CN103254205A - 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的螺环衍生物 - Google Patents
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Abstract
Description
本申请是申请日为2010年10月11日，申请号为“201080046035.9”，发明名称为“作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的螺环衍生物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂，涉及用于它们的制备的方法、包含它们的药物组合物，且涉及它们作为治疗剂特别是用于治疗癌症的治疗剂的用途。
发明背景
在N-末端的组蛋白尾部中的几个赖氨酸残基的ε-氨基的可逆的乙酰化介导核小体中的重要的构象修饰。这些修饰影响转录因子接近DNA(theaccess of transcription factors to DNA)并调节基因表达(Davie，J.R.CurrOpin Genet Dev1998，8，173-178；Ellis，L.等，Mol Cancer Ther2009，8，1409-1420)。在组蛋白的乙酰化和脱乙酰化的过程中涉及到两种酶类别：组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，及通过充当转录辅激活物催化组蛋白乙酰化的组蛋白乙酰转移酶(HAT)。
在它们受转录阻抑物和协阻抑物比如Sin3、SMRT和N-CoR的诱导被募集至启动子区后，组蛋白脱乙酰酶诱导低度乙酰化组蛋白的形成，并且最终导致转录沉默(Wu，J.等，Trends Biochem.Sci.2000，25，619-623)。癌基因蛋白质引起组蛋白脱乙酰酶的异常募集或组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶的活性之间的平衡的破坏涉及一系列的病理学，比如癌症、中枢神经系统和周围神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉疾患、纤维化或牛皮癣。以下(非详尽的)选择的参考文献表明HDAC涉及不同的疾病，及可通过抑制它们来实现的潜在的治疗益处：Timmermann S.等，CellMol Life Sci.200158，728-736；Huang，L.J.Cell.Physiol.2006，209，611-616；Minucci，S.等，NatureReviewsCancer，2006，6，38-51；Ouaissi，M.等，JBiomedBiotechnol.2006，1-10；Sharma，P.等，Schizophr.Res.2006，88，227-231；Glozak M.A.等，Oncogene.2007，26，5420-5432；Elaut G.等，CurrPharm Des.2007，13，2584-2620；Balakin K.V.等，AnticancerAgents Med Chem.20077，576-92；Lee H.B.等Kidney Int.Suppl.2007，106，S61-66；Morrison B.E等CellMolLife Sci.2007，64，2258-2269；Rasheed W.等，Expert Rev Anticancer Ther.2008，8，413-432；Kazantsev A.G.等，Nat Rev Drug Discov.2008，7，854-868；Haberland M.等NatRev Genet.2009，10，32-42；Wiech N.E等，Curr Top MedChem.2009，9，252-271；Rotili D.等，Curr Top Med Chem.2009，9，272-291；Halili M.A.等，Curr Top Med Chem.2009，9，309-319。
近年来，已经做出了很多努力来开发组蛋白脱乙酰酶的抑制剂，且已发现几个化合物类别在临床前研究中具有强效且具体的活性。然而，它们的临床益处受到了毒性问题、差的药物代谢动力学性质、差的效能及缺乏选择性的限制(Elaut G.等，Curr Pharm Des.2007，13，2584-2620；Vigushin，D.等，Anti-Cancer Drugs2002，13，1-13)。
PCT申请WO2007/061880、WO2007/061978和WO2007/136605(Merck)公开了作为HDAC抑制剂的螺环化合物。在这些专利中所公开的化合物及它们的生物活性在Biorg Med Chem Lett2008，18，6104-6109及在Biorg Med Chem Lett2009，19，1168-1172中被进一步描述。另外的螺环HDAC抑制剂被公开在WO2009/127609中。
发明人现已发现某些取代的螺环衍生物是高度强效的HDAC酶抑制剂。
发明概述
根据本发明，提供了具有强效的HDAC抑制活性的通式(I)的化合物：
其中：
m、n独立地是0或1-4的整数；
p是0或1-3的整数；
R是氢；C1-C6烷基，任选地被C3-C8环烷基、C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基取代；(CO)R2；(SO2)R3；C3-C8环烷基；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Y是CH2或NR4；
Z是C＝R5；
R2是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基；杂(C2-C9)芳基；O-C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代；O-(C6-C10-芳基)或NR6R7；
R3是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R4是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；
R5是氧或NOR8；
R6是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R7是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成C4-C9-杂环，任选地在环中包含选自NR9、O或S的一个或多个另外的杂原子；
R8是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代；
R9是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基；杂(C2-C9)芳基；(CO)R10；或(SO2)R11；
R10是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；O-C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代；O-(C6-C10-芳基)或NR12R13；
R11是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R12是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R13是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基取代；
及其药学上可接受的盐；条件是当p是0时，则n和m不能都是1。
在一些实施方案中，提供了以上所述的化合物，其中：
m、n可独立地是0或1-4的整数；
p可以是0或1；
R可以是氢；C1-C4烷基，任选地被C3-C8环烷基、苯基或杂(C2-C9)芳基取代；(CO)R2；C3-C8环烷基；苯基；或杂(C2-C9)芳基；
R1可以是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
Y可以是CH2或NR4；
Z可以是C＝R5；
R2可以是C1-C4烷基，任选地被苯基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；苯基；杂(C2-C9)芳基；O-C1-C4烷基；或NR6R7；
R4可以是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
R5可以是氧或NOR8；
R6可以是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；或苯基；
R7可以是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
R8可以是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物可选自：
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
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(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-乙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-异丙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-环戊基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-苄基-8-氟-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-苄基-8-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-(4-氟苄基)-4-(甲氧基亚氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-环戊基-4-(肟基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(苄氧基亚氨基)-1′-苯乙基螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺。
在一些实施方案中，所述化合物可作为HDAC抑制剂使用。
在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗或预防与组蛋白脱乙酰酶活性的失调相关的疾病。
在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗或预防癌症、中枢神经系统和外周神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纤维化或牛皮癣。
本发明的另一方面提供了包括以上描述的一种或多种式(I)的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物可用于治疗或预防与组蛋白脱乙酰酶活性的失调相关的疾病。
在一些实施方案中，所述药物组合物可用于治疗或预防癌症、中枢神经系统和外周神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纤维化或牛皮癣。
在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含用于治疗所述疾病的额外的有效成分。
在一些实施方案中，所述药物组合物可为以下形式：片剂、胶囊、口服制剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、可注射的或不熔的液体溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、糊剂、经皮输送装置。
本发明的另一方面提供了制备以上描述的本发明的化合物的方法，其中Z是C＝NOR8，所述方法包括在室温和溶剂的沸点之间的温度下，在碱的存在下，在溶剂中用H2NOR8处理式(I)的化合物，其中Z是C＝O。
本发明的另一方面提供了制备以上描述的本发明的化合物的方法，其中Z是C＝O，所述方法包括将式A1的化合物转化成式A2的化合物，且随后将式A2的化合物转化成式(I)的化合物，如下面的方案A所表示的：
方案A
其中：
-Z是C＝O
-PG和pG1是保护基。
在一些实施方案中，PG可以是甲基或叔丁基基团，且pG1可以是O-(四氢-2H-吡喃-2-基)基团。
发明详述
根据说明书和权利要求，“C6-C10芳基”分别代表6个、9个或10个原子的单环或双环芳环体系，比如苯、茚和萘，且包括茚满和四氢化萘。
根据说明书和权利要求，“杂(C2-C9)芳基”分别代表5-10个成员的包含选自氮、氧或硫的一个、两个或三个杂原子的单环或双环杂芳环体系。所述杂(C2-C9)芳基的实例包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
C6-C10芳基和杂(C2-C9)芳基可任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基或苯基。
根据说明书和权利要求，术语“C3-C8环烷基”是指具有3-8个碳原子和0个杂原子的饱和的单环烃环体系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。
根据说明书和权利要求，术语“C1-C6烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、具有1-6个碳原子的直链或支链的烃链基团。“C1-C6烷基”基团优选地是直链或支链的C1-C4烷基基团，更优选C1-C2烷基基团。
根据说明书和权利要求，术语“C1-C6烷氧基”是指直链或支链的O-C1-C6烷基，其中烷基如本文所定义的。“C1-C6烷氧基”基团优选地是直链或支链的C1-C4烷氧基基团，更优选C1-C2烷氧基基团。
根据说明书和权利要求，术语“C1-C6卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代并具有1-6个碳原子的直链或支链的烃链基团。“C1-C6卤代烷基”基团优选地是直链或支链的C1-C4卤代烷基基团，更优选C1-C2卤代烷基基团，特别是CF3。
根据说明书和权利要求，术语“C1-C6卤代烷氧基”是指直链或支链的O-C1-C6卤代烷基，其中卤代烷基如本文所定义的。“C1-C6卤代烷氧基”基团优选地是直链或支链的C1-C4卤代烷氧基基团，更优选C1-C2卤代烷氧基基团，特别是OCF3、OCHF2或OCH2F。
根据说明书和权利要求，术语“C1-C6酰基氨基”是指直链或支链的-NH-C(O)-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如本文所定义的。
根据说明书和权利要求，术语“C1-C6烷基氨基”是指直链或支链的-NH-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如本文所定义的。
“卤素”优选地是氟、氯或溴，特别是氟或氯。
在p代表整数2或3的情况下，将理解，每一个R1取代基可以是相同的或不同的。
“药学上可接受的盐”包括通过与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)或与有机酸(例如，乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸或甲磺酸)成盐所得到的常用的无毒的盐。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化形式或与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇及类似物的溶剂化形式存在。
本发明的化合物和它们药学上可接受的盐可作为单一立体异构体、外消旋体存在，及作为非对映体的混合物存在。化合物还可作为几何异构体存在。所有此类的几何异构体、单一立体异构体、外消旋体及其混合物意在被包含在本发明的范围之内。
本发明包括式(I)化合物的代谢前体。术语“代谢前体”是指具有与相关式(I)的结构不同的结构的化合物，其在施用给患者后直接地或间接地转化成所述式(I)的化合物。用于选择代谢前体及它们的相关制备的方法被描述在例如Bundgaard的书中(Bundgaard，H.编辑，“Design of Prodrugs(前药设计)”，Elsevier，1985)。
化合物的优选亚组是通过如上文的概述中所绘出的式(I)的结构所定义的化合物，其中：
m、n独立地是0或1-4的整数；
p是0或1；
R是氢；C1-C4烷基，任选地被C3-C8环烷基、苯基或杂(C2-C9)芳基取代；(CO)R2；C3-C8环烷基；苯基；或杂(C2-C9)芳基；
R1是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
Y是CH2或NR4；
Z是C＝R5；
R2是C1-C4烷基，任选地被苯基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；苯基；杂(C2-C9)芳基；O-C1-C4烷基；或NR6R7；
R4是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
R5是氧或NOR8；
R6是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；或苯基；
R7是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
R8是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
及其药学上可接受的盐。
属于式(I)的特定化合物的实例是以下的化合物：
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-乙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-异丙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-环戊基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-苄基-8-氟-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-苄基-8-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-(4-氟苄基)-4-(甲氧基亚氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-环戊基-4-(肟基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(苄氧基亚氨基)-1′-苯乙基螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺。
例如根据本发明的化合物可如下面的反应方案所示的并根据如下所详细描述的反应步骤或具体地以下文的实施例中通过实例描述的方法，或使用本领域的技术人员已知的制备程序和合成策略与其相似或类似地制备。
在合适的溶剂(例如，乙醇或DMF)中，在合适的碱(例如，吡啶)的存在下，可通过用H2NOR8处理式(I)的化合物(其中Z是C＝O)来制备通式(I)的化合物(其中Z是C＝NOR8，同时R8如上文所定义)。反应可在室温和溶剂沸点之间的温度下进行。
通式(I)的化合物(其中Z是C＝O)可根据方案A制备：
方案A
其中m、n、p、R、R1及Y如以上在式(I)中所定义，Z是C＝O，PG和pG1是在本领域已知的那些中选择的保护基，例如对于PG，为甲基、叔丁基等及对于pG1，为O-(四氢-2H-吡喃-2-基)等。
根据已知的方法可使式A1的化合物脱保护成式A2的化合物，例如通过在从0℃至室温的温度范围下在合适的溶剂比如二氯甲烷中用TFA(三氟乙酸)处理叔丁酯衍生物，或通过在合适的溶剂例如在甲醇中、在甲醇/水中或在二氧六环/水混合物中用LiOH或NaOH来处理甲酯，或通过在水/乙酸中或在水/二氧六环混合物中用HCl处理。甲酯的水解可在从0℃至溶剂的沸点的温度范围下进行。
在合适的溶剂(例如，四氢呋喃，二氯甲烷或DMF)中，任选地在合适的碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，可用缩合剂比如EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)进行式A2的化合物与被保护的羟氨NH2OPG1的反应。通常可将缩合反应的活化剂比如HOBt(1-羟基苯并三唑)或HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)加入到反应混合物中。反应可在室温下进行，持续约2-12小时的一段时间。羟胺的脱保护可通过已知的方法来实现，例如在四氢吡喃-2-基的情况下，在非质子溶剂(例如THF、乙醚或二氧六环)中使用HCl。
式A1的化合物可通过本领域本身熟知的合成方法和化学反应来制备。例如，式A1的化合物(其中Z是C＝O)可根据方案B制备：
方案B
其中m、n、p、R、R1、Y及PG如上文所定义，且Z是C＝O，H是氢，且E是溴或碘。
式B1和B2的化合物是已知的化合物或可通过已知的方法制备。式B1和B2的化合物之间的反应可在从0℃至溶剂的沸点的温度范围下在合适的溶剂(例如甲醇)中在碱(例如，吡咯烷)的存在下进行。
式B3的化合物和被保护的丙烯酸酯B4的反应可根据Heck反应进行。反应条件被描述在例如Larhed和Hallberg书中(Larhed，M.；Hallberg，A.“Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis”(有机合成的有机钯化学手册)，Negishi，E.编辑；Wiley-Interscience，2002)。反应可在室温和溶剂的沸点之间的温度下，在合适的有机溶剂中，在钯盐(例如醋酸钯)、有机碱或无机碱(例如，三乙胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]-辛烷、碳酸钠或碳酸钾)及膦配体衍生物比如三苯基膦或三(邻甲苯基)膦的存在下进行。
可选择地，式A1的化合物(其中Z是C＝O)可根据方案C制备：
方案C
其中m、n、p、R、R1、Y、H、E及PG如上文所定义，Z是C＝O，且PG2是在本领域已知的那些例如羰基苄基、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基等中选择的保护基。
式C1和C2的化合物是已知的化合物或可通过已知的方法制备。式C1的化合物和式C2的化合物之间的反应可在与如方案B所描述的式B1的化合物和式B2的化合物之间的反应类似的相同条件下进行。式C3的化合物和被保护的丙烯酸酯C4之间的Heck反应可在与如方案B所描述的式B3的化合物和被保护的丙烯酸酯B4之间的反应类似的相同条件下进行。式C5的化合物可根据已知的方法脱保护成式C6的化合物，例如通过在从0℃至室温的温度范围下，在合适的溶剂比如二氯甲烷或二氧六环中，用TFA(三氟乙酸)处理BOC衍生物。可从式C6化合物和式R-W、R2-(CO)W或R3-(SO2)W的化合物开始制备式A1的化合物，其中R是C1-C6烷基，任选地被C3-C8环烷基、C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基取代，W是卤素原子，例如氯或溴，R2和R3是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基；或杂(C2-C9)芳基。式C6的化合物和式R-W的化合物、式R2-(CO)W的化合物或式R3-(SO2)W的化合物之间的反应可在从约0℃至约50℃的温度范围下，在合适的有机溶剂例如二氯甲烷中，在碱(例如三乙胺)的存在下进行。可选择地，式A1的化合物(其中R是C1-C6烷基，任选地被C3-C8环烷基、C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基取代)可由式C6的化合物和式R14-CHO的化合物(其中R14是氢或任选地被C3-C8环烷基、C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基取代的C1-C5烷基；C3-C8环烷基，C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基)，优选地在氮气氛下，在合适的有机溶剂中(例如，二氯甲烷、甲醇、乙醇或四氢呋喃)，在约0℃至溶剂的沸点之间的温度下，在还原剂比如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或腈基硼氢化钠的存在下开始制备。
在本发明的化合物和/或其中间体的化学基团需要保护的情况下，在进行上述反应之一之前，可根据已知的方法保护和脱保护所述化学基团。用于保护/脱保护步骤的深入讨论被提供在例如Greene和Wuts中(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)，John Wiley&Sons Inc.，1991)或在Kocienski中(Kocienski，P.J.“Protecting Groups”(保护基)，George Thieme Verlag，1994)。
式(I)的化合物的成盐及不含它们的盐的式(I)的化合物的制备可通过已知的常见方法来进行。
本发明还包括用于预防和/或治疗与组蛋白脱乙酰酶活性的失调相关的疾病的方法，该方法的特征为将药理学上有用的量的一种或多种上文所定义的式(I)化合物施用给患者。本发明包括用于预防和/或治疗上述疾病的同一所述化合物。本发明还提供同一所述化合物用于制备预防或治疗上述疾病的药物的用途。
