JP2013507419A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環誘導体 - Google Patents
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013507419A JP2013507419A JP2012533596A JP2012533596A JP2013507419A JP 2013507419 A JP2013507419 A JP 2013507419A JP 2012533596 A JP2012533596 A JP 2012533596A JP 2012533596 A JP2012533596 A JP 2012533596A JP 2013507419 A JP2013507419 A JP 2013507419A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- spiro
- oxo
- chroman
- acrylamide
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[n]1c2ccccc2c(CN(CCC2)CC2(C2)*C(C=C[C@](C3)C=CC(NO)=O)=C3C2=O)c1 Chemical compound C[n]1c2ccccc2c(CN(CCC2)CC2(C2)*C(C=C[C@](C3)C=CC(NO)=O)=C3C2=O)c1 0.000 description 4
- FVPMARKMYOQDBV-ZLXDNBIQSA-N CO/N=C(/C1)\c2cc(/C=C/C(NO)=O)ccc2O[C@]11CN(Cc(cc2)ccc2F)CCC1 Chemical compound CO/N=C(/C1)\c2cc(/C=C/C(NO)=O)ccc2O[C@]11CN(Cc(cc2)ccc2F)CCC1 FVPMARKMYOQDBV-ZLXDNBIQSA-N 0.000 description 1
- BYHFSTGZBRBETQ-HWKANZROSA-N COC(/C=C/c(cc1)cc2c1OC1(CNCC1)CC2=O)=O Chemical compound COC(/C=C/c(cc1)cc2c1OC1(CNCC1)CC2=O)=O BYHFSTGZBRBETQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- XFVZSUHLSXSGKX-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1C)cc2c1OC1(CCN(CC3=CC=CCC3)CC1)CC2=O Chemical compound Cc(cc1C)cc2c1OC1(CCN(CC3=CC=CCC3)CC1)CC2=O XFVZSUHLSXSGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDNNIGFXLYBBO-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(CCC(N)=O)cc2c1OC1(CCN(Cc3ccccc3)CC1)CC2=O Chemical compound Cc1cc(CCC(N)=O)cc2c1OC1(CCN(Cc3ccccc3)CC1)CC2=O JDDNNIGFXLYBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、及び治療薬としての、特にがんの治療のためのその使用に関する。
N末端ヒストン尾部におけるいくつかのリシン残基のε−アミノ基の可逆的アセチル化は、ヌクレオソームにおける重要な立体構造的修飾を媒介する。これらの修飾は、転写因子のDNAへの接近に影響を及ぼし、遺伝子発現を調節する(Davie,J.R.、Curr Opin Genet Dev 1998、8、173〜178;Ellis,L.ら、Mol Cancer Ther 2009、8、1409〜1420)。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化の過程には、2つの部類の酵素:転写補助活性化因子として作用することによってヒストンのアセチル化を触媒するヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)、及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)が含まれる。
本発明によれば、強力なHDAC阻害活性を有する一般式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩が提供される。
[ここで、
m、nは、独立に、0又は1〜4の整数であり、
pは、0又は1〜3の整数であり、
Rは、水素;C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;(CO)R2;(SO2)R3;C3〜C8シクロアルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6ハロアルコキシであり、
Yは、CH2又はNR4であり、
Zは、C=R5であり、
R2は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;ヘテロ(C2〜C9)アリール;C6〜C10アリールで置換されていてもよいO−C1〜C6アルキル;O−(C6〜C10−アリール);又はNR6R7であり、
R3は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R4は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R5は、酸素又はNOR8であり、
R6は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R7は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、又はR6及びR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、環中にNR9、O又はSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいC4〜C9複素環を形成し、
R8は、水素;C6〜C10アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R9は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;ヘテロ(C2〜C9)アリール;(CO)R10;又は(SO2)R11であり、
R10は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリールで置換されていてもよいO−C1〜C6アルキル;O−(C6〜C10−アリール);又はNR12R13であり、
R11は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R12は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C1〜C9)アリールであり、
R13は、水素;C6〜C10アリール又はヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
但し、pが0である場合、n及びmの双方が1であることはない。]
本明細書及び特許請求の範囲によれば、「C6〜C10アリール」は、ベンゼン、インデン及びナフタレンなどの、それぞれ6、9又は10個の原子からなる単環式又は二環式芳香族還系を表し、インダン及びテトラヒドロナフタレンも包含する。
[ここで、
m、nは、独立に、0又は1〜4の整数であり、
pは、0又は1であり、
Rは、水素;C3〜C8シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C4アルキル;(CO)R2;C3〜C8シクロアルキル;フェニル;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R1は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、又はC1〜C4ハロアルコキシであり、
Yは、CH2又はNR4であり、
Zは、C=R5であり、
R2は、フェニル若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C4アルキル;フェニル;ヘテロ(C2〜C9)アリール;O−C1〜C4アルキル;又はNR6R7であり、
R4は、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり、
R5は、酸素又はNOR8であり、
R6は、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキル;又はフェニルであり、
R7は、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり、
R8は、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキルである。]
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−(1’−エチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−(1’−イソプロピル−4−オキソスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−(1’−シクロペンチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(1’−ベンジル−8−フルオロ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(1’−ベンジル−8−メチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(1’−(4−フルオロベンジル)−4−(メトキシアミノ)スピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミド;
(E)−3−(1’−シクロペンチル−4−(ヒドロキシイミノ)スピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミド;
(E)−3−(4−(ベンジルオキシイミノ)−1’−フェネチルスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミド。
[ここで、m、n、p、R、R1及びYは、式(I)で前に定義した通りであり、ZはC=Oであり、PG及びPG1は、当技術分野で公知のものの中から選択される保護基、例えば、PGとしてはメチル、tert−ブチルなど、PG1としてはO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)などである]。
[ここで、m、n、p、R、R1、Y及びPGは、前に定義した通りであり、ZはC=Oであり、Hは水素であり、Eは臭素又はヨウ素である]。
[ここで、m、n、p、R、R1、Y、H、E及びPGは、前に定義した通りであり、ZはC=Oであり、PG2は、当技術分野で公知のものの中から選択される保護基、例えば、カルボキシベンジル,tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルなどである]。
方法A:
カラム:Acquity UPLC−BEH C18(50×2.1mm、1.7μm);相A:95/5のMilli−Q水/CH3CN(0.07%ギ酸含有);相B:CH3CN(0.05%ギ酸含有);流速:0.6mll/分;210〜400nmでUV検出(ダイオードアレイ);100〜2000m/zの範囲でESI+検出;HPLC:Waters Acquity UPLC;MS:Micromass SQDシングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0分(A:98%、B:2%)、0〜3.00分(A:0%、B:100%)、3.00〜3.50分(A:0%、B:100%)、3.50〜4.50分(A:98%、B:2%)。
カラム:Acquity UPLC−BEH C18(50×2.1mm、1.7μm);相A:95/5の水/CH3CN(0.1%TFA含有);相B:5/95の水/CH3CN(0.1%TFA含有);流速:0.6ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters Acquity UPLC、Mixromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)、4.00〜4.10分(A:95%、B:5%)、4.10〜5.00分(A:95%、B:5%)。
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm);相A:水(0.1%TFA含有);相B:CH3CN(0.1%TFA含有);流速:2.0ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters HPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜1.00分(A:95%、B:5%)、1.00〜8.00分(A:0%、B:100%)、8.00〜8.10分(A:90%、B:10%)、8.10〜8.50(A:95%、B:5%)、8.50〜9.50(A:95%、B:5%)。
カラム:Acquity:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm);相A:水(0.1%TFA含有);相B:CH3CN(0.1%TFA含有);流速:2.0ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters HPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜1.00分(A:95%、B:5%)、1.00〜7.50分(A:0%、B:100%)、7.50〜8.50分(A:0%、B:100%)、8.50〜8.60分(A:95%、B:5%)、8.60〜9.60分(A:95%、B:5%)。
カラム:Acquity:Atlantis C18(50×2.1mm、3μm);相A:水(0.1%TFA含有);相B:CH3CN(0.1%TFA含有);流速:0.3ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters HPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜0.20分(A:95%、B:5%)、0.20〜5.00分(A:0%、B:100%)、5.00〜6.00分(A:0%、B:100%)、6.00〜6.10分(A:95%、B:5%)、6.10〜7.00分(A:95%、B:5%)。
カラム:Acquity UPLC−BEH C18(50×2.1mm、1.7μm);相A:95/5の水/MeOH(0.1%ギ酸含有);相B:5/95の水/MeOH(0.1%ギ酸含有);流速:0.6ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)、4.00〜4.10分(A:95%、B:5%)、4.10〜5.00分(A:95%、B:5%)。
カラム:Acquity UPLC−BEH C18(50×2.1mm、1.7μm);相A:95/5の水/MeOH(0.1%ギ酸含有);相B:5/95の水/MeOH(0.1%ギ酸含有);流速:0.6ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜0.50分(A:95%、B:5%)、0.50〜6.00分(A:0%、B:100%)、6.00〜7.00分(A:0%、B:100%)、7.00〜7.10分(A:95%、B:5%)、7.10〜8.50分(A:95%、B:5%)。
カラム:Acquity UPLC−BEH C18(50×2.1mm、1.7μm);相A:95/5の水/MeOH(0.1%TFA含有);相B:5/95の水/MeOH(0.1%TFA含有);流速:0.6ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)、4.00〜4.10分(A:95%、B:5%)、4.10〜5.00分(A:95%、B:5%)。
カラム:Acquity:Phenomemex Synergi Polar(50×2.0mm、4μm);相A:95/5の水/CH3CN(0.1%TFA含有);相B:95/5の水/CH3CN(0.1%TFA含有);流速:0.4ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters HPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜0.20分(A:95%、B:5%)、0.20〜5.00分(A:0%、B:100%)、5.00〜6.00分(A:0%、B:100%)、6.00〜6.10分(A:95%、B:5%)、8.60〜9.60分(A:95%、B:5%)。
カラム:Acquity UPLC−BEH C18(50×2.1mm、1.7μm);相A:95/5の水/CN3CN(0.1%TFA含有);相B:5/95の水/CH3CN(0.1%TFA含有);流速:0.6ml/分;UV検出波長254nm又はBPI;ESI+検出 3.2kV、25V、350℃;Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ2000シングル四重極型(Waters社)。
グラジエント:0〜0.50分(A:95%、B:5%)、0.50〜6.00分(A:0%、B:100%)、6.00〜7.00分(A:0%、B:100%)、4.00〜4.10分(A:95%、B:5%)、4.10〜5.00分(A:95%、B:5%)。
MeOH(20ml)中の、2−ヒドロキシ−5−ブロモアセトフェノン(5.00g、23.3mmol)、1−BOCピロリジン−3−オン(4.30g、23.3mmol)及びピロリジン(3.87ml、46.5mmol)の混合物を、マイクロ波の照射下で70℃で4時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:95:5〜7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た(6.00g)。
LC−MS:(ES+)MH+−56:326
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(d,J=2.64Hz,1H)、7.58(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、6.89(d,J=8.80Hz,1H)、3.68〜3.85(m,1H)、3.50〜3.66(m,2H)、3.23〜3.46(m,1H)、2.88〜3.04(m,1H)、2.84(d,J=16.73Hz,1H)、2.23〜2.39(m,1H)、1.84〜2.02(m,1H)、1.47(s,9H)。
無水DMF(10ml)中の、(±)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.70g、12.3mmol)、Pd(OAc)2(55.1mg、0.246mmol)、P(o−tol)3(149mg、0.490mmol)、TEA(5.13ml、36.8mmol)、アクリル酸メチル(3.32ml、36.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を水(100ml)中に注ぎ、EtOAc(100mlで3回)で抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残留物を、石油エーテル:ジイソプロピルエーテル(1:1)中で再結晶して、(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(3.85g)。
LC−MS:(ES+)MH+−56:332
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.06(d,J=2.05Hz,1H)、7.69(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、7.66(d,J=15.85Hz,1H)、7.03(d,J=8.80Hz,1H)、6.41(d,J=16.14Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.69〜4.00(m,1H)、3.53〜3.69(m,2H)、3.26〜3.48(m,1H)、2.81〜3.07(m,2H)、2.25〜2.35(m,1H)、1.81〜2.05(m,1H)、1.48(bs,9H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(4.30g、11.2mmol)のDCM(15ml)溶液にジオキサン(10ml、80mmol)中の4M HClを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体(塩酸塩)として回収した(3.3g)。
LC−MS:(ES+)MH+:288
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.65(bs,2H)、7.97〜8.11(m,2H)、7.70(d,J=15.85Hz,1H)、7.09(d,J=9.39Hz,1H)、6.60(d,J=16.14Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.50〜3.67(m,1H)、3.35〜3.49(m,2H)、3.25〜3.31(m,1H)、3.21(d,J=17.02Hz,1H)、3.11(d,J=17.02Hz,1H)、2.20〜2.43(m,1H)、2.10(dt,J=14.01,9.87Hz,1H)。
MeOH(15ml)中の、2−ヒドロキシ−5−ブロモアセトフェノン(4.36g、20.3mmol)、1−BOC−ピペリジン−3−オン(3.93g、20.3mmol)及びピロリジン(3.38ml、40.6mmol)の混合物を、マイクロ波装置中で、70℃で3時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:9:1〜8:2の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン−6−イル]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルを赤色オイルとして得た(6.3g)。
LC−MS:(ES+)MNa+:418
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J=2.35Hz,1H)、7.58(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、6.86(d,J=8.51Hz,1H)、3.89〜4.06(m,1H)、3.72〜3.89(m,1H)、3.12(d,J=14.09Hz,1H)、3.10(ddd,J=13.50,9.98,3.52Hz,1H)、2.75(d,J=16.73Hz,1H)、2.68(d,J=17.61Hz,1H)、2.02〜2.17(m,2H)、1.05〜1.99(m,11H)。
無水DMF(15ml)中の、(±)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.0g、15.19mmol)、Pd(OAc)2(68.1mg、0.304mmol)、P(o−tol)3(184.7mg、0.608mmol)、TEA(6.33ml、45.6mmol)、アクリル酸メチル(4.10ml、45.57mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を、セライトパッド上で濾過し、EtOAc(100ml)で3回洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:8:2〜7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを黄色固体として得た(6.0g)。
LC−MS:(ES+)MH+:402
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.97(d,J=2.35Hz,1H)、7.91(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.65(d,J=16.14Hz,1H)、7.00(d,J=8.51Hz,1H)、6.48(d,J=15.85Hz,1H)、3.87〜3.98(m,1H)、3.75〜3.82(m,1H)、3.74(s,3H)、3.16(d,J=13.79Hz,1H)、2.97〜3.10(m,1H)、2.87(m,J=17.02Hz,1H)、2.76(d,J=16.73Hz,1H)、1.99〜2.09(m,1H)、1.68〜1.87(m,2H)、1.47〜1.60(m,1H)、1.30(s,9H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(3.0g、7.48mmol)のDCM(10ml)溶液に4M HCl/ジオキサン(15ml、60mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体(塩酸塩)として回収した(2.4g)。
LC−MS:(ES+)MH+:302
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.65(bs,1H)、8.86(bs,1H)、8.05(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、8.02(d,J=2.05Hz,1H)、7.69(d,J=16.14Hz,1H)、7.16(d,J=8.80Hz,1H)、6.59(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.41〜3.55(m,1H)、3.11〜3.27(m,2H)、3.02(d,J=17.02Hz,1H)、2.87(d,J=17.02Hz,1H)、2.77〜2.89(m,1H)、1.99〜2.17(m,1H)、1.80〜1.99(m,1H)、1.54〜1.80(m,2H)。
MeOH(100ml)中の、2−ヒドロキシ−5−ブロモアセトフェノン(5.04g、23.4mmol)、1−BOC−アゼパン−4−オン(5.00g、23.4mmol)及びピロリジン(3.90ml、46.8mmol)の混合物を、還流下で6時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、混合物に水を添加した。溶液を、20%HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:9:1〜8:2の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−アゼパン−6−イル]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(7.5g)。
LC−MS:(ES+)MNa+:432
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.96(d,J=2.35Hz,1H)、7.56(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、6.89(d,J=8.80Hz,1H)、3.45〜3.78(m,2H)、3.31〜3.40(m,1H)、3.31(ddd,J=12.62,10.27,2.35Hz,1H)、2.78(d,J=16.73Hz,1H)、2.68(d,J=16.73Hz,1H)、2.09〜2.27(m,2H)、1.72〜2.03(m,2H)、1.55〜1.72(m,2H)、1.48(s,9H)。
無水DMF(20ml)中の、(±)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.20g、17.6mmol)、Pd(OAc)2(78mg、0.35mmol)、P(o−tol)3(213mg、0.70mmol)、TEA(7.32ml、52.7mmol)、アクリル酸メチル(4.74ml、52.7mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をセライトパッド上で濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:8:2〜7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(7.1g)。
LC−MS:(ES+)MNa+:438
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J=2.35Hz,1H)、7.66(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.65(d,J=16.43Hz,1H)、7.01(d,J=8.80Hz,1H)、6.39(d,J=15.85Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.45〜3.76(m,2H)、3.20〜3.45(m,2H)、2.82(d,J=16.73Hz,1H)、2.71(d,J=16.73Hz,1H)、2.20(dd,J=14.38,6.16Hz,2H)、1.57〜2.03(m,4H)、1.48(s,9H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(6.00g、14.5mmol)のDCM(20ml)溶液に4M HCl/ジオキサン(20ml、80mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した生成物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色固体(塩酸塩)として回収した(4.07g)。
LC−MS:(ES+)MH+:316
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.12(bs,2H)、7.88〜8.16(m,2H)、7.68(d,J=16.14Hz,1H)、7.15(d,J=8.51Hz,1H)、6.57(d,J=15.85Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.03〜3.35(m,4H)、2.95(d,J=16.73Hz,1H)、2.89(d,J=16.73Hz,1H)、2.04〜2.37(m,3H)、1.81〜2.00(m,2H)、1.66〜1.79(m,1H)。
MeOH(8ml)中の2−ヒドロキシ−5−ブロモアセトフェノン(2.50g、11.7mmol)とピロリジン(0.97ml、11.7mmol)との混合物に1−BOC−アゼチジン−3−オン(2.00g、11.7mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波(密閉容器)で70℃まで5時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、粗混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:9:1〜8:2の石油エーテル/EtOAc)で精製して、6−ブロモ−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン−6−イル)−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た(2.50g)。
LC−MS:(ES+)MH+−56:312
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.81(dd,J=2.64,0.59Hz,1H)、7.78(dd,J=8.51,2.64Hz,1H)、7.16(dd,J=8.51,0.59Hz,1H)、3.99(d,J=9.39Hz,2H)、3.89(d,J=9.68Hz,2H)、3.20(s,2H)、1.38(s,9H)。
