JPH10226678A - ペンタゾシンの光学異性体の分離法 - Google Patents
ペンタゾシンの光学異性体の分離法Info
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- JPH10226678A JPH10226678A JP35014197A JP35014197A JPH10226678A JP H10226678 A JPH10226678 A JP H10226678A JP 35014197 A JP35014197 A JP 35014197A JP 35014197 A JP35014197 A JP 35014197A JP H10226678 A JPH10226678 A JP H10226678A
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Abstract
異性体を分離すること。 【解決手段】本発明は、アルコール、含水アルコールな
どの溶媒の存在下、ラセミ体のペンタゾシンに(+)ま
たは(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸を作用させ両者
のジアステレオマー塩を形成させることによって、それ
ぞれ光学純度の高い(+)および(−)−ペンタゾシン
を分離する方法である。
Description
ntazocine;化学名:1,2,3,4,5,6-ヘキサヒト゛ロ-6,11-シ゛メチル-
3-(3-メチル-2-フ゛テニル)-2,6-メタノ-3-ヘ゛ンス゛アソ゛シン-8-オール;1,2,
3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-bute
nyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol〕の光学異性体の
混合物に特定の光学分割剤(以下、単に「分割剤」と言
うこともある)を作用させることにより、効率よく所望
の光学異性体を分離する方法に関し、さらに、当該分離
法において有用なペンタゾシンと特定の分割剤からなる
新規な塩に関する。
て使用される有機化合物の多くは、光学異性体の混合
物、すなわち2種の光学活性体の等量混合物(ラセミ
体)である。しかし、アミノ酸、ペプタイド類などに見
られるように、薬理活性、毒性などの生理作用におい
て、一方の光学異性体が他方の光学異性体と比較して全
く異なる性質、挙動を示すものであり、また一方の異性
体のみが医薬品として有用であり他方は無益ないし有害
となることも多い。ペンタゾシンもこの例外ではなく、
それぞれの光学異性体が異なった薬理活性を示す可能性
が示唆されており〔B.A.Berkowizら;J. Pharmacol. Ex
p. Ther., 177, 500-508 (1971)、 村松信ら;日薬理
誌, 104, 189-198 (1971)、 J.Churchら;J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 253, 636-645 (1990) 〕、一方の光学
異性体が他方の異性体と較べて、薬理活性、安全性にお
いて、現在使用されているラセミ体よりはるかに有用性
の高い医薬品となり得る可能性を秘めている。
については、(a)カラムクロマトグラフィーによる分離
法および(b)ジアステレオマー塩の優先晶出法について
検討されている。上記(a)の方法では、液体クロマトグ
ラフィーを用いた光学異性体カラムによる分離法が提案
されているが〔J. Harmanssonら;J. Choromatogr., 29
8, 67-78 (1984) 〕、その工業化、実用化には到らず未
解決の問題が残されている。また、上記(b)の方法にお
いては、シス−(±)−ノルメタゾシン〔cis-(±)-1,
2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-benzazocin-8-o
l〕に分割剤として酒石酸を作用させる方法〔B.F.Alber
tson; J. Med. Chem., 10, 383 (1967)、G.A.Brineら;
J. Heterocycl. Chem., 27, 2139 (1990)〕およびペン
タゾシンに分割剤としてリン酸水素(R)-(−)-1,1'-ビ
ナフチル-2,2'-ジイルを作用させる方法〔J.Jacquesら;
Tetrahedron Letters, 48, 4617 (1971) /特公昭55-47
013号公報〕が提案されているが、前者の方法ではペン
タゾシンの合成中間体を用いるという効率の悪さ、また
後者の方法では分割剤が極めて高価なための実用価値の
乏しさが指摘されるなど、依然として未解決の問題が残
されている。
解決することを目的とするものであり、本発明者らは、
工業化、実用化の観点から、特に上記(b)の優先晶出法
に適した新たな分割剤を求めて幅広く検討を続けてきた
結果、特定の分割剤を用いることによって、これらの問
題点が一挙に解決できる新規な方法を見出し、本発明を
完成させるに到った。
(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸を分割剤として用い
るペンタゾシンの光学異性体の分離法を提供するもので
あり、その実施態様としては、例えば、溶媒がアルコー
ル類、アルコール類と水の混合物、アセトンおよびアセ
トンと水の混合物から成る群から選択された溶媒、好ま
しくはアルコール類を用いる分離法などが挙げられる。
この場合、使用する分割剤の量は、通常ペンタゾシン1
モル当量に対して0.25〜1モル程度使用するのがよ
い。
である(+)および(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸
(di-p-toluoyl-tartaric acid)は、可能な限り純度の
高いものが望ましいが、通常の市販品、試薬ないし工業
製品(95%以上の純度が好ましい)で十分である。ま
た、その使用量としては、ペンタゾシン:(+)または