考虑到上述的作用机制，本发明的化合物在预防和/或治疗肿瘤类型的疾病中是有用的，所述疾病包括但不限于：急性和慢性骨髓性白血病(acuteand chronic myeloid leukaemia)、急性和慢性成淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、皮肤和外周的T-细胞淋巴瘤、成年T-细胞白血病、大B-细胞淋巴瘤；乳房肿瘤；肺肿瘤和胸膜间皮瘤、腺癌、非小细胞肺癌(non-small lung cancer)、小细胞肺癌；皮肤肿瘤，包括基底细胞癌(基底细胞癌，basal cell carcinoma，basalioma)、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤；骨肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、头颈癌、睾丸和卵巢肿瘤、宫颈癌、子宫内膜和前列腺肿瘤(例如晚期前列腺癌)、甲状腺癌(例如甲状腺滤泡性癌(tyroid follicular cancer))、结肠癌(例如，结肠腺癌、结肠腺瘤)、胃肿瘤及胃肠道腺癌、肝癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、肾肿瘤、畸胎癌及坯胎性癌(embryonic carcinoma)。
本发明的化合物在预防或治疗神经病患中也是有用的，所述疾患包括但不限于：癫痫、神经痛、脑缺血、脊髓和延髓肌萎缩、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、阿尔兹海默病、帕金森病、及肌萎缩侧索硬化、Rett综合征、弥漫性路易体综合征(diffuse Lewy body syndrome)、抽动秽语综合征、由蛋白质聚集体所引起的疾病、肯尼迪病及多发性硬化。
本发明的化合物在智力迟钝的预防或治疗中也是有用的，所述智力迟钝包括但不限于脆性X综合征和鲁宾斯坦-泰比综合征。
本发明的化合物在精神病症的预防或治疗中也是有用的，所述精神病症包括但不限于双相性精神障碍、抑郁和精神分裂症。
本发明的化合物在炎性疾病的预防或治疗中也是有用的，所述炎性疾病包括但不限于神经系统的炎性反应、炎性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、结节病及关节炎。
本发明的化合物在免疫病症的预防或治疗中也是有用的，所述免疫病症包括但不限于自身免疫疾病、慢性抗宿主免疫反应、牛皮癣、特应性皮炎及全身性红斑狼疮。
本发明的化合物在感染的预防或治疗中也是有用的，所述感染包括但不限于由原生动物、真菌、毒害植物的试剂、病毒和寄生虫所引起的感染，例如HIV感染、疟疾、利什曼病、裂体吸虫病、变形虫病、非洲锥虫病、弓形体病、隐孢子虫病、查加斯病、由禽艾美球虫(Eimeria tenella)、神经肉孢子虫(Sarcocystis neurona)、犬新孢子虫(Neospora caninum)引起的感染。
本发明的化合物在心血管病症的预防或治疗中也是有用的，所述心血管病症包括但不限于肥大和心脏代偿失调、再狭窄、再灌注损伤、心力衰竭及心肌缺血。
本发明的化合物在比如糖尿病、皮肤的纤维化疾病、纤维化、肾病、β地中海贫血和包括但不限于慢性阻塞性肺病和哮喘的呼吸系统疾病的其它疾病的预防或治疗中也是有用的。
通过分开施用或通过在同一药物制剂中包括两种有效成分，式(I)的化合物还可与额外的剂一起使用，尤其是抗肿瘤剂和促分化剂(differentiating agent)。合适的额外的剂的非详尽实例包括：
a)其它的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如SAHA、PXD101、JNJ-16241199、JNJ-26481585、SB939、ITF-2357、LBH589、PCI-24781、resminostat、CHR-3996、AR-42、丙戊酸、丁酸、MS-275、MGCD0103、西达本胺(chidamide)或FK-228)；
b)类视黄醇受体调节剂，比如13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、贝沙罗汀(bexarotene)、阿利维A酸(Alitretinoin)或维甲酸；维生素D；
c)如在医学肿瘤学中所使用的抗增殖药物/抗肿瘤药物及其组合物，比如烷化剂(例如铂衍生物比如顺铂、卡铂、奥沙利铂(Oxaliplatin)、洛铂、沙铂、奈达铂、庚铂(heptaplatin)；氮芥，比如苯丁酸氮芥、美法仑、氮芥(Chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀(Uramustine)、苯达莫司汀、雌莫司汀(estramustine)；白消安、替莫唑胺或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，比如氨蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞)；嘌呤类，比如克拉屈滨、克罗拉滨(clofarabine)、氟达拉滨、巯嘌呤、喷司他丁、硫鸟嘌呤；嘧啶类，比如卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨；阿扎胞苷、地西他滨；胞嘧啶阿拉伯糖苷或羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿柔比星、氨柔比星、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星(idarabicin)、戊柔比星、佐柔比星(zorubicine)；米托蒽醌；或来自链霉菌属的抗生素，如放线菌素、博来霉素、丝裂霉素或普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；紫杉烷类，如多西紫杉醇、紫杉醇或tesetaxel；埃博霉素类(epothilones)，如伊沙匹隆(ixabepilone))及拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷；安吖啶、喜树碱、伊立替康、卢比替康及托泊替康)；
d)细胞生长抑制剂比如抗雌激素类(antioestrogens)(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬及艾多昔芬)、雌激素受体负调节剂类(oestrogen receptor down regulators)(例如氟维司群)、抗雄激素类(antiandrogens)(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、利阿唑或醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)及依西美坦)及5-α-还原酶抑制剂比如非那雄胺；
e)抑制癌肿细胞侵入的剂(例如金属蛋白酶抑制剂和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
f)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗、抗-erbbl抗体西妥昔单抗和帕尼单抗(panitumumab)、抗-IGF1R抗体figitumumab)、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂及丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如enzastaurin、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼(nilotinib)、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、西罗莫司或坦罗莫司(temsirolimus)；
g)抗血管生成剂(antiangiogenic agent)比如抑制血管内皮生长因子的作用的那些抗血管生成剂，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、来那度胺(lenalidomide)或沙利度胺；
h)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(例如夫拉平度(flavopiridol)、roscovitine)及细胞周期关卡的其它抑制剂；aurora激酶(aurora kinase)和涉及有丝分裂和胞质分裂调节的其它激酶的抑制剂；
i)蛋白酶体抑制剂(例如乳胞素、硼替佐米、epoxomicin)；
j)HSP90抑制剂(例如17-AAG、AT-13387、KOS-953、KOS-1022、CNF-1010、CNF-2024、IPI-504、IPI-926、SNX5422、STA-9090、VER-52296、PU-H17或XL-888)；
k)选择性COX-2抑制剂(例如塞来考昔)，或非选择性NSAID(例如双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬或萘普生)。
在另一方面，通式(I)的化合物可与放射疗法联合使用。在又一方面，通式(I)的化合物可与标准化学疗法组合物联合施用，比如但不限于CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、多柔比星及5-氟尿嘧啶)、AC(多柔比星和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(多柔比星、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及强的松)。
本发明还包括特征为包含联合药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的式(I)的一种或多种有效成分的药物组合物。
本发明的化合物可经由任意可接受的施用模式或起类似功用的介质施用(The compounds of this invention can be administered via any of theaccepted modes of administration or agents for serving similar utilities)。因此，施用可以是例如口服、鼻、胃肠外(静脉内、皮下、肌肉)、面颊、舌下、直肠、局部、经皮、膀胱内或使用任意其它施用路径。
在制药方面，式(I)的化合物可根据已知的方法配制。药物组合物可根据治疗需要选择。这样的组合物通过混合制备，且恰当地适合于口服或胃肠外施用，且这样可以片剂、胶囊、口服制剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、可注射的或不熔的液体溶液、悬浮液或栓剂的形式施用。
用于口服施用的片剂和胶囊通常是以单位剂量形式存在，且包含常用的赋形剂比如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、洗涤剂、崩解剂、着色剂、芳香剂及湿润剂。可使用本领域所熟知的方法包衣片剂。
合适的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似的剂。合适的崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物比如羟基乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。合适的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
口服固体组合物可通过混合、填充或压片的常用方法制备。可重复混合操作以使有效成分分布到整个包含大量填充剂的组合物中。这样的操作是常用的。
口服液体制剂可以例如水或油的悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或作为在使用前用水或用合适的媒介物重构的干燥产品存在。这样的液体制剂可包含常用的添加剂比如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，比如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水媒介物(其可包括食用油)，比如杏仁油、分馏椰子油、油酯类比如甘油、丙二醇或乙醇的酯类；防腐剂，比如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，且如果期望，常用的芳香剂或着色剂。
口服制剂还包括常用的缓释制剂比如肠溶衣包衣的片剂或颗粒剂。
用于通过吸入施用的药物制剂可从吹入器、雾化器加压包或递送气溶胶喷涂的其它常用工具中递送。
对于胃肠外施用(例如静脉注射或连续输注)，可制备包含化合物和无菌媒介物的液体单位剂型(例如在安瓿中或在多剂量容器中)。根据媒介物和浓度，化合物可以是悬浮的或溶解的。胃肠外溶液通常是通过将化合物溶解在媒介物中、通过过滤灭菌、填充合适的管瓶并密封来制备的。有利地，助剂比如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶解在媒介物中。为了增加稳定性，在填充管瓶之后，可冷冻组合物，并在真空下除去水。胃肠外悬浮剂是以基本上相同的方法制备，除了化合物可悬浮在媒介物中而不是溶解，且在悬浮在无菌媒介物之前通过暴露到环氧乙烷来灭菌。有利地，表面活性剂或湿润剂可包含在组合物中以促进本发明的化合物均匀分布。
对于面颊或舌下施用，组合物可以是片剂、糖锭、锭剂或凝胶。
在制药方面，对于直肠施用，化合物可配制成栓剂或保留灌肠剂(retention enema)，例如包含常用的栓剂基质比如可可油、聚乙二醇或其它的甘油酯。
施用本发明的化合物的又一方式涉及局部治疗。局部制剂可包括例如软膏、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、糊剂和/或可包括脂质体、胶束和/或微球。软膏的实例包括油质软膏比如植物油、动物脂肪、半固体烃类；可乳化软膏比如硫酸羟基硬脂精(hydroxystearin sulfate)、无水羊毛脂、亲水矿脂(hydrophilic petrolatum)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸；包括不同分子量的聚乙二醇的水溶性软膏。制剂的参考文献是Remington的书(“Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)”，Lippincott Williams&Wilkins，2000)。制剂专家所熟知的乳膏是粘性液体或半固体乳剂，且包含油相、乳化剂和水相。油相通常包含矿脂和醇比如鲸蜡醇或硬脂醇。乳膏制剂中的乳化剂选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。单相凝胶包括均匀分布在液体(其通常是水性的)中的有机分子，但它们也优选地包含醇且任选的油。优选的胶凝剂是交联的丙烯酸聚合物(例如卡波姆型聚合物，比如羧基聚亚烃基(carboxypolyalkylene)，其在CarbopolTM商标下商购)。还优选亲水聚合物，比如聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，比如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素酯和甲基纤维素；胶，比如黄原酸胶和黄蓍胶；藻酸钠；及明胶。对于凝胶制剂，可加入分散剂比如醇或甘油。可通过细微剁碎和/或混合使胶凝剂分散。
适合于对眼局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是用于活性成分的水溶剂中。
施用本发明的化合物的另一种方法涉及经皮递送。局部经皮制剂包括常用的水载体和非水载体，比如乳膏、油类、洗剂或糊剂，或可以膜或含药贴片的形式。一种制剂提供了本发明的化合物分散在粘附到皮肤上的压力敏感贴片中。这种制剂能够使得化合物从贴片通过皮肤扩散至患者。为了药物恒定释放通过皮肤，天然橡胶和硅氧烷可用作压力敏感粘合剂。
上述的用途和方法还包括相对于式(I)的化合物的施用同时或延迟的额外治疗剂的共同施用的可能性。
在前述的用途和方法中，式(I)的化合物的剂量可根据包括患者类型和病患、疾病严重程度、施用的模式和时间、饮食及药物组合的多种因素改变。作为指示，它们可在0.001-1000mg/kg/天的剂量范围内施用。对于特定患者的最佳剂量的确定是本领域的技术人员所熟知的。
如通常实践的，组合物通常附有对关注的治疗的书面的或印刷的使用说明书。
提供以下的实施例和生物数据以进一步阐述本发明。
实验部分
化学合成
方法
除非另有说明，否则所有的起始试剂被认为都是商购的且在无任何预先纯化的情况下使用。特别地，以下的缩写可用于实验方法的描述：
除了另有说明外，所有的温度都以℃(摄氏度)或K(开尔文)表示。
1H-NMR谱是用Bruker300MHz仪器获得的。化学位移以百万分之一表示(ppm，δ单位)。偶合常数可以赫兹(Hz)表示且分裂模式被描述成s(单峰)、bs(宽的单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
LC-MS分析是根据以下的方法进行的：
方法A：
柱Acquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)；A相：Milli-Q水/CH3CN95/5+0.07％甲酸；B相：CH3CN+0.05％甲酸；流速：0.6ml/分钟；UV检测(DIODE阵列)从210nm至400nm；ESI+检测在100-2000m/z的范围内；HPLC：Waters Acquity UPLC；MS：Micromass SQD单四极(Micromass SQD Single quadrupole，Waters)。
梯度：0分钟(A：98％，B：2％)，0-3.00分钟(A：0％，B：100％)，3.00-3.50分钟(A：0％，B：100％)，3.50-4.50分钟(A：98％，B：2％)。
方法B：
柱Acquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)；A相：水/CH3CN95/5+0.1％TFA；B相：水/CH3CN5/95+0.1％TFA；流速：0.6ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters AcquityUPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-0.25分钟(A：95％，B：5％)，0.25-3.30分钟(A：0％，B：100％)，3.30-4.00分钟(A：0％，B：100％)，4.00-4.10分钟(A：95％，B：5％)；4.10-5.00分钟(A：95％，B：5％)。
方法C：
柱XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)；A相：水+0.1％TFA；B相：CH3CN+0.1％TFA；流速：2.0ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters HPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-1.00分钟(A：95％，B：5％)，1.00-8.00分钟(A：0％，B：100％)，8.00-8.10分钟(A：90％，B：10％)，8.10-8.50分钟(A：95％，B：5％)；8.50-9.50分钟(A：95％，B：5％)。
方法D：
柱Acquity：柱XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)；A相：水+0.1％TFA；B相：CH3CN+0.1％TFA；流速：2.0ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters HPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-1.00分钟(A：95％，B：5％)，1.00-7.50分钟(A：0％，B：100％)，7.50-8.50分钟(A：0％，B：100％)，8.50-8.60分钟(A：95％，B：5％)；8.60-9.60分钟(A：95％，B：5％)。
方法E：
柱Acquity：Atlantis C18(50×2.1mm，3μm)；A相：水+0.1％TFA；B相：CH3CN+0.1％TFA；流速：0.3ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters HPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-0.20分钟(A：95％，B：5％)，0.20-5.00分钟(A：0％，B：100％)；5.00-6.00分钟(A：0％，B：100％)，6.00-6.10分钟(A：95％，B：5％)；6.10-7.00分钟(A：95％，B：5％)。
方法F：
柱Acquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)；A相：水/MeOH95/5+0.1％甲酸；B相：水/MeOH5/95+0.1％甲酸；流速：0.6ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters AcquityUPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-0.25分钟(A：95％，B：5％)，0.25-3.30分钟(A：0％，B：100％)，3.30-4.00分钟(A：0％，B：100％)，4.00-4.10分钟(A：95％，B：5％)；4.10-5.00分钟(A：95％，B：5％)。
方法G：
柱Acquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)；A相：水/MeOH95/5+0.1％甲酸；B相：水/MeOH5/95+0.1％甲酸；流速：0.6ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters AcquityUPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-0.50分钟(A：95％，B：5％)，0.50-6.00分钟(A：0％，B：100％)，6.00-7.00分钟(A：0％，B：100％)，7.00-7.10分钟(A：95％，B：5％)；7.10-8.50分钟(A：95％，B：5％)。
方法H：
柱Acquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)；A相：水/MeOH95/5+0.1％TFA；B相：水/MeOH5/95+0.1％TFA；流速：0.6ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters AcquityUPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-0.25分钟(A：95％，B：5％)，0.25-3.30分钟(A：0％，B：100％)，3.30-4.00分钟(A：0％，B：100％)，4.00-4.10分钟(A：95％，B：5％)；4.10-5.00分钟(A：95％，B：5％)。
方法I：
柱Acquity：Phenomemex Synergi Polar(50×2.0mm，4μm)；A相：水/CH3CN95/5+0.1％TFA；B相：水/CH3CN95/5+0.1％TFA；流速：0.4ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；WatersHPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-0.20分钟(A：95％，B：5％)，0.20-5.00分钟(A：0％，B：100％)，5.00-6.00分钟(A：0％，B：100％)，6.00-6.10分钟(A：95％，B：5％)，8.60-9.60分钟(A：95％，B：5％)。
方法J：
Column Acquity UPLC-BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)；A相：水/CH3CN95/5+0.1％TFA；B相：水/CH3CN5/95+0.1％TFA；流速：0.6ml/min；UV检测波长254nm或BPI；ESI+检测3.2kV，25V，350℃；Waters AcquityUPLC，Micromass ZQ2000单四极(Waters)。
梯度：0-0.50分钟(A：95％，B：5％)，0.50-6.00分钟(A：0％，B：100％)，6.00-7.00分钟(A：0％，B：100％)，4.00-4.10分钟(A：95％，B：5％)；4.10-5.00分钟(A：95％，B：5％)。
大多数的反应是通过用0.2mm Merck硅胶板(60F-254)、用紫外光(254nm)显色的薄层色谱法(TLC)来监测。用Merck硅胶60(0.04-0.063mm)填装色谱柱。
中间体1：(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯
步骤A
在微波辐射下，将2-羟基-5-溴苯乙酮(5.00g，23.3mmol)、1-BOC-吡咯烷-3-酮(4.30g，23.3mmol)和吡咯烷(3.87ml，46.5mmol)在MeOH(20ml)中的混合物在70℃下加热4小时。在真空下浓缩溶液且通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc95∶5-7∶3)纯化粗混合物，以得到黄色固体(±)-6-溴-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-1′-羧酸叔丁酯(6.00g)。
Y＝68％
LC-MS：(ES+)MH+-56：326
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.00(d，J＝2.64Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，6.89(d，J＝8.80Hz，1H)，3.68-3.85(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，3.23-3.46(m，1H)，2.88-3.04(m，1H)，2.84(d，J＝16.73Hz，1H)，2.23-2.39(m，1H)，1.84-2.02(m，1H)，1.47(s，9H).
