Na2CO3水溶液(0.50mL)を加える。結果として生じる混合物を室温で2日間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理(ジクロロメタン/メタノール95:5→60:40)して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=0.78分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=529 [M+H]+。
実施例50
N-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリダジン-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例38について述べた手順に類似の手順に従ってN-(6-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリダジン-3-イル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=543 [M+H]+。
実施例51
N-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(5-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=556 [M+H]+。
実施例52
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(S-メチルスルホンイミドイルメチル)ビフェニル-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-(4'-(N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-S-メチル-スルホンイミドイルメチル)ビフェニル-4-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オールから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.78分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=541 [M+H]+。
実施例53
N-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)- 3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミド
Figure 2016527223
実施例38について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-{4-[6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ピリジン-2-イルメチル)-S,S-ジメチルスルホキシミドから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=556 [M+H]+。
実施例54
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イル)-フェニル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(ジアステレオマー1)
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(ジアステレオマー1)から表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=505 [M+H]+。
実施例55
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イル)-フェニル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(ジアステレオマー2)
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール(ジアステレオマー2)から表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.73分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=505 [M+H]+。
実施例56
N-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S,S-ジメチル-スルホンジイミン
Figure 2016527223
実施例1について述べた手順に類似の手順に従ってN-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-S,S-ジメチル-スルホンジイミンから表題化合物を調製する。LC(方法1)：tR=0.67分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=464 [M+H]+。
実施例57
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(2-メチルイミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ 6 -チエノ[3,4-c]ピロール-5-イル)-フェニル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オール
Figure 2016527223
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-クロロ-5-[4-(2-メチルイミノ-2-オキソ-ヘキサヒドロ-2λ6-チエノ[3,4-c]ピロール-5-イル)-フェニル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシ-メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ}-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-オールから50℃でトルエン中のトリフルオロ酢酸で処理して表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+)：m/z=546 [M+H]+。

Claims (14)