無水DMF(5ml)中の、6−ブロモ−4−オキソ−4−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン−6−イル)−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.50g、6.80mmol)、Pd(OAc)2(29.0mg、0.129mmol)、P(o−tol)3(85.0mg、0.279mmol)、TEA(2.80ml、20.4mmol)及びアクリル酸メチル(1.80ml、20.4mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をセライトパッド上で濾過し、EtOAc(50ml)で洗浄した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄し、有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:8:2〜7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(2.30g)。
LC−MS:(ES+)MH+−56:318
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.03(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、8.01(d,J=2.05Hz,1H)、7.69(d,J=16.14Hz,1H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.60(d,J=15.85Hz,1H)、4.01(d,J=9.68Hz,2H)、3.91(d,J=9.68Hz,2H)、3.72(s,3H)、3.21(s,2H)、1.39(s,9H)。
(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(1.50g、4.02mmol)のDCM(28ml)溶液に4M HCl/ジオキサン(5.0ml)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として回収した(塩酸塩、1.14g)。
LC−MS:(ES+)MH+:274
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.44(bs,1H)、9.32(bs,1H)、8.07(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、8.03(d,J=2.35Hz,1H)、7.70(d,J=16.14Hz,1H)、7.22(d,J=8.51Hz,1H)、6.62(d,J=16.14Hz,1H)、4.08〜4.25(m,4H)、3.73(s,3H)、3.32(s,2H)。
MeOH(7.5ml)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアミド(2.0g、9.2mmol)とピロリジン(0.76ml、9.2mmol)との混合物に1−BOC−ピペリジン−3−オン(4.0g、20mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波(密閉容器)で70℃まで5時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、粗混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:7:3のDCM/EtOAc)で精製して、(±)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た(2.50g)。
LC−MS:(ES+)MNa+:421
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.93(bs,1H)、7.83(d,J=2.64Hz,1H)、7.57〜7.79(m,1H)、6.65〜7.16(m,1H)、3.92〜4.17(m,1H)、3.70〜3.89(m,1H)、2.80〜3.17(m,2H)、1.97〜2.19(m,1H)、1.58〜1.93(m,3H)、0.82〜1.52(m,9H)。
(±)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.50g、6.30mmol)の無水DMF(5ml)溶液を、中間体4のステップBについて記載した手順に従って、Pd(OAc)2(26.0mg、0.130mmol)、P(o−tol)3(76.6mg、0.252mmol)、TEA(2.6ml、19mmol)及びアクリル酸メチル(1.7ml、19mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを淡橙色固体として得た(2.30g)。
LC−MS:(ES+)MNa+:425
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.88(bs,1H)、7.86〜8.11(m,2H)、7.69(d,J=15.85Hz,1H)、6.72〜7.12(m,1H)、6.57(d,J=16.14Hz,1H)、3.93〜4.11(m,1H)、3.76〜3.89(m,1H)、3.72(s,3H)、2.79〜3.15(m,2H)、2.02〜2.18(m,1H)、1.60〜1.95(m,3H)、1.05〜1.51(m,9H)。
DCM(33ml)中の(±)−(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(1.90g、4.72mmol)を、中間体4のステップCについて記載したように、4M HCl/ジオキサン(5.90ml)で処理して、(±)−(E)−3−{3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを淡褐色固体として得た(塩酸塩、1.35g)。
LC−MS:(ES+)MH+:303
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.43〜9.72(m,1H)、8.70〜9.03(m,1H)、8.05(d,J=2.05Hz,1H)、7.98(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.70(d,J=16.14Hz,1H)、7.19(d,J=8.51Hz,1H)、6.59(d,J=15.85Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.46〜3.63(m,1H)、2.77〜3.32(m,3H)、1.56〜2.23(m,4H)。
LC−MS:297
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.69(bs,1H)、8.83(bs,1H)、7.82(d,J=2.93Hz,1H)、7.80(dd,J=6.75,2.64Hz,1H)、7.11(d,J=9.10Hz,1H)、3.39〜3.54(m,1H)、3.10〜3.26(m,2H)、3.00(d,J=17.02Hz,1H)、2.86(d,J=17.31Hz,1H)、2.62〜2.86(m,1H)、1.98〜2.18(m,1H)、1.78〜1.98(m,1H)、1.56〜1.78(m,2H)。
旋光度:αD=−19.28°、c=0.5g/100ml MeOH中(塩酸塩)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.76(d,J=2.35Hz,1H)、7.71(dd,J=8.51,2.64Hz,1H)、7.04(d,J=8.80Hz,1H)、2.91(d,J=16.73Hz,1H)、2.78(d,J=17.02Hz,1H)、2.74〜2.90(m,2H)、2.65〜2.74(m,1H)、2.54〜2.64(m,1H)、1.80〜1.90(m,1H)、1.52〜1.79(m,2H)、1.31〜1.47(m,1H)。
旋光度:αD=+12.16 c=0.50g/100ml MeOH中(塩酸塩)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.76(d,J=2.35Hz,1H)、7.71(dd,J=8.51,2.64Hz,1H)、7.04(d,J=8.80Hz,1H)、2.91(d,J=16.73Hz,1H)、2.78(d,J=17.02Hz,1H)、2.74〜2.90(m,2H)、2.65〜2.74(m,1H)、2.54〜2.64(m,1H)、1.80〜1.90(m,1H)、1.52〜1.79(m,2H)、1.31〜1.47(m,1H)。
MeOH(50ml)中の、5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシアセトフェノン(4.30g、18.5mmol)、1−BOC−ピペリジン−4−オン(3.68g、18.5mmol)及びピロリジン(1.97g、27.7mmol)の混合物を、6時間還流加熱した。溶媒を除去し、次いで残留物をAcOEtに溶解し、5%NaHCO3ですすいだ。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:9:1〜8:2の石油エーテル/EtOAc)で精製して、8−フルオロ−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(4.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.90(dd,J=10.12,2.49Hz,1H)、7.63(dd,J=2.35,1.47Hz,1H)、3.55〜3.83(m,2H)、3.02〜3.16(m,2H)、2.96(s,2H)、1.83〜1.98(m,2H)、1.53〜1.74(m,2H)、1.40(s,9H)。
8−フルオロ−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.17g、10.1mmol)をDMF(30ml)に溶解した。TEA(1.40ml、10.0mmol)及びアクリル酸メチル(2.60g、30.2mmol)を添加し、混合物を窒素で脱気した。P(o−tol)3(0.123g、0.403mmol)及びPd(OAc)2(45mg、0.20mmol)を添加し、混合物を100℃まで加熱した。さらなるPd(OAc)2(45mg、0.20mmol)を5時間にわたって添加し、次いで、終夜加熱を続けた。生じた褐色溶液を、Et2OとH2Oとの間に分配し、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:9:1〜7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−8−フルオロ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを得た(2.79g)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.08(dd,J=12.03,2.05Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.66(d,J=15.85Hz,1H)、6.65(d,J=16.14Hz,1H)、3.73〜3.82(m,2H)、3.72(s,3H)、3.00〜3.19(m,2H)、2.97(s,2H)、1.86〜1.97(m,2H)、1.58〜1.77(m,2H)、1.41(s,9H)。
DCM(50ml)中の、(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−8−フルオロ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(2.78g、6.63mmol)及び4M HCl/ジオキサン(3ml)の混合物を、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、DCM中で磨り潰し、濾過して、表題化合物をその塩酸塩として得た(2.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.08(bs,2H)、8.12(dd,J=12.03,2.05Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.67(d,J=15.85Hz,1H)、6.67(d,J=15.85Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.15〜3.25(m,2H)、3.04(s,2H)、2.96〜3.11(m,2H)、2.12〜2.27(m,2H)、1.91〜2.04(m,2H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(中間体1のステップB)(464mg、1.2mmol)の氷酢酸(5ml)懸濁液に、20%HCl水(5ml、30mmol)を添加した。混合物を、85℃で3時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させて、(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(370mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:274
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.30(bs,1H)、9.79(bs,1H)、9.67(bs,1H)、7.87〜8.19(m,2H)、7.61(d,J=15.85Hz,1H)、7.08(d,J=9.39Hz,1H)、6.48(d,J=15.85Hz,1H)、3.24〜3.66(m,4H)、3.21(d,J=17.02Hz,1H)、3.11(d,J=17.02Hz,1H)、2.22〜2.43(m,1H)、2.10(dt,J=13.86,9.94Hz,1H)。
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸(370mg、1.20mmol)のDCM(10ml)懸濁液にTEA(0.50ml、3.6mmol)を添加した。酸を完全に溶解した後、BOC無水物(314mg、1.44mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を、水(10ml)中に注ぎ、5%クエン酸水溶液で中和し、DCM(10mlで3回)で抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物(406mg)を、精製なしで次のステップで使用した。
LC−MS:(ES+)MH+−56:318
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.78〜8.20(m,2H)、7.57(d,J=15.85Hz,1H)、7.11(d,J=9.10Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.61(d,J=12.32Hz,1H)、3.25〜3.55(m,3H)、3.15(d,J=16.73Hz,1H)、2.98(d,J=17.02Hz,1H)、2.11〜2.28(m,1H)、1.88〜2.11(m,1H)、1.27〜1.52(m,9H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸(484mg、1.29mmol)のDCM(10ml)溶液にTEA(0.271ml、1.95mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、EDC(372mg、1.95mmol)及びHOBt(263mg、1.95mmol)を添加した。混合物を、0℃で3時間撹拌し、次いで、NH2OTHP(182mg、1.56mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を5%NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:98:2のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(499mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:473
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.13(bs,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.81(d,J=9.10Hz,1H)、7.49(d,J=15.55Hz,1H)、7.12(d,J=8.80Hz,1H)、6.48(d,J=16.43Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.81〜4.03(m,1H)、3.52〜3.69(m,2H)、3.32〜3.52(m,3H)、3.15(d,J=17.02Hz,1H)、2.98(d,J=17.31Hz,1H)、2.09〜2.24(m,1H)、1.90〜2.09(m,1H)、1.70(bs,3H)、1.54(bs,3H)、1.40(m,9H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(280mg、0.59mmol)のDCM(2ml)溶液にEt2O(5ml、5mmol)中の1M HClを滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体(塩酸塩)として回収した(108mg)。
LC−MS:方法B、rt=0.91;(ES+)MH+:289
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.74(bs,1H)、9.61(bs,1H)、7.93(d,J=2.05Hz,1H)、7.82(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、7.45(d,J=15.55Hz,1H)、7.09(d,J=8.80Hz,1H)、6.46(d,J=15.55Hz,1H)、3.55(dd,J=12.47,5.72Hz,1H)、3.42(bs,2H)、3.24〜3.37(m,1H)、3.20(d,J=17.02Hz,1H)、3.10(d,J=17.02Hz,1H)、2.21〜2.43(m,1H)、2.09(dt,J=14.09,9.83Hz,1H)。
10%NaHCO3水溶液中の(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(440mg、1.36mmol、中間体1)の懸濁液を、DCM(3×10ml)で抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。生じたオイルをDCM(15ml)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.166ml、1.63mmol)及びNaBH(OAc)3(433mg、2.04mmol)で処理し、生じた澄明溶液を室温で2時間撹拌した。混合物に水を添加し、NH3を用いてpHを塩基性状態にした。混合物をDCM(3×10ml)で抽出した。有機層を、乾燥し、蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(482mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:378
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J=2.35Hz,1H)、7.65(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、7.65(d,J=15.55Hz,1H)、7.13〜7.39(m,5H)、7.03(d,J=8.80Hz,1H)、6.39(d,J=16.14Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.71(d,J=12.91Hz,1H)、3.66(d,J=13.20Hz,1H)、2.95(d,J=16.43Hz,1H)、2.89(d,J=16.43Hz,1H)、2.80〜2.97(m,2H)、2.63〜2.80(m,2H)、2.26(ddd,J=13.35,7.78,5.28Hz,1H)、1.92〜2.12(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(472mg、1.25mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、20%HCl水溶液及びAcOHで加水分解して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(450mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:364
1H NMR(DMSO−d6,353K)δ(ppm):7.96(d,J=2.35Hz,1H)、7.93(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.53〜7.71(m,3H)、7.36〜7.52(m,3H)、7.14(d,J=8.51Hz,1H)、6.44(d,J=16.14Hz,1H)、4.44(d,J=13.50Hz,1H)、4.40(d,J=13.79Hz,1H)、3.36〜3.68(m,4H)、3.22(d,J=17.02Hz,1H)、3.10(d,J=17.02Hz,1H)、2.22〜2.47(m,2H)。
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸塩酸塩(450mg、1.12mmol)を、実施例1のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(226mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:463
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.13(bs,1H)、7.90(d,J=2.05Hz,1H)、7.67〜7.84(m,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.16〜7.39(m,5H)、7.10(d,J=8.80Hz,1H)、6.46(d,J=16.14Hz,1H)、4.79〜5.00(m,1H)、3.86〜4.10(m,1H)、3.62(s,2H)、3.47〜3.58(m,1H)、3.01(d,J=17.02Hz,1H)、2.95(d,J=17.02Hz,1H)、2.55〜2.88(m,4H)、1.88〜2.18(m,2H)、1.47〜1.83(m,6H)。
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(172mg、0.37mmol)のDCM(3ml)溶液に1M HCl/Et2O(5ml、5mmol)を滴下添加した。1時間撹拌した後、次いで、沈殿した白色固体を濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、回収して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドをその塩酸塩として得た(83mg)。
LC−MS:方法B、rt=1.13;(ES+)MH+:379
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.92(d,J=2.35Hz,1H)、7.80(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.57〜7.73(m,2H)、7.36〜7.54(m,4H)、7.14(d,J=8.51Hz,1H)、6.52(d,J=15.85Hz,1H)、4.46(d,J=12.91Hz,1H)、4.40(d,J=13.50Hz,1H)、3.40〜3.67(m,4H)、3.22(d,J=17.02Hz,1H)、3.09(d,J=17.02Hz,1H)、2.19〜2.48(m,2H)。
(S)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパン酸(1.57g、6.81mmol)のDCM(80ml)溶液に、TEA(1.89ml、13.6mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、EDC(1.95g、10.2mmol)及びHOBt(1.38g、10.2mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、DCM(20ml)中のTEA(0.947ml、6.81mmol)で前処理した(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステル塩酸塩(中間体1、2.20g、6.81mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を、5%NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:99:1のDCM/i−PrOH)で精製し、ジアステレオ異性体を分離した。極性のより小さいものを、i−PrOHから再結晶して、(+)−(E)−3−[1’−[(S)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパノイル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た(980mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:500
旋光度:αD=+5.9°、c=1.025g/100ml DCM中
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.01(d,J=2.35Hz,1H)、7.48〜7.82(m,5H)、7.38(ddd,J=10.78,8.73,1.61Hz,1H)、7.10〜7.25(m,2H)、7.01及び6.59(d,J=8.51Hz,1H)、6.41(d,J=16.14Hz,1H)、4.02〜4.17(m,1H)、3.96(s,3H)、3.82(s,3H)、3.65〜3.91(m,3H)、3.28〜3.57(m,1H)、2.95及び2.79(d,J=16.73Hz,1H)、2.86(d,J=16.73Hz,1H)、2.15〜2.39(m,1H)、1.69〜2.15(m,1H)、1.56(d,J=6.16Hz,3H)。
(+)−(E)−3−[1’−[(S)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパノイル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(926mg、1.85mmol)の氷酢酸(5ml)懸濁液に20%HCl水(5ml、30mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中、120℃で3時間撹拌した。水(5ml)を添加し、反応混合物をDCMで3回抽出した。水相を真空下で蒸発させた。MeOH(25ml)及び触媒量のH2SO4を添加し、混合物を70℃まで終夜加熱した。溶液を水中に注ぎ、NH3を添加してpH値を9〜10に調整した。水相をDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて、(+)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステルを黄色オイル(遊離塩基)として得た(210mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:288
旋光度:αD=+1.97°、c=0.72g/100ml DCM中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.99(d,J=2.05Hz,1H)、7.96(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.67(d,J=16.14Hz,1H)、7.06(d,J=8.51Hz,1H)、6.56(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.74〜3.10(m,6H)、1.88〜2.10(m,1H)、1.65〜1.85(m,1H)。
(+)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステル(180mg、0.63mmol)を、実施例2のステップAで使用した手順に従って、ベンズアルデヒド及びNaBH(OAc)3で処理して、(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステルを得た(180mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:378
旋光度:αD=+1.68°、c=0.96g/100ml DCM中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.97(d,J=2.35Hz,1H)、7.97(dd,J=9.39,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.17〜7.35(m,5H)、7.10(d,J=9.10Hz,1H)、6.56(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.61(s,2H)、2.91〜3.04(m,2H)、2.69〜2.89(m,2H)、2.53〜2.67(m,2H)、1.86〜2.21(m,2H)。
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステル(130mg、0.34mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、HCl(20%)水溶液及びAcOHを使用して加水分解して、(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(120mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:364
旋光度:αD=−3.4°、c=0.43g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.01〜11.75(m,1H)、7.91〜8.12(m,2H)、7.53〜7.71(m,3H)、7.37〜7.53(m,3H)、6.95〜7.26(m,1H)、6.30〜6.57(m,1H)、4.29〜4.58(m,2H)、2.91〜3.67(m,6H)、1.98〜2.45(m,2H)。
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸塩酸塩(110mg、0.275mmol)を、実施例1のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(80mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:463
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.13(bs,1H)、7.90(d,J=2.05Hz,1H)、7.67〜7.84(m,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.16〜7.39(m,5H)、7.10(d,J=8.80Hz,1H)、6.46(d,J=16.14Hz,1H)、4.79〜5.00(m,1H)、3.86〜4.10(m,1H)、3.62(s,2H)、3.47〜3.58(m,1H)、3.01(d,J=17.02Hz,1H)、2.95(d,J=17.02Hz,1H)、2.55〜2.88(m,4H)、1.88〜2.18(m,2H)、1.47〜1.83(m,6H)。
80mg(0.17mmol)のTHP保護ヒドロキサム酸から出発し、実施例2のステップDに記載の手順に従って、(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩を得た(31.3mg)。
旋光度:αD=−4.4°、c=0.27g/100ml MeOH中
LC−MS:方法F、rt=1.22;(ES+)MH+:379
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.92(d,J=2.35Hz,1H)、7.80(dd,J=8.36,2.49Hz,1H)、7.34〜7.61(m,6H)、7.12(d,J=8.22Hz,1H)、6.51(d,J=16.14Hz,1H)、4.34(bs,2H)、3.11〜3.53(m,6H)、2.29〜2.44(m,2H)。