(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸を通常1:0.25
〜1(モル当量比)程度用いるのが好ましいが、場合に
よっては、多少の量比の増減があっても差し支えなく本
発明を実施することができる。上記溶媒としては、ペン
タゾシンおよび上記分割剤を温時(ないし熱時)溶解す
ることができる量のアルコール類(例:エタノール、メ
タノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコ
ール類)、水、ケトン類(例:アセトン、メチルエチル
ケトンなどの低級アルキルケトン類)、エステル類
(例:酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどの低級
脂肪酸エステル)、炭化水素・ベンゼン類(例:ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン)などの各種
溶媒およびそれらの混合物を使用することができるが、
なかでもアルコール類、アルコール類と水の混合物、ア
セトンおよびアセトンと水の混合物から成る群から選択
された溶媒が好ましく、より好ましくは、アルコール類
およびアルコール類と水の混合物(例えば、エタノール
または含水エタノール)を使用することができる。
ペンタゾシンの所望の光学異性体を分離する方法を提供
するが、また、当該分離法において有用なペンタゾシン
と(+)または(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸から
なる新規な塩を提供する。上記塩としては、具体的に
(+)−ペンタゾシン/(−)−ジ−p−トルオイル酒
石酸の塩[(+)-pentazocine (-)- di-p-toluoyl-tartra
te ]および(−)−ペンタゾシン/(+)−ジ−p−
トルオイル酒石酸の塩[(-)-pentazocine (+)- di-p-to
luoyl-tartrate ]が挙げられ、これらはいずれもペン
タゾシン2分子と(+)または(−)−ジ−p−トルオ
イル酒石酸1分子からなるジアステレオマー塩であり、
本発明の分離法において有用な中間体となるものであ
る。すなわち、上記塩は、例えば、ペンタゾシンおよび
上記分割剤を上記溶媒に温時(ないし熱時)溶解し、放
置冷却することにより、析出結晶として得られる。この
ようにして得られた上記塩をアルカリ(例:アンモニ
ア、炭酸水素ナトリウム)で中和することにより、光学
的に高純度のペンタゾシン光学活性体を得ることができ
る。
しては、ペンタゾシン1モル当量と(+)または(−)
−ジ−p−トルオイル酒石酸0.25〜1モル当量を、
温時完全に溶解することができる程度の量のエタノール
などの溶媒に溶かして得られた溶液を放置冷却(例:室
温放置、水冷など)し、析出したペンタゾシンと(+)
または(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸からなるジア
ステレオマー塩の結晶をアンモニアなどのアルカリで中
和し、遊離したペンタゾシンを水と混和しない溶媒で抽
出することによって光学的に高純度のペンタゾシン光学
活性体を結晶として採取することができる。この様に、
従来の方法と比較して、本発明においては、煩雑な操
作、高額な材料・設備を要することなく、目的とする光
学活性体を高収率・高純度で容易に分離、採取すること
ができ、また、使用した分割剤およびペンタゾシンは適
宜回収し再使用することが可能であるため、工業的にも
実用性の高い方法である。
として、(−)および/または(+)の酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、2’−ニトロタートラニル酸、10−カン
ファースルホン酸、シス−2−ベンズアミドシクロヘキ
サンカルボン酸および2−(6−メトキシ−2−ナフチル)
プロピオン酸を含めて各種のものを検討したが、いずれ
の場合も光学純度の良いペンタゾシンを得るには到らず
不成功に終わった。このことから、本発明で使用する分
割剤はペンタゾシンの光学分割剤として極めて特異的な
ものであると考えられる。以下、実施例及び参考例を挙
げて本発明をより詳しく説明する。
(+)−O, O−ジベンゾイル酒石酸0.66gの混合物をそ
れぞれ、エタノール10ml中加熱還流溶解し、放冷、氷冷
したが、いずれも結晶化に到らなかった。なお、溶媒を
アセトンに変えることによって油状の沈殿物を与える
が、いずれもラセミ体の塩であることが判明した。
(−)または(+)−2’−ニトロタートラニル酸0.95g
の混合物をそれぞれ、含水エタノール(90%)100ml
中加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、いずれも目的と
するジアステレオマー塩の結晶析出は認められなかっ
た。
(−)−10−カンファースルホン酸0.81gの混合物を
アセトン45ml中加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、目
的とする塩の結晶析出は認められなかった。
(−)または(+)−シス−2−ベンズアミドシクロヘ
キサンカルボン酸0.87gの混合物をメタノールあるいは
ベンゼン中で加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、いず
れも目的とする塩の結晶の析出は認められなかった。
(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸0.68gの混合物をエ
タノール12ml中加熱還流し溶解する。室温にて放冷す
ることによって(+)−ペンタゾシン/(−)−ジ−p
−トルオイル酒石酸の塩を融点146-150゜C(分解)の無
色結晶として0.79g(収率94.0%)得た。
0.73(6H,d,J=7.0Hz), 1.22(6H,s), 1.67(6H,s), 1.69(6
H,s), 2.39(6H,s), 3.66(4H,d,J=7.2Hz), 5.24(2H,bs),
5.58(2H,s), 6.62-6.65(4H,m), 6.96(2H,d,J=8Hz), 7.