  1. 下記式I
    Figure 2016527223
     （式中、
    R1は、C3-10-シクロアルキル及びヘテロシクリルから成る群より選択され、両方とも任意に、HO-、NC-、HO2C-、HO2C-H2C-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、及びHO-C1-4-アルキル-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
    ここで、ヘテロシクリルは、5〜10個の環員原子を有し、その1又は2個の非隣接環員がO原子である飽和単環式、二環式又はスピロ環式環系を表し；
    R2は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O-から成る群より選択され、
    ここで、いずれのアルキル基及びサブ基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく；
    Xは、結合、二価ヘテロシクリル基、アリーレン及びヘテロアリーレン基から成る群より選択され、
    ここで、ヘテロシクリルは、1又は2個のN原子を含有し、任意に、F、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-O-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい飽和単環式5〜7員環系を表し、かつ
    前記アリーレン及びヘテロアリーレン基は、任意に、F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、F3C-、及びF3CO-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
    Yは、C5-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基（これらの基は、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-アルキル-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-アルキル-、及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換され、
    前記C5-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、任意に、F、C1-4-アルキル-及びC1-4-アルキル-O-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
    前記アリール及びヘテロアリール基は任意に、F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、F3C-、及びF3CO-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
    RNは、H、NC-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-CH2-、ヘテロシクリル-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、アリール-C(=O)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、及びヘテロアリール-C(=O)-から選択され、RN’は、H、NC-、C1-4-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-から選択され、
    ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も任意に、F、C1-3-アルキル-O-、(C1-3-アルキル)2-N-、HO2C-、C1-3-アルキル-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かついずれのアリール及びヘテロアリール基も任意に、F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
    RN’は、H、NC-、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-から選択され、
    ここで、いずれのアルキル及びシクロアルキルも任意に、F、C1-3-アルキル-O-、(C1-3-アルキル)2-N-、HO2C-、C1-3-アルキル-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
    かついずれのアリール及びヘテロアリール基も任意に、F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
    RS及びRS’は、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-CH2-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-から独立に選択され、
    ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も任意に、C1-3-アルキル-O-、(C1-3-アルキル)2-N-、HO2C-、C1-3-アルキル-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
    いずれのアリール及びヘテロアリール基も任意に、F、Cl、Br、I、HO-、NC-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
    或いはRS及びRS’は、これらの基が結合しているS原子と一緒に、-NRN’’-及びOから選択される0〜1個のヘテロ原子を含有し、任意に、F、HO-、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、H2N-、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2-N-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
    RN’’はH、H3C-、H5C2-及びシクロプロピルから選択される、
    5〜7員飽和単環式環系を形成している）
    から成る群、又は
    -S(=O)(=N-RN)-基を含有し、任意に、F、HO-、NC-、C1-4-アルキル-及びC1-4-アルキル-O-から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい飽和若しくは一部不飽和ヘテロシクリル基（RNは前記定義どおりである）
    から選択され；
    ここで、いずれの前記ヘテロシクリル基も、特に指定のない限り、5〜12個の環員原子を有し、その4〜11個の環員がC原子であり、かつ1〜3個の環員がN及びNRN'’から選択されるヘテロ原子であるか、又は
    1若しくは2個の環員がN及びNRN'’から選択されるヘテロ原子であり、かつ1個の環員がO及びS(=O)r（r=0、1又は2）から選択されるか、又は
    1個の環員がNであり、かつ2個の環員がO及びS(=O)r（r=0、1又は2）から独立に選択される（但し、O-O、S-S又はS-O結合は形成されない）
    飽和若しくは一部不飽和単環式若しくは二環式縮合、架橋又はスピロ基を表し
    （ここで、環員N原子に付着した1個のCH2環員は任意に-C(=O)-基と置き換わっていてもよく、かつ
    RN'’は前記定義どおりである）；
    いずれの前記アリーレン基も二価アリール基を表し；
    いずれの前記ヘテロアリーレン基も二価ヘテロアリール基を表し；
    いずれの前記アリール基も、特に指定のない限り、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5若しくは6員炭素環式基に縮合していてもよく；
    いずれの前記ヘテロアリール基も、特に指定のない限り、
    テトラゾリル、或いは
    NRN'’、O及びSから選択される1個の環員、又は
    1個のNと、NRN’'、O及びSから選択される1個の環員、又は
    1個のNRN’'、O若しくはSと、2個のN
    を含有する5員ヘテロ芳香環
    （RN’'は前記定義どおりである）、或いは
    1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
    を表し；かつ
    いずれの前記定義においても、特に指定のない限り、
    いずれのアルキル基又はサブ基も直鎖又は分岐鎖であってよい）
    の化合物、
    又はその塩。
  2. R1が、下記
    Figure 2016527223
     から成る群より選択され；
    R2が請求項1の定義どおりであり；
    Xが、結合、二価ピペリジニル、二価ピペラジニル、フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピリダジニレン基から成る群より選択され、
    ここで、前記二価ピペリジニル及びピペラジニル基は任意にF、H3C-、又はH3C-O-で置換されていてもよく、かつ
    前記フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピリダジニレン基は任意にF、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-、又はF3CO-で置換されていてもよく；かつ
    Yが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニル（これらの基は、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-C1-3-アルキル-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-アルキル-及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換され、
    RN、RN’並びにRS及びRS’は請求項1の定義どおりであり、かつ