步骤B
在N2气氛下，将(±)-6-溴-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-1′-羧酸叔丁酯(4.70g，12.3mmol)、Pd(OAc)2(55.1mg，0.246mmol)、P(o-tol)3(149mg，0.490mmol)、TEA(5.13ml，36.8mmol)、丙烯酸甲酯(3.32ml，36.9mmol)在干燥DMF(10ml)中的混合物加热至100℃，持续3小时。冷却至室温后，将溶液倒入水(100ml)中并用EtOAc萃取(3次100ml)。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并在真空下蒸发。使粗制残余物在石油醚：二异丙醚(1∶1)中重结晶，以得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(3.85g)。
Y＝81％
LC-MS：(ES+)MH+-56：332
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.06(d，J＝2.05Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，7.66(d，J＝15.85Hz，1H)，7.03(d，J＝8.80Hz，1H)，6.41(d，J＝16.14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.69-4.00(m，1H)，3.53-3.69(m，2H)，3.26-3.48(m，1H)，2.81-3.07(m，2H)，2.25-2.35(m，1H)，1.81-2.05(m，1H)，1.48(bs，9H).
步骤C
将二氧六环中的4M HCl(10ml，80mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(4.30g，11.2mmol)的DCM(15ml)溶液中，且混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用DCM洗涤，在真空下干燥并收集(3.3g)，为白色固体(盐酸盐)。
Y＝92％
LC-MS：(ES+)MH+：288
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.65(bs，2H)，7.97-8.11(m，2H)，7.70(d，J＝15.85Hz，1H)，7.09(d，J＝9.39Hz，1H)，6.60(d，J＝16.14Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.50-3.67(m，1H)，3.35-3.49(m，2H)，3.25-3.31(m，1H)，3.21(d，J＝17.02Hz，1H)，3.11(d，J＝17.02Hz，1H)，2.20-2.43(m，1H)，2.10(dt，J＝14.01，9.87Hz，1H).
中间体2：(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯
步骤A
在微波装置中，将2-羟基-5-溴苯乙酮(4.36g，20.3mmol)、1-BOC-哌啶-3-酮(3.93g，20.3mmol)和哌啶(3.38ml，40.6mmol)在MeOH(15ml)中的混合物在70℃下加热3小时。然后，在真空下浓缩溶液，且通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc9∶1-8∶2)纯化粗混合物，以得到红色油状物(±)-6-溴-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶-6-基]-1′-羧酸叔丁酯(6.3g)。
Y＝78％
LC-MS：(ES+)MNa+：418
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.98(d，J＝2.35Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，6.86(d，J＝8.51Hz，1H)，3.89-4.06(m，1H)，3.72-3.89(m，1H)，3.12(d，J＝14.09Hz，1H)，3.10(ddd，J＝13.50，9.98，3.52Hz，1H)，2.75(d，J＝16.73Hz，1H)，2.68(d，J＝17.61Hz，1H)，2.02-2.17(m，2H)，1.05-1.99(m，11H).
步骤B
在N2气氛下，将(±)-6-溴-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-1′-羧酸叔丁酯(6.0g，15.19mmol)、Pd(OAc)2(68.1mg，0.304mmol)、P(o-tol)3(184.7mg，0.608mmol)、TEA(6.33ml，45.6mmol)、丙烯酸甲酯(4.10ml，45.57mmol)在干燥DMF(15ml)中的混合物加热至100℃，持续3小时。冷却至室温后，溶液在硅藻土垫上过滤，并用EtOAc(100ml)洗涤3次。用水和盐水洗涤滤液。有机相在Na2SO4上干燥，并在真空下蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc8∶2-7∶3)纯化粗残余物，以得到黄色固体(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(6.0g)。
Y＝98％
LC-MS：(ES+)MH+：402
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.97(d，J＝2.35Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.65(d，J＝16.14Hz，1H)，7.00(d，J＝8.51Hz，1H)，6.48(d，J＝15.85Hz，1H)，3.87-3.98(m，1H)，3.75-3.82(m，1H)，3.74(s，3H)，3.16(d，J＝13.79Hz，1H)，2.97-3.10(m，1H)，2.87(m，J＝17.02Hz，1H)，2.76(d，J＝16.73Hz，1H)，1.99-2.09(m，1H)，1.68-1.87(m，2H)，1.47-1.60(m，1H)，1.30(s，9H).
步骤C
将二氧六环中的4M HCl(15ml，60mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(3.0g，7.48mmol)的DCM(10ml)溶液中，且混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集(2.4g)，为白色固体(盐酸盐)。
Y＝95％
LC-MS：(ES+)MH+：302
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.65(bs，1H)，8.86(bs，1H)，8.05(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，8.02(d，J＝2.05Hz，1H)，7.69(d，J＝16.14Hz，1H)，7.16(d，J＝8.80Hz，1H)，6.59(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.41-3.55(m，1H)，3.11-3.27(m，2H)，3.02(d，J＝17.02Hz，1H)，2.87(d，J＝17.02Hz，1H)，2.77-2.89(m，1H)，1.99-2.17(m，1H)，1.80-1.99(m，1H)，1.54-1.80(m，2H).
中间体3：(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯
步骤A
将2-羟基-5-溴苯乙酮(5.04g，23.4mmol)、1-BOC-氮杂环庚烷-4-酮(5.00g，23.4mmol)和吡咯烷(3.90ml，46.8mmol)在MeOH(100ml)中的混合物加热回流6小时。然后，在真空下浓缩溶液，且将水加入到混合物中。用20％HCl中和溶液并用EtOAc萃取。有机相在Na2SO4上干燥，并在真空下蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc9∶1-8∶2)纯化粗混合物，以得到(±)-6-溴-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷-6-基]-1′-羧酸叔丁酯(7.5g)。
Y＝78％
LC-MS：(ES+)MNa+：432
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.96(d，J＝2.35Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，6.89(d，J＝8.80Hz，1H)，3.45-3.78(m，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.31(ddd，J＝12.62，10.27，2.35Hz，1H)，2.78(d，J＝16.73Hz，1H)，2.68(d，J＝16.73Hz，1H)，2.09-2.27(m，2H)，1.72-2.03(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)，1.48(s，9H).
步骤B
在N2气氛下，将(±)-6-溴-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-1′-羧酸叔丁酯(7.20g，17.6mmol)、Pd(OAc)2(78mg，0.35mmol)、P(o-tol)3(213mg，0.70mmol)、TEA(7.32ml，52.7mmol)、丙烯酸甲酯(4.74ml，52.7mmol)在干燥DMF(20ml)中的混合物加热至100℃，持续3小时。冷却至室温后，溶液在硅藻土垫上过滤，并用EtOAc(100ml)洗涤。用水和盐水洗涤滤液。在Na2SO4上干燥有机相，并在真空下蒸发。通过柱色谱法(洗脱液∶石油醚/EtOAc8∶2-7∶3)纯化粗残余物，以得到淡黄色固体(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(7.1g)。
Y＝97％
LC-MS：(ES+)MNa+：438
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.02(d，J＝2.35Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.65(d，J＝16.43Hz，1H)，7.01(d，J＝8.80Hz，1H)，6.39(d，J＝15.85Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.45-3.76(m，2H)，3.20-3.45(m，2H)，2.82(d，J＝16.73Hz，1H)，2.71(d，J＝16.73Hz，1H)，2.20(dd，J＝14.38，6.16Hz，2H)，1.57-2.03(m，4H)，1.48(s，9H).
步骤C
将二氧六环中的4M HCl(20ml，80mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(6.00g，14.5mmol)的DCM(20ml)溶液中，且混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀产物，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集(4.07g)，为浅黄色固体(盐酸盐)。
Y＝80％
LC-MS：(ES+)MH+：316
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.12(bs，2H)，7.88-8.16(m，2H)，7.68(d，J＝16.14Hz，1H)，7.15(d，J＝8.51Hz，1H)，6.57(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.03-3.35(m，4H)，2.95(d，J＝16.73Hz，1H)，2.89(d，J＝16.73Hz，1H)，2.04-2.37(m，3H)，1.81-2.00(m，2H)，1.66-1.79(m，1H).
中间体4：(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯
步骤A
将1-BOC-氮杂环丁烷-3-酮(2.00g，11.7mmol)加入到2-羟基-5-溴苯乙酮(2.50g，11.7mmol)和吡咯烷(0.97ml，11.7mmol)在MeOH(8ml)中的混合物中，并通过微波(密封容器)将反应混合物加热至70℃，持续5小时。然后，溶液在真空下浓缩，且通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc9∶1-8∶2)在硅胶上纯化粗混合物，以得到黄色固体6-溴-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷-6基)-1′-羧酸叔丁酯(2.50g)。
Y＝58％
LC-MS：(ES+)MH+-56：312
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81(dd，J＝2.64，0.59Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.51，2.64Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.51，0.59Hz，1H)，3.99(d，J＝9.39Hz，2H)，3.89(d，J＝9.68Hz，2H)，3.20(s，2H)，1.38(s，9H).
步骤B
在N2气氛下，将6-溴-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷-6-基)-1′-羧酸叔丁酯(2.50g，6.80mmol)、Pd(OAc)2(29.0mg，0.129mmol)、P(o-tol)3(85.0mg，0.279mmol)、TEA(2.80ml，20.4mmol)及丙烯酸甲酯(1.80ml，20.4mmol)在干燥DMF(5ml)中的混合物加热至100℃，持续3小时。冷却至室温后，溶液在硅藻土垫上过滤，并用EtOAc(50ml)洗涤。然后，用水和盐水洗涤滤液，且有机相在Na2SO4上干燥并在真空下蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc8∶2-7∶3)在硅胶上纯化粗残余物，以得到浅黄色固体(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(2.30g)。
Y＝90％
LC-MS：(ES+)MH+-56：318
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.03(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，8.01(d，J＝2.05Hz，1H)，7.69(d，J＝16.14Hz，1H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.60(d，J＝15.85Hz，1H)，4.01(d，J＝9.68Hz，2H)，3.91(d，J＝9.68Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.21(s，2H)，1.39(s，9H).
步骤C
将二氧六环中的4M HCl(5.0ml)加入到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(1.50g，4.02mmol)的DCM(28ml)溶液中，且混合物在室温下搅拌过夜。滤出沉淀产物，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集白色固体(1.14g，盐酸盐)。
Y＝92％
LC-MS：(ES+)MH+：274
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.44(bs，1H)，9.32(bs，1H)，8.07(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，8.03(d，J＝2.35Hz，1H)，7.70(d，J＝16.14Hz，1H)，7.22(d，J＝8.51Hz，1H)，6.62(d，J＝16.14Hz，1H)，4.08-4.25(m，4H)，3.73(s，3H)，3.32(s，2H).