実施例3のステップAに関する手順中の記載と同様にして、(−)−(E)−3−[1’−[(S)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパノイル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た(630mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:500
旋光度:αD=−14.58°、c=0.93g/100ml DCM中
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.32〜8.17(m,5H)、6.94〜7.23(m,3H)、6.77(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、6.40及び6.21(d,J=15.85Hz,1H)、6.12(d,J=8.80Hz,1H)、4.00〜4.21(m,1H)、3.94(s,3H)、3.85(s,3H)、3.67〜3.84(m,2H)、3.29〜3.63(m,2H)、2.97(d,J=16.73Hz,1H)、2.69(d,J=16.73Hz,1H)、2.20〜2.46(m,1H)、1.70〜2.12(m,1H)、1.45(d,J=7.04Hz,3H)。
(−)−(E)−3−[1’−[(S)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパノイル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(600mg、1.20mmol)の氷酢酸(5ml)懸濁液に20%HCl水(5ml)を添加した。混合物を、実施例3のステップBで使用した手順に従って処理して、(−)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステルを白色固体(遊離塩基)として得た(120mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:288
旋光度:αD=−1.077°、c=0.26g/100ml DCM中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.99(d,J=2.05Hz,1H)、7.96(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.67(d,J=16.14Hz,1H)、7.06(d,J=8.51Hz,1H)、6.56(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.74〜3.10(m,6H)、1.88〜2.10(m,1H)、1.65〜1.85(m,1H)。
(−)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステル(110mg、0.38mmol)を、実施例2のステップAで使用した手順に従って、ベンズアルデヒド及びNaBH(OAc)3で処理して、(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(45mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:378
旋光度:αD=−0.72°、c=0.25g/100ml DCM中
1H NMR(DMSO−de)δ(ppm):7.97(d,J=2.35Hz,1H)、7.97(dd,J=9.10,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.18〜7.39(m,5H)、7.10(d,J=9.10Hz,1H)、6.56(d,J=15.85Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.61(s,2H)、3.01(d,J=16.43Hz,1H)、2.95(d,J=16.73Hz,1H)、2.84(d,J=10.56Hz,1H)、2.69〜2.80(m,1H)、2.60(d,J=10.56Hz,1H)、2.56〜2.64(m,1H)、1.88〜2.17(m,2H)。
(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(40mg、0.106mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、20%HCl水溶液及びAcOH中で加水分解して、(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(33mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:364
旋光度:αD=+10.08°、c=0.25g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.01〜11.75(m,1H)、7.91〜8.12(m,2H)、7.53〜7.71(m,3H)、7.37〜7.53(m,3H)、6.95〜7.26(m,1H)、6.30〜6.57(m,1H)、4.29〜4.58(m,2H)、2.91〜3.67(m,6H)、1.98〜2.45(m,2H)。
(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸塩酸塩(33mg、0.083mmol)を、実施例1のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPと反応させて、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(24mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:463
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.11(bs,1H)、7.89(d,J=2.05Hz,1H)、7.70〜7.86(m,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.18〜7.37(m,5H)、7.10(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=16.14Hz,1H)、4.90(bs,1H)、3.85〜4.09(m,1H)、3.61(s,2H)、3.46〜3.59(m,1H)、2.98(s,2H)、2.84(d,J=10.56Hz,1H)、2.70〜2.78(m,1H)、2.60(d,J=10.27Hz,1H)、2.56〜2.66(m,1H)、1.89〜2.18(m,2H)、1.36〜1.79(m,6H)。
24mg(0.052mmol)のTHP保護ヒドロキサム酸から出発し、実施例2のステップDに記載の手順に従って、(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを得た(15.8mg)。
旋光度:αD=+10.27°、c=0.255g/100ml MeOH中
LC−MS:方法C、rt=3.05;(ES+)MH+:379
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.75〜11.20(m,1H)、10.69(s,1H)、9.02(bs,1H)、7.92(s,1H)、7.76〜7.87(m,1H)、7.36〜7.68(m,6H)、6.98〜7.28(m,1H)、6.44(d,J=15.26Hz,1H)、4.24〜4.63(m,2H)、3.37〜3.84(m,4H)、2.94〜3.22(m,2H)、1.99〜2.34(m,2H)。
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(400mg、1.23mmol、中間体1)のDCM(15ml)懸濁液を、塩化アセチル(0.105ml、1.49mmol)及びDIPEA(0.264ml、1.49mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。次いで、溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーカラム(溶離液:95:5のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た(240mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:330
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.06(d,J=1.76Hz,1H)、7.65〜7.78(m,1H)、7.65(d,J=16.14Hz,1H)、7.00(d,J=8.51Hz,1H)、6.40(d,J=16.14Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.34〜4.13(m,4H)、2.82〜3.12(m,2H)、2.29〜2.57(m,1H)、2.11(s,3H)、1.87〜2.09(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(240mg、0.73mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、HCl及びAcOHで加水分解して、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体として得た(135.5mg、0.43mmol、59%)。この酸を、実施例1のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(82mg、0.20mmol、46%)。最後に、実施例2のステップDに記載の手順に従って、THP保護基を除去して、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを赤色固体として得た(64.2mg、97%)。
LC−MS:方法B、rt=1.02;(ES+)MH+:331
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.83〜8.04(m,1H)、7.69〜7.83(m,1H)、7.43(d,J=17.02Hz,1H)、6.88〜7.18(m,1H)、6.43(d,J=15.26Hz,1H)、3.72〜4.03(m,3H)、3.27〜3.44(m,1H)、3.14(d,J=16.73Hz,1H)、2.85〜3.05(m,1H)、2.03〜2.37(m,2H)、1.93(s,3H)。
LC−MS:方法A、rt=3.23分;(ES+)MH+:393
1H NMR(MeOD−d4)δ(ppm):8.00〜8.05(m,1H)、7.77〜7.83(m,1H)、7.44〜7.59(m,6H)、7.11(d,J=8.4,1H)、6.44(d,J=14.3,1H)、3.65〜4.08(m,4H)、2.94〜3.21(m,2H)、2.09〜2.45(m,2H)。
中間体1(253mg、0.78mmol)を、実施例2のステップAの調製手順に従って、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.069ml、0.94mmol)及びNaBH(OAc)3(252mg、1.17mmol)で処理して、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを合成し、黄色固体として生成物を得た(111mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:302
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.05(d,J=2.35Hz,1H)、7.67(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=15.55Hz,1H)、7.07(d,J=8.51Hz,1H)、6.40(d,J=16.14Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.10(d,J=10.56Hz,1H)、2.98(d,J=16.43Hz,1H)、2.91(d,J=16.43Hz,1H)、2.84〜3.04(m,1H)、2.80(bs,2H)、2.50(bs,3H)、2.24〜2.43(m,1H)、1.98〜2.22(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(105mg、0.35mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、HCl及びAcOHで加水分解して、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(110mg、0.34mmol、98%)。この酸を、実施例1のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た(90mg、0.23mmol、68%)。最後に、実施例2のステップDに記載の手順に従って、THP保護基を除去し、分取HPLCで精製して、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た(30.5mg、31%)。
LC−MS:方法B、rt=1.30;(ES+)MH+:303
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.48(br s,1H)、10.05(br s,1H)、9.02( br s,1H)、7.89〜7.97(m,1H)、7.78〜7.89(m,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.15(dd,J=15.11,8.66Hz,1H)、6.47(d,J=16.14Hz,1H)、3.62〜3.99(m,2H)、3.00〜3.59(m,4H)、2.83(d,J=4.70Hz,3H)、1.99〜2.46(m,2H)。
LC−MS:方法D、rt=3.70;(ES+)MH+:361
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.66(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.78(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、7.45(d,J=15.85Hz,1H)、7.11(d,J=8.80Hz,1H)、6.43(d,J=15.85Hz,1H)、3.98〜4.12(m,2H)、3.66(dd,J=12.03,1.47Hz,1H)、3.48〜3.58(m,1H)、3.35〜3.48(m,2H)、3.15(d,J=16.73Hz,1H)、2.90〜2.99(m,1H)、1.93〜2.31(m,2H)、1.18(dt,J=10.78,7.08Hz,3H)。
(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(500mg、1.55mmol、中間体1)のDCM(15ml)懸濁液をDIPEA(0.33ml、1.86mmol)及びフェネチルブロミド(0.251ml、1.86mmol)で処理し、室温で8日間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルの黄色固体を得た(280mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:392
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.05(d,J=2.35Hz,1H)、7.67(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=15.85Hz,1H)、7.12〜7.39(m,5H)、7.06(d,J=8.51Hz,1H)、6.40(d,J=16.14Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.09(d,J=10.27Hz,1H)、2.84〜3.03(m,4H)、2.52〜2.84(m,5H)、2.18〜2.42(m,1H)、1.84〜2.16(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピロリジン]−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(280mg、0.71mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、HCl及びAcOHで加水分解して、(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−ピロリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体として得た(288mg、98%)。この酸を、実施例1のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピロリジン]−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを黄色固体として得た(103mg、0.22mmol、31%)。最後に、実施例1のステップDに記載の手順に従って、THP保護基を除去して、(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピロリジン]−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を白色固体として得た(33.7mg、36%)。
LC−MS:方法B、rt=1.25;(ES+)MH+:393
1H NMR(DMSO−d6+Na2CO3)δ(ppm):7.83(d,J=2.05Hz,1H)、7.74(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)、7.12〜7.38(m,6H)、7.05(d,J=8.80Hz,1H)、6.39(d,J=15.85Hz,1H)、2.95(s,2H)、2.87〜3.03(m,1H)、2.76〜2.87(m,1H)、2.54〜2.76(m,6H)、2.02〜2.15(m,1H)、1.85〜2.01(m,1H)。
LC−MS:方法G、rt=2.23分;(ES+)MH+:432
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.65(br.s,1H)、8.99(br.s,1H)、7.86(d,J=2.05Hz,1H)、7.74(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.63(d,J=7.63Hz,1H)、7.32〜7.47(m,2H)、7.22(s,1H)、7.10〜7.18(m,1H)、6.94〜7.10(m,2H)、6.40(d,J=15.55Hz,1H)、3.78(br.s,2H)、3.74(s,3H)、2.95(s,2H)、2.55〜2.94(m,4H)、1.84〜2.18(m,2H)。
LC−MS:方法F、rt=1.26;(ES+)MH+:397
1H NMR(DMSO−d6+Na2CO3)δ(ppm):7.82(s,1H)、7.73(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)、7.22〜7.39(m,3H)、7.12(m,2H)、7.06(d,J=8.51Hz,1H)、6.40(d,J=15.85Hz,1H)、3.59(s,2H)、2.99(d,J=16.43Hz,1H)、2.93(d,J=17.02Hz,1H)、2.68〜2.87(m,2H)、2.54〜2.66(m,2H)、1.80〜2.20(m,2H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(中間体2、ステップB)(500mg、1.25mmol)を1:1のジオキサン/水混合物に懸濁し、1M NaOH(1.62ml)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。5%クエン酸水溶液で酸性とした後、生成物を、濾過によって回収し、真空下で乾燥して、(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体として得た(490mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:388
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.30(bs,1H)、7.80〜8.05(m,2H)、7.59(d,J=15.85Hz,1H)、6.83〜7.11(m,1H)、6.44(d,J=16.14Hz,1H)、3.69〜4.02(m,2H)、3.02〜3.16(m,1H)、2.68〜3.00(m,3H)、1.92〜2.15(m,1H)、1.58〜1.90(m,2H)、0.90〜1.59(m,10H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸(481mg、1.24mmol)のDCM(15ml)溶液にTEA(0.259ml、1.86mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、EDC(356mg、1.86mmol)及びHOBt(251mg、1.86mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、NH2OTHP(174mg、1.49mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を5%NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:98:2のDCM/MeOH)で精製して、(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た(410mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:487
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.11(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.70〜7.87(m,1H)、7.48(d,J=15.85Hz,1H)、6.87〜7.14(m,1H)、6.48(d,J=15.85Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.87〜4.11(m,2H)、3.66〜3.87(m,1H)、3.38〜3.66(m,1H)、2.62〜3.18(m,2H)、1.89〜2.15(m,1H)、1.26〜1.88(m,11H)、1.14(bs,9H)。
(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(400mg、0.82mmol)のDCM(5ml)溶液にエーテル(5ml、5mmol)中の1M HClを滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体(塩酸塩)として回収した(98.8mg)。
LC−MS:方法B、rt=0.87;(ES+)MH+:303
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.22(s,1H)、9.33〜9.64(m,1H)、8.66〜8.80(m,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.84(dd,J=8.66,1.61Hz,1H)、7.45(d,J=15.85Hz,1H)、7.15(d,J=8.51Hz,1H)、6.45(d,J=15.85Hz,1H)、3.44〜3.62(m,1H)、3.10〜3.33(m,2H)、3.01(d,J=17.02Hz,1H)、2.85(d,J=17.02Hz,1H)、2.76〜2.94(m,1H)、1.99〜2.16(m,1H)、1.63〜1.96(m,3H)。
NaHCO3(10%水溶液)中の中間体2(400mg、1.19mmol)の懸濁液を、DCM(10ml)で3回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。生じたオイルを、DCM(10ml)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.145ml、1.42mmol)及びNaBH(OAc)3(383mg、1.78mmol)で処理し、生じた澄明溶液を室温で2時間撹拌した。混合物に水を添加し、NH3を用いてpHを塩基性値に調整した。混合物をDCM(10ml)で3回抽出した。有機層を、乾燥し、蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:98:2のDCM:MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(300mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:392
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J=2.35Hz,1H)、7.66(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.64(d,J=16.14Hz,1H)、7.15〜7.28(m,5H)、7.04(d,J=8.51Hz,1H)、6.38(d,J=15.85Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.54(bs,2H)、2.94(d,J=17.02Hz,1H)、2.87(d,J=16.73Hz,1H)、2.57(bs,2H)、2.30〜2.52(m,2H)、1.61〜2.01(m,4H)。
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(300mg、0.767mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、20%HCl水溶液及びAcOHで加水分解して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(250mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:378
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.65(bs,1H)、8.02(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.91(d,J=2.05Hz,1H)、7.60〜7.68(m,2H)、7.59(d,J=16.14Hz,1H)、7.37〜7.52(m,3H)、7.32(d,J=8.51Hz,1H)、6.47(d,J=15.85Hz,1H)、4.44(dd,J=12.62,2.64Hz,1H)、4.22(dd,J=12.91,5.87Hz,1H)、3.37〜3.66(m,2H)、3.05〜3.29(m,1H)、2.98(d,J=17.02Hz,1H)、2.85〜2.94(m,1H)、2.79(d,J=17.02Hz,1H)、1.98〜2.25(m,2H)、1.71〜1.81(m,1H)、1.61(ddd,J=14.09,13.50,4.11Hz,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸(250mg、0.604mmol)を、実施例12のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPと反応させて、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(270mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:477
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.10(bs,1H)、7.83(d,J=2.05Hz,1H)、7.79(d,J=8.80Hz,1H)、7.46(d,J=15.55Hz,1H)、7.14〜7.31(m,5H)、7.10(d,J=8.51Hz,1H)、6.45(d,J=15.85Hz,1H)、4.84〜4.99(m,1H)、3.95(bs,1H)、3.51〜3.63(m,1H)、3.53(d,J=13.79Hz,1H)、3.45(d,J=13.79Hz,1H)、2.96(d,J=16.73Hz,1H)、2.89(d,J=17.02Hz,1H)、2.34〜2.47(m,4H)、1.27〜1.90(m,10H)。
(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(260mg、0.55mmol)のDCM(3ml)溶液に1M HCl/Et2O(5ml、5mmol)を滴下添加した。1時間後、沈殿した白色固体を、濾過し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、分取HPLCで精製して、180mgの(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
LC−MS:方法B、rt=1.11;(ES+)MH+:393
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.69(bs,1H)、9.76(bs,1H)、7.89(s,1H)、7.84(d,J=8.80Hz,1H)、7.32〜7.65(m,6H)、7.14(d,J=8.51Hz,1H)、6.43(d,J=15.85Hz,1H)、4.19〜4.50(m,2H)、3.46〜3.69(m,2H)、3.11〜3.31(m,1H)、3.01(d,J=16.73Hz,1H)、2.85〜3.00(m,1H)、2.80(d,J=16.73Hz,1H)、2.02(bs,1H)、1.77〜1.97(m,2H)、1.53〜1.76(m,1H)。
中間体2(800mg、2.37mmol)から出発し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.212ml、2.85mmol)及びNaBH(OAc)3(754mg、3.55mmol)を使用し、実施例13のステップAの調製手順に従って、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを合成し、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを黄色固体として得た(720mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:316
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.97(d,J=2.35Hz,1H)、7.96(dd,J=9.10,2.35Hz,1H)、7.67(d,J=16.14Hz,1H)、7.07(d,J=9.39Hz,1H)、6.55(d,J=15.85Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.97(d,J=16.73Hz,1H)、2.84(d,J=17.02Hz,1H)、2.20〜2.47(m,4H)、2.13(s,3H)、1.59〜1.88(m,3H)、1.37〜1.59(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(500mg、1.59mmol)を、実施例1のステップAに記載の手順に従って、HCl及びAcOHで加水分解し、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(505mg、94%)。このアクリル酸(500mg、1.48mmol)を、実施例12のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た(530mg、89.5%)。最後に、実施例13のステップDに記載の手順に従って、THP保護基を除去(520mg、1.30mmol)して、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドをその塩酸塩として得た(399.5mg、87%)。
LC−MS:方法E、rt=2.61;(ES+)MH+:317