    前記シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル及びピペラジニル基は任意に、F、H3C-、及びH3C-O-で置換されていてもよく、かつ
    前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニル基は任意にF、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-、又はF3CO-で置換されていてもよい）
    から成る群より選択される、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  3. R1が、下記
    Figure 2016527223
     から成る群より選択され；
    R2が請求項1の定義どおりであり；かつ
    Xが、結合、二価ピペリジニル、二価ピペラジニル、フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピリダジニレン基から成る群より選択され、
    ここで、前記二価ピペリジニル及びピペラジニル基は任意にF、H3C-、又はH3C-O-で置換されていてもよく、かつ
    前記フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、及びピリダジニレン基は任意にF、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-、又はF3CO-で置換されていてもよく；かつ
    Yが、任意にF、H3C-、及びH3C-O-で置換されていてもよい飽和若しくは一部不飽和単環式5〜7員環系
    （ここで、1個の環員は強制的に-S(=O)(=N-RN)-基であり、かつ
    任意で1個の環員は-NRN’’-基であり、
    RN及びRN’’は請求項1の定義どおりである）
    から成る群より選択される、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  4. R1が、下記
    Figure 2016527223
     から成る群より選択され；
    R2が、F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-、及びF3C-O-から成る群より選択され；
    Xが請求項1の定義どおりであり；かつ
    Yが、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニル（これらの基は、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-、及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換され、
    RNはH、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-から選択され、かつRN’はHであり、
    RS及びRS’は、H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、フェニル、及びピリジニルから独立に選択され、或いは一緒に結合したRSとRS’が-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)2-O-(CH2)2-から選択され、かつ
    Y又はRS及びRS’の下で言及したいずれのシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニル基も任意にF、H3C-、又はH3C-O-で置換されていてもよい）
    から成る群より選択される、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  5. R1が、下記
    Figure 2016527223
     から成る群より選択され；
    R2が、F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-、及びF3C-O-から成る群より選択され；
    Xが請求項1の定義どおりであり；かつ
    Yが、下記
    Figure 2016527223
     （式中、RNは、H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-、及びF3C-C(=O)-から選択される）
    から成る群より選択される、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  6. R1が、下記
    Figure 2016527223
     から成る群より選択され；
    R2が、Cl、及びH3C-から成る群より選択され；
    Xが、結合、並びにパラ位にて結合し、任意にF又はH3C-で置換されていてもよい二価ピペラジニル、フェニレン、及びピリジニレンから成る群より選択され；かつ
    Yが、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニル（これらの基は、RSRS’(O=)S=N-、RSRS’(O=)S=N-CH2-、RSRS’(O=)S=N-C(=O)-、(RN)N=S(=O)(RS)-、(RN)N=S(=O)(RS)-CH2-、及びRSRS’(RN’-N=)S=N-から選択される基で強制的に置換され、
    RNはH、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(=O)-、F3C-C(=O)-から選択され、かつRN’はHであり、
    RS及びRS’は、H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、フェニル、及びピリジニルから独立に選択され、或いは一緒に結合したRSとRS’が-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)2-O-(CH2)2-から選択され、かつ
    Y又はRS及びRS’の下で言及したいずれのシクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニル基も任意にF、H3C-、又はH3C-O-で置換されていてもよい）
    から成る群より選択される、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  7. R1が、下記
    Figure 2016527223
     から成る群より選択され；
    R2が、Cl、及びH3C-から成る群より選択され；
    Xが、結合、並びにパラ位にて結合し、任意にF又はH3C-で置換されていてもよい二価ピペラジニル、フェニレン、及びピリジニレンから成る群より選択され；かつ
    Yが、下記
    Figure 2016527223
     （式中、RNはH、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(=O)-、及びF3C-C(=O)-から選択される）
    から成る群より選択される、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  8. 請求項1に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
  9. 請求項1に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
  10. 治療が必要な患者のAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の機能の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療方法、特に、代謝疾患、例えば糖尿病、さらに詳細には2型糖尿病、並びに該疾患と関連する状態、例えばインスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症等の予防及び／又は治療方法において、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法。
  11. 薬物として使用するための請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  12. AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の機能の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療で使用するため、特に、代謝疾患、例えば糖尿病、さらに詳細には2型糖尿病、並びに該疾患と関連する状態、例えばインスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症等の予防及び／又は治療で使用するための、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  13. 請求項1に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
  14. 請求項1に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬並びに高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬から成る群より選択される1種の追加治療薬とを含む、請求項13に記載の医薬組成物。
JP2016526557A 2013-07-17 2014-07-14 新規アザベンズイミダゾール誘導体 Active JP6491656B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13176929.1 2013-07-17
EP13176929 2013-07-17
PCT/EP2014/065004 WO2015007669A1 (en) 2013-07-17 2014-07-14 New azabenzimidazole derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016527223A true JP2016527223A (ja) 2016-09-08
JP2016527223A5 JP2016527223A5 (ja) 2017-07-20
JP6491656B2 JP6491656B2 (ja) 2019-03-27