中间体5：(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯
步骤A
将1-BOC-哌啶-3-酮(4.0g，20mmol)加入到5-溴-2-羟基苯甲酰胺(2.0g，9.2mmol)和吡咯烷(0.76ml，9.2mmol)在MeOH(7.5ml)中的混合物中，并通过微波(密封容器)将反应混合物加热至70℃，持续5小时。然后，在真空下浓缩溶液，且通过柱色谱法(洗脱液：DCM/EtOAc7∶3)在硅胶上纯化粗混合物，以得到黄色固体(±)-6-溴-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(2.50g)。
Y＝68％
LC-MS：(ES+)MNa+：421
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.93(bs，1H)，7.83(d，J＝2.64Hz，1H)，7.57-7.79(m，1H)，6.65-7.16(m，1H)，3.92-4.17(m，1H)，3.70-3.89(m，1H)，2.80-3.17(m，2H)，1.97-2.19(m，1H)，1.58-1.93(m，3H)，0.82-1.52(m，9H).
步骤B
按照对中间体4步骤B描述的过程，用Pd(OAc)2(26.0mg，0.130mmol)、P(o-tol)3(76.6mg，0.252mmol)、TEA(2.60ml，19mmol)及丙烯酸甲酯(1.70ml，19mmol)处理(±)-6-溴-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(2.50g，6.30mmol)的干燥DMF(5ml)溶液，以得到浅橙色固体(±)-(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(2.30g)。
Y＝75％
LC-MS：(ES+)MNa+：425
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.88(bs，1H)，7.86-8.11(m，2H)，7.69(d，J＝15.85Hz，1H)，6.72-7.12(m，1H)，6.57(d，J＝16.14Hz，1H)，3.93-4.11(m，1H)，3.76-3.89(m，1H)，3.72(s，3H)，2.79-3.15(m，2H)，2.02-2.18(m，1H)，1.60-1.95(m，3H)，1.05-1.51(m，9H).
步骤C
如对中间体4步骤C所描述的，用二氧六环中的4M HCl(5.90ml)处理在DCM(33ml)中的(±)-(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(1.90g，4.72mmol)，得到浅棕色固体(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(1.35g，盐酸盐)。
Y＝84％
LC-MS：(ES+)MH+：303
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.43-9.72(m，1H)，8.70-9.03(m，1H)，8.05(d，J＝2.05Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.70(d，J＝16.14Hz，1H)，7.19(d，J＝8.51Hz，1H)，6.59(d，J＝15.85Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.46-3.63(m，1H)，2.77-3.32(m，3H)，1.56-2.23(m，4H).
中间体6：(±)-6-溴-螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮
将(±)-6-溴-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶-6-基]-1′-羧酸叔丁酯(中间体2步骤A，2.50g，6.31mmol)溶解在DCM(20ml)中且将二氧六环中的4M HCl(5ml)加入到得到的溶液中。混合物在室温下搅拌5小时且通过过滤收集得到的沉淀物以得到(±)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸盐(2.079g)。
Y＝89％
LC-MS：297
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.69(bs，1H)，8.83(bs，1H)，7.82(d，J＝2.93Hz，1H)，7.80(dd，J＝6.75，2.64Hz，1H)，7.11(d，J＝9.10Hz，1H)，3.39-3.54(m，1H)，3.10-3.26(m，2H)，3.00(d，J＝17.02Hz，1H)，2.86(d，J＝17.31Hz，1H)，2.62-2.86(m，1H)，1.98-2.18(m，1H)，1.78-1.98(m，1H)，1.56-1.78(m，2H).
中间体7：(-)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮
将(R)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸(0.732g，3.77mmol)溶解在DCM(50ml)中。加入TEA(1.577ml，11.32mmol)、EDC(1.085g，5.66mmol)和HOBt·H2O(0.866g，5.62mmol)且混合物在室温下搅拌10分钟。
加入(±)-6-溴-螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸盐(中间体6，1.39g，4.12mmol)且混合物在室温下搅拌18小时，然后用5％NaHCO3和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相并蒸发至干燥。
通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc6∶4-3∶7)纯化非对映体的粗混合物。然后，将首先被洗出的极性较小的异构体(430mg，22％，1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.68-7.83(m，2H)，7.19-7.65(m，5H)，6.94(d，J＝8.80Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.11(d，J＝13.50Hz，1H)，3.45-3.87(m，1H)，2.88-3.19(m，2H)，2.77(d，J＝17.02Hz，1H)，2.67(d，J＝17.02Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.36-2.02(m，3H)，1.00-1.32(m，1H))溶解在EtOH(25ml)和12M HCl(25ml)中。在回流下，使得到的混合物搅拌过夜。然后，蒸发EtOH，且残余物用20％NaOH碱化，并用EtOAc萃取。有机相在Na2SO4上干燥，并蒸发至干以得到(-)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮(216mg)。
Y＝80％
旋光度：αD＝-19.28°，c＝0.5g/100ml于甲醇中(盐酸盐)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.76(d，J＝2.35Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.51，2.64Hz，1H)，7.04(d，J＝8.80Hz，1H)，2.91(d，J＝16.73Hz，1H)，2.78(d，J＝17.02Hz，1H)，2.74-2.90(m，2H)，2.65-2.74(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.52-1.79(m，2H)，1.31-1.47(m，1H).
中间体8：(+)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮
将(R)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酸(0.732g，3.77mmol)溶解在DCM(50ml)中。加入TEA(1.577ml，11.32mmol)、EDC(1.08g，5.66mmol)和HOBt·H2O(0.866g，5.66mmol)且混合物在室温下搅拌10分钟。
加入(±)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸盐(中间体6，1.39g，4.12mmol)且混合物在室温下搅拌18小时。然后，有机层用5％NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥且蒸发至干。
通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc6∶4-3∶7)纯化非对映体的粗混合物。然后，将极性较大的异构体(523mg，29％，1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.67-7.85(m，2H)，7.30-7.66(m，5H)，6.73(d，J＝9.39Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.46(d，J＝13.50Hz，1H)，3.62-4.02(m，1H)，2.87-3.19(m，2H)，2.80(s，2H)，2.03(s，3H)，1.41-1.94(m，2H)，0.73-1.31(m，2H))溶解在EtOH(25ml)和12M HCl(25ml)中。在回流下，使得到的混合物搅拌过夜。然后，蒸发EtOH，且残余物用20％NaOH碱化，并用EtOAc萃取。有机相在Na2SO4上干燥，并蒸发至干以得到(+)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮(267mg)。
Y＝81％
旋光度：αD＝+12.16，c＝0.50g/100ml于甲醇中(盐酸盐)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.76(d，J＝2.35Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.51，2.64Hz，1H)，7.04(d，J＝8.80Hz，1H)，2.91(d，J＝16.73Hz，1H)，2.78(d，J＝17.02Hz，1H)，2.74-2.90(m，2H)，2.65-2.74(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.52-1.79(m，2H)，1.31-1.47(m，1H).
中间体9：(±)-(E)-3-{8-氟-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯
步骤A
将5-溴-3-氟-2-羟基苯乙酮(4.30g，18.5mmol)、1-BOC-哌啶-4-酮(3.68g，18.5mmol)及吡咯烷(1.97g，27.7mmol)在MeOH(50ml)中的混合物加热回流6小时。除去溶剂，然后将残余物溶解在AcOEt中并用5％NaHCO3洗涤。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc9∶1-8∶2)纯化粗混合物，以得到8-氟-6-溴-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(4.18g)。
Y＝55％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.90(dd，J＝10.12，2.49Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.35，1.47Hz，1H)，3.55-3.83(m，2H)，3.02-3.16(m，2H)，2.96(s，2H)，1.83-1.98(m，2H)，1.53-1.74(m，2H)，1.40(s，9H).
步骤B
将8-氟-6-溴-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(4.17g，10.1mmol)溶解在DMF(30ml)中。加入TEA(1.40ml，10.0mmol)和丙烯酸甲酯(2.60g，30.2mmol)且用氮气使混合物脱气。加入P(o-tol)3(0.123m，0.403mmol)和Pd(OAc)2(45mg，0.20mmol)且将混合物加热至100℃。在5小时的期间内，加入另外的Pd(OAc)2(45mg，0.20mmol)，然后继续加热过夜。得到的棕色溶液在Et2O和H2O之间分配，且有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc9∶1-7∶3)纯化粗产物，以得到(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-8-氟-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(2.79g)。
Y＝66％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(dd，J＝12.03，2.05Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝15.85Hz，1H)，6.65(d，J＝16.14Hz，1H)，3.73-3.82(m，2H)，3.72(s，3H)，3.00-3.19(m，2H)，2.97(s，2H)，1.86-1.97(m，2H)，1.58-1.77(m，2H)，1.41(s，9H).
步骤C
在室温下，将(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-8-氟-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(2.78g，6.63mmol)和在二氧六环中的4M HCl(3ml)在DCM(50ml)中的混合物搅拌5小时。除去溶剂，将残余物在DCM中磨碎，且过滤以得到标题化合物的盐酸盐(2.04g)。
Y＝87％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(bs，2H)，8.12(dd，J＝12.03，2.05Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝15.85Hz，1H)，6.67(d，J＝15.85Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.04(s，2H)，2.96-3.11(m，2H)，2.12-2.27(m，2H)，1.91-2.04(m，2H).
中间体10：(E)-3-{8-甲基-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯
根据对中间体9描述的实验过程，从5-溴-3-甲基-2-羟基苯乙酮开始制备化合物。得到标题化合物的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.84(bs，2H)，7.96(d，J＝1.76Hz，1H)，7.85(d，J＝2.35Hz，1H)，7.64(d，J＝16.14Hz，1H)，6.57(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.99-3.25(m，4H)，2.94(s，2H)，2.30(s，3H)，2.05-2.24(m，2H)，1.83-2.04(m，2H).
实施例1：(±)-(E)-3-[4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将20％HCl水溶液(5ml，30mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3’-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(中间体1，步骤B)(464mg，1.2mmol)在冰AcOH(5ml)中的悬浮液中。混合物在85℃下搅拌3小时，然后在真空下蒸发以得到白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]丙烯酸(370mg)。
Y＝定量
LC-MS：(ES+)MH+：274
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.30(bs，1H)，9.79(bs，1H)，9.67(bs，1H)，7.87-8.19(m，2H)，7.61(d，J＝15.85Hz，1H)，7.08(d，J＝9.39Hz，1H)，6.48(d，J＝15.85Hz，1H)，3.24-3.66(m，4H)，3.21(d，J＝17.02Hz，1H)，3.11(d，J＝17.02Hz，1H)，2.22-2.43(m，1H)，2.10(dt，J＝13.86，9.94Hz，1H).
步骤B
将TEA(0.50ml，3.6mmol)加入到(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]丙烯酸(370mg，1.20mmol)在DCM(10ml)中的悬浮液中。在酸完全溶解后，加入BOC酸酐(314mg，1.44mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。将溶液倒入水(10ml)中，用5％柠檬酸水溶液中和并用DCM萃取(3次，10ml)。有机相在Na2SO4上干燥，并在真空下蒸发。在没有纯化的情况下，将粗产物(406mg)用于下一步。
Y＝91％
LC-MS：(ES+)MH+-56：318
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.78-8.20(m，2H)，7.57(d，J＝15.85Hz，1H)，7.11(d，J＝9.10Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.61(d，J＝12.32Hz，1H)，3.25-3.55(m，3H)，3.15(d，J＝16.73Hz，1H)，2.98(d，J＝17.02Hz，1H)，2.11-2.28(m，1H)，1.88-2.11(m，1H)，1.27-1.52(m，9H).
步骤C
将TEA(0.271ml，1.95mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]丙烯酸(484mg，1.29mmol)的DCM(10ml)溶液中。将混合物冷却至0℃，并加入EDC(372mg，1.95mmol)和HOBt(263mg，1.95mmol)。混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入NH2OTHP(182mg，1.56mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液。然后，有机层在Na2SO4上干燥并蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH98∶2)纯化粗残余物，以得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(499mg)。
Y＝89％
LC-MS：(ES+)MH+：473
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(bs，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝9.10Hz，1H)，7.49(d，J＝15.55Hz，1H)，7.12(d，J＝8.80Hz，1H)，6.48(d，J＝16.43Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.81-4.03(m，1H)，3.52-3.69(m，2H)，3.32-3.52(m，3H)，3.15(d，J＝17.02Hz，1H)，2.98(d，J＝17.31Hz，1H)，2.09-2.24(m，1H)，1.90-2.09(m，1H)，1.70(bs，3H)，1.54(bs，3H)，1.40(m，9H).
步骤D
将在Et2O中的1M HCl(5ml，5mmol)滴加到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)丙烯酰胺(280mg，0.59mmol)的DCM(2ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集(108mg)，为白色固体(盐酸盐)。
Y＝57％
LC-MS：方法B，rt＝0.91；(ES+)MH+：289
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.74(bs，1H)，9.61(bs，1H)，7.93(d，J＝2.05Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.09(d，J＝8.80Hz，1H)，6.46(d，J＝15.55Hz，1H)，3.55(dd，J＝12.47，5.72Hz，1H)，3.42(bs，2H)，3.24-3.37(m，1H)，3.20(d，J＝17.02Hz，1H)，3.10(d，J＝17.02Hz，1H)，2.21-2.43(m，1H)，2.09(dt，J＝14.09，9.83Hz，1H).
实施例2：(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用DCM(3×10ml)萃取(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(440mg，1.36mmol，中间体1)在10％NaHCO3水溶液中的悬浮液。有机相在Na2SO4上干燥，并蒸发。将得到的油状物溶解在DCM(15ml)中，用苯甲醛(0.166ml，1.63mmol)和NaBH(OAc)3(433mg，2.04mmol)处理，且得到的澄清溶液在室温下搅拌2小时。将水加入到混合物中且用NH3使pH达到碱性条件。用DCM(3×10ml)萃取混合物。将有机层干燥，蒸发，且通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc7∶3)纯化粗残余物，以得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(482mg)。
Y＝94％
LC-MS：(ES+)MH+：378
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.02(d，J＝2.35Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，7.65(d，J＝15.55Hz，1H)，7.13-7.39(m，5H)，7.03(d，J＝8.80Hz，1H)，6.39(d，J＝16.14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.71(d，J＝12.91Hz，1H)，3.66(d，J＝13.20Hz，1H)，2.95(d，J＝16.43Hz，1H)，2.89(d，J＝16.43Hz，1H)，2.80-2.97(m，2H)，2.63-2.80(m，2H)，2.26(ddd，J＝13.35，7.78，5.28Hz，1H)，1.92-2.12(m，1H).
步骤B
按照实施例1步骤A中所描述的过程，用20％HCl水溶液和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(472mg，1.25mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(450mg)。
Y＝90％
LC-MS：(ES+)MH+：364
1H NMR(DMSO-d6，353K)δ(ppm)：7.96(d，J＝2.35Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.53-7.71(m，3H)，7.36-7.52(m，3H)，7.14(d，J＝8.51Hz，1H)，6.44(d，J＝16.14Hz，1H)，4.44(d，J＝13.50Hz，1H)，4.40(d，J＝13.79Hz，1H)，3.36-3.68(m，4H)，3.22(d，J＝17.02Hz，1H)，3.10(d，J＝17.02Hz，1H)，2.22-2.47(m，2H).
步骤C
按照实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸盐酸盐(450mg，1.12mmol)，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(226mg)。
Y＝43％
LC-MS：(ES+)MH+：463
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(bs，1H)，7.90(d，J＝2.05Hz，1H)，7.67-7.84(m，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.16-7.39(m，5H)，7.10(d，J＝8.80Hz，1H)，6.46(d，J＝16.14Hz，1H)，4.79-5.00(m，1H)，3.86-4.10(m，1H)，3.62(s，2H)，3.47-3.58(m，1H)，3.01(d，J＝17.02Hz，1H)，2.95(d，J＝17.02Hz，1H)，2.55-2.88(m，4H)，1.88-2.18(m，2H)，1.47-1.83(m，6H).