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.28(bs,1H)、7.91(d,J=1.76Hz,1H)、7.84(dd,J=8.66,1.91Hz,1H)、7.45(d,J=15.85Hz,1H)、7.23(d,J=8.51Hz,1H)、6.47(d,J=15.55Hz,1H)、3.65〜3.85(m,1H)、3.12〜3.46(m,2H)、2.96(d,J=17.02Hz,1H)、2.87(d,J=17.02Hz,1H)、2.82〜2.95(m,1H)、2.76(d,J=4.70Hz,3H)、1.89〜2.19(m,2H)、1.49〜1.87(m,2H)。
LC−MS:方法F、rt=3.11;(ES+)MH+:375
1H NMR(DMSO−d6 353K)δ(ppm):7.89(d,J=2.35Hz,1H)、7.75(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.44(d,J=15.85Hz,1H)、6.99(d,J=8.51Hz,1H)、6.49(d,J=15.85Hz,1H)、3.72〜4.13(m,4H)、3.06〜3.25(m,2H)、2.86(d,J=17.02Hz,1H)、2.79(d,J=17.02Hz,1H)、1.94〜2.11(m,1H)、1.66〜1.83(m,2H)、1.43〜1.63(m,1H)、1.05(t,J=7.19Hz,3H)。
撹拌した(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(中間体2、600mg、1.78mmol)及びTEA(0.742ml、5.33mmol)のDCM(30ml)溶液に、塩化アセチル(168mg、2.14mmol)を滴下添加した。生じた混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで、5%NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:99:1のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(609mg)。
LC−MS:(ES+)344
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.91〜8.07(m,2H)、7.67(d,J=15.85Hz,1H)、7.02(d,J=9.39Hz,1H)、6.57(d,J=16.14Hz,1H)、4.11〜4.28(m,1H)、3.72(s,3H)、3.52〜4.02(m,1H)、3.07〜3.40(m,2H)、2.66〜3.02(m,2H)、1.38〜2.11(m,7H)。
ジオキサン(20ml)及び水(10ml)の中の、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(575mg、1.68mmol)と1M NaOH(2.18ml)との混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を1M HClで中和し、真空下で濃縮した。1M HClを用いてpHを4とし、混合物をDCMで抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗の(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸(618mg)を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.31(bs,1H)、7.78〜8.06(m,2H)、7.59(d,J=16.14Hz,1H)、7.03(d,J=9.10Hz,1H)、6.45(d,J=16.14Hz,1H)、4.07〜4.37(m,1H)、3.60〜4.01(m,2H)、3.09〜3.42(m,1H)、2.94(d,J=17.02Hz,1H)、2.85(d,J=17.02Hz,1H)、1.88〜2.17(m,1H)、1.78(s,3H)、1.29〜1.89(m,3H)。
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸(ステップBからの粗化合物,590mg)をDCM(30ml)及びTEA(0.498ml,3.59mmol)に溶解した。EDC(513mg、2.68mmol)及びHOBt(362mg、2.68)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。NH2OTHP(251mg、2.15mmol)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、5%NaHCO3とDCMとの間に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:99:1〜97:3のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た。このアクリルアミドをDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HClで3時間処理した。沈殿物を、濾過により回収し、DCMで洗浄し、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色粉末として得た(404mg)。
LC−MS:方法H、rt=1.16;(ES+)MH+:345
1H NMR(DMSO−d6 353K)δ(ppm):7.90(d,J=2.05Hz,1H)、7.75(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.43(d,J=15.85Hz,1H)、7.01(d,J=8.51Hz,1H)、6.50(d,J=15.85Hz,1H)、4.01(bs,2H)、3.23〜3.40(m,1H)、3.05(bs,1H)、2.88(m,J=17.31Hz,1H)、2.81(d,J=16.73Hz,1H)、1.39〜2.21(m,7H)。
(−)−6−ブロモスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−4−オン(中間体7、798mg、2.69mmol)をDCM(30ml)に溶解した。TEA(0.939ml、6.74mmol)及びBOC無水物(588mg、2.69mmol)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、5%クエン酸、続いて5%NaHCO3で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:6:4の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(+)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン−6−イル]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(1.00g)。
LC−MS:(ES+)395
旋光度:αD=+20.67°、c=0.505g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.79(d,J=2.35Hz,1H)、7.74(d,J=8.22Hz,1H)、6.67〜7.10(m,1H)、3.59〜3.99(m,2H)、2.61〜3.18(m,4H)、1.90〜2.07(m,1H)、1.63〜1.83(m,2H)、1.48〜1.55(m,1H)、1.47(s,9H)。
(+)−6−ブロモ−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン−6−イル]−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(900mg、2.27mmol)をDMF(3ml)に溶解した。アクリル酸メチル(587mg、6.81mmol)及びTEA(0.950ml、6.81mmol)を添加し、混合物を窒素で脱気した。P(o−tol)3(27.7mg、0.091mmol)及びPd(OAc)2(10.2mg、0.045mmol)を添加し、混合物を窒素下で100℃で3時間加熱した。さらなるPd(OAc)2(10.2mg、0.045mmol)を添加し、溶液を、さらに5時間加熱し、次いでEt2Oと水との間に分配した。水相をEt2Oで洗浄し、回収した有機層を、水ですすぎ、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:9:1〜7:3の石油エーテル:EtOAc)で精製して、(+)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(734mg)。
LC−MS:(ES+)402
旋光度:αD=+22.40 c=0.25g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.89〜8.09(m,2H)、7.68(d,J=16.14Hz,1H)、6.97〜7.09(m,1H)、6.57(d,J=16.14Hz,1H)、3.75〜4.03(m,2H)、3.72(s,2H)、2.62〜3.21(m,3H)、2.03(bs,1H)、1.65〜1.87(m,2H)、1.28〜1.62(m,3H)、1.00〜1.26(m,9H)。
(+)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(710mg、1.77mmol)をDCM(50ml)に溶解した。4M HCl/ジオキサン(2ml)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄し、乾燥して、(−)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を得た(516mg)。
LC−MS:(ES+)302
旋光度:αD=−43.67 c=0.24g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.08(bs,2H)、8.05(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、8.02(d,J=2.35Hz,1H)、7.69(d,J=16.14Hz,1H)、7.15(d,J=8.51Hz,1H)、6.59(d,J=16.14Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.42〜3.56(m,1H)、3.13〜3.27(m,2H)、3.02(d,J=17.02Hz,1H)、2.86(d,J=16.73Hz,1H)、2.78〜2.88(m,1H)、1.59〜2.11(m,4H)。
(−)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(505mg、1.49mmol)をDCM(50ml)に懸濁した。TEA(0.208ml、1.49mmol)を添加し、AcOHを用いてpHを5に調整した。ベンズアルデヒド(190mg、1.794mmol)及びNaBH(OAc)3(475mg、2.24mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。生じた溶液を、5%NaHCO3及びブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:9:1〜7:3の石油エーテル:EtOAc)で精製して、(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(547mg)。
LC−MS:(ES+)392
旋光度:αD=−29.92 c=0.26g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.98(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、7.90(d,J=2.05Hz,1H)、7.65(d,J=16.14Hz,1H)、7.14〜7.28(m,5H)、7.10(d,J=8.51Hz,1H)、6.54(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.53(d,J=13.79Hz,1H)、3.45(d,J=13.79Hz,1H)、2.96(d,J=16.73Hz,1H)、2.89(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.59(m,1H)、2.38〜2.46(m,3H)、1.65〜1.91(m,3H)、1.41〜1.61(m,1H)。
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(525mg、1.34mmol)を、実施例16のステップBについて記載した実験手順に従って、1M NaOHで加水分解して、(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を得た(435mg)。
LC−MS:(ES+)378
旋光度:αD=−18.96 c=0.25g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.29(s,1H)、7.94(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.86(d,J=2.05Hz,1H)、7.57(d,J=16.14Hz,1H)、7.15〜7.29(m,5H)、7.09(d,J=8.80Hz,1H)、6.43(d,J=15.85Hz,1H)、3.53(d,J=14.09Hz,1H)、3.45(d,J=14.09Hz,1H)、2.96(d,J=16.73Hz,1H)、2.89(d,J=17.02Hz,1H)、2.54〜2.61(m,1H)、2.33〜2.46(m,3H)、1.69〜1.93(m,3H)、1.48〜1.65(m,1H)。
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸(435mg、1.15mmol)を、実施例16のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、対応するN−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得て、実施例16のステップCに記載の手順に従って、THP保護基を除去して、(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。これをi−PrOH中で磨り潰し、濾過した(81.5mg)。
LC−MS:方法C、rt=3.11;(ES+)MH+:393
旋光度:αD=−12.30 c=1g/100ml MeOH中
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.71(bs,1H)、10.21(bs,1H)、7.78〜8.12(m,2H)、7.35〜7.76(m,6H)、7.25(d,J=8.51Hz,1H)、6.44(d,J=15.55Hz,1H)、4.36〜4.53(m,1H)、4.26(dd,J=12.91,5.58Hz,1H)、3.46〜3.59(m,2H)、3.10〜3.28(m,1H)、2.99(d,J=17.02Hz,1H)、2.86〜2.95(m,1H)、2.79(d,J=17.02Hz,1H)、1.87〜2.18(m,2H)、1.71〜1.87(m,1H)、1.51〜1.71(m,1H)。
LC−MS:方法F、rt=1.26;(ES+)MH+:393
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.46(bs,1H)、10.27(bs,1H)、7.80〜7.89(m,2H)、7.55〜7.72(m,2H)、7.35〜7.54(m,4H)、7.29(d,J=8.80Hz,1H)、6.45(d,J=15.85Hz,1H)、4.43(dd,J=12.76,2.49Hz,1H)、4.24(dd,J=13.06,5.72Hz,1H)、3.37〜3.55(m,2H)、3.08〜3.23(m,1H)、2.98(d,J=17.02Hz,1H)、2.85〜2.94(m,1H)、2.79(d,J=17.02Hz,1H)、1.92〜2.22(m,2H)、1.69〜1.84(m,1H)、1.46〜1.69(m,1H)。
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(中間体2、600mg、1.78mmol)をDCM(30ml)に懸濁した。TEA(0.248ml、1.78mmol)を添加し、AcOHを用いてpHを5に調整した。4−フルオロベンズアルデヒド(265mg、2.14mmol)及びNaBH(OAc)3(566mg、2.67mmol)を添加し、生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、5%NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:99:1のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(660mg)。
LC−MS:(ES+)410
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.97(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.91(d,J=2.35Hz,1H)、7.65(d,J=16.14Hz,1H)、7.18〜7.32(m,2H)、7.09(d,J=8.51Hz,1H)、6.95〜7.06(m,2H)、6.55(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.50(d,J=13.79Hz,1H)、3.43(d,J=13.50Hz,1H)、2.95(d,J=16.73Hz,1H)、2.89(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.58(m,1H)、2.31〜2.46(m,3H)、1.65〜1.92(m,3H)、1.40〜1.63(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(630mg、1.54mmol)を、実施例16のステップBに記載の手順に従って、1M NaOHで処理して、(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を得た(516mg、85%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.73(bs,1H)、10.50(bs,1H)、7.77〜7.96(m,2H)、7.70(m,2H)、7.44(d,J=15.55Hz,1H)、7.10〜7.35(m,3H)、6.45(d,J=15.55Hz,1H)、4.36〜4.62(m,1H)、4.26(dd,J=12.91,5.58Hz,1H)、3.37〜3.63(m,2H)、3.15(t,J=11.74Hz,1H)、2.99(d,J=17.02Hz,1H)、2.82〜2.95(m,1H)、2.78(d,J=17.02Hz,1H)、1.87〜2.24(m,2H)、1.70〜1.84(m,1H)、1.60(td,J=13.72,3.67Hz,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.70(bs,1H)、9.87(bs,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.86(dd,J=8.51,1.76Hz,1H)、7.47(d,J=15.55Hz,1H)、7.17〜7.40(m,6H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.89(d,J=13.79Hz,1H)、3.53〜3.63(m,1H)、3.25〜3.38(m,4H)、2.95〜3.15(m,3H)、2.87(d,J=16.73Hz,1H)、1.93〜2.18(m,2H)、1.52〜1.88(m,2H)。
1H NMR(DMSO−d6 353K)δ(ppm):7.82(d,J=2.05Hz,1H)、7.75(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.56(d,J=15.55Hz,1H)、7.24〜7.39(m,5H)、7.08(d,J=8.80Hz,1H)、6.49(d,J=15.85Hz,1H)、4.08(d,J=14.08Hz,1H)、3.82〜4.02(m,1H)、3.32(d,J=13.79Hz,1H)、3.00〜3.18(m,1H)、2.67〜2.96(m,2H)、2.03〜2.21(m,1H)、1.70〜1.98(m,2H)、1.47〜1.70(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(中間体3、ステップB、954mg、2.3mmol)の氷酢酸(10ml)懸濁液に20%HCl水(10ml、55mmol)を添加した。混合物を85℃で3時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させて、(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(735mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:302
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.07(bs,2H)、7.98(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.95(d,J=2.05Hz,1H)、7.59(d,J=15.85Hz,1H)、7.14(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.00〜3.33(m,4H)、2.95(d,J=16.73Hz,1H)、2.89(d,J=16.73Hz,1H)、2.06〜2.36(m,3H)、1.84〜2.05(m,2H)、1.62〜1.84(m,1H)。
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸(670mg、1.99mmol)のDCM(20ml)懸濁液にTEA(2.49ml、17.9mmol)を添加した。酸を完全に溶解した後に、BOC無水物(520.6mg、2.39mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水(30ml)中に注ぎ、5%クエン酸水溶液で中和し、DCM(10mlで3回)で抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物(750mg)を、精製なしで次のステップで使用した。
LC−MS:(ES+)MH+−100:302
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.94(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)、7.91(d,J=2.05Hz,1H)、7.54(d,J=15.85Hz,1H)、7.07(d,J=8.51Hz,1H)、6.44(d,J=16.14Hz,1H)、3.14〜3.63(m,4H)、2.93(d,J=17.02Hz,1H)、2.81(d,J=16.73Hz,1H)、1.50〜2.26(m,6H)、1.42(s,9H)。
(±)−(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸(500mg、1.25mmol)のDCM(30ml)溶液にTEA(0.260ml、1.87mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、EDC(357mg、1.87mmol)及びHOBt(252mg、1.87mmol)を添加した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで、NH2OTHP(176mg、1.50mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を5%NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:98:2のDCM/MeOH)で精製して、(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た(307mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:501
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.11(bs,1H)、7.90(d,J=2.05Hz,1H)、7.80(d,J=8.22Hz,1H)、7.48(d,J=15.85Hz,1H)、7.08(d,J=8.51Hz,1H)、6.47(d,J=14.97Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.85〜4.15(m,1H)、3.31〜3.64(m,5H)、2.93(d,J=17.31Hz,1H)、2.82(d,J=16.73Hz,1H)、1.93〜2.20(m,2H)、1.47〜1.92(m,10H)、1.42(s,9H)。
(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(307mg、0.61mmol)のDCM(5ml)溶液に1M HCl/エーテル(10ml、10mmol)を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、回収して、202.4mgの白色固体(塩酸塩)を得た。
LC−MS:方法B、rt=0.87;(ES+)MH+:317
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.24(bs,2H)、7.89(d,J=2.05Hz,1H)、7.79(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、7.43(d,J=15.85Hz,1H)、7.14(d,J=8.51Hz,1H)、6.45(d,J=15.85Hz,1H)、3.01〜3.32(m,4H)、2.94(d,J=17.02Hz,1H)、2.88(d,J=16.73Hz,1H)、2.06〜2.39(m,3H)、1.81〜2.01(m,2H)、1.63〜1.79(m,1H)。
10%NaHCO3水溶液中の(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(500mg、1.43mmol、中間体3)の懸濁液をDCM(10mlで3回)で抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。生じたオイルをDCM(15ml)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.174ml、1.71mmol)及びNaBH(OAc)3(455mg、2.14mmol)で処理し、生じた澄明溶液を室温で2時間撹拌した。混合物に水を添加し、NH3を用いてpHを塩基性のpH値に調整した。混合物をDCM(10mlで3回)で抽出した。有機層を、乾燥し、蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:7:3の石油エーテル/EtOAc)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(490mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:406
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.01(d,J=2.35Hz,1H)、7.64(dd,J=9.10,2.64Hz,1H)、7.65(d,J=15.85Hz,1H)、7.20〜7.43(m,5H)、6.98(d,J=8.80Hz,1H)、6.38(d,J=15.85Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.65(bs,2H)、2.83(s,2H)、2.63〜2.81(m,3H)、2.55(bs,1H)、2.08〜2.29(m,2H)、1.90〜2.05(m,2H)、1.79〜1.90(m,1H)、1.61〜1.73(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(480mg、1.18mmol)を、実施例22のステップAに記載の手順に従って、20%HCl水溶液及びAcOHで加水分解して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(490mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:392
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.27(bs,1H)、10.60(bs,1H)、7.99(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.94(d,J=1.76Hz,1H)、7.53〜7.69(m,3H)、7.35〜7.53(m,3H)、7.09(d,J=8.80Hz,1H)、6.46(d,J=16.14Hz,1H)、4.25〜4.43(m,2H)、2.78〜3.57(m,6H)、2.24〜2.43(m,2H)、1.90〜2.23(m,3H)、1.65〜1.88(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸(490mg、1.15mmol)を、実施例22のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPと反応させて、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た(270mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:491
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.10(bs,1H)、7.88(d,J=2.35Hz,1H)、7.68〜7.83(m,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.16〜7.40(m,5H)、7.07(d,J=8.51Hz,1H)、6.45(d,J=15.55Hz,1H)、4.90(bs,1H)、3.84〜4.08(m,1H)、3.60(s,2H)、3.46〜3.58(m,1H)、2.94(d,J=16.73Hz,1H)、2.88(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.77(m,4H)、1.85〜2.15(m,4H)、1.47〜1.80(m,8H)。
(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(156mg、0.32mmol)のDCM(3ml)溶液に、1M HCl/Et2O(5ml、5mmol)を滴下添加した。1時間撹拌した後、沈殿した白色固体を次いで濾取し、DCM(3ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、回収して、(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドをその塩酸塩として得た(109mg)。
LC−MS:方法B、rt=1.28;(ES+)MH+:407
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.93(bs,1H)、7.85〜7.94(m,1H)、7.72〜7.85(m,1H)、7.54〜7.72(m,2H)、7.32〜7.54(m,4H)、7.10(d,J=8.51Hz,1H)、6.44(d,J=15.55Hz,1H)、4.22〜4.45(m,2H)、2.76〜3.67(m,6H)、2.11〜2.44(m,3H)、1.96〜2.11(m,2H)、1.71〜1.88(m,1H)。
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(500mg、1.43mmol、中間体3)のDCM(15ml)懸濁液を、塩化アセチル(0.121ml、1.72mmol)及びDIPEA(0.507ml、2.86mmol)で処理し、室温で1の間撹拌した。溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーカラム(溶離液:95:5のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(503mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:358