Family

ID=48790302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016526557A Active JP6491656B2 (ja) 2013-07-17 2014-07-14 新規アザベンズイミダゾール誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9492436B2 (ja)
EP (1) EP3022210B1 (ja)
JP (1) JP6491656B2 (ja)
KR (1) KR20160033749A (ja)
CN (1) CN105377857B (ja)
AR (1) AR096936A1 (ja)
AU (1) AU2014292236B2 (ja)
CA (1) CA2918401A1 (ja)
CL (1) CL2016000026A1 (ja)
DK (1) DK3022210T3 (ja)
EA (1) EA032195B1 (ja)
ES (1) ES2669543T3 (ja)
HU (1) HUE038261T2 (ja)
MX (1) MX359040B (ja)
PH (1) PH12016500092B1 (ja)
PL (1) PL3022210T3 (ja)
TR (1) TR201806860T4 (ja)
TW (1) TW201546076A (ja)
UY (1) UY35668A (ja)
WO (1) WO2015007669A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2959293A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Shionogi & Co., Ltd. Azaindole derivative having ampk-activating effect
JPWO2016068099A1 (ja) 2014-10-28 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する複素環誘導体
JP6612881B2 (ja) * 2015-01-16 2019-11-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なアザベンゾイミダゾール誘導体
WO2017146186A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－フェニルアザインドール誘導体
JPWO2017200068A1 (ja) * 2016-05-20 2019-03-22 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−置換ベンズイミダゾールおよび５−置換アザベンズイミダゾール誘導体
CA3115981A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Gero Discovery Limited Liability Company Pfkfb3 inhibitors and their uses
UY38941A (es) 2019-11-11 2021-06-30 Pi Industries Ltd Nuevas sulfiliminas o sulfoximinas que contienen compuestos heterocíclicos fungicidas
JP2023526625A (ja) 2020-05-19 2023-06-22 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012116145A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009543805A (ja) * 2006-07-13 2009-12-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション インドリン誘導体及びｇｐｒ１１９作動物質
EP2617722B1 (en) 2010-09-10 2016-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Hetero ring-fused imidazole derivative having ampk activating effect
ES2755087T3 (es) * 2012-08-22 2020-04-21 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzimidazol hexahidrofuro[3,2-b]furano útiles como activadores de proteína cinasa activada por AMP
BR112015003109A2 (pt) * 2012-08-22 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio, condição ou doença e para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2014069426A1 (ja) * 2012-10-31 2014-05-08 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012116145A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN105377857B (zh) 2018-04-10
US9492436B2 (en) 2016-11-15
EA032195B1 (ru) 2019-04-30
UY35668A (es) 2015-01-30
ES2669543T3 (es) 2018-05-28
EA201600113A1 (ru) 2016-07-29
AU2014292236B2 (en) 2018-11-08
HUE038261T2 (hu) 2018-10-29
TR201806860T4 (tr) 2018-06-21
PL3022210T3 (pl) 2018-08-31
EP3022210A1 (en) 2016-05-25
AR096936A1 (es) 2016-02-10
MX2016000547A (es) 2016-04-20
KR20160033749A (ko) 2016-03-28
US20150025065A1 (en) 2015-01-22
CA2918401A1 (en) 2015-01-22
CN105377857A (zh) 2016-03-02
MX359040B (es) 2018-09-13
DK3022210T3 (en) 2018-06-06
AU2014292236A1 (en) 2016-01-21
EP3022210B1 (en) 2018-02-21
WO2015007669A1 (en) 2015-01-22
TW201546076A (zh) 2015-12-16
CL2016000026A1 (es) 2016-08-12
PH12016500092A1 (en) 2016-04-18
JP6491656B2 (ja) 2019-03-27
PH12016500092B1 (en) 2016-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6491656B2 (ja) 新規アザベンズイミダゾール誘導体
JP6588966B2 (ja) Ａｍｐタンパク質キナーゼ作動薬としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
JP5301456B2 (ja) ヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体
EP3573952A1 (en) Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof
JP6612881B2 (ja) 新規なアザベンゾイミダゾール誘導体
JP6474804B2 (ja) アザベンゾイミダゾール誘導体
WO2016113300A1 (en) New azabenzimidazole derivatives as agonists of the amp-activated protein kinase
JP2014516070A (ja) 代謝性障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換ピペリジン
JP6136032B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物
JP6119081B2 (ja) Ｇｐｒ１１９に対するフロ［２，３−ｃ］ピリジン活性物質
JP2012501295A (ja) オキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170606

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170606

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180625

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180925

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190131

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190301

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6491656

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250