步骤D
将在Et2O中的1M HCl(5ml，5mmol)滴加到(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(172mg，0.37mmol)的DCM(3ml)溶液中。搅拌1小时后，沉淀出白色固体，然后将其滤出，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集以得到83mg的(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐。
Y＝54％
LC-MS：方法B，rt＝1.13；(ES+)MH+：379
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.92(d，J＝2.35Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.57-7.73(m，2H)，7.36-7.54(m，4H)，7.14(d，J＝8.51Hz，1H)，6.52(d，J＝15.85Hz，1H)，4.46(d，J＝12.91Hz，1H)，4.40(d，J＝13.50Hz，1H)，3.40-3.67(m，4H)，3.22(d，J＝17.02Hz，1H)，3.09(d，J＝17.02Hz，1H)，2.19-2.48(m，2H).
实施例3：(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将TEA(1.89ml，13.6mmol)加入到(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(1.57g，6.81mmol)的DCM(80ml)溶液中。将混合物冷却至0℃，并加入EDC(1.95g，10.2mmol)和HOBt(1.38g，10.2mmol)。混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入DCM(20ml)中的预先用TEA(0.947ml，6.81mmol)处理的(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体1，2.20g，6.81mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液。然后，有机层在Na2SO4上干燥并蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/i-PrOH99∶1)纯化粗残余物，并分离非对映体。极性较小的一个非对映体从i-PrOH中重结晶，以得到白色固体(+)-(E)-3-[1′-[(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(980mg)。
Y＝29％
LC-MS：(ES+)MH+：500
旋光度：αD＝+5.9°，c＝25g/100ml于DCM中
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.01(d，J＝2.35Hz，1H)，7.48-7.82(m，5H)，7.38(ddd，J＝10.78，8.73，1.61Hz，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.01and6.59(d，J＝8.51Hz，1H)，6.41(d，J＝16.14Hz，1H)，4.02-4.17(m，1H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)，3.65-3.91(m，3H)，3.28-3.57(m，1H)，2.95and2.79(d，J＝16.73Hz，1H)，2.86(d，J＝16.73Hz，1H)，2.15-2.39(m，1H)，1.69-2.15(m，1H)，1.56(d，J＝6.16Hz，3H).
步骤B
将20％HCl水溶液(5ml，30mmol)加入到(+)-(E)-3-[1′-[(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(926mg，1.85mmol)在冰AcOH(5ml)中的悬浮液中。混合物在120℃下在微波炉中搅拌3小时。加入水(5ml)，并用DCM萃取反应混合物3次。在真空下蒸发水相。加入MeOH(25ml)和催化量的H2SO4且将混合物加热至70℃，过夜。将溶液倒入水中，且加入NH3以将pH值调节至9-10。水相用DCM萃取，在Na2SO4上干燥并过滤。蒸发溶剂以得到黄色油状物(游离碱)(+)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(210mg)。
Y＝39.5％
LC-MS：(ES+)MH+：288
旋光度：αD＝+1.97°，c＝0.72g/100ml于DCM中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.99(d，J＝2.05Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.67(d，J＝16.14Hz，1H)，7.06(d，J＝8.51Hz，1H)，6.56(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.74-3.10(m，6H)，1.88-2.10(m，1H)，1.65-1.85(m，1H).
步骤C
依据用于实施例2步骤A的过程，用苯甲醛和NaBH(OAc)3处理(+)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(180mg，0.63mmol)，以得到(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(180mg)。
Y＝76％
LC-MS：(ES+)MH+：378
旋光度：αD＝+1.68°，c＝0.96g/100ml于DCM中。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.97(d，J＝2.35Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.39，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.10(d，J＝9.10Hz，1H)，6.56(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.61(s，2H)，2.91-3.04(m，2H)，2.69-2.89(m，2H)，2.53-2.67(m，2H)，1.86-2.21(m，2H).
步骤D
按照实施例1步骤A中所描述的过程，用HCl水溶液(20％)和AcOH水解(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(130mg，0.34mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(120mg)。
Y＝88％
LC-MS：(ES+)MH+：364
旋光度：αD＝-3.4°，c＝0.43g/100ml于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.01-11.75(m，1H)，7.91-8.12(m，2H)，7.53-7.71(m，3H)，7.37-7.53(m，3H)，6.95-7.26(m，1H)，6.30-6.57(m，1H)，4.29-4.58(m，2H)，2.91-3.67(m，6H)，1.98-2.45(m，2H).
步骤E
按照实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸盐酸盐(110mg，0.275mmol)，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(80mg)。
Y＝63％
LC-MS：(ES+)MH+：463
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(bs，1H)，7.90(d，J＝2.05Hz，1H)，7.67-7.84(m，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.16-7.39(m，5H)，7.10(d，J＝8.80Hz，1H)，6.46(d，J＝16.14Hz，1H)，4.79-5.00(m，1H)，3.86-4.10(m，1H)，3.62(s，2H)，3.47-3.58(m，1H)，3.01(d，J＝17.02Hz，1H)，2.95(d，J＝17.02Hz，1H)，2.55-2.88(m，4H)，1.88-2.18(m，2H)，1.47-1.83(m，6H).
步骤F
按照实施例2步骤D中所描述的过程，从80mg(0.17mmol)的THP保护的异羟肟酸开始，得到(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(31.3mg)。
Y＝44％
旋光度：αD＝-4.4°，c＝0.27g/100ml于MeOH中。
LC-MS：方法F，rt＝1.22；(ES+)MH+：379
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.92(d，J＝2.35Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.36，2.49Hz，1H)，7.34-7.61(m，6H)，7.12(d，J＝8.22Hz，1H)，6.51(d，J＝16.14Hz，1H)，4.34(bs，2H)，3.11-3.53(m，6H)，2.29-2.44(m，2H).
实施例4：(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
如实施例3步骤A所描述的，得到白色固体(-)-(E)-3-[1′-[(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(630mg)。
Y＝19％
LC-MS：(ES+)MH+：500
旋光度：αD＝-14.58°，c＝0.93g/100ml于DCM中
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.32-8.17(m，5H)，6.94-7.23(m，3H)，6.77(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，6.40and6.21(d，J＝15.85Hz，1H)，6.12(d，J＝8.80Hz，1H)，4.00-4.21(m，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.67-3.84(m，2H)，3.29-3.63(m，2H)，2.97(d，J＝16.73Hz，1H)，2.69(d，J＝16.73Hz，1H)，2.20-2.46(m，1H)，1.70-2.12(m，1H)，1.45(d，J＝7.04Hz，3H).
步骤B
将20％HCl水溶液(5ml)加入到(-)-(E)-3-[1′-[(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(600mg，1.20mmol)在冰AcOH(5ml)中的悬浮液中。按照实施例3步骤B使用的过程处理混合物，以得到白色固体(游离碱)(-)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]丙烯酸甲酯(120mg)。
Y＝34.8％
LC-MS：(ES+)MH+：288
旋光度：αD＝-1.077°，c＝0.26g/100ml于DCM中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.99(d，J＝2.05Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.67(d，J＝16.14Hz，1H)，7.06(d，J＝8.51Hz，1H)，6.56(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.74-3.10(m，6H)，1.88-2.10(m，1H)，1.65-1.85(m，1H).
步骤C
依据用于实施例2步骤A的过程，用苯甲醛和NaBH(OAc)3处理(-)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(110mg，0.38mmol)，以得到(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(45mg)。
Y＝31.4％
LC-MS：(ES+)MH+：378
旋光度：αD＝-0.72°，c＝0.25g/100ml于DCM中。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.97(d，J＝2.35Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.10，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.18-7.39(m，5H)，7.10(d，J＝9.10Hz，1H)，6.56(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.61(s，2H)，3.01(d，J＝16.43Hz，1H)，2.95(d，J＝16.73Hz，1H)，2.84(d，J＝10.56Hz，1H)，2.69-2.80(m，1H)，2.60(d，J＝10.56Hz，1H)，2.56-2.64(m，1H)，1.88-2.17(m，2H).
步骤D
按照实施例1步骤A中所描述的过程，在20％HCl水溶液和AcOH中水解(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(40mg，0.106mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(33mg)。
Y＝78％
LC-MS：(ES+)MH+：364
旋光度：αD＝+10.08°，c＝0.25g/100ml于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.01-11.75(m，1H)，7.91-8.12(m，2H)，7.53-7.71(m，3H)，7.37-7.53(m，3H)，6.95-7.26(m，1H)，6.30-6.57(m，1H)，4.29-4.58(m，2H)，2.91-3.67(m，6H)，1.98-2.45(m，2H).
步骤E
按照实施例1步骤C中所描述的过程，使(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸盐酸盐(33mg，0.083mmol)与NH2OTHP反应，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(24mg)。
Y＝63％
LC-MS：(ES+)MH+：463
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(bs，1H)，7.89(d，J＝2.05Hz，1H)，7.70-7.86(m，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.18-7.37(m，5H)，7.10(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝16.14Hz，1H)，4.90(bs，1H)，3.85-4.09(m，1H)，3.61(s，2H)，3.46-3.59(m，1H)，2.98(s，2H)，2.84(d，J＝10.56Hz，1H)，2.70-2.78(m，1H)，2.60(d，J＝10.27Hz，1H)，2.56-2.66(m，1H)，1.89-2.18(m，2H)，1.36-1.79(m，6H).
步骤F
根据实施例2步骤D中所描述的过程，从24mg(0.052mmol)的THP保护的异羟肟酸开始，得到(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(15.8mg)。
Y＝75％
旋光度：αD＝+10.27°，c＝0.255g/100ml于MeOH中
LC-MS：方法C，rt＝3.05；(ES+)MH+：379
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.75-11.20(m，1H)，10.69(s，1H)，9.02(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.76-7.87(m，1H)，7.36-7.68(m，6H)，6.98-7.28(m，1H)，6.44(d，J＝15.26Hz，1H)，4.24-4.63(m，2H)，3.37-3.84(m，4H)，2.94-3.22(m，2H)，1.99-2.34(m，2H).
实施例5：(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用乙酰氯(0.105ml，1.49mmol)和DIPEA(0.264ml，1.49mmol)处理(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(400mg，1.23mmol，中间体1)在DCM(15ml)中的悬浮液，且在室温下搅拌1小时。然后，溶液在真空下蒸发并通过色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH95∶5)纯化粗产物，以得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(240mg)。
Y＝59％
LC-MS：(ES+)MH+：330
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.06(d，J＝1.76Hz，1H)，7.65-7.78(m，1H)，7.65(d，J＝16.14Hz，1H)，7.00(d，J＝8.51Hz，1H)，6.40(d，J＝16.14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.34-4.13(m，4H)，2.82-3.12(m，2H)，2.29-2.57(m，1H)，2.11(s，3H)，1.87-2.09(m，1H).
步骤B
按照实施例1步骤A中所描述的过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(240mg，0.73mmol)，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(135.5mg，0.43mmol，59％)。依据实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(82mg，0.20mmol，46％)。最后，按照实施例2步骤D所描述的过程脱去THP保护基，得到红色固体(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(64.2mg，97％)。
Y＝27％(3个步骤总计)
LC-MS：方法B，rt＝1.02；(ES+)MH+：331
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.83-8.04(m，1H)，7.69-7.83(m，1H)，7.43(d，J＝17.02Hz，1H)，6.88-7.18(m，1H)，6.43(d，J＝15.26Hz，1H)，3.72-4.03(m，3H)，3.27-3.44(m，1H)，3.14(d，J＝16.73Hz，1H)，2.85-3.05(m，1H)，2.03-2.37(m，2H)，1.93(s，3H).
实施例6：(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
按照实施例5步骤A所描述的过程，从中间体1(124mg，0.383mmol)、苯甲酰氯(44.3μl，0.383mmol)和DIPEA(13.6μl，0.766mmol)开始，得到(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯，得到白色固体(145mg，0.37mmol，97％)。按照实施例1步骤A中所描述的过程，甲酯基团在HCl(25％)水溶液和AcOH中水解，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(111mg，0.294mmol，79％)。依据实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理所得到的酸(101mg，0.268mmol)，得到黄色固体(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(41mg，0.086mmol，32％)。最后，根据实施例1步骤D所描述的过程脱去THP保护基，得到红色固体(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(10mg，30％)。
Y＝7％(4个步骤总计)
LC-MS：方法A，rt＝3.23分钟；(ES+)MH+：393
1H NMR(MeOD-d4)δ(ppm)：8.00-8.05(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.44-7.59(m，6H)，7.11(d，J＝8.4，1H)，6.44(d，J＝14.3，1H)，3.65-4.08(m，4H)，2.94-3.21(m，2H)，2.09-2.45(m，2H).
实施例7：(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
按照实施例2步骤A的制备过程，通过用37％甲醛水溶液(0.069ml，0.94mmol)和NaBH(OAc)3(252mg，1.17mmol)处理中间体1(253mg，0.78mmol)，合成(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯，以得到黄色固体产物(111mg)。
Y＝47％
LC-MS：(ES+)MH+：302
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.05(d，J＝2.35Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝15.55Hz，1H)，7.07(d，J＝8.51Hz，1H)，6.40(d，J＝16.14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.10(d，J＝10.56Hz，1H)，2.98(d，J＝16.43Hz，1H)，2.91(d，J＝16.43Hz，1H)，2.84-3.04(m，1H)，2.80(bs，2H)，2.50(bs，3H)，2.24-2.43(m，1H)，1.98-2.22(m，1H).
步骤B
按照实施例1步骤A中所描述的过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(105mg，0.35mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(110mg，0.34mmol，98％)。依据实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(90mg，0.23mmol，68％)。最后，按照实施例2步骤D所描述的过程脱去THP保护基并通过制备型HPLC纯化，得到(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺三氟乙酸盐(30.5mg，31％)。
Y＝21％(3个步骤总计)
LC-MS：方法B，rt＝1.30；(ES+)MH+：303
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(brs，1H)，10.05(brs，1H)，9.02(brs，1H)，7.89-7.97(m，1H)，7.78-7.89(m，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.15(dd，J＝15.11，8.66Hz，1H)，6.47(d，J＝16.14Hz，1H)，3.62-3.99(m，2H)，3.00-3.59(m，4H)，2.83(d，J＝4.70Hz，3H)，1.99-2.46(m，2H).
实施例8：(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
依据实施例5步骤A所描述的过程，从中间体1(600mg，1.86mmol)和氯甲酸乙酯(0.212ml，2.23mmol)开始，得到(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-丙烯酸甲酯，得到黄色固体(600mg，1.67mmol，90％)。按照实施例1步骤A中所描述的过程，使用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-丙烯酸甲酯(600mg，1.67mmol)，且通过柱色谱法(洗脱液DCM/MeOH95∶5)纯化酸，得到550mg(95％)的白色固体。依据实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理产物(350mg，1.01mmol)，得到黄色固体(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(370mg，0.83mmol，82％)。最后，按照实施例1步骤D所描述的过程脱去THP保护基，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(49mg，16％)。
Y＝11％(4个步骤总计)
LC-MS：方法D，rt＝3.70；(ES+)MH+：361
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.66(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.11(d，J＝8.80Hz，1H)，6.43(d，J＝15.85Hz，1H)，3.98-4.12(m，2H)，3.66(dd，J＝12.03，1.47Hz，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.35-3.48(m，2H)，3.15(d，J＝16.73Hz，1H)，2.90-2.99(m，1H)，1.93-2.31(m，2H)，1.18(dt，J＝10.78，7.08Hz，3H).
