CN111018888A - 一种阿莫西林杂质b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿莫西林杂质B的制备方法，属于药物化学领域。本发明以L‑对羟基苯甘氨酸为起始原料，L‑对羟基苯甘氨酸经氨基保护后和6‑氨基青霉烷酸进行脱水缩合反应，脱氨基保护后，经分离纯化得到阿莫西林杂质B。本发明的阿莫西林杂质B的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大，制备得到的阿莫西林杂质B纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿莫西林杂质B的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin)属于β-内酰胺类抗生素，是一种半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，可用于溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。
阿莫西林杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。
国内对阿莫西林仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种阿莫西林杂质B的制备方法，该制备方法反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：L-对羟基苯甘氨酸经氨基保护后和6-氨基青霉烷酸进行脱水缩合反应，脱氨基保护后，经分离纯化得到阿莫西林杂质B，所述阿莫西林杂质B的化学结构式如下：
本发明所述阿莫西林杂质B的反应过程如下：
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将L-对羟基苯甘氨酸加入甲醇中，开启搅拌，加入氢氧化钠和二碳酸二叔丁酯，进行氨基保护反应，反应结束后，旋干甲醇，得到中间体；
(2)将步骤(1)所得中间体加入二氯甲烷中，搅拌溶解，降温，加入三乙胺后，滴加特务酰氯，保温反应；
(3)取6-氨基青霉烷酸加入二氯甲烷中，加入三乙胺溶解，降温，滴入到步骤(2)的反应液中，脱水缩合反应完成后旋干二氯甲烷，加入甲醇溶解后，加入三氟乙酸进行脱氨基保护反应，得到阿莫西林杂质B反应液；
(4)阿莫西林反应液经柱层析分离后，依次采用不同浓度的乙腈水溶液洗脱，冷冻干燥，得到阿莫西林杂质B。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，相对于每克L-对羟基苯甘氨酸，甲醇的用量为10mL，氢氧化钠的用量为0.24g，二碳酸二叔丁酯为1～1.5g，有利于提高阿莫西林杂质B产率和纯度。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，氨基保护反应的反应时间为3h，有利于提高阿莫西林杂质B产率和纯度。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，相对于每克L-对羟基苯甘氨酸，二氯甲烷10mL，三乙胺用量为0.6mL，特务酰氯用量为0.6～0.7mL，有利于提高阿莫西林杂质B产率和纯度。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，在-30℃保温反应1.5h，有利于提高阿莫西林杂质B产率和纯度。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，相对于每克L-对羟基苯甘氨酸，6-氨基青霉烷酸用量为1.3g，二氯甲烷10mL，三乙胺用量为0.6mL，三氟乙酸用量为1mL，有利于提高阿莫西林杂质B产率和纯度。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，脱水缩合反应的反应温度为-30℃，反应时间2h；脱氨基保护反应的反应时间为10min，有利于提高阿莫西林杂质B产率和纯度。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)中，所述柱层析分离采用400mL C18柱,依次用体积分数为1％、3％、6％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得纯度达到90％以上的阿莫西林杂质B。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明阿莫西林杂质B的制备方法，反应条件温和，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质B纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。
附图说明
图1为由本发明的制备方法制备得到的阿莫西林杂质B的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0)。
图2为空白对照的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0)。
图3为由本发明的制备方法制备得到的阿莫西林杂质B的HNMR图谱。
图4为由本发明的制备方法制备得到的阿莫西林杂质B的C13NMR图谱。
图5为由本发明的制备方法制备得到的阿莫西林杂质B的ESI-MS图谱。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种阿莫西林杂质B的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取10g L-对羟基苯甘氨酸加入100mL甲醇中，开启搅拌，加入2.4g氢氧化钠和10g二碳酸二叔丁酯，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，得到中间体，备用；
(2)将步骤(1)所得中间体加入100mL二氯甲烷(DCM)搅拌溶解，降温-30℃，加入三乙胺6mL后，滴加特务酰氯6mL，在-30℃保温反应1.5h，备用；
(3)取13g 6-氨基青霉烷酸加入100mL二氯甲烷，加入6mL三乙胺溶解，降温至-30℃后，滴入到步骤(2)的反应液中，在-30℃反应2h，旋干二氯甲烷，加入适量甲醇将产物刚好溶解，加入三氟乙酸10mL反应10min得阿莫西林杂质B反应液；
(4)将阿莫西林反应液上400mL C18柱,依次用体积分数为1％、3％、6％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，将分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质B，纯度达到90％以上，收率为10.2％。