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.04(d,J=2.05Hz,1H)、7.65〜7.73(m,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.02(d,J=8.80Hz,1H)、6.40(d,J=16.14Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.17〜4.18(m,4H)、2.84(d,J=16.73Hz,1H)、2.69(d,J=16.73Hz,1H)、2.13(s,3H)、1.63〜2.42(m,6H)。
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(500mg、1.40mmol)を、実施例22のステップAに記載の手順に従って、HCl及びAcOHで加水分解して、(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体として得た(475mg、98.9%)。この酸を、実施例22のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た(416mg、69.7%)。最後に、実施例23のステップDに記載の手順に従って、THP保護基を除去して、(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを得た(43mg)。
LC−MS:方法B、rt=1.23;(ES+)MH+:359
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.66(s,1H)、8.99(s,1H)、7.88(s,1H)、7.65〜7.84(m,1H)、7.43(d,J=15.85Hz,1H)、7.09(d,J=8.51Hz,1H)、6.43(d,J=15.85Hz,1H)、3.09〜3.84(m,4H)、2.92(d,J=16.73Hz,1H)、2.81(d,J=16.73Hz,1H)、2.03〜2.25(m,2H)、2.02(s,3H)、1.34〜1.98(m,4H)。
LC−MS:方法D、rt=3.95;(ES+)MH+:421
1H NMR(DMSO−d6 353K)δ(ppm):10.33(bs,1H)、8.60(bs,1H)、7.88(d,J=2.05Hz,1H)、7.75(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、7.31〜7.51(m,6H)、7.08(d,J=8.51Hz,1H)、6.48(d,J=16.14Hz,1H)、3.41〜3.75(m,4H)、2.92(d,J=16.73Hz,1H)、2.84(d,J=16.73Hz,1H)、2.07〜2.20(m,2H)、1.78〜2.04(m,3H)、1.52〜1.73(m,1H)。
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルの塩酸塩(500mg、1.43mmol、中間体3)から出発し、実施例23のステップAの調製手順に従って、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.127ml、1.71mmol)及びNaBH(OAc)3(461mg、2.14mmol)を使用して(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルの黄色固体を得た(374mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:330
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.86〜8.08(m,2H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.07(d,J=9.10Hz,1H)、6.55(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.91(d,J=16.73Hz,1H)、2.85(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.69(m,3H)、2.42(ddd,J=13.20,7.63,2.05Hz,1H)、2.25(s,3H)、1.83〜2.12(m,4H)、1.64〜1.81(m,1H)、1.42〜1.63(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(370mg、1.12mmol)を、実施例23のステップBの調製手順に従って、HCl及びAcOHで加水分解して、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体(塩酸塩)として得た(334mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:316
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.00(bs,1H)、7.83〜8.05(m,2H)、7.59(d,J=15.85Hz,1H)、7.12(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=16.14Hz,1H)、3.32〜3.62(m,2H)、3.01〜3.32(m,2H)、2.81〜3.00(m,2H)、2.74(d,J=4.99Hz,3H)、1.60〜2.43(m,6H)。
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸(330mg、0.94mmol)を、実施例23のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを黄色固体として得た(220mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:415
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.12(bs,1H)、7.89(d,J=2.05Hz,1H)、7.78(d,J=9.10Hz,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.07(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=16.14Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.82〜4.02(m,1H)、3.49〜3.63(m,1H)、2.91(d,J=16.73Hz,1H)、2.85(d,J=16.73Hz,1H)、2.54〜2.79(m,4H)、2.32(s,3H)、1.84〜2.14(m,6H)、1.49〜1.82(m,6H)。
(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(220mg、0.53mmol)から出発し、実施例23のステップDに記載の手順に従って、(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを合成した。分取HPLCで精製した後に、生成物が、そのトリフルオロ酢酸塩の淡赤色固体として得られた(58mg)。
LC−MS:方法B、rt=0.86;(ES+)MH+:331
1H NMR(DMSO−d6+Na2CO3)δ(ppm):7.81(d,J=2.05Hz,1H)、7.68〜7.77(m,1H)、7.29(d,J=15.85Hz,1H)、7.03(d,J=8.80Hz,1H)、6.37(d,J=15.85Hz,1H)、2.89(d,J=16.73Hz,1H)、2.83(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.67(m,3H)、2.40(ddd,J=13.35,7.63,1.91Hz,1H)、2.24(s,3H)、1.82〜2.12(m,4H)、1.61〜1.82(m,1H)、1.38〜1.61(m,1H)。
LC−MS:方法B、rt=1.81;(ES+)MH+:389
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.65(bs,1H)、7.88(d,J=2.35Hz,1H)、7.78(dd,J=8.51,1.76Hz,1H)、7.43(d,J=15.55Hz,1H)、7.07(d,J=8.51Hz,1H)、6.41(d,J=15.85Hz,1H)、4.06(qd,J=7.04,0.88Hz,2H)、3.23〜3.49(m,4H)、2.92(d,J=16.73Hz,1H)、2.81(d,J=16.73Hz,1H)、1.96〜2.20(m,2H)、1.77〜1.93(m,2H)、1.52〜1.74(m,2H)、1.19(td,J=6.82,2.20Hz,3H)。
LC−MS:方法B、rt=1.39;(ES+)MH+:421
1H NMR(300MHz,DMSO−d6+Na2CO3)δ(ppm):7.81(d,J=1.47Hz,1H)、7.73(dd,J=8.66,1.91Hz,1H)、7.09〜7.39(m,6H)、7.03(d,J=8.80Hz,1H)、6.37(d,J=15.55Hz,1H)、2.89(d,J=16.73Hz,1H)、2.83(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.79(m,8H)、1.82〜2.09(m,4H)、1.71〜1.80(m,1H)、1.38〜1.60(m,1H)。
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(中間体3、650mg、1.85mmol)をDCM(100ml)に懸濁した。TEA(0.258ml、1.85mmol)を添加し、AcOHを用いてpHを5に調整した。4−フルオロベンズアルデヒド(275mg、2.22mmol)及びNaBH(OAc)3(587mg、2.77mmol)を添加し、混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:99:1のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(550mg)。
LC−MS:(ES+)424
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.95(d,J=2.35Hz,1H)、7.96(dd,J=9.10,2.35Hz,1H)、7.65(d,J=15.85Hz,1H)、7.25〜7.41(m,2H)、7.09〜7.18(m,2H)、7.06(d,J=9.10Hz,1H)、6.54(d,J=16.14Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.57(s,2H)、2.93(d,J=16.73Hz,1H)、2.87(d,J=16.43Hz,1H)、2.54〜2.77(m,4H)、1.83〜2.16(m,4H)、1.65〜1.83(m,1H)、1.44〜1.65(m,1H)。
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(530mg、1.25mmol)を、実施例16のステップBに記載の手順に従って、1M NaOHで処理して、(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸を得た(479mg、86%)。
1H NMR(DMSO−d6+Na2CO3)δ(ppm):7.82(s,1H)、7.73(dd,J=8.36,1.32Hz,1H)、7.25〜7.46(m,3H)、7.07〜7.19(m,2H)、7.04(d,J=8.51Hz,1H)、6.41(d,J=15.85Hz,1H)、3.57(s,2H)、2.92(d,J=16.73Hz,1H)、2.85(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.77(m,3H)、2.40〜2.47(m,1H)、1.84〜2.21(m,4H)、1.62〜1.84(m,1H)、1.35〜1.60(m,1H)。
(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(中間体4、ステップB、450mg、1.20mmol)の水(11ml)とジオキサン(22ml)中の溶液に1M NaOH(1.60ml)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。10%HCl水をpH7になるまで添加し、ジオキサンを真空下で除去し、残留物を水で希釈した。10%HCl水を用いて水層をpH5まで酸性とし、生成物をDCM(3×30ml)で抽出した。回収した有機相を、Na2SO4上で乾燥、濃縮して、(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を黄色固体として得た(430mg)。
LC−MS:(ES+)MH+−56:304
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.33(bs,1H)、8.00(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)、7.96(d,J=2.35Hz,1H)、7.60(d,J=16.14Hz,1H)、7.20(d,J=8.51Hz,1H)、6.48(d,J=16.14Hz,1H)、4.01(d,J=9.68Hz,2H)、3.91(d,J=9.39Hz,2H)、3.20(s,2H)、1.39(s,9H)。
(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(430mg、1.20mmol)のDCM(13ml)懸濁液にTEA(0.25ml、1.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。生じた澄明溶液を0℃まで冷却し、EDC(344mg、1.80mmol)及びHOBt(243mg、1.80mmol)を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。NH2OTHP(168mg、1.43mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:98:2のDCM/MeOH)で精製して、(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(0.40g)。
LC−MS:(ES+)M−83:375
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):11.13(bs,1H)、7.93(d,J=2.35Hz,1H)、7.84(d,J=8.80Hz,1H)、7.50(d,J=15.85Hz,1H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.50(d,J=15.85Hz,1H)、4.91(bs,1H)、4.00(d,J=9.39Hz,2H)、3.93〜3.98(m,1H)、3.90(d,J=9.39Hz,2H)、3.44〜3.74(m,1H)、3.20(s,2H)、1.48〜1.84(m,6H)、1.39(s,9H)。
(E)−3−[1’−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(360mg、0.78mmol)のDCM(14ml)溶液に4M HCl/ジオキサン(1.90ml)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。形成された沈殿物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥して、(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(塩酸塩、154mg)。
LC−MS:方法C、rt=1.27;(ES+)MH+:275
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.71(bs,1H)、9.42(bs,1H)、9.24(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.86(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.21(d,J=8.80Hz,1H)、6.46(d,J=15.55Hz,1H)、4.03〜4.33(m,4H)、3.31(s,2H)。
10%NaHCO3水溶液中の中間体4(500mg、1.62mmol)の懸濁液をDCM(3×10ml)で抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、対応する遊離塩基を淡黄色オイルとして得た。このオイルをDCM(16ml)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.34ml、3.2mmol)及びNaBH(OAc)3(515mg、2.43mmol)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、NH3水を用いてpH値を8に調整した。混合物をDCM(3×10ml)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡黄色オイルとして得た(560mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:364
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.95〜8.05(m,2H)、7.67(d,J=16.14Hz,1H)、7.20〜7.39(m,5H)、7.17(d,J=8.80Hz,1H)、6.58(d,J=15.85Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.66(s,2H)、3.37(d,J=8.80Hz,2H)、3.24(d,J=8.80Hz,2H)、3.14(s,2H)。
(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(540mg、1.48mmol)を酢酸(10ml)に溶解し、次いで、6M HCl(10ml)を添加し、生じた懸濁液を85℃まで4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥して、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を淡黄色固体として得た(塩酸塩、490mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:350
1H NMR(300MHz,DMSO−d6+Na2CO3)δ(ppm)7.78(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)、7.74(d,J=2.05Hz,1H)、7.19〜7.44(m,5H)、7.12(d,J=16.14Hz,1H)、7.09(d,J=8.51Hz,1H)、6.33(d,J=15.85Hz,1H)、3.66(s,2H)、3.35〜3.39(m,2H)、3.22(d,J=8.51Hz,2H)、3.10(s,2H)。
DCM(6.5ml)中の(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(490g、1.30mmol)のDCM(6.5ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.12ml、0.90mmol)で、次いでEDC(172mg、0.900mmol)、HOBt(122mg、0.904mmol)及びNH2OTHP(82mg、0.72mmol)で処理して、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを白色固体として得た(380mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:449
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.12(bs,1H)、7.90(d,J=2.35Hz,1H)、7.81(d,J=8.80Hz,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.20〜7.37(m,5H)、7.17(d,J=8.80Hz,1H)、6.48(d,J=15.55Hz,1H)、4.91(t,J=3.08Hz,1H)、3.87〜4.02(m,1H)、3.67(s,2H)、3.45〜3.61(m,1H)、3.37(d,J=8.80Hz,2H)、3.23(d,J=8.80Hz,2H)、3.13(s,2H)、1.45〜1.78(m,6H)。
(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(360g、0.80mmol)のDCM(4ml)溶液に1M HCl/Et2O(5.0ml)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。形成された沈殿物を、濾取し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥し、分取HPLCで精製して、(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(トリフルオロ酢酸塩、290mg)。
LC−MS:方法H、rt=1.10;(ES+)MH+:365
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.11(bs,1H)、10.70(bs,1H)、7.91(d,J=2.05Hz,1H)、7.85(d,J=8.22Hz,1H)、7.40〜7.59(m,6H)、7.06〜7.32(m,1H)、6.45(d,J=15.85Hz,1H)、4.46(bs,2H)、4.10〜4.42(m,4H)、3.34(s,2H)。
中間体4(350mg、1.13mmol)から出発し、実施例31のステップAに記載の手順に従って、フェニルアセトアルデヒド(0.25ml、2.3mmol)及びNaBH(OAc)3(360mg、1.69mmol)を使用して(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は黄色固体として得られた(378mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:378
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.89〜8.17(m,2H)、7.67(d,J=16.14Hz,1H)、7.05〜7.35(m,6H)、6.58(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.37(d,J=8.80Hz,2H)、3.18(d,J=8.51Hz,2H)、3.11(s,2H)、2.64〜2.81(m,2H)、2.53〜2.64(m,2H)。
(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]アクリル酸メチルエステル(350mg、0.93mmol)を、実施例31のステップBに記載の手順に従って、AcOH(6ml)及び20%HCl水溶液(6ml)で加水分解して、(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を黄色固体として得た(塩酸塩、320mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:364
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.08(bs,1H)、8.01〜8.09(m,1H)、7.99(d,J=2.05Hz,1H)、7.62(d,J=16.14Hz,1H)、7.12〜7.43(m,6H)、6.50(d,J=15.85Hz,1H)、4.06〜4.67(m,4H)、3.33〜3.68(m,4H)、2.76〜2.98(m,2H)。
(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(320mg、0.80mmol)のDCM(10ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.18ml、1.3mmol)で、次いでEDC(252mg、1.32mmol)、HOBt(178mg、1.32mmol)及びNH2OTHP(124mg、1.06mmol)で処理して、(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを白色固体として得た(203mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:463
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.12(bs,1H)、7.91(d,J=2.35Hz,1H)、7.71〜7.87(m,1H)、7.48(d,J=16.14Hz,1H)、7.09〜7.33(m,6H)、6.48(d,J=15.26Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.78〜4.06(m,1H)、3.45〜3.64(m,1H)、3.37(d,J=8.51Hz,2H)、3.18(d,J=8.51Hz,2H)、3.10(s,2H)、2.66〜2.76(m,2H)、2.54〜2.61(m,2H)、1.32〜1.91(m,6H)。
DCM(7ml)中の(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(180mg、0.39mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(塩酸塩、131mg)。
LC−MS:方法F、rt=1.28;(ES+)MH+:379
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.16(bs,1H)、10.70(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.76〜7.90(m,1H)、7.47(d,J=15.55Hz,1H)、7.07〜7.40(m,6H)、6.47(d,J=15.85Hz,1H)、4.35〜4.55(m,2H)、4.26〜4.35(m,2H)、3.44〜3.63(m,2H)、3.19〜3.43(m,2H)、2.75〜2.98(m,2H)。
中間体4(350mg、1.13mmol)から出発し、実施例31のステップAに記載の手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒド(0.24ml、2.26mmol)及びNaBH(OAc)3(360mg、1.69mmol)を使用して、(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は、黄色固体として得られた(390mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:382
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.00(dd,J=8.22,2.35Hz,1H)、7.98(d,J=2.35Hz,1H)、7.67(d,J=16.14Hz,1H)、7.24〜7.38(m,2H)、7.17(d,J=8.51Hz,1H)、7.03〜7.15(m,2H)、6.58(d,J=15.85Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.65(s,2H)、3.37(d,J=8.80Hz,2H)、3.23(d,J=8.80Hz,2H)、3.13(s,2H)。
(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(360mg、0.94mmol)を、実施例31のステップBに記載の手順に従って、AcOH(6ml)及び20%HCl水(6ml)で処理して、(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を淡黄色固体として得た(塩酸塩、300mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:368
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.38(bs,1H)、11.38(bs,1H)、7.95〜8.07(m,2H)、7.61(d,J=16.14Hz,1H)、7.54〜7.63(m,2H)、7.13〜7.34(m,3H)、6.49(d,J=15.85Hz,1H)、3.99〜4.66(m,6H)、3.35〜3.67(m,2H)。
(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(300mg、0.74mmol)のDCM(9ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.17ml、1.2mmol)で、次いでEDC(235mg、1.23mmol)、HOBt(166mg、1.23mmol)、及びNH2OTHP(115mg、0.982mmol)で処理して、(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(280mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:467
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.12(bs,1H)、7.90(d,J=2.05Hz,1H)、7.81(d,J=8.51Hz,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.26〜7.37(m,2H)、7.17(d,J=8.51Hz,1H)、7.05〜7.15(m,2H)、6.48(d,J=14.97Hz,1H)、4.90(bs,1H)、3.75〜4.11(m,1H)、3.65(s,2H)、3.45〜3.59(m,1H)、3.36(d,J=8.51Hz,2H)、3.23(d,J=8.51Hz,2H)、3.13(s,2H)、1.26〜1.88(m,6H)。
DCM(10ml)中の(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(260mg、0.56mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(塩酸塩、143mg)。
LC−MS:方法H、rt=1.04;(ES+)MH+:382
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.21〜11.83(m,1H)、10.72(bs,1H)、7.91(d,J=2.05Hz,1H)、7.79〜7.88(m,1H)7.53〜7.72(m,2H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.23〜7.37(m,2H)、7.10〜7.22(m,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、4.12〜4.54(m,6H)、3.14〜3.49(m,2H)。
中間体4(500mg、1.62mmol)から出発し、実施例31のステップAの調製手順に従って、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.088ml、3.2mmol)及びNaBH(OAc)3(515mg、2.43mmol)を使用して、(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は淡黄色オイルとして得られた(430mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:288
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.84〜8.12(m,2H)、7.67(d,J=16.14Hz,1H)、7.16(d,J=8.80Hz,1H)、6.58(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.37(d,J=8.80Hz,2H)、3.15(d,J=8.80Hz,2H)、3.11(s,2H)、2.30(s,3H)。