33(4H,d,J=8.2Hz), 7.96(4H,d,J=8.2Hz)
濁させ撹拌下に濃アンモニア水10mlを加えてアルカリ
性とし、エチルエーテル層を分取。水洗後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥したのち濃縮することにより、融点182-
183゜C〔前記文献値 180.4-182.0゜C〕の無色結晶とし
て(+)−ペンタゾシン0.19g(91.0%)得た。本化合
物は光学異性体分離カラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250m
m)(商品名;ダイセル化学工業製)による光学純度検定
で98.5%eeを示した。 旋光度 〔α〕25 D +131°(C1, CHCl3)
(+)−ジ−p−トルオイル酒石酸0.68gの混合物をエ
タノール12ml中加熱還流し溶解する。室温に放冷する
ことによって(−)−ペンタゾシン/(+)−ジ−p−
トルオイル酒石酸の塩を融点145-148゜C(分解)の無色
結晶として0.78g(93.0%)得た。
(6H,d,J=6.6Hz), 1.13(6H,s), 1.63(12H,s), 2.38(6H,
s), 3.56(4H, d, J=7.3Hz), 5.23(2H,bs), 5.60(2H,
S), 6.55-6.58(4H,m), 6.86(2H,d,J=7.6Hz), 7.33(4H,
d,J=7.9Hz), 7.90(4H,d,J=7.9Hz)
させ撹拌下に濃アンモニア水10mlを加えアルカリ性と
し、エチルエーテル層を分取。水洗後、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥したのち濃縮することにより、融点182-184
゜C〔前記文献値 180.6-182.2゜C〕の無色結晶として
(−)−ペンタゾシン0.2g(83.3%)得た。本化合物
は光学異性体分離カラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250mm)
(商品名;ダイセル化学工業製)による光学純度検定で
99.8%eeを示した。 旋光度 〔α〕25 D −132°(C1, CHCl3)
(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸0.34gの混合物をエ
タノール12ml中加熱溶解する。室温にて放冷すること
によって実施例1と同様に(−)−ジ−p−トルオイル
酒石酸(+)−ペンタゾシンの塩を0.59g(収率70.8
%)を得た。この塩を上記実施例1と同様に処理し、同
様の(+)−ペンタゾシンを得た。
Claims (5)
- 【請求項1】 溶媒の存在下、(+)または(−)−
ジ−p−トルオイル酒石酸を分割剤として用いるペンタ
ゾシンの光学異性体の分離法。 - 【請求項2】 溶媒がアルコール類、アルコール類と
水の混合物、アセトンおよびアセトンと水の混合物から
成る群から選択された溶媒である請求項1記載の分離
法。 - 【請求項3】 ペンタゾシン1モル当量に対して約
0.25〜1モル当量の分割剤を使用する請求項1記載
の分離法。 - 【請求項4】 溶媒がアルコール類またはアルコール
類と水の混合物である請求項1記載の分離法。 - 【請求項5】 ペンタゾシンと(+)または(−)−
ジ−p−トルオイル酒石酸からなる塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP35014197A JP4068702B2 (ja) | 1996-12-09 | 1997-12-05 | ペンタゾシンの光学異性体の分離法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP34238996 | 1996-12-09 | ||
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH10226678A true JPH10226678A (ja) | 1998-08-25 |
JP4068702B2 JP4068702B2 (ja) | 2008-03-26 |
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Family Applications (1)
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JP35014197A Expired - Lifetime JP4068702B2 (ja) | 1996-12-09 | 1997-12-05 | ペンタゾシンの光学異性体の分離法 |
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Country | Link |
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JP (1) | JP4068702B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114031505A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-02-11 | 和鼎(南京)医药技术有限公司 | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 |
CN114957098A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-08-30 | 和鼎(南京)医药技术有限公司 | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 |
-
1997
- 1997-12-05 JP JP35014197A patent/JP4068702B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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