实施例9：(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用DIPEA(0.33ml，1.86mmol)和苯乙基溴(0.251ml，1.86mmol)处理(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(500mg，1.55mmol，中间体1)在DCM(15ml)中的悬浮液，且在室温下搅拌8天。浓缩混合物，且通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc7∶3)纯化粗残余物，以得到黄色固体(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(280mg)。
Y＝46％
LC-MS：(ES+)MH+：392
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.05(d，J＝2.35Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝15.85Hz，1H)，7.12-7.39(m，5H)，7.06(d，J＝8.51Hz，1H)，6.40(d，J＝16.14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.09(d，J＝10.27Hz，1H)，2.84-3.03(m，4H)，2.52-2.84(m，5H)，2.18-2.42(m，1H)，1.84-2.16(m，1H).
步骤B
按照实施例1步骤A中所描述的过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-丙烯酸甲酯(280mg，0.71mmol)，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-丙烯酸(288mg，98％)。依据实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到黄色固体(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(103mg，0.22mmol，31％)。最后，按照实施例1步骤D所描述的过程脱去THP保护基，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-吡咯烷]-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(33.7mg，36％)。
Y＝11％(3个步骤总计)
LC-MS：方法B，rt＝1.25；(ES+)MH+：393
1H NMR(DMSO-d6+Na2CO3)δ(ppm)：7.83(d，J＝2.05Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.51，2.05Hz，1H)，7.12-7.38(m，6H)，7.05(d，J＝8.80Hz，1H)，6.39(d，J＝15.85Hz，1H)，2.95(s，2H)，2.87-3.03(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.54-2.76(m，6H)，2.02-2.15(m，1H)，1.85-2.01(m，1H).
实施例10：(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
按照实施例2步骤A中所描述的过程，将(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(284mg，0.88mmol，中间体1)在1M Na2CO3中的悬浮液搅拌10分钟，然后用DCM萃取，并用N-甲基-吲哚-3-甲醛(167mg，1.06mmol)和NaBH(OAc)3(297mg，1.32mmol)处理，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(191mg，0.44mmol，42％)。如实施例2步骤B中所描述的，水解得到的酯，得到橙色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(51mg，0.11mmol，25％)。产物悬浮在DCM(3ml)中，加入TEA(0.025ml，0.31mmol)，且根据实施例2步骤C中所描述的过程用NH2OTHP处理澄清溶液，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(53mg，0.10mmol，91％)。然后，如实施例2步骤D中所描述的，将化合物溶解在DCM(3ml)中并用在乙醚中的1M HCl(3ml)处理，在水后处理(aqueous Workup)及柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH9∶1)后，得到浅棕色固体(10mg，22%，游离碱)。
Y＝3％(4个步骤总计)
LC-MS：方法G，rt＝2.23分钟；(ES+)MH+：432
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.65(br.s，1H)，8.99(br.s，1H)，7.86(d，J＝2.05Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.63(d，J＝7.63Hz，1H)，7.32-7.47(m，2H)，7.22(s，1H)，7.10-7.18(m，1H)，6.94-7.10(m，2H)，6.40(d，J＝15.55Hz，1H)，3.78(br.s，2H)，3.74(s，3H)，2.95(s，2H)，2.55-2.94(m，4H)，1.84-2.18(m，2H).
实施例11：(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
用DCM(3×10ml)萃取中间体1(250mg，0.77mmol)在10％NaHCO3水溶液中的悬浮液。有机相在Na2SO4上干燥并蒸发。如实施例2步骤A中所描述的，将得到的固体溶解在DCM(10ml)中，用4-氟-苯甲醛(0.090ml，0.85mmol)和NaBH(OAc)3(245mg，1.15mmol)处理，以得到浅棕色固体(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(300mg，0.76mmol，99％)。
按照实施例1步骤A中所描述的过程，用20％HCl水溶液和AcOH水解该酯，得到浅棕色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(305mg，0.73mmol，96％)。按照实施例1步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理这个固体，得到作为浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(288mg，0.60mmol，82％)。如实施例3步骤D中所描述的用乙醚中的HCl处理这个固体，得到浅粉色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(188mg，0.43mmol，74％)。
Y：56％(4个步骤总计)
LC-MS：方法F，rt＝1.26；(ES+)MH+：397
1H NMR(DMSO-d6+Na2CO3)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.73(dd，J＝8.51，2.05Hz，1H)，7.22-7.39(m，3H)，7.12(m，2H)，7.06(d，J＝8.51Hz，1H)，6.40(d，J＝15.85Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.99(d，J＝16.43Hz，1H)，2.93(d，J＝17.02Hz，1H)，2.68-2.87(m，2H)，2.54-2.66(m，2H)，1.80-2.20(m，2H).
实施例12：(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(中间体2，步骤B)(500mg，1.25mmol)悬浮在二氧六环/水1∶1混合物(20ml)中，并加入1M NaOH(1.62ml)。溶液在室温下搅拌过夜。在用包含5％柠檬酸的水溶液酸化后，产物通过过滤收集并在真空下干燥，白色固体(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(490mg)。
Y＝定量
LC-MS：(ES+)MH+：388
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.30(bs，1H)，7.80-8.05(m，2H)，7.59(d，J＝15.85Hz，1H)，6.83-7.11(m，1H)，6.44(d，J＝16.14Hz，1H)，3.69-4.02(m，2H)，3.02-3.16(m，1H)，2.68-3.00(m，3H)，1.92-2.15(m，1H)，1.58-1.90(m，2H)，0.90-1.59(m，10H).
步骤B
将TEA(0.259ml，1.86mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(481mg，1.24mmol)的DCM(15ml)溶液中。将混合物冷却至0℃，并加入EDC(356mg，1.86mmol)和HOBt(251mg，1.86mmol)。混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入NH2OTHP(174mg，1.49mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液。然后，有机层在Na2SO4上干燥并蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH98∶2)纯化粗残余物，以得到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(410mg)。
Y＝68％
LC-MS：(ES+)MH+：487
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.70-7.87(m，1H)，7.48(d，J＝15.85Hz，1H)，6.87-7.14(m，1H)，6.48(d，J＝15.85Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.87-4.11(m，2H)，3.66-3.87(m，1H)，3.38-3.66(m，1H)，2.62-3.18(m，2H)，1.89-2.15(m，1H)，1.26-1.88(m，11H)，1.14(bs，9H).
步骤C
将在乙醚中的1M HCl(5ml，5mmol)滴加到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(400mg，0.82mmol)的DCM(5ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集(98.8mg)，为白色固体(盐酸盐)。
Y＝36％
LC-MS：方法B，rt＝0.87；(ES+)MH+：303
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.22(s，1H)，9.33-9.64(m，1H)，8.66-8.80(m，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.66，1.61Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.15(d，J＝8.51Hz，1H)，6.45(d，J＝15.85Hz，1H)，3.44-3.62(m，1H)，3.10-3.33(m，2H)，3.01(d，J＝17.02Hz，1H)，2.85(d，J＝17.02Hz，1H)，2.76-2.94(m，1H)，1.99-2.16(m，1H)，1.63-1.96(m，3H).
实施例13：(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用DCM(10ml)萃取中间体2(400mg，1.19mmol)在NaHCO3(10％水溶液)中的悬浮液3次。有机相在Na2SO4上干燥并蒸发。将得到的油状物溶解在DCM(10ml)中，用苯甲醛(0.145ml，1.42mmol)和NaBH(OAc)3(383mg，1.78mmol)处理，且得到的澄清溶液在室温下搅拌2小时。将水加入到混合物中，且用NH3将pH调节至碱性值。用DCM(10ml)萃取混合物3次。干燥有机层，蒸发，且通过柱色谱法(洗脱液：DCM∶MeOH98∶2)纯化粗残余物，以得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(300mg)。
Y＝64.5％
LC-MS：(ES+)MH+：392
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.98(d，J＝2.35Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.64(d，J＝16.14Hz，1H)，7.15-7.28(m，5H)，7.04(d，J＝8.51Hz，1H)，6.38(d，J＝15.85Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.54(bs，2H)，2.94(d，J＝17.02Hz，1H)，2.87(d，J＝16.73Hz，1H)，2.57(bs，2H)，2.30-2.52(m，2H)，1.61-2.01(m，4H).
步骤B
按照实施例1步骤A中所描述的过程，用20％HCl水溶液和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(300mg，0.767mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(250mg)。
Y＝79％
LC-MS：(ES+)MH+：378
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.65(bs，1H)，8.02(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.91(d，J＝2.05Hz，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.59(d，J＝16.14Hz，1H)，7.37-7.52(m，3H)，7.32(d，J＝8.51Hz，1H)，6.47(d，J＝15.85Hz，1H)，4.44(dd，J＝12.62，2.64Hz，1H)，4.22(dd，J＝12.91，5.87Hz，1H)，3.37-3.66(m，2H)，3.05-3.29(m，1H)，2.98(d，J＝17.02Hz，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.79(d，J＝17.02Hz，1H)，1.98-2.25(m，2H)，1.71-1.81(m，1H)，1.61(ddd，J＝14.09，13.50，4.11Hz，1H).
步骤C
按照实施例12步骤C中所描述的过程，使(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(250mg，0.604mmol)与NH2OTHP反应，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(270mg)。
Y＝94％
LC-MS：(ES+)MH+：477
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(bs，1H)，7.83(d，J＝2.05Hz，1H)，7.79(d，J＝8.80Hz，1H)，7.46(d，J＝15.55Hz，1H)，7.14-7.31(m，5H)，7.10(d，J＝8.51Hz，1H)，6.45(d，J＝15.85Hz，1H)，4.84-4.99(m，1H)，3.95(bs，1H)，3.51-3.63(m，1H)，3.53(d，J＝13.79Hz，1H)，3.45(d，J＝13.79Hz，1H)，2.96(d，J＝16.73Hz，1H)，2.89(d，J＝17.02Hz，1H)，2.34-2.47(m，4H)，1.27-1.90(m，10H).
步骤D
将在Et2O中的1M HCl(5ml，5mmol)滴加到(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(260mg，0.55mmol)的DCM(3ml)溶液中。1小时后，沉淀出白色固体，将其滤出，用DCM洗涤，在真空下干燥且通过制备型HPLC纯化得到180mg的(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺三氟乙酸盐。
Y＝65％
LC-MS：方法B，rt＝1.11；(ES+)MH+：393
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.69(bs，1H)，9.76(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.80Hz，1H)，7.32-7.65(m，6H)，7.14(d，J＝8.51Hz，1H)，6.43(d，J＝15.85Hz，1H)，4.19-4.50(m，2H)，3.46-3.69(m，2H)，3.11-3.31(m，1H)，3.01(d，J＝16.73Hz，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.80(d，J＝16.73Hz，1H)，2.02(bs，1H)，1.77-1.97(m，2H)，1.53-1.76(m，1H).
实施例14：(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例13步骤A的制备过程，使用37％甲醛水溶液(0.212ml，2.85mmol)和NaBH(OAc)3(754mg，3.55mmol)，从中间体2(800mg，2.73mmol)开始合成(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯，得到黄色固体(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(720mg)。
Y＝96％
LC-MS：(ES+)MH+：316
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.97(d，J＝2.35Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.10，2.35Hz，1H)，7.67(d，J＝16.14Hz，1H)，7.07(d，J＝9.39Hz，1H)，6.55(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.97(d，J＝16.73Hz，1H)，2.84(d，J＝17.02Hz，1H)，2.20-2.47(m，4H)，2.13(s，3H)，1.59-1.88(m，3H)，1.37-1.59(m，1H).
步骤B
根据实施例1步骤A中所描述的过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(500mg，1.59mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-丙烯酸(505mg，94％)。依据实施例12步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理丙烯酸(500mg，1.48mmol)，得到(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(530mg，89.5％)。最后，按照实施例13步骤D所描述的过程脱去THP保护基，得到(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(399.5mg，87％)。
Y＝73％(3个步骤总计)
LC-MS：方法E，rt＝2.61；(ES+)MH+：317
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.28(bs，1H)，7.91(d，J＝1.76Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.66，1.91Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.23(d，J＝8.51Hz，1H)，6.47(d，J＝15.55Hz，1H)，3.65-3.85(m，1H)，3.12-3.46(m，2H)，2.96(d，J＝17.02Hz，1H)，2.87(d，J＝17.02Hz，1H)，2.82-2.95(m，1H)，2.76(d，J＝4.70Hz，3H)，1.89-2.19(m，2H)，1.49-1.87(m，2H).
实施例15：(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
依据实施例5步骤A所描述的过程，从中间体2(350mg，1.04mmol)和氯甲酸乙酯(0.118ml，1.25mmol)开始，获得(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯，得到黄色固体(330mg，85％)。按照实施例1步骤A中所描述的过程，使用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(280mg，0.75mmol)，得到白色固体丙烯酸(220mg，82％)。依据实施例12步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理丙烯酸(180mg，0.50mmol)，得到黄色固体(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(150mg，0.33mmol，65％)。最后，按照实施例12步骤D所描述的过程，脱去THP保护基，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(60mg，49％)。
Y＝25.5％(4个步骤总计)
LC-MS：方法F，rt＝3.11；(ES+)MH+：375
1H NMR(DMSO-d6353K)δ(ppm)：7.89(d，J＝2.35Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.44(d，J＝15.85Hz，1H)，6.99(d，J＝8.51Hz，1H)，6.49(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72-4.13(m，4H)，3.06-3.25(m，2H)，2.86(d，J＝17.02Hz，1H)，2.79(d，J＝17.02Hz，1H)，1.94-2.11(m，1H)，1.66-1.83(m，2H)，1.43-1.63(m，1H)，1.05(t，J＝7.19Hz，3H).
实施例16：(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将乙酰氯(168mg，2.14mmol)滴加到搅拌的(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3’-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(中间体2，600mg，1.78mmol)和TEA(0.742ml，5.33mmol)的DCM(30ml)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用5％NaHCO3、盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH99∶1）纯化粗混合物，以得到(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(609mg)。
Y＝99％
LC-MS：(ES+)344
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.91-8.07(m，2H)，7.67(d，J＝15.85Hz，1H)，7.02(d，J＝9.39Hz，1H)，6.57(d，J＝16.14Hz，1H)，4.11-4.28(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52-4.02(m，1H)，3.07-3.40(m，2H)，2.66-3.02(m，2H)，1.38-2.11(m，7H).
步骤B
将(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(575mg，1.68mmol)和1M NaOH(2.18ml)在二氧六环(20ml)和水(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。用1M HCl中和混合物并在真空下浓缩。用1M HCl使pH达到4且用DCM萃取混合物。有机相在Na2SO4上干燥并蒸发至干。在没有进一步纯化的情况下，将粗制(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(618mg)用于下一步。
LC-MS：(ES+)330
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.31(bs，1H)，7.78-8.06(m，2H)，7.59(d，J＝16.14Hz，1H)，7.03(d，J＝9.10Hz，1H)，6.45(d，J＝16.14Hz，1H)，4.07-4.37(m，1H)，3.60-4.01(m，2H)，3.09-3.42(m，1H)，2.94(d，J＝17.02Hz，1H)，2.85(d，J＝17.02Hz，1H)，1.88-2.17(m，1H)，1.78(s，3H)，1.29-1.89(m，3H).
步骤C
将(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(来自步骤B的粗化合物，590mg)溶解在DCM(30ml)和TEA(0.498ml，3.59mmol)中。加入EDC(513mg，2.68mmol)和HOBt(362mg，2.68mmol)且混合物在室温下搅拌10分钟。加入NH2OTHP(251mg，2.15mmol)且溶液在室温下搅拌过夜，接着在5％NaHCO3和DCM之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH99∶1-97∶3)纯化粗混合物，以得到(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺，其溶解在DCM中并用在二氧六环中的4M HCl处理3小时。通过过滤收集沉淀物且用DCM洗涤，以得到浅黄色粉末(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(404mg)。
Y＝72％(步骤B和步骤C)
LC-MS：方法H，rt＝1.16；(ES+)MH+：345
1H NMR(DMSO-d6353K)δ(ppm)：7.90(d，J＝2.05Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.43(d，J＝15.85Hz，1H)，7.01(d，J＝8.51Hz，1H)，6.50(d，J＝15.85Hz，1H)，4.01(bs，2H)，3.23-3.40(m，1H)，3.05(bs，1H)，2.88(m，J＝17.31Hz，1H)，2.81(d，J＝16.73Hz，1H)，1.39-2.21(m，7H).