(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(410mg、1.53mmol)を、実施例31のステップBに記載の手順に従って、AcOH(10ml)及び20%HCl水(10ml)で加水分解して、(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を淡黄色オイルとして得た(塩酸塩、400mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:274
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.38(bs,1H)、10.98(bs,1H)、8.04(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、7.99(d,J=2.05Hz,1H)、7.62(d,J=16.14Hz,1H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.50(d,J=16.14Hz,1H)、4.17〜4.50(m,4H)、3.35(s,2H)、2.90(bs,3H)。
(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(400mg、1.29mmol)のDCM(16ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.30ml、2.2mmol)で、次いでEDC(420mg、2.20mmol)、HOBt(297mg、2.20mmol)、及びNH2OTHP(204mg、1.75mmol)で処理して、(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(340mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:373
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.12(bs,1H)、7.90(d,J=2.35Hz,1H)、7.69〜7.86(m,1H)、7.48(d,J=15.85Hz,1H)、7.16(d,J=8.80Hz,1H)、6.48(d,J=15.85Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.80〜4.10(m,1H)、3.45〜3.63(m,1H)、3.37(d,J=8.51Hz,2H)、3.15(d,J=8.80Hz,2H)、3.11(s,2H)、2.30(s,3H)、1.41〜1.89(m,6H)。
DCM(4ml)中の(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(320mg、0.86mmol)を、実施例31のステップCに記載したように、1M HCl/Et2O(4ml)で処理して、(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(塩酸塩、209mg)。
LC−MS:方法E、rt=2.00;(ES+)MH+:288
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.88(bs,1H)、10.72(bs,1H)、9.02(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.86(dd,J=8.80,2.05Hz,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.22(d,J=8.80Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、4.17〜4.50(m,4H)、3.33(s,2H)、2.92(bs,3H)。
中間体4(320mg、1.04mmol)のアセトニトリル(30ml)懸濁液にK2CO3(285mg、2.06mmol)及び1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(0.43ml、3.1mmol)を添加し、混合物を70℃で54時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とDCMとの間に分配した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:6:4の石油エーテル:EtOAc)で精製して、(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを褐色オイルとして得た(120mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:396
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ(ppm)8.03(d,J=2.35Hz,1H)、7.68(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.65(d,J=15.26Hz,1H)、7.12〜7.24(m,2H)、7.08(d,J=8.51Hz,1H)、6.94〜7.04(m,2H)、6.40(d,J=16.14Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.27〜3.71(m,4H)3.15(bs,2H)、2.49〜3.03(m,4H)。
(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(120mg、0.30mmol)を、実施例31のステップBに記載の手順に従って、AcOH(10ml)及び20%HCl水溶液(10ml)中で加水分解して、(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−アクリル酸を黄色固体として得た。[LC−MS:(ES+)MH+:382]。得られた酸をDCM(5ml)に懸濁し、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.06ml、0.4mmol)で、次いでEDC(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)及びNH2OTHP(42mg、0.36mmol)で処理して、(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(88mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:481
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.13(bs,1H)、7.91(d,J=2.05Hz,1H)、7.72〜7.87(m,1H)、7.48(d,J=16.14Hz,1H)、7.20〜7.30(m,2H)、7.16(d,J=8.51Hz,1H)、6.98〜7.13(m,2H)、6.48(d,J=15.85Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.85〜4.03(m,1H)、3.51〜3.60(m,1H)、3.37(d,J=8.80Hz,2H)、3.18(d,J=8.51Hz,2H)、3.10(s,2H)、2.63〜2.74(m,2H)、2.54〜2.60(m,2H)、1.37〜1.77(m,6H)。
DCM(8ml)中の(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(85mg、0.18mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た(塩酸塩、65mg)。
LC−MS:方法C、rt=3.40;(ES+)MH+:397
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.17(bs,1H)、10.72(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.76〜7.90(m,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.26〜7.40(m,2H)、7.03〜7.25(m,3H)、6.47(d,J=16.14Hz,1H)、4.02〜4.56(m,4H)、3.16〜3.48(m,4H)、2.76〜2.94(m,2H)。
中間体4(280mg、0.90mmol)のDCM(7.5ml)懸濁液を、DIPEA(0.32ml、1.8mmol)及び塩化アセチル(0.09ml、1.35mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶液を真空下で蒸発させて、(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡褐色固体として得た(280mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:316
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.93〜8.09(m,2H)、7.69(d,J=16.14Hz,1H)、7.22(d,J=8.80Hz,1H)、6.61(d,J=15.85Hz,1H)、4.10〜4.34(m,2H)、3.83〜4.05(m,2H)、3.72(s,3H)、3.22(s,2H)、1.78(s,3H)。
(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(270mg、0.85mmol)を、実施例30のステップAに記載の手順に従って、1M NaOH(1.1ml)で加水分解して、(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を褐色固体として得た(塩酸塩、120mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:302
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.33(bs,1H)、8.01(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)、7.98(d,J=2.05Hz,1H)、7.61(d,J=15.85Hz,2H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.49(d,J=16.14Hz,1H)、4.14〜4.33(m,2H)、3.87〜4.05(m,2H)、3.22(s,2H)、1.78(s,3H)。
(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(100mg、0.30mmol)のDCM(3ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.060ml、0.49mmol)で、次いでEDC(94mg、0.49mmol)、HOBt(67mg、0.49mmol)及びNH2OTHP(50mg、0.43mmol)で処理して、(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを白色固体として得た(36mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:401
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.14(bs,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.80〜7.88(m,1H)、7.50(d,J=15.85Hz,1H)、7.22(d,J=8.51Hz,1H)、6.50(d,J=15.85Hz,1H)、4.91(bs,1H)、4.10〜4.33(m,2H)、3.85〜4.06(m,3H)、3.47〜3.65(m,1H)、3.22(s,2H)、1.78(s,3H)、1.46〜1.75(m,6H)。
DCM(5ml)中の(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(35mg、0.088mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(0.4ml)で処理して、(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た(塩酸塩、27mg)。
LC−MS:方法C、rt=2.75;(ES+)MH+:317
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.68(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.75〜7.89(m,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.45(d,J=16.14Hz,1H)、4.10〜4.34(m,2H)、3.79〜4.02(m,2H)、3.16〜3.30(m,2H)、1.79(s,3H)。
中間体4(280mg、0.90mmol)のDCM(7.5ml)懸濁液を、実施例36のステップAに記載したように、塩化ベンゾイル(0.16ml、1.4mmol)及びDIPEA(0.32ml、1.8mmol)で処理して、(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た(330mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:378
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.04(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、8.02(d,J=2.35Hz,1H)、7.63〜7.76(m,3H)、7.38〜7.56(m,3H)、7.23(d,J=8.51Hz,1H)、6.60(d,J=16.14Hz,1H)、4.06〜4.57(m,4H)、3.72(s,3H)、3.27(s,2H)。
(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(380mg、1.0mmol)を、実施例30のステップAに記載の手順に従って、1M NaOHで加水分解して、(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を淡褐色固体として得た(塩酸塩、220mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:364
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.38(bs,1H)、8.01(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)、7.97(d,J=2.05Hz,1H)、7.64〜7.70(m,2H)、7.61(d,J=15.85Hz,1H)、7.39〜7.56(m,3H)、7.23(d,J=8.51Hz,1H)、6.48(d,J=15.85Hz,1H)、4.33〜4.60(m,2H)、3.99〜4.33(m,2H)、3.27(s,2H)。
(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(200mg、0.50mmol)のDCM(5ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.11ml、0.82mmol)で、次いでEDC(158mg、0.827mmol)、HOBt(107mg、0.793mmol)、及びNH2OTHP(74mg、0.63mmol)で処理して、(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(120mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:463
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.14(bs,1H)、7.93(d,J=2.35Hz,1H)、7.85(d,J=8.80Hz,1H)、7.60〜7.70(m,2H)、7.37〜7.56(m,4H)、7.23(d,J=8.51Hz,1H)、6.50(d,J=16.14Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.79〜4.61(m,5H)、3.45〜3.65(m,1H)、3.27(s,2H)、1.39〜1.83(m,6H)。
DCM(8ml)中の(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(110mg、0.23mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(塩酸塩、62mg)。
LC−MS:方法C、rt=3.71;(ES+)MH+:379
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.67(s,1H)、9.01(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.83(dd,J=8.95,1.91Hz,1H)、7.60〜7.70(m,2H)、7.38〜7.58(m,4H)、7.23(d,J=8.51Hz,1H)、6.44(d,J=15.85Hz,1H)、3.80〜4.75(m,4H)、3.26(s,2H)。
中間体4(280mg、0.90mmol)のDCM(7.5ml)懸濁液を、実施例36のステップAに記載したように、クロロギ酸エチル(0.13ml、1.4mmol)及びDIPEA(0.32ml、1.8mmol)で処理して、(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡褐色固体として得た(310mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:346
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.03(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、8.01(d,J=2.05Hz,1H)、7.69(d,J=16.14Hz,1H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.60(d,J=16.14Hz,1H)、4.07(d,J=9.39Hz,2H)、4.03(q,J=7.34Hz,2H)、3.97(d,J=8.51Hz,2H)、3.72(s,3H)、3.22(s,2H)、1.16(t,J=7.04Hz,3H)。
(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(300mg、0.86mmol)を、実施例30のステップAに記載の手順に従って、1M NaOHで加水分解して、(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を黄色固体として得た(塩酸塩、200mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:332
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.32(bs,1H)、8.00(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.96(d,J=2.05Hz,1H)、7.60(d,J=16.14Hz,1H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.48(d,J=16.14Hz,1H)、4.07(d,J=9.39Hz,2H)、4.03(q,J=7.04Hz,2H)、3.96(d,J=9.68Hz,2H)、3.22(s,2H)、1.16(t,J=7.04Hz,3H)。
DCM(5ml)中の(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(200mg、0.54mmol)を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.12ml、0.90mmol)で、次いでEDC(172mg、0.900mmol)、HOBt(121mg、0.896mmol)、及びNH2OTHP(84mg、0.72mmol)で処理して、(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(140mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:431
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.14(bs,1H)、7.93(d,J=2.05Hz,1H)、7.84(d,J=9.10Hz,1H)、7.50(d,J=15.85Hz,1H)、7.22(d,J=8.80Hz,1H)、6.50(d,J=16.43Hz,1H)、4.91(bs,1H)、4.05〜4.15(m,2H)、4.03(q,J=7.04Hz,2H)、3.85〜3.99(m,3H)、3.49〜3.61(m,1H)、3.22(s,2H)、1.40〜1.79(m,6H)、1.16(t,J=7.04Hz,3H)。
DCM(8ml)中の(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(110mg、0.26mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(塩酸塩、54mg)。
LC−MS:方法C、rt=3.63;(ES+)MH+:347
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.68(bs,1H)、7.91(d,J=2.05Hz,1H)、7.82(dd,J=8.66,1.91Hz,1H)、7.45(d,J=15.85Hz,1H)、7.21(d,J=8.51Hz,1H)、6.44(d,J=15.55Hz,1H)、4.07(d,J=9.39Hz,2H)、4.03(q,J=7.04Hz,2H)、3.96(d,J=9.39Hz,2H)、3.22(s,2H)、1.16(t,J=7.04Hz,3H)。
(±)−(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(中間体5、ステップB、270mg、0.67mmol)の水(3ml)とジオキサン(6ml)中の溶液を、実施例30のステップAに記載したように、1M NaOH(0.75ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸を黄色固体として得た(240mg)。
LC−MS:(ES+)MH+−56:333
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.82(bs,1H)、8.10(d,J=2.05Hz,1H)、7.85〜7.99(m,1H)、7.72(d,J=16.14Hz,1H)、6.91〜7.25(m,1H)、6.52(d,J=16.14Hz,1H)、4.13〜4.33(m,1H)、3.84〜4.00(m,1H)、2.63〜3.36(m,2H)、2.14〜2.31(m,1H)、1.66〜2.01(m,3H)、1.26(bs,9H)。
(±)−(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸(220mg、0.57mmol)のDCM(5ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.12ml、0.90mmol)で、次いでEDC(162mg、0.848mmol)、HOBt(114mg、0.844mmol)及びHN2OTHP(78mg、0.67mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(100mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:488
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):11.13(bs,1H)、8.86(bs,1H)、7.96(d,J=1.47Hz,1H)、7.69〜7.83(m,1H)、7.49(d,J=15.85Hz,1H)、6.77〜7.14(m,1H)、6.49(d,J=15.85Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.89〜4.21(m,2H)、3.69〜3.85(m,1H)、3.46〜3.66(m,1H)、2.78〜3.17(m,2H)、2.02〜2.18(m,1H)、1.79〜1.94(m,1H)、1.30〜1.78(m,8H)、1.16(bs,9H)。
(±)−(E)−3−{1’−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(360mg、0.74mmol)のDCM(14ml)溶液を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1.9ml)で処理して、(±)−(E)−3−{3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(塩酸塩、154mg)。
LC−MS:方法C、rt=2.26;(ES+)MH+:304
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.72(bs,1H)、9.44(d,J=9.68Hz,1H)、9.03(s,1H)、8.71〜8.95(m,1H)、7.95(d,J=2.05Hz,1H)、7.77(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)、7.46(d,J=16.14Hz,1H)、7.17(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.59〜3.65(m,1H)、3.12〜3.29(m,1H)、2.82〜3.12(m,2H)、2.07〜2.23(m,1H)、1.77〜2.07(m,3H)。
(±)−(E)−3−{3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(280mg、0.83mmol、中間体5、塩酸塩)のMeOH(5ml)懸濁液に0.5M NaOH/MeOH(0.8ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。生じた澄明溶液を、ベンズアルデヒド(0.10ml、0.99mmol)及びNaBH3CN(63mg、1.0mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、水で希釈し、生成物をDCM(10mlで3回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを褐色固体として得た(257mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:393
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.69(s,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.92(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.00〜7.43(m,6H)、6.55(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.57(d,J=13.79Hz,1H)、3.40(d,J=13.79Hz,1H)、2.77〜2.88(m,1H)、2.55〜2.68(m,1H)、2.14〜2.25(m,2H)、1.52〜2.02(m,4H)。
(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(240mg、0.61mmol)の水(5ml)とジオキサン(10ml)中の溶液を、実施例30のステップAに記載したように、1M NaOH(0.80ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸を褐色オイルとして得た(塩酸塩、240mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:379
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.25(bs,1H)、8.67(s,1H)、7.81〜7.92(m,2H)、7.57(d,J=16.14Hz,1H)、7.02〜7.38(m,6H)、6.43(d,J=16.14Hz,1H)、3.57(d,J=13.50Hz,1H)、3.41(d,J=13.79Hz,1H)、2.74〜2.93(m,1H)、2.56〜2.68(m,1H)、2.11〜2.32(m,2H)、1.56〜2.08(m,4H)。
(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸(230mg、0.55mmol)のDCM(6ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.12ml、0.90mmol)で、次いでEDC(172mg、0.900mmol)、HOBt(121mg、0.896mmol)、及びNH2OTHP(84mg、0.72mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(120mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:478
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.13(bs,1H)、8.65(s,1H)、7.86(d,J=2.05Hz,1H)、7.66〜7.78(m,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.14〜7.36(m,5H)、7.11(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.86〜4.03(m,1H)、3.57(d,J=13.50Hz,1H)、3.49〜3.58(m,1H)、3.41(d,J=13.79Hz,1H)、2.82(d,J=12.03Hz,1H)、2.56〜2.67(m,1H)、2.11〜2.27(m,1H)、1.37〜1.98(m,11H)。
DCM(7ml)中の(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(120mg、0.25mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1.0ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(塩酸塩、80mg)。
LC−MS:方法F、rt=1.12;(ES+)MH+:394
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.47(bs,1H)、10.21(s,1H)、9.02(s,1H)、7.85(s,1H)、7.71〜7.82(m,1H)、7.18〜7.61(m,7H)、6.44(d,J=15.55Hz,1H)、4.30〜4.52(m,1H)、4.16〜4.30(m,1H)、3.29〜3.63(m,2H)、2.80〜3.12(m,2H)、2.04〜2.31(m,2H)、1.60〜2.04(m,2H)。
中間体5(300mg、0.88mmol)から出発し、実施例40のステップAに記載の手順に従って、ホルムアルデヒド(0.85ml、1.1mmol)及びNaBH3CN(68mg、1.1mmol)を使用して(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は白色固体として得られた(240mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:317
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.67(s,1H)、8.02(d,J=2.05Hz,1H)、7.89(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.67(d,J=16.43Hz,1H)、7.05(d,J=8.51Hz,1H)、6.56(d,J=15.85Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.77(d,J=11.74Hz,1H)、2.16〜2.26(m,1H)、2.12(s,3H)、2.01〜2.10(m,1H)、1.87〜1.99(m,1H)、1.41〜1.83(m,4H)。
