JP2019178121A - 新規ヒドロキシ酪酸エステル - Google Patents
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Abstract
Description
(3HB)
3HBは、種々公知の手法(化学合成法、酵素反応法、生物発酵)にて製造することができるが、代表的には、3HB生産性のハロモナス菌を添加した発酵プロセスを行い、得られた発酵液からハロモナス菌を分離除去し、精製することにより得られる。発酵プロセスは、果汁等の糖質栄養源を含有する原料液に、3HB生産性のハロモナス菌をそのまま添加し、好気発酵、微好気発酵を順に行うプロセス(特開2013−081403号公報等参照)として実施することができる。これにより、糖質が3HBに変換され、発酵液中に生産されることになる。生産された3HBは、常法にて、膜分離、分離精製を経たのち、純粋な3HBとして用いられる。
(p−トルエンスルホン酸セチルエステルの合成)
フラスコにセチルアルコール57.7gを仕込んで窒素置換した後、ジクロロメタン500mLおよびピリジン38.5mLを添加して撹拌溶解させる。次いでp−トルエンスホニルクロライド68.1gを10分間かけて添加し、24.5時間室温にて撹拌反応させた。反応液に2N塩酸250mLを添加し、30分間撹拌反応させた。水層をジクロロメタン100mLで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた反応液をエバポレータにて濃縮すると、半透明の粘稠液体110gが得られた。
これをテトラヒドロフラン500mLに溶解分散し、水酸化ナトリウム14.3gを添加して19時間撹拌分散させた。エバポレータでテトラヒドロフランを留去した後、ジエチルエーテル750mLを添加し、30分間撹拌した。次いで、不溶部分をろ別し、エバポレータにて濃縮乾固すると、p−トルエンスルホン酸セチルエステルが得られた(淡褐色固体収量78.3g;収率83.1%)。
フラスコにp−トルエンスルホン酸セチルエステル1.98gおよび3−ヒドロキシ酪酸1.98g(純度99%、光学純度R体99%ee以上)を仕込んで窒素置換した後、ジメチルホルムアミド17mLを添加して撹拌溶解した。次いで、炭酸カリウム2.07gを添加し、17時間室温にて撹拌反応させた。さらに、45℃にて4時間撹拌反応させた後、反応液を室温に戻し、精製水40mLおよび酢酸エチル40mLを添加して30分撹拌した後、分液した。水層を酢酸エチル10mLにて4回抽出し、有機層を精製水20mLで5回洗浄し、全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた液体をエバポレータにより濃縮すると、ワックス状固体1.58gが得られた。
生成物をヘキサン/酢酸エチルを移動相とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、ワックス状固体を得た(1.43g;収率87.2%)。NMR分析により、得られたワックス状固体は、化1(n=7)で示される構造の3HBセチルエステル(化2)であること、および有意な不純物を含有していないことが確認された。
1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm):
δ=
0.88 (t, 3H,CH 3−CH2−),
1.25 (d, 3H,CH 3−CH(OH)−CH2−),
1.22−1.36 (br,26H,−CH 2−CH 2−),
1.59−1.68 (m, 2H,−COO−CH2−CH 2−),
2.37−2.53 (dd, 2H,−CH(OH)−CH 2−),
3.0 (d, 1H,−CH(OH)−),
4.1 (t, 2H,−COO−CH 2−),
4.2 (m, 1H,CH3−CH(OH)−)
(p−トルエンスルホン酸ミリスチルエステルの合成)
フラスコにミリスチルアルコール20.4gを仕込んで窒素置換した後、ジクロロメタン200mLおよびピリジン15.4mLを添加して撹拌溶解させる。次いでp−トルエンスホニルクロライド27.2gを10分間かけて添加し、24.5時間室温にて撹拌反応させた。反応液に2N塩酸100mLを添加し、30分間撹拌反応させた。水層をジクロロメタン100mLで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた反応液をエバポレータにて濃縮すると、半透明の粘稠液体が得られた。
これをテトラヒドロフラン200mLに溶解分散し、水酸化ナトリウム6.2gを添加して19時間撹拌分散させた。エバポレータでテトラヒドロフランを留去した後、ジエチルエーテル300mLを添加し、30分間撹拌した。次いで、不溶部分をろ別し、エバポレータにて濃縮乾固すると、p−トルエンスルホン酸ミリスチルエステルが得られた(淡褐色固体収量22.8g;収率65.2%)。
フラスコにp−トルエンスルホン酸ミリスチルエステル20.8gおよび3−ヒドロキシ酪酸6.22g(純度99%、光学純度R体99%ee以上)を仕込んで窒素置換した後、ジメチルホルムアミド193mLを添加して撹拌溶解した。次いで、炭酸カリウム23.45gを添加し、17時間室温にて撹拌反応させた。さらに、45℃にて4時間撹拌反応させた後、反応液を室温に戻し、精製水500mLおよび酢酸エチル120mLを添加して30分撹拌した後、分液した。水層を酢酸エチル150mLにて3回抽出し、有機層を精製水200mLで5回洗浄し、全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた液体をエバポレータにより濃縮すると、ワックス状固体が得られた。
生成物をヘキサン/酢酸エチルを移動相とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、ワックス状固体を得た(7.3g;収率41.7%)。NMR分析により、得られたワックス状固体は、化1(n=6)で示される構造の3HBミリスチルエステル(化3)であること、および有意な不純物を含有していないことが確認された。