实施例17：(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将(-)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮(中间体7，798mg，2.69mmol)溶解在DCM(30ml)中。加入TEA(0.939ml，6.74mmol)和BOC酸酐(588mg，2.69mmol)且溶液在室温下搅拌过夜，然后用5％柠檬酸洗涤，接着用5％NaHCO3洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc6∶4)纯化粗产物，以得到(+)-6-溴-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶-6-基]-1′-羧酸叔丁酯(1.00g)。
Y＝94％
LC-MS：(ES+)395
旋光度：αD＝+20.67°，c＝0.505g/100ml，于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.79(d，J＝2.35Hz，1H)，7.74(d，J＝8.22Hz，1H)，6.67-7.10(m，1H)，3.59-3.99(m，2H)，2.61-3.18(m，4H)，1.90-2.07(m，1H)，1.63-1.83(m，2H)，1.48-1.55(m，1H)，1.47(s，9H).
步骤B
将(+)-6-溴-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶-6-基]-1′-羧酸叔丁酯(900mg，2.27mmol)溶解在DMF(3ml)中。加入丙烯酸甲酯(587mg，6.81mmol)和TEA(0.950ml，6.81mmol)并用氮气使混合物脱气。加入P(o-tol)3(27.7mg，0.091mmol)和Pd(OAc)2(10.2mg，0.045mmol)且在氮气下将混合物在100℃下加热3小时。加入另外的Pd(OAc)2(10.2mg，0.045mmol)且溶液加热额外的5小时，接着在Et2O和水之间分配。用Et2O洗涤水相，且用水洗涤收集的有机层，在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚：EtOAc9∶1-7∶3)纯化粗产物，以得到(+)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(734mg)。
Y＝81％
LC-MS：(ES+)402
旋光度：αD＝+22.40，c＝0.25g/100ml于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.89-8.09(m，2H)，7.68(d，J＝16.14Hz，1H)，6.97-7.09(m，1H)，6.57(d，J＝16.14Hz，1H)，3.75-4.03(m，2H)，3.72(s，2H)，2.62-3.21(m，3H)，2.03(bs，1H)，1.65-1.87(m，2H)，1.28-1.62(m，3H)，1.00-1.26(m，9H).
步骤C
将(+)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(710mg，1.77mmol)溶解在DCM(50ml)中。加入在二氧六环中的4M HCl(2ml)且混合物在室温下搅拌3小时。过滤沉淀物，用DCM洗涤并干燥以得到(-)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(516mg)。
Y＝86％
LC-MS：(ES+)302
旋光度：αD＝-43.67，c＝0.24g/100ml于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(bs，2H)，8.05(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，8.02(d，J＝2.35Hz，1H)，7.69(d，J＝16.14Hz，1H)，7.15(d，J＝8.51Hz，1H)，6.59(d，J＝16.14Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.42-3.56(m，1H)，3.13-3.27(m，2H)，3.02(d，J＝17.02Hz，1H)，2.86(d，J＝16.73Hz，1H)，2.78-2.88(m，1H)，1.59-2.11(m，4H).
步骤D
将(-)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(505mg，1.49mmol)悬浮在DCM(50ml)中。加入TEA(0.208ml，1.49mmol)且用AcOH将pH调节至5。加入苯甲醛(190mg，1.794mmol)和NaBH(OAc)3(475mg，2.24mmol)，且混合物在室温下搅拌3小时。用5％NaHCO3和盐水洗涤得到的溶液，然后在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚：EtOAc9∶1-7∶3)纯化粗产物，以得到(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(547mg)。
Y＝93％
LC-MS：(ES+)392
旋光度：αD＝-29.92，c＝0.26g/100ml于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.98(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，7.90(d，J＝2.05Hz，1H)，7.65(d，J＝16.14Hz，1H)，7.14-7.28(m，5H)，7.10(d，J＝8.51Hz，1H)，6.54(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.53(d，J＝13.79Hz，1H)，3.45(d，J＝13.79Hz，1H)，2.96(d，J＝16.73Hz，1H)，2.89(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.59(m，1H)，2.38-2.46(m，3H)，1.65-1.91(m，3H)，1.41-1.61(m，1H).
步骤E
按照描述实施例16步骤B的实验过程，用1M NaOH水解(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(525mg，1.34mmol)，以得到(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(435mg)。Y＝86％
LC-MS：(ES+)378
旋光度：αD＝-18.96，c＝0.25g/100ml于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.29(s，1H)，7.94(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.86(d，J＝2.05Hz，1H)，7.57(d，J＝16.14Hz，1H)，7.15-7.29(m，5H)，7.09(d，J＝8.80Hz，1H)，6.43(d，J＝15.85Hz，1H)，3.53(d，J＝14.09Hz，1H)，3.45(d，J＝14.09Hz，1H)，2.96(d，J＝16.73Hz，1H)，2.89(d，J＝17.02Hz，1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.33-2.46(m，3H)，1.69-1.93(m，3H)，1.48-1.65(m，1H).
步骤F
依据实施例16步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(435mg，1.15mmol)，得到相应的N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺，且按照实施例16步骤C中所描述的过程脱去THP保护基，得到(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(81.5mg)，其在i-PrOH中磨碎并过滤。
Y＝18％
LC-MS：方法C，rt＝3.11；(ES+)MH+：393
旋光度：αD＝-12.30，c＝1g/100ml于MeOH中
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.71(bs，1H)，10.21(bs，1H)，7.78-8.12(m，2H)，7.35-7.76(m，6H)，7.25(d，J＝8.51Hz，1H)，6.44(d，J＝15.55Hz，1H)，4.36-4.53(m，1H)，4.26(dd，J＝12.91，5.58Hz，1H)，3.46-3.59(m，2H)，3.10-3.28(m，1H)，2.99(d，J＝17.02Hz，1H)，2.86-2.95(m，1H)，2.79(d，J＝17.02Hz，1H)，1.87-2.18(m，2H)，1.71-1.87(m，1H)，1.51-1.71(m，1H).
实施例18：(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
按照描述实施例17的实验过程，从(+)-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮(中间体8)开始，得到标题化合物的盐酸盐。得到标题化合物。
旋光度：αD＝+9.12，c＝1g/100ml于MeOH中
LC-MS：方法F，rt＝1.26；(ES+)MH+：393
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.46(bs，1H)，10.27(bs，1H)，7.80-7.89(m，2H)，7.55-7.72(m，2H)，7.35-7.54(m，4H)，7.29(d，J＝8.80Hz，1H)，6.45(d，J＝15.85Hz，1H)，4.43(dd，J＝12.76，2.49Hz，1H)，4.24(dd，J＝13.06，5.72Hz，1H)，3.37-3.55(m，2H)，3.08-3.23(m，1H)，2.98(d，J＝17.02Hz，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.79(d，J＝17.02Hz，1H)，1.92-2.22(m，2H)，1.69-1.84(m，1H)，1.46-1.69(m，1H).
实施例19：(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体2，600mg，1.78mmol)悬浮在DCM(30ml)中。加入TEA(0.248ml，1.78mmol)且用AcOH将pH调节至5。加入4-氟苯甲醛(265mg，2.14mmol)和NaBH(OAc)3(566mg，2.67mmol)且得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用5％NaHCO3、盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH99∶1)纯化粗混合物，以得到(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(660mg)。
Y＝90％
LC-MS：(ES+)410
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.97(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.91(d，J＝2.35Hz，1H)，7.65(d，J＝16.14Hz，1H)，7.18-7.32(m，2H)，7.09(d，J＝8.51Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，6.55(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.50(d，J＝13.79Hz，1H)，3.43(d，J＝13.50Hz，1H)，2.95(d，J＝16.73Hz，1H)，2.89(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.58(m，1H)，2.31-2.46(m，3H)，1.65-1.92(m，3H)，1.40-1.63(m，1H).
步骤B
依据实施例16步骤B所描述的过程，用1M NaOH处理(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(630mg，1.54mmol)，以得到(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(516mg，85％)。
依据实施例16步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到黄色固体(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺。按照实施例16步骤C中所描述的过程脱去THP保护基，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(267mg，3个步骤总计48％)。
LC-MS：方法H，rt＝1.17；(ES+)MH+：411
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.73(bs，1H)，10.50(bs，1H)，7.77-7.96(m，2H)，7.70(m，2H)，7.44(d，J＝15.55Hz，1H)，7.10-7.35(m，3H)，6.45(d，J＝15.55Hz，1H)，4.36-4.62(m，1H)，4.26(dd，J＝12.91，5.58Hz，1H)，3.37-3.63(m，2H)，3.15(t，J＝11.74Hz，1H)，2.99(d，J＝17.02Hz，1H)，2.82-2.95(m，1H)，2.78(d，J＝17.02Hz，1H)，1.87-2.24(m，2H)，1.70-1.84(m，1H)，1.60(td，J＝13.72，3.67Hz，1H).
实施例20：(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
按照实施例19描述的实验过程，从(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体2，600mg，1.78mmol)和苯乙醛开始，得到标题化合物。通过制备型LC-MS纯化标题化合物且得到它的三氟乙酸盐(67mg，4个步骤总计7％)。
LC-MS：方法H，rt＝1.25；(ES+)MH+：407
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.70(bs，1H)，9.87(bs，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.51，1.76Hz，1H)，7.47(d，J＝15.55Hz，1H)，7.17-7.40(m，6H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.89(d，J＝13.79Hz，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.25-3.38(m，4H)，2.95-3.15(m，3H)，2.87(d，J＝16.73Hz，1H)，1.93-2.18(m，2H)，1.52-1.88(m，2H).
实施例21：(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
按照对实施例16描述的实验过程，从(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体2，600mg，1.78mmol)和苯甲酰氯开始，得到标题化合物。得到淡黄色粉末标题化合物(401mg，4个步骤总计55％)。
LC-MS：方法H，rt＝1.52；(ES+)MH+：407
1H NMR(DMSO-d6353K)δ(ppm)：7.82(d，J＝2.05Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.56(d，J＝15.55Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H)，7.08(d，J＝8.80Hz，1H)，6.49(d，J＝15.85Hz，1H)，4.08(d，J＝14.08Hz，1H)，3.82-4.02(m，1H)，3.32(d，J＝13.79Hz，1H)，3.00-3.18(m，1H)，2.67-2.96(m，2H)，2.03-2.21(m，1H)，1.70-1.98(m，2H)，1.47-1.70(m，1H).
实施例22：(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将20％HCl水溶液(10ml，55mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(中间体3，步骤B，954mg，2.3mmol)在冰AcOH(10ml)中的悬浮液中。混合物在85℃下搅拌3小时，然后在真空下蒸发以得到作为白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]丙烯酸(735mg)。
Y＝95％
LC-MS：(ES+)MH+：302
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.07(bs，2H)，7.98(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.95(d，J＝2.05Hz，1H)，7.59(d，J＝15.85Hz，1H)，7.14(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.00-3.33(m，4H)，2.95(d，J＝16.73Hz，1H)，2.89(d，J＝16.73Hz，1H)，2.06-2.36(m，3H)，1.84-2.05(m，2H)，1.62-1.84(m，1H).
步骤B
将TEA(2.49ml，17.9mmol)加入到(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]丙烯酸(670mg，1.99mmol)在DCM(20ml)中的悬浮液中。在酸完全溶解后，加入BOC酸酐(520.6mg，2.39mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水(30ml)中，用5％柠檬酸水溶液中和并用DCM萃取(3次，10ml)。有机相在Na2SO4上干燥并在真空下蒸发。在没有纯化的情况下，将粗产物(750mg)用于下一步。
Y＝94％
LC-MS：(ES+)MH+-100：302
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.94(dd，J＝8.51，2.05Hz，1H)，7.91(d，J＝2.05Hz，1H)，7.54(d，J＝15.85Hz，1H)，7.07(d，J＝8.51Hz，1H)，6.44(d，J＝16.14Hz，1H)，3.14-3.63(m，4H)，2.93(d，J＝17.02Hz，1H)，2.81(d，J＝16.73Hz，1H)，1.50-2.26(m，6H)，1.42(s，9H).
步骤C
将TEA(0.260ml，1.87mmol)加入到(±)-(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]丙烯酸(500mg，1.25mmol)的DCM(30ml)溶液中。将混合物冷却至0℃，并加入EDC(357mg，1.87mmol)和HOBt(252mg，1.87mmol)。混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入NH2OTHP(176mg，1.50mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液。然后，有机层在Na2SO4上干燥并蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH98∶2)纯化粗残余物，以得到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(307mg)。
Y＝49％
LC-MS：(ES+)MH+：501
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(bs，1H)，7.90(d，J＝2.05Hz，1H)，7.80(d，J＝8.22Hz，1H)，7.48(d，J＝15.85Hz，1H)，7.08(d，J＝8.51Hz，1H)，6.47(d，J＝14.97Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.85-4.15(m，1H)，3.31-3.64(m，5H)，2.93(d，J＝17.31Hz，1H)，2.82(d，J＝16.73Hz，1H)，1.93-2.20(m，2H)，1.47-1.92(m，10H)，1.42(s，9H).
步骤D
将在醚中的1M HCl(10ml，10mmol)滴加到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(307mg，0.61mmol)的DCM(5ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集，获得202.4mg的白色固体(盐酸盐)。
Y＝94％
LC-MS：方法B，rt＝0.87；(ES+)MH+：317
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.24(bs，2H)，7.89(d，J＝2.05Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，7.43(d，J＝15.85Hz，1H)，7.14(d，J＝8.51Hz，1H)，6.45(d，J＝15.85Hz，1H)，3.01-3.32(m，4H)，2.94(d，J＝17.02Hz，1H)，2.88(d，J＝16.73Hz，1H)，2.06-2.39(m，3H)，1.81-2.01(m，2H)，1.63-1.79(m，1H).
实施例23：(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用DCM萃取(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(500mg，1.43mmol，中间体3)在10％NaHCO3水溶液中的悬浮液(3次，10ml)。有机相在Na2SO4上干燥并蒸发。将得到的油状物溶解在DCM(15ml)中，用苯甲醛(0.174ml，1.71mmol)和NaBH(OAc)3(455mg，2.14mmol)处理，且得到的澄清溶液在室温下搅拌2小时。将水加入到混合物中，且用NH3将pH调节至碱性pH值。用DCM萃取混合物(3次，10ml)。干燥有机层，蒸发，且通过柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc7∶3)纯化粗残余物，以得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(490mg)。
Y＝85％
LC-MS：(ES+)MH+：406
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.01(d，J＝2.35Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.10，2.64Hz，1H)，7.65(d，J＝15.85Hz，1H)，7.20-7.43(m，5H)，6.98(d，J＝8.80Hz，1H)，6.38(d，J＝15.85Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.65(bs，2H)，2.83(s，2H)，2.63-2.81(m，3H)，2.55(bs，1H)，2.08-2.29(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，1.61-1.73(m，1H).