实施例2
一种阿莫西林杂质B的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取10g L-对羟基苯甘氨酸加入100mL甲醇中，开启搅拌，加入2.4g氢氧化钠和12g二碳酸二叔丁酯，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，得到中间体，备用；
(2)将步骤(1)所得中间体加入100mL DCM搅拌溶解，降温至-30℃，加入三乙胺6mL后，滴加特务酰氯6mL，-30℃保温反应1.5h，备用；
(3)取13g 6-氨基青霉烷酸加入100mL二氯甲烷，加入6mL三乙胺溶解，降温至-30℃后，滴入到步骤(2)的反应液中，在-30℃反应2h，旋干二氯甲烷，加入适量甲醇将产物刚好溶解，加入三氟乙酸10mL反应10min得阿莫西林杂质B反应液；
(4)将阿莫西林反应液上上400mL C18柱,依次用体积分数为1％、3％、6％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，将分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质B，纯度达到90％以上，收率为8.2％。
实施例3
一种阿莫西林杂质B的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取10g L-对羟基苯甘氨酸加入100mL甲醇中，开启搅拌，加入2.4g氢氧化钠和15g二碳酸二叔丁酯，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，得到中间体，备用；
(2)将步骤(1)所得中间体加入100mL DCM搅拌溶解，降温至-30℃，加入三乙胺6mL后，滴加特务酰氯7mL，-30℃保温反应1.5h，备用；
(3)取13g 6-氨基青霉烷酸加入100mL二氯甲烷，加入6mL三乙胺溶解，降温至-30℃后，滴入到步骤(2)的反应液中，在-30℃反应2h，旋干二氯甲烷，加入适量甲醇将产物刚好溶解，加入三氟乙酸10mL反应10min得阿莫西林杂质B反应液；
(4)将阿莫西林反应液上上400mL C18柱,依次用体积分数为1％、3％、6％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，将分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质B，纯度达到90％以上，收率为11.8％。
实施例4
一种阿莫西林杂质B的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取10g L-对羟基苯甘氨酸加入100mL甲醇中，开启搅拌，加入2.4g氢氧化钠和13g二碳酸二叔丁酯，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，得到中间体，备用；
(2)将步骤(1)所得中间体加入100mL DCM搅拌溶解，降温至-30℃，加入三乙胺6mL后，滴加特务酰氯6.5mL，-30℃保温反应1.5h，备用；
(3)取13g 6-氨基青霉烷酸加入100mL二氯甲烷，加入6mL三乙胺溶解，降温至-30℃后，滴入到步骤(2)的反应液中，在-30℃反应2h，旋干二氯甲烷，加入适量甲醇将产物刚好溶解，加入三氟乙酸10mL反应10min得阿莫西林杂质B反应液；
(4)将阿莫西林反应液上上400mL C18柱,依次用体积分数为1％、3％、6％的乙腈水溶液各洗脱2.5L；将分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质B，纯度达到90％以上，收率为8.2％。
实施例1～4制备得到的阿莫西林杂质B，HPLC检测图谱如图1所示，空白对照的HPLC检测图谱如图2所示，结构鉴定HNMR图谱、C13NMR图谱、ESI-MS图谱分别如图3、图4、图5所示，确认本发明制备所得的阿莫西林杂质B的结构如下式：
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种阿莫西林杂质B的制备方法，其特征在于，L-对羟基苯甘氨酸经氨基保护后和6-氨基青霉烷酸进行脱水缩合反应，脱氨基保护后，经分离纯化得到阿莫西林杂质B，所述阿莫西林杂质B的化学结构式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将L-对羟基苯甘氨酸加入甲醇中，开启搅拌，加入氢氧化钠和二碳酸二叔丁酯，进行氨基保护反应，反应结束后，旋干甲醇，得到中间体；
(2)将步骤(1)所得中间体加入二氯甲烷中，搅拌溶解，降温，加入三乙胺后，滴加特务酰氯，保温反应；
(3)取6-氨基青霉烷酸加入二氯甲烷中，加入三乙胺溶解，降温，滴入到步骤(2)的反应液中，脱水缩合反应完成后旋干二氯甲烷，加入甲醇溶解后，加入三氟乙酸进行脱氨基保护反应，得到阿莫西林杂质B反应液；
(4)阿莫西林反应液经柱层析分离后，依次采用不同浓度的乙腈水溶液洗脱，冷冻干燥，得到阿莫西林杂质B。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，相对于每克L-对羟基苯甘氨酸，甲醇的用量为10mL，氢氧化钠的用量为0.24g，二碳酸二叔丁酯为1～1.5g。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氨基保护反应的反应时间为3h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，相对于每克L-对羟基苯甘氨酸，二氯甲烷用量为10mL，三乙胺用量为0.6mL，特务酰氯用量为0.6～0.7mL。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，在-30℃保温反应1.5h。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，相对于每克L-对羟基苯甘氨酸，6-氨基青霉烷酸用量为1.3g，二氯甲烷10mL，三乙胺用量为0.6mL，三氟乙酸用量为1mL。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，脱水缩合反应的反应温度为-30℃，反应时间2h；脱氨基保护反应的反应时间为10min。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述柱层析分离采用400mL C18柱，依次用体积分数为1％、3％、6％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得纯度达到90％以上的阿莫西林杂质B。
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