1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm):
δ=
0.88 (t, 3H,CH 3−CH2−),
1.25 (d, 3H,CH 3−CH(OH)−CH2−),
1.22−1.40 (br,22H,−CH 2−CH 2−),
1.59−1.65 (m, 2H,−COO−CH2−CH 2−),
2.37−2.54 (dd, 2H,−CH(OH)−CH 2−),
3.0 (d, 1H,−CH(OH)−),
4.11 (t, 2H,−COO−CH 2−),
4.20 (m, 1H,CH3−CH(OH)−)
(p−トルエンスルホン酸ステアロイルエステルの合成)
フラスコにステアロイルアルコール3.56gを仕込んで窒素置換した後、ジクロロメタン200mLおよびピリジン2.12mLを添加して撹拌溶解させる。次いでp−トルエンスホニルクロライド3.75gを6分間かけて添加し、24.5時間室温にて撹拌反応させた。反応液に2N塩酸200mLを添加し、30分間撹拌反応させた。水層をジクロロメタン70mLで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた反応液をエバポレータにて濃縮すると、半透明の粘稠液体が得られた。
これをテトラヒドロフラン100mLに溶解分散し、水酸化ナトリウム875mgを添加して19時間撹拌分散させた。エバポレータでテトラヒドロフランを留去した後、ジエチルエーテル100mLを添加し、30分間撹拌した。次いで、不溶部分をろ別し、エバポレータにて濃縮乾固すると、p−トルエンスルホン酸ステアロイルエステルが得られた(淡褐色固体収量4.37g;収率72%)。
フラスコにp−トルエンスルホン酸ステアロイルエステル4.06gおよび3−ヒドロキシ酪酸2.74gを仕込んで窒素置換した後、ジメチルホルムアミド100mLを添加して撹拌溶解した。次いで、炭酸カリウム3.96gを添加し、17時間室温にて撹拌反応させた。さらに、45℃にて4時間撹拌反応させた後、反応液を室温に戻し、精製水250mLおよび酢酸エチル100mLを添加して30分撹拌した後、分液した。水層を酢酸エチル100mLにて3回抽出し、有機層を精製水100mLで3回洗浄し、全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた液体をエバポレータにより濃縮すると、ワックス状固体が得られた。
生成物をヘキサン/酢酸エチルを移動相とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、ワックス状固体を得た(2.1g;収率62%)。NMR分析により、得られたワックス状固体は、化1(n=8)で示される構造の3HBステアロイルエステル(化4)であること、および有意な不純物を含有していないことが確認された。
1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm):
δ=
0.88 (t, 3H,CH 3−CH2−),
1.25 (d, 3H,CH 3−CH(OH)−CH2−),
1.22−1.40 (br,30H,−CH 2−CH 2−),
1.60−1.66 (m, 2H,−COO−CH2−CH 2−),
2.37−2.54 (dd, 2H,−CH(OH)−CH 2−),
3.0 (d, 1H,−CH(OH)−),
4.1 (t, 2H,−COO−CH 2−),
4.2 (m, 1H,CH3−CH(OH)−)
3HBエステルのヒト細胞賦活効果の検証のため、ヒト線維芽細胞の培養液に対して3HBナトリウム、3HBエチルエステル、3HBセチルエステルをそれぞれ所定濃度で添加した場合のコラーゲン産生促進効果を比較した。ヒト線維芽細胞としては、ヒト正常線維芽細胞(正常細胞)と、ヒト老化線維芽細胞(老化細胞)とを用い効果を比較した。比較試験の方法について以下順に説明する。
ヒト正常線維芽細胞に過酸化水素により老化を誘導し、老化細胞(Senescence fibroblast)を作成した。
細胞を、培養液として0.5%FBS含有DMEMを用いて、2.0×104cells/wellの細胞密度で96穴プレートに播種した。翌日培養液を所定濃度のサンプルを含む0.5%FBS含有DMEMに交換し、24時間処理した。
培地を回収し、ELISAにてTypeIコラーゲン含有量を測定した。また、細胞を0.5%TritonX−100溶液にて溶解し、BCA法により総タンパク量を測定した。これらに基づき、細胞による単位タンパク量あたりのコラーゲン量(測定値)を求め、添加量0の場合のコラーゲン産生量を100とする相対値として求めた。これらを比較すると、図1〜3のようになった。
図3より、3HBセチルエステルは、ヒト正常細胞に対するコラーゲン産生促進効果を有し、ヒト正常細胞賦活剤として機能することが明らかになった。これは、3HBや3HBナトリウムは極性が高いため、細胞内に浸透しにくく、本来3HBが有すると考えられる賦活効果を効率よく発現することが困難であったと考えられるのに対し、3HBセチルエステルは、3HBのエステル化により極性が低下し、細胞内への浸透が容易になったことに起因するものと考えられる。また、3HBと3HBナトリウムとは、酸とその塩の関係にあり、細胞に作用する際には、水溶液中のアニオンとして作用するものと考えられるため、3HBのコラーゲン産生促進効果と、3HBナトリウムによるコラーゲン産生促進効果とは、同等と考えられる。また、この3HBセチルエステルがヒト正常細胞に対してコラーゲン産生促進効果を有することは、3HBナトリウム、3HBエチルエステルがヒト正常細胞に対するコラーゲン産生促進効果を有さず、ヒト老化細胞のみに産生促進効果を発揮する(図1,2)のに対し特異なものとなっていることが分かった。
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