(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(220mg、0.70mmol)の水(8ml)とジオキサン(16ml)中の溶液を、実施例30のステップAに記載したように、1M NaOH(0.90ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸を黄色固体として得た(208mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:303
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.54〜8.26(m,3H)、7.03〜7.34(m,1H)、6.54(bs,1H)、3.74〜4.06(m,1H)、3.47〜3.67(m,1H)、3.05〜3.27(m,2H)、2.92(s,3H)、2.15〜2.51(m,2H)、1.70〜2.14(m,2H)。
(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸(208mg、0.61mmol)のDCM(7ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.14ml、1.0mmol)で、次いでEDC(196mg、1.03mmol)、HOBt(140mg、1.03mmol)、及びNH2OTHP(97mg、0.82mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(217mg)。
LC−MS:ES+)MH+:402
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.12(bs,1H)、8.64(s,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.64〜7.77(m,1H)、7.48(d,J=16.14Hz,1H)、7.05(d,J=8.51Hz,1H)、6.47(d,J=15.55Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.83〜4.09(m,1H)、3.47〜3.65(m,1H)、2.77(d,J=12.32Hz,1H)、2.22(d,J=12.03Hz,1H)、2.12(s,3H)、2.02〜2.10(m,1H)、1.86〜1.98(m,1H)、1.46〜1.82(m,10H)。
(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(210mg、0.52mmol)のDCM(6ml)溶液を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1.0ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを黄色固体として得た(塩酸塩、106mg)。
LC−MS:方法C、rt=2.23;(ES+)MH+:318
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.74(bs,1H)、10.22(bs,1H)、9.15(s,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.77(dd,J=8.51,1.76Hz,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.25(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.79〜3.91(m,1H)、3.25〜3.47(m,1H)、3.06(dd,J=13.06,10.71Hz,1H)、2.88〜3.01(m,1H)、2.73(d,J=4.40Hz,3H)、1.65〜2.23(m,4H)。
中間体5(339mg、1.00mmol)から出発し、実施例40のステップAに記載の手順に従って、4−フルオロベンズアルデヒド(0.13ml、1.2mmol)及びNaBH3CN(76mg、1.2mmol)を使用して、(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は、白色固体として得られた(320mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:411
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.69(s,1H)、7.95(d,J=2.35Hz,1H)、7.91(dd,J=8.22,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=16.43Hz,1H)、7.26(m,2H)、7.10(d,J=8.51Hz,1H)、6.93〜7.06(m,2H)、6.55(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.54(d,J=13.20Hz,1H)、3.39(d,J=13.79Hz,1H)、2.79(d,J=12.91Hz,1H)、2.55〜2.68(m,1H)、2.10〜2.33(m,2H)、1.56〜2.05(m,4H)。
(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(300mg、0.73mmol)の水(2.5ml)とジオキサン(5ml)中の溶液を、実施例30のステップAに記載したように、1M NaOH(0.95ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸を白色固体として得た[LC−MS:(ES+)MH+:397]。得られたアクリル酸をDCM(5ml)に懸濁し、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.15ml、1.1mmol)で、次いでEDC(208mg、1.09mmol)、HOBt(147mg、1.09mmol)及びNH2OTHP(102mg、0.87mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(60mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:496
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.12(bs,1H)、8.66(s,1H)、7.87(d,J=2.05Hz,1H)、7.73(dd,J=7.78,1.32Hz,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.26(m,2H)、7.09(d,J=8.51Hz,1H)、7.01(m,2H)、6.46(d,J=16.14Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.84〜4.07(m,1H)、3.50〜3.65(m,1H)、3.55(d,J=13.50Hz,1H)、3.40(d,J=13.79Hz,1H)、2.80(d,J=11.15Hz,1H)、2.55〜2.67(m,1H)、2.22(d,J=11.74Hz,1H)、2.14〜2.23(m,1H)、1.43〜2.03(m,10H)。
(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(45mg、0.091mmol)のDCM(5ml)溶液を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(0.5ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た(塩酸塩、25mg)。
LC−MS:方法C、rt=2.95;(ES+)MH+:412
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.72(bs,1H)、10.33(bs,1H)、9.01(s,1H)、7.87(s,1H)、7.77(dd,J=8.66,1.91Hz,1H)、7.59(m,2H)、7.45(d,J=15.55Hz,1H)、7.28(d,J=8.51Hz,1H)、7.21(m,2H)、6.44(d,J=16.14Hz,1H)、4.31〜4.47(m,1H)、4.17〜4.31(m,1H)、3.30〜3.56(m,2H)、2.78〜3.05(m,2H)、2.01〜2.25(m,2H)、1.71〜2.00(m,2H)。
中間体5(339mg、1.00mmol)から出発し、実施例40のステップAに記載の手順に従って、フェニルアセトアルデヒド(0.13ml、1.2mmol)及びNaBH3CN(63mg、1.2mmol)を使用して、(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は黄色固体として得られた(320mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:407
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.61(s,1H)、8.02(d,J=2.05Hz,1H)、7.91(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.68(d,J=16.14Hz,1H)、7.08〜7.31(m,5H)、7.02(d,J=8.51Hz,1H)、6.57(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.95(d,J=11.44Hz,1H)、2.54〜2.77(m,5H)、2.13〜2.43(m,2H)、1.49〜2.06(m,4H)。
(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(300mg、0.73mmol)の水(2.5ml)とジオキサン(5ml)中の溶液を、実施例30のステップAに記載したように、1M NaOH(0.96ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸を白色固体として得た[LC−MS:(ES+)MH+:393]。このアクリル酸をDCM(5ml)に懸濁し、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.15ml、1.1mmol)で、次いでEDC(208mg、1.09mmol)、HOBt(147mg、1.09mmol)、及びNH2OTHP(102mg、0.871mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(165mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:492
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.13(bs,1H)、8.57(s,1H)、7.95(d,J=2.35Hz,1H)、7.61〜7.82(m,1H)、7.49(d,J=15.55Hz,1H)、7.08〜7.29(m,5H)、7.01(d,J=8.22Hz,1H)、6.48(d,J=16.14Hz,1H)、4.91(bs,1H)、3.83〜4.14(m,1H)、3.44〜3.70(m,1H)、2.95(d,J=11.74Hz,1H)、2.54〜2.71(m,5H)、2.33(d,=11.74Hz,1H)、2.12〜2.25(m,1H)、1.88〜2.01(m,1H)、1.30〜1.83(m,9H)。
DCM(5ml)中の(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(150mg、0.30mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体(塩酸塩)として得た(90mg)。
LC−MS:方法C、rt=3.09;(ES+)MH+:408
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.71(bs,1H)、10.29(bs,1H)、9.13(s,1H)、7.95(d,J=2.05Hz,1H)、7.79(dd,J=8.22,1.76Hz,1H)、7.48(d,J=15.55Hz,1H)、7.32(d,J=8.51Hz,1H)、7.11〜7.30(m,5H)、6.47(d,J=15.85Hz,1H)、3.89(d,J=12.62Hz,1H)、3.52(d,J=11.44Hz,1H)、3.21〜3.37(m,2H)、2.77〜3.21(m,4H)、2.08〜2.33(m,2H)、1.71〜2.08(m,2H)。
中間体4(240mg、0.77mmol)のDCM(10ml)懸濁液にTEA(0.11ml、0.77mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、AcOHを用いてpH値を5に調整した。混合物を、実施例31のステップAに記載の手順に従って、N−メチル−インドール−3−カルバルデヒド(148mg、0.93mmol)及びNaBH(OAc)3(197mg,0.93mmol)で処理して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡橙色オイルとして得た(220mg)
LC−MS:(ES+)MH+:417
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.93〜8.07(m,2H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.54〜7.61(m,1H)、7.37(d,J=8.22Hz,1H)、7.22(s,1H)、7.07〜7.18(m,2H)、7.02(ddd,J=7.85,6.97,1.03Hz,1H)、6.57(d,J=15.85Hz,1H)、3.78(s,2H)、3.73(s,3H)、3.72(s,3H)、3.35(d,J=8.51Hz,2H)、3.21(d,J=8.80Hz,2H)、3.11(s,2H)。
(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(220mg、0.53mmol)を、実施例30のステップAに記載の手順に従って、1M NaOH(0.68ml)で加水分解して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を褐色固体としてを得た(180mg)。
LC−MS:(ES+)MH+−143:259
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.28(bs,1H)、7.96(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.59〜7.66(m,1H)、7.59(d,J=15.85Hz,1H)、7.39(d,J=8.22Hz,1H)、7.28(bs,1H)、6.99〜7.20(m,3H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.81〜3.99(m,2H)、3.74(s,3H)、3.36〜3.54(m,4H)、3.14(s,2H)。
(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸(180mg、0.447mmol)のDCM(5ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.09ml、0.67mmol)で、次いでEDC(128mg、0.67mmol)、HOBt(90mg、0.67mmol)及びNH2OTHP(67mg、0.57mmol)で処理して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを白色固体として得た(102mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:502
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.13(bs,1H)、7.90(d,J=2.35Hz,1H)、7.80(d,J=7.63Hz,1H)、7.59(d,J=7.63Hz,1H)、7.47(d,J=15.85Hz,1H)、7.37(d,J=8.22Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.09〜7.18(m,2H)、6.88〜7.06(m,1H)、6.47(d,J=16.14Hz,1H)、4.90(bs,1H)、3.84〜4.06(m,1H)、3.79(s,2H)、3.73(s,3H)、3.48〜3.62(m,1H)、3.36(d,J=8.22Hz,2H)、3.21(d,J=8.22Hz,2H)、3.11(s,2H)、1.39〜1.89(m,6H)。
DCM(5ml)中の(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(102mg、0.203mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た(塩酸塩、85mg)。
LC−MS:方法H、rt=1,62;(ES+)MH+:418
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.94(bs,1H)、10.72(s,1H)、9.02(bs,1H)、7.73〜7.97(m,3H)、7.37〜7.69(m,3H)、7.19〜7.31(m,1H)、7.04〜7.19(m,2H)、6.45(d,J=15.85Hz,1H)、4.54〜4.71(m,2H)、4.34〜4.50(m,1H)、4.25〜4.34(m,2H)、4.08〜4.25(m,1H)、3.81(s,3H)、3.33(bs,2H)。
中間体2(290mg、0.86mmol)のDCM(10ml)懸濁液にTEA(0.14ml、1.0mmol)を添加した。混合物を、室温で10分間撹拌し、次いで、AcOHを用いてpH値を5に調整した。混合物を、実施例31のステップAに記載の手順に従って、N−メチル−インドール−3−カルバルデヒド(164mg、1.03mmol)及びNaBH(OAc)3(219mg、1.03mmol)で処理して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡橙色固体として得た(380mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:445
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.97(dd,J=8.51,2.35Hz,1H)、7.94(d,J=2.05Hz,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.59(d,J=7.63Hz,1H)、7.35(d,J=8.22Hz,1H)、7.09(s,1H)、7.05〜7.16(m,2H)、6.91〜7.04(m,1H)、6.55(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.69(s,3H)、3.66(d,J=13.50Hz,1H)、3.59(d,J=13.50Hz,1H)、2.96(d,J=16.73Hz,1H)、2.88(d,J=16.73Hz,1H)、2.55〜2.72(m,2H)、2.32〜2.47(m,2H)、1.59〜1.86(m,3H)、1.35〜1.59(m,1H)。
E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(380mg、0.85mmol)を、実施例30のステップAに記載の手順に従って、1M NaOH(1.1ml)で加水分解して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を褐色固体として得た(塩酸塩、180mg)。[LC−MS:(ES+)MH+:431]。得られた酸を、DCM(15ml)に懸濁し、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.18ml、1.35mmol)で、次いでEDC(258mg、1.35mmol)、HOBt(182mg、1.35mmol)、及びNH2OTHP(126mg、1.08mmol)で処理して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(300mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:530
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.12(bs,1H)、7.86(d,J=2.35Hz,1H)、7.73〜7.81(m,1H)、7.60(d,J=7.92Hz,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.35(d,J=8.22Hz,1H)、6.89〜7.20(m,4H)、6.45(d,J=16.43Hz,1H)、4.66〜5.06(m,1H)、3.87〜4.04(m,1H)、3.69(s,3H)、3.67(d,J=13.50Hz,1H)、3.60(d,J=13.50Hz,1H)、3.46〜3.58(m,1H)、2.96(d,J=16.73Hz,1H)、2.88(d,J=16.73Hz,1H)、2.55〜2.66(m,2H)、2.29〜2.46(m,2H)、1.37〜1.82(m,10H)。
DCM(10ml)中の(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(300mg、0.56mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た(塩酸塩、215mg)。
LC−MS:方法C、rt=3.67;(ES+)MH+:446
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.72(s,1H)、9.92(bs,1H)、9.01(bs,1H)、7.76〜7.98(m,3H)、7.62(s,1H)、7.37〜7.54(m,2H)、7.01〜7.31(m,3H)、6.44(d,J=15.85Hz,1H)、4.36〜4.61(m,2H)、3.83(s,3H)、3.71(d,J=13.20Hz,1H)、3.46〜3.58(m,1H)、3.07〜3.22(m,1H)、2.95(d,J=16.73Hz,1H)、2.83〜2.91(m,1H)、2.78(d,J=16.73Hz,1H)、1.88〜2.14(m,2H)、1.68〜1.85(m,1H)、1.46〜1.68(m,1H)。
中間体5(430mg、1.27mmol)のMeOH(5ml)懸濁液に0.1M NaOH/MeOH(6ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。AcOHを用いてpH値を5に調整し、混合物を、実施例40のステップAに記載の手順に従って、N−メチル−インドール−3−カルバルデヒド(248mg、1.56mmol)及びNaBH3CN(98mg、1.6mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステルを褐色固体として得た(250mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:446
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.58(s,1H)、7.96(d,J=2.05Hz,1H)、7.88(dd,J=8.66,2.20Hz,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.59(d,J=7.92Hz,1H)、7.33(d,J=8.22Hz,1H)、7.11(ddd,J=8.22,7.04,1.17Hz,1H)、7.07(s,1H)、7.04(d,J=8.51Hz,1H)、6.94〜7.02(m,1H)、6.55(d,J=16.14Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.66(s,3H)、3.63(s,2H)、2.94(d,J=10.86Hz,1H)、2.60〜2.71(m,1H)、2.07〜2.34(m,2H)、1.48〜2.07(m,4H)。
(±)−(E)−3−{1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸メチルエステル(250mg、0.561mmol)を、実施例30のステップAに記載の手順に従って、1M NaOH(0.73ml)で加水分解して、(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−アクリル酸を褐色固体として得た(150mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:432
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.33(bs,1H)、8.57(bs,1H)、7.76〜8.04(m,2H)、7.48〜7.73(m,2H)、6.94〜7.45(m,5H)、6.44(d,J=15.85Hz,1H)、3.65〜3.95(m,5H)、2.81〜3.09(m,1H)、2.54〜2.70(m,1H)、2.03〜2.39(m,2H)、1.47〜2.02(m,4H)。
(±)−(E)−3−{1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−アクリル酸(150mg、0.348mmol)のDCM(4ml)懸濁液を、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.070ml、0.52mmol)で、次いでEDC(99mg、0.52mmol)、HOBt(70mg、0.52mmol)、及びNH2OTHP(49mg、0.42mmol)で処理して、(±)−(E)−3−{1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを白色固体として得た[LC−MS:(ES+)MH+:531]。この固体をDCM(5ml)に懸濁し、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理し、分取HPLCで精製した後に(±)−(E)−3−{1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを褐色固体として得た(トリフルオロ酢酸塩、40mg)
LC−MS:方法H、rt=1.47;(ES+)MH+:447
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.71(bs,1H)、9.65(bs,1H)、9.03(bs,1H)、8.94(s,1H)、7.91(d,J=1.47Hz,1H)、7.67〜7.85(m,2H)、7.35〜7.61(m,2H)、7.00〜7.34(m,3H)、6.44(d,J=15.55Hz,1H)、4.51(bs,2H)、3.83〜3.93(m,1H)、3.80(s,3H)、3.47〜3.61(m,1H)、2.81〜3.06(m,2H)、1.85〜2.21(m,3H)、1.64〜1.83(m,1H)。
中間体3(350mg、1.00mmol)のDCM(10ml)懸濁液に、TEA(0.14ml、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、AcOHを用いてpH値を5に調整した。混合物を、実施例23のステップAに記載の手順に従って、N−メチル−インドール−3−カルバルデヒド(191mg、1.20mmol)及びNaBH(OAc)3(255mg、1.20mmol)で処理して、(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを淡橙色固体として得た(350mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:459
1H−NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ(ppm)7.97〜8.09(m,1H)、7.47〜7.75(m,5H)、7.29〜7.42(m,2H)、7.13〜7.24(m,1H)、6.38(d,J=15.85Hz,1H)、3.83(s,2H)、3.82(s,3H)、3.82(s,3H)、2.80(s,2H)、1.68〜2.53(m,10H)。
(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(350mg、0.76mmol)を、実施例30のステップAに記載の手順に従って、1M NaOH(0.99ml)で加水分解して、((±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−アクリル酸を白色固体として得た[LC−MS:(ES+)MH+:445]。得られた酸をDCM(15ml)に懸濁し、実施例30のステップBに記載の手順に従って、TEA(0.16ml、1.14mmol)で、次いでEDC(218mg、1.14mmol)、HOBt(154mg、1.14mmol)、及びNH2OTHP(106mg、0.905mmol)で処理して、(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを淡黄色固体として得た(280mg)。
LC−MS:(ES+)MH+:544
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.11(bs,1H)、7.82〜8.04(m,2H)、7.72〜7.82(m,1H)、7.63〜7.72(m,1H)、7.46(d,J=15.85Hz,1H)、7.32〜7.42(m,1H)、6.91〜7.32(m,3H)、6.45(d,J=15.55Hz,1H)、4.90(bs,1H)、3.87〜4.09(m,1H)、3.76(s,3H)、3.70(bs,2H)、3.47〜3.62(m,1H)、2.89(s,2H)、2.54〜2.77(m,4H)、1.65〜2.20(m,6H)、1.39〜1.75(m,6H)。
DCM(5ml)中の(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(280mg、0.51mmol)を、実施例30のステップCに記載したように、4M HCl/ジオキサン(1ml)で処理し、分取HPLCで精製した後に、(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た(トリフルオロ酢酸塩、80mg)。
LC−MS:方法H、rt=1.75;(ES+)MH+:460
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.64(bs,1H)、8.99(bs,1H)、7.86(d,J=1.76Hz,1H)、7.74(dd,J=8.80,1.76Hz,1H)、7.67(d,J=7.92Hz,1H)、7.42(d,J=15.55Hz,1H)、7.39(d,J=8.22Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.15(t,1H)、7.03(d,J=8.51Hz,1H)、6.97〜7.08(m,1H)、6.39(d,J=15.55Hz,1H)、3.80(s,2H)、3.75(s,3H)、2.91(d,J=16.43Hz,1H)、2.85(d,J=16.73Hz,1H)、2.60〜2.80(m,4H)、1.84〜2.13(m,4H)、1.64〜1.84(m,1H)、1.42〜1.64(m,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.73(bs,1H)、9.81(bs,1H)、7.91(d,J=2.05Hz,1H)、7.84(dd,J=8.66,1.91Hz,1H)、7.45(d,J=15.85Hz,1H)、7.25(d,J=8.51Hz,1H)、6.47(d,J=15.85Hz,1H)、3.75(d,J=13.50Hz,1H)、3.37〜3.52(m,1H)、3.07〜3.35(m,4H)、3.03(d,J=17.02Hz,1H)、2.82(d,J=17.02Hz,1H)、1.88〜2.26(m,2H)、1.52〜1.87(m,2H)、1.26(t,J=7.04Hz,3H)。
CH3CN(40ml)中の(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(中間体2、300mg、0.888mmol)、2−ヨードプロパン(302mg、1.76mmol)及びK2CO3(491mg、3.55mmol)の混合物を、75℃で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:98:2のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−イソプロピル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(252mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.97(d,J=2.35Hz,1H)、7.96(dd,J=9.10,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.07(d,J=9.39Hz,1H)、6.55(d,J=16.14Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.03(d,J=16.73Hz,1H)、2.86(d,J=16.73Hz,1H)、2.70(七重線,J=6.46Hz,1H)、2.60(d,J=11.44Hz,1H)、2.45(d,J=11.44Hz,1H)、2.31〜2.45(m,2H)、1.62〜1.86(m,3H)、1.35〜1.60(m,1H)、0.88(d,J=6.75Hz,3H)、0.87(d,J=6.46Hz,3H)。
(±)−(E)−3−[1’−イソプロピル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(234mg、0.681mmol)を、実施例16のステップBに記載の手順に従って、1M NaOHで処理して、(±)−(E)−3−[1’−イソプロピル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を得た。この酸を、実施例16のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(±)−(E)−3−[1’−イソプロピル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た。実施例16のステップCに記載の手順に従って、THP保護基を除去して、(±)−(E)−3−[1’−イソプロピル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を黄色粉末として得た(210mg、3ステップを通して81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.62(bs,1H)、9.61(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.85(dd,J=8.66,1.91Hz,1H)、7.45(d,J=15.85Hz,1H)、7.29(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.63(d,J=12.32Hz,1H)、3.44〜3.55(m,1H)、3.18〜3.40(m,2H)、3.05(d,J=17.02Hz,1H)、2.92〜3.06(m,1H)、2.81(d,J=17.02Hz,1H)、1.90〜2.23(m,2H)、1.57〜1.85(m,2H)、1.28(d,J=6.46Hz,3H)、1.26(d,J=6.75Hz,3H)。
CH3CN(40ml)中の(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル塩酸塩(中間体2、300mg、0.888mmol)、ブロモシクロペンタン(397mg、2.66mmol)及びK2CO3(491mg、3.55mmol)の混合物を、75℃で撹拌した。さらなるブロモシクロペンタン(397mg、2.66mmol)及び触媒量のKIを3日間にわたって添加した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:98:2のDCM/MeOH)で精製して、(±)−(E)−3−[1’−シクロペンチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステルを得た(286mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.97(d,J=2.35Hz,1H)、7.96(dd,J=9.10,2.35Hz,1H)、7.66(d,J=16.14Hz,1H)、7.08(d,J=9.39Hz,1H)、6.55(d,J=15.85Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.01(d,J=16.73Hz,1H)、2.84(d,J=16.73Hz,1H)、2.53〜2.63(m,3H)、2.23〜2.47(m,2H)、1.35〜1.86(m,10H)、1.14〜1.32(m,2H)。
(±)−(E)−3−[1’−シクロペンチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸メチルエステル(260mg、0.704mmol)を、実施例16のステップBに記載の手順に従って、1M NaOHで処理して、(±)−(E)−3−[1’−シクロペンチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−アクリル酸を得た。この酸を、実施例16のステップCに記載の手順に従って、NH2OTHPで処理して、(±)−(E)−3−[1’−シクロペンチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た。実施例16のステップCに記載の手順に従って、THP保護基を除去して、(±)−(E)−3−[1’−シクロペンチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を淡褐色固体として得た(109mg、3ステップを通して38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.72(bs,1H)、9.95(bs,1H)、7.92(d,J=2.05Hz,1H)、7.85(dd,J=8.51,1.76Hz,1H)、7.45(d,J=15.85Hz,1H)、7.26(d,J=8.51Hz,1H)、6.46(d,J=15.85Hz,1H)、3.75(d,J=12.62Hz,1H)、3.43〜3.62(m,2H)、3.28(dd,1H)、3.09(d,J=17.02Hz,1H)、2.83〜2.98(m,1H)、2.76(d,J=17.02Hz,1H)、1.83〜2.18(m,4H)、1.36〜1.83(m,8H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.40〜11.83(m,2H)、7.83(dd,J=11.74,1.47Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.66(dd,J=6.46,2.93Hz,2H)、7.31〜7.53(m,4H)、6.49(d,J=15.85Hz,1H)、4.37(d,J=4.69Hz,2H)、3.00〜3.38(m,4H)、2.95(s,2H)、2.06〜2.38(m,4H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):11.00(bs,1H)、10.68(bs,1H)、7.74(d,J=2.05Hz,1H)、7.57〜7.72(m,3H)、7.44〜7.54(m,3H)、7.38(d,J=15.85Hz,1H)、6.42(d,J=15.85Hz,1H)、4.39(d,J=4.11Hz,2H)、3.25〜3.41(m,2H)、2.95〜3.17(m,2H)、2.87(s,2H)、2.13〜2.28(m,4H)、2.12(s,3H)。
LC−MS:方法J、rt 2.01分、(ES+)MH+:440.2
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.68(bs,1H)、9.47(bs,1H)、9.01(bs,1H)、7.93(bs,1H)、7.41(d,J=15.8Hz,1H)、7.25〜7.67(m,5H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、6.38(d,J=15.6Hz,1H)、4.21〜4.53(m,2H)、3.96(s,3H)、3.43〜3.56(m,2H)、3.09〜3.33(m,1H)、3.00(d,J=17.6Hz,1H)、2.81〜2.94(m,1H)、2.75(d,J=17.6Hz,1H)、1.40〜2.08(m,4H)。
LC−MS:方法E、rt 2.54分;(ES+)MH+:386.2
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.57(s,1H)、10.68(s,1H)、9.18(s,1H)、8.99(bs,1H)、7.97(s,1H)、7.51〜7.67(m,1H)、7.42(d,J=15.6Hz,1H)、7.04(d,J=9.4Hz,1H)、6.36(d,J=16.1Hz,1H)、3.40〜3.77(m,3H)、2.61〜3.19(m,4H)、1.30〜2.15(m,12H)。
LC−MS:方法J、rt 2.80分;(ES+)MH+:512.2
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.70(bs,1H)、9.43(bs,1H)、8.99(bs,1H)、7.97(bs,1H)、7.61(d,J=9.1Hz,1H)、7.19〜7.54(m,11H)、7.06(d,J=8.2Hz,1H)、6.38(d,J=15.8Hz,1H)、5.27(s,2H)、3.45〜3.86(m,6H)、2.78〜3.20(m,4H)、1.39〜2.03(m,4H)。
方法及び結果
2.1 HDACの酵素阻害アッセイ
HDAC阻害剤のインビトロ活性を、製造業者(Biomolecular Research Laborator)の説明書に従ってBIOMOL Kitを使用してアッセイした。Hela細胞の30倍希釈細胞核画分15μlを、HDAC阻害剤及び基質(側鎖にアセチル化されたアミノ基を有するリシン)を200μMの濃度で含むアッセイ緩衝液を用いて50μlに希釈した。サンプルを室温で15分間インキュベートし、次いで、顕色剤(developer)にさらした(室温で10分間)。この最後のステップで、フルオロフォアが生成し、その蛍光を355nmの励起波長及び460nmの発光波長を使用して測定した。GraphPadソフトウェアを使用して、IC50を計算した。
セルタイター−グロー(CellTiter−Glo)(登録商標)蛍光細胞生存度アッセイ(Promega社)は、存在するATPの定量に基づいて培養液中の生存細胞数を判定する均一な方法であり、ATPは、代謝活性のある細胞の存在を示す。均一な該アッセイ手順は、単一の試薬(セルタイター−グロー(登録商標)試薬)を細胞に直接的に添加することを含み、これにより、細胞溶解、並びに培養液中に存在するATP量及び細胞数に比例する蛍光シグナルを発生させる。該アッセイは、蛍光シグナルを発生する、特許権のある熱安定性ルシフェラーゼ(ウルトラ−グロー(Ultra−Glo)(登録商標)組換えルシフェラーゼ)の特性によるものである。対数増殖期のK562、A549及びHCT−116細胞を、異なる濃度の阻害剤と共に72時間インキュベートした。72時間後に、細胞培養培地の体積と等しい体積のセルタイター−グロー(登録商標)試薬を添加した。内容物を2分間混合して細胞溶解を誘発した。安定な蛍光シグナルを得るために、さらに10分後に室温で蛍光を記録した。
GraphPadソフトウェアを使用してIC50を計算した。
Claims (14)
- 式(I)で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
[式(I)中、
m及びnは、それぞれ独立に、0又は1〜4の整数であり、
pは、0又は1〜3の整数であり、
Rは、水素;C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;(CO)R2;(SO2)R3;C3〜C8シクロアルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6ハロアルコキシであり、
Yは、CH2又はNR4であり、
Zは、C=R5であり、
R2は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;ヘテロ(C2〜C9)アリール;C6〜C10アリールで置換されていてもよいO−C1〜C6アルキル;O−(C6〜C10−アリール);又はNR6R7であり、
R3は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R4は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R5は、酸素又はNOR8であり、
R6は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R7は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、又はR6及びR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、環中にNR9、O又はSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいC4〜C9複素環を形成し、
R8は、水素;C6〜C10アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R9は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;ヘテロ(C2〜C9)アリール;(CO)R10;又は(SO2)R11であり、
R10は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリールで置換されていてもよいO−C1〜C6アルキル;O−(C6〜C10−アリール);又はNR12R13であり、
R11は、C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R12は、水素;C6〜C10アリール若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキル;C6〜C10アリール;又はヘテロ(C1〜C9)アリールであり、
R13は、水素;C6〜C10アリール又はヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
但し、pが0である場合、n及びmの双方が1であることはない。] - m及びnが、それぞれ独立に、0又は1〜4の整数であり、
pが、0又は1であり、
Rが、水素;C3〜C8シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C4アルキル;(CO)R2;C3〜C8シクロアルキル;フェニル;又はヘテロ(C2〜C9)アリールであり、
R1が、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、又はC1〜C4ハロアルコキシであり、
Yが、CH2又はNR4であり、
Zが、C=R5であり、
R2が、フェニル若しくはヘテロ(C2〜C9)アリールで置換されていてもよいC1〜C4アルキル;フェニル;ヘテロ(C2〜C9)アリール;O−C1〜C4アルキル;又はNR6R7であり、
R4が、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり、
R5が、酸素又はNOR8であり、
R6が、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキル;又はフェニルであり、
R7が、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり、
R8が、水素;フェニルで置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、
請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。 - (±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピロリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(−)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(+)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−ベンジル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−(2−フェニル−エチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−メチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−{1’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−アセチル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−ベンゾイル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−エチルオキシカルボニル−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−ベンジル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−メチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−(4−フルオロ−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−(2−フェニル−エチル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−アゼチジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,3’−ピペリジン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−{1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ[2H−(1,3)−ベンゾオキサジン−2,3’−ピペリジン]−6−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−[1’−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−4−オキソ−スピロ(クロマン−2,4’−アゼパン)−6−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−(1’−エチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−(1’−イソプロピル−4−オキソスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(±)−(E)−3−(1’−シクロペンチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(1’−ベンジル−8−フルオロ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(1’−ベンジル−8−メチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(1’−(4−フルオロベンジル)−4−(メトキシイミノ)スピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミド;
(E)−3−(1’−シクロペンチル−4−(ヒドロキシイミノ)スピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミド;
(E)−3−(4−(ベンジルオキシイミノ)−1’−フェネチルスピロ[クロマン−2,3’−ピペリジン]−6−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - HDAC阻害剤として使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項4に記載の化合物。
- がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項4又は5に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で表される1種又は複数の化合物を含む医薬組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記疾患を治療するのに有用なさらなる活性成分をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、経口調合剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤、注射又は点滴可能な液体液剤、懸濁剤、乳剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、経皮送達デバイスの形態の、請求項7〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ZがC=Oである式(I)の化合物をH2NOR8で、溶媒中、塩基の存在下において、室温と溶媒の沸点との間の温度で処理するステップを含む、ZがC=NOR8である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
- PGがメチル又はtert−ブチル基であり、PG1がO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)基である、請求項13に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09172856A EP2311840A1 (en) | 2009-10-13 | 2009-10-13 | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
EP09172856.8 | 2009-10-13 | ||
PCT/EP2010/065176 WO2011045265A2 (en) | 2009-10-13 | 2010-10-11 | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013507419A true JP2013507419A (ja) | 2013-03-04 |
Family
ID=41667468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012533596A Pending JP2013507419A (ja) | 2009-10-13 | 2010-10-11 | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2311840A1 (ja) |
JP (1) | JP2013507419A (ja) |
CN (2) | CN103254205A (ja) |
AU (1) | AU2010305832B2 (ja) |
CA (1) | CA2777113A1 (ja) |
ES (1) | ES2523541T3 (ja) |
WO (1) | WO2011045265A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2796858T3 (es) | 2013-02-04 | 2020-11-30 | Merck Patent Gmbh | Derivados de espiroquinazolinona y su uso como moduladores alostéricos positivos de mglur4 |
TW201636329A (zh) | 2015-02-02 | 2016-10-16 | 佛瑪治療公司 | 作為hdac抑制劑之雙環[4,6,0]異羥肟酸 |
CA2975605C (en) | 2015-02-02 | 2023-12-12 | Forma Therapeutics, Inc. | 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors |
TW201643139A (zh) * | 2015-04-17 | 2016-12-16 | 佛瑪治療公司 | 作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之3-螺環-6-異羥肟酸萘滿 |
EP3472131B1 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
CN113264945B (zh) * | 2020-02-17 | 2022-11-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种螺环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN116549447A (zh) * | 2023-03-01 | 2023-08-08 | 核工业总医院 | 西达苯胺在治疗炎症性肠病中的应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT13387B (ja) | 1902-11-10 | 1903-09-25 | August Kempf | |
ITMI20060621A1 (it) * | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Dac Srl | Nuova classe di inibitori delle istone deacetilasi |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
EP2023924B1 (en) | 2006-05-18 | 2016-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl-fused spirocyclic compounds |
EP2110377A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-21 | DAC S.r.l. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
-
2009
- 2009-10-13 EP EP09172856A patent/EP2311840A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-10-11 JP JP2012533596A patent/JP2013507419A/ja active Pending
- 2010-10-11 ES ES10776319.5T patent/ES2523541T3/es active Active
- 2010-10-11 CA CA2777113A patent/CA2777113A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-11 AU AU2010305832A patent/AU2010305832B2/en not_active Ceased
- 2010-10-11 WO PCT/EP2010/065176 patent/WO2011045265A2/en active Application Filing
- 2010-10-11 CN CN2013101246540A patent/CN103254205A/zh active Pending
- 2010-10-11 EP EP10776319.5A patent/EP2488529B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-11 CN CN2010800460359A patent/CN102574865A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011045265A2 (en) | 2011-04-21 |
EP2311840A1 (en) | 2011-04-20 |
AU2010305832B2 (en) | 2013-08-01 |
WO2011045265A3 (en) | 2011-06-30 |
CA2777113A1 (en) | 2011-04-21 |
EP2488529B1 (en) | 2014-08-20 |
CN102574865A (zh) | 2012-07-11 |
ES2523541T3 (es) | 2014-11-27 |
CN103254205A (zh) | 2013-08-21 |
AU2010305832A1 (en) | 2012-05-31 |
EP2488529A2 (en) | 2012-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5564036B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬としてのスピロ環誘導体 | |
EP2310364B1 (en) | Heterocyclic derivatives as hdac inhibitors | |
ES2701903T3 (es) | Inhibidores de cinasa a base de quinolina | |
ES2901216T3 (es) | Nuevos inhibidores selectivos de Jak1 y usos de los mismos | |
JP2013507419A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環誘導体 | |
KR101738866B1 (ko) | 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n'-다이아릴티오우레아 및 n,n'-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
US8980877B2 (en) | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors | |
JP2010195799A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての6−シクロアミノ−2−キノリノン誘導体 | |
CN111217802B (zh) | 一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途 | |
WO2016039408A1 (ja) | 複素環化合物 | |
JP7281834B2 (ja) | Pd-l1拮抗薬化合物 | |
KR20230154194A (ko) | 신장 섬유증의 치료를 위한 HIPK2의 옥사디아졸릴 디하이드로피라노[2,3-b]피리딘 억제제 | |
EA040948B1 (ru) | Селективные ингибиторы jak1 и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131008 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20131008 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20131017 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20131008 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20131017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140930 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141002 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150120 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150721 |