步骤B
按照实施例22步骤A中所描述的过程，用20％HCl水溶液和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(480mg，1.18mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(490mg)。
Y＝97％
LC-MS：(ES+)MH+：392
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.27(bs，1H)，10.60(bs，1H)，7.99(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.94(d，J＝1.76Hz，1H)，7.53-7.69(m，3H)，7.35-7.53(m，3H)，7.09(d，J＝8.80Hz，1H)，6.46(d，J＝16.14Hz，1H)，4.25-4.43(m，2H)，2.78-3.57(m，6H)，2.24-2.43(m，2H)，1.90-2.23(m，3H)，1.65-1.88(m，1H).
步骤C
按照实施例22步骤C中所描述的过程，使(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(490mg，1.15mmol)和NH2OTHP反应，得到(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(270mg)。
Y＝48％
LC-MS：(ES+)MH+：491
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(bs，1H)，7.88(d，J＝2.35Hz，1H)，7.68-7.83(m，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.16-7.40(m，5H)，7.07(d，J＝8.51Hz，1H)，6.45(d，J＝15.55Hz，1H)，4.90(bs，1H)，3.84-4.08(m，1H)，3.60(s，2H)，3.46-3.58(m，1H)，2.94(d，J＝16.73Hz，1H)，2.88(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.77(m，4H)，1.85-2.15(m，4H)，1.47-1.80(m，8H).
步骤D
将在Et2O中的1M HCl(5ml，5mmol)滴加到(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(156mg，0.32mmol)的DCM(3ml)溶液中。搅拌1小时后，沉淀出白色固体，然后将其滤出，用DCM洗涤，在真空下干燥且收集，以得到(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(109mg)。
Y＝77％
LC-MS：方法B，rt＝1.28；(ES+)MH+：407
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.93(bs，1H)，7.85-7.94(m，1H)，7.72-7.85(m，1H)，7.54-7.72(m，2H)，7.32-7.54(m，4H)，7.10(d，J＝8.51Hz，1H)，6.44(d，J＝15.55Hz，1H)，4.22-4.45(m，2H)，2.76-3.67(m，6H)，2.11-2.44(m，3H)，1.96-2.11(m，2H)，1.71-1.88(m，1H).
实施例24：(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用乙酰氯(0.121ml，1.72mmol)和DIPEA(0.507ml，2.86mmol)处理(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(500mg，1.43mmol，中间体3)在DCM(15ml)中的悬浮液，且在室温下搅拌1。在真空下蒸发溶液，且通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH95∶5)纯化粗产物，以得到(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]丙烯酸甲酯(503mg)。
Y＝98.5％
LC-MS：(ES+)MH+：358
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.04(d，J＝2.05Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.02(d，J＝8.80Hz，1H)，6.40(d，J＝16.14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.17-4.18(m，4H)，2.84(d，J＝16.73Hz，1H)，2.69(d，J＝16.73Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.63-2.42(m，6H).
步骤B
按照实施例22步骤A中所描述的过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(500mg，1.40mmol)，得到白色固体(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(475mg，98.9％)。依据实施例22步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(416mg，69.7％)。最后，按照实施例23步骤D所描述的过程脱去THP保护基，得到(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(43mg)。
Y＝15％(3个步骤总计)
LC-MS：方法B，rt＝1.23；(ES+)MH+：359
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.66(s，1H)，8.99(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65-7.84(m，1H)，7.43(d，J＝15.85Hz，1H)，7.09(d，J＝8.51Hz，1H)，6.43(d，J＝15.85Hz，1H)，3.09-3.84(m，4H)，2.92(d，J＝16.73Hz，1H)，2.81(d，J＝16.73Hz，1H)，2.03-2.25(m，2H)，2.02(s，3H)，1.34-1.98(m，4H).
实施例25：(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
依据实施例24步骤A中所描述的过程，从(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯的盐酸盐(300mg，0.85mmol，中间体3)、苯甲酰氯(0.118mg，1.02mmol)及DIPEA(0.303ml，1.70mmol)开始，获得(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯，得到浅黄色固体(350mg，97.5％)。按照实施例22步骤A中所描述的过程，用25％HCl水溶液和AcOH水解甲酯基团，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(300mg，85.7％)。依据实施例22步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理得到的酸，得到(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(180mg，48％)。最后，按照实施例22步骤D所描述的过程脱去THP保护基(160mg)，得到红色固体(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(76.4mg)。
Y＝23％(4个步骤总计)。
LC-MS：方法D，rt＝3.95；(ES+)MH+：421
1H NMR(DMSO-d6353K)δ(ppm)：10.33(bs，1H)，8.60(bs，1H)，7.88(d，J＝2.05Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，7.31-7.51(m，6H)，7.08(d，J＝8.51Hz，1H)，6.48(d，J＝16.14Hz，1H)，3.41-3.75(m，4H)，2.92(d，J＝16.73Hz，1H)，2.84(d，J＝16.73Hz，1H)，2.07-2.20(m，2H)，1.78-2.04(m，3H)，1.52-1.73(m，1H).
实施例26：(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例23步骤A的制备过程，从(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯的盐酸盐(500mg，1.43mmol，中间体3)开始，使用37％甲醛水溶液(0.127ml，1.71mmol)和NaBH(OAc)3(461mg，2.14mmol)合成(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯，得到黄色固体(374mg)。
Y＝79％
LC-MS：(ES+)MH+：330
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.86-8.08(m，2H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.07(d，J＝9.10Hz，1H)，6.55(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.91(d，J＝16.73Hz，1H)，2.85(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.69(m，3H)，2.42(ddd，J＝13.20，7.63，2.05Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.83-2.12(m，4H)，1.64-1.81(m，1H)，1.42-1.63(m，1H).
步骤B
依据实施例23步骤B的制备过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(370mg，1.12mmol)，得到白色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(334mg)。
Y＝85％
LC-MS：(ES+)MH+：316
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.00(bs，1H)，7.83-8.05(m，2H)，7.59(d，J＝15.85Hz，1H)，7.12(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝16.14Hz，1H)，3.32-3.62(m，2H)，3.01-3.32(m，2H)，2.81-3.00(m，2H)，2.74(d，J＝4.99Hz，3H)，1.60-2.43(m，6H).
步骤C
依据实施例23步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(330mg，0.94mmol)，得到黄色固体(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(220mg)。
Y＝57％
LC-MS：(ES+)MH+：415
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(bs，1H)，7.89(d，J＝2.05Hz，1H)，7.78(d，J＝9.10Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.07(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝16.14Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.82-4.02(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，2.91(d，J＝16.73Hz，1H)，2.85(d，J＝16.73Hz，1H)，2.54-2.79(m，4H)，2.32(s，3H)，1.84-2.14(m，6H)，1.49-1.82(m，6H).
步骤D
依据实施例23步骤D中所描述的过程，从(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(220mg，0.53mmol)开始，合成(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-N-羟基丙烯酰胺。在通过制备型HPLC纯化后，得到作为它的三氟乙酸盐的浅红色固体产物(58mg)。
Y＝25％
LC-MS：方法B，rt＝0.86；(ES+)MH+：331
1H NMR(DMSO-d6+Na2CO3)δ(ppm)：7.81(d，J＝2.05Hz，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.29(d，J＝15.85Hz，1H)，7.03(d，J＝8.80Hz，1H)，6.37(d，J＝15.85Hz，1H)，2.89(d，J＝16.73Hz，1H)，2.83(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.67(m，3H)，2.40(ddd，J＝13.35，7.63，1.91Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.82-2.12(m，4H)，1.61-1.82(m，1H)，1.38-1.61(m，1H).
实施例27：(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
依据实施例24步骤A中所描述的过程，从(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯的盐酸盐(500mg，1.43mmol，中间体3)和氯甲酸乙酯(0.163mg，1.70mmol)开始，获得(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯，得到黄色固体(540mg，97％)。按照实施例22步骤A中所描述的过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(530mg，1.37mmol)。在柱色谱法(洗脱液DCM/MeOH9∶1)后，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(101mg，21％)。未观察到氨基甲酸酯官能团的水解。然后，依据实施例22步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理丙烯酸(100mg，0.26mmol)，得到(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(82mg，65％)。最后，按照实施例22步骤D所描述的过程脱去THP保护基，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(12.8mg)。
Y＝2.5％(4个步骤总计)
LC-MS：方法B，rt＝1.81；(ES+)MH+：389
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.65(bs，1H)，7.88(d，J＝2.35Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.51，1.76Hz，1H)，7.43(d，J＝15.55Hz，1H)，7.07(d，J＝8.51Hz，1H)，6.41(d，J＝15.85Hz，1H)，4.06(qd，J＝7.04，0.88Hz，2H)，3.23-3.49(m，4H)，2.92(d，J＝16.73Hz，1H)，2.81(d，J＝16.73Hz，1H)，1.96-2.20(m，2H)，1.77-1.93(m，2H)，1.52-1.74(m，2H)，1.19(td，J＝6.82，2.20Hz，3H).
实施例28：(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
依据实施例24步骤A中所描述的过程，从(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯的盐酸盐(1g，2.85mmol，中间体3)和苯乙基溴(0.846mg，6.27mmol)开始，得到(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯。反应在室温下进行15天，且得到黄色固体甲酯(203mg，17％)。按照实施例22步骤A中所描述的过程，用HCl和AcOH水解(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(200mg，0.48mmol)，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(197mg，93％)。依据实施例22步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(183mg，83％)。最后，按照实施例22步骤D所描述的过程脱去THP保护基并使用制备型HPLC纯化，得到(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺三氟乙酸盐(77.5mg，40％)。
Y＝5％(4个步骤总计)
LC-MS：方法B，rt＝1.39；(ES+)MH+：421
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+Na2CO3)δ(ppm)：7.81(d，J＝1.47Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.66，1.91Hz，1H)，7.09-7.39(m，6H)，7.03(d，J＝8.80Hz，1H)，6.37(d，J＝15.55Hz，1H)，2.89(d，J＝16.73Hz，1H)，2.83(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.79(m，8H)，1.82-2.09(m，4H)，1.71-1.80(m，1H)，1.38-1.60(m，1H).
实施例29：(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体3，650mg，1.85mmol)悬浮在DCM(100ml)中。加入TEA(0.258ml，1.85mmol)且用AcOH将pH调节至5。加入4-氟苯甲醛(275mg，2.22mmol)和NaBH(OAc)3(587mg，2.77mmol)且混合物在室温下搅拌6小时，然后用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH99∶1)纯化粗混合物，以得到(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(550mg)。
Y＝70％
LC-MS：(ES+)424
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.95(d，J＝2.35Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.10，2.35Hz，1H)，7.65(d，J＝15.85Hz，1H)，7.25-7.41(m，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.06(d，J＝9.10Hz，1H)，6.54(d，J＝16.14Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.57(s，2H)，2.93(d，J＝16.73Hz，1H)，2.87(d，J＝16.43Hz，1H)，2.54-2.77(m，4H)，1.83-2.16(m，4H)，1.65-1.83(m，1H)，1.44-1.65(m，1H).
步骤B
依据实施例16步骤B所描述的过程，用1M NaOH处理(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(530mg，1.25mmol)，以得到(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸(479mg，86％)。
依据实施例16步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺。
按照实施例16步骤C中所描述的过程脱去THP保护基，得到淡黄色粉末(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(117mg，3个步骤总计20％)。
LC-MS：方法F，rt＝1.42；(ES+)MH+：425
1H NMR(DMSO-d6+Na2CO3)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.73(dd，J＝8.36，1.32Hz，1H)，7.25-7.46(m，3H)，7.07-7.19(m，2H)，7.04(d，J＝8.51Hz，1H)，6.41(d，J＝15.85Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.92(d，J＝16.73Hz，1H)，2.85(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.77(m，3H)，2.40-2.47(m，1H)，1.84-2.21(m，4H)，1.62-1.84(m，1H)，1.35-1.60(m，1H).
实施例30：(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将1M NaOH(1.60ml)加入到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(中间体4，步骤B，450mg，1.20mmol)在水(11ml)和二氧六环(22ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌5小时。加入10％HCl水溶液，直到pH达到7，在真空下除去二氧六环且用水稀释残余物。用10％HCl水溶液将水层酸化至pH5，且用DCM萃取产物(3×30ml)。收集的有机相在Na2SO4上干燥且浓缩以得到黄色固体(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(430mg)。
Y＝100％
LC-MS：(ES+)MH+-56：304
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.33(bs，1H)，8.00(dd，J＝8.51，2.05Hz，1H)，7.96(d，J＝2.35Hz，1H)，7.60(d，J＝16.14Hz，1H)，7.20(d，J＝8.51Hz，1H)，6.48(d，J＝16.14Hz，1H)，4.01(d，J＝9.68Hz，2H)，3.91(d，J＝9.39Hz，2H)，3.20(s，2H)，1.39(s，9H).
步骤B
将TEA(0.25ml，1.8mmol)加入到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(430mg，1.20mmol)在DCM(13ml)中的悬浮液，且反应化合物在室温下搅拌5分钟。将得到的澄清溶液冷却至0℃，加入EDC(344mg，1.80mmol)和HOBt(243mg，1.80mmol)，且混合物在0℃下搅拌2小时。加入NH2OTHP(168mg，1.43mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤反应混合物，有机层在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH98∶2)在硅胶上纯化粗残余物，以得到淡黄色固体(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酸酰胺(0.40g)。
Y＝73％
LC-MS：(ES+)M-83：375
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(bs，1H)，7.93(d，J＝2.35Hz，1H)，7.84(d，J＝8.80Hz，1H)，7.50(d，J＝15.85Hz，1H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.50(d，J＝15.85Hz，1H)，4.91(bs，1H)，4.00(d，J＝9.39Hz，2H)，3.93-3.98(m，1H)，3.90(d，J＝9.39Hz，2H)，3.44-3.74(m，1H)，3.20(s，2H)，1.48-1.84(m，6H)，1.39(s，9H).
步骤C
将在二氧六环中的4M HCl(1.90ml)滴加到(E)-3-[1′-叔丁氧羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(360mg，0.78mmol)的DCM(14ml)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。过滤出形成的沉淀物，用DCM洗涤，在真空下干燥以得到白色固体(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(154mg，盐酸盐)。
Y＝65％，纯度＝100％
LC-MS：方法C，rt＝1.27；(ES+)MH+：275
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.71(bs，1H)，9.42(bs，1H)，9.24(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.21(d，J＝8.80Hz，1H)，6.46(d，J＝15.55Hz，1H)，4.03-4.33(m，4H)，3.31(s，2H).
实施例31：(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用DCM萃取中间体4(500mg，1.62mmol)在10％NaHCO3水溶液中的悬浮液(3×10ml)。收集有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以得到淡黄色油状物的相应的游离碱。将油状物溶解在DCM(16ml)中，用苯甲醛(0.34ml，3.2mmol)和NaBH(OAc)3(515mg，2.43mmol)处理，且混合物在室温下搅拌2小时。加入水，且用NH3水将pH值调节至8。用DCM(3×10ml)萃取混合物，且在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤并蒸发，以得到浅黄色油状物(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(560mg)。
Y＝95％
LC-MS：(ES+)MH+：364
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.95-8.05(m，2H)，7.67(d，J＝16.14Hz，1H)，7.20-7.39(m，5H)，7.17(d，J＝8.80Hz，1H)，6.58(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.66(s，2H)，3.37(d，J＝8.80Hz，2H)，3.24(d，J＝8.80Hz，2H)，3.14(s，2H).
步骤B
将(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(540mg，1.48mmol)溶解在乙酸(10ml)中，然后加入6M HCl(10ml)且将得到的悬浮液加热至85℃，持续4小时。蒸发溶剂且在真空下干燥残余物，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(490mg，盐酸盐)。
Y＝86％
LC-MS：(ES+)MH+：350
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+Na2CO3)δ(ppm)7.78(dd，J＝8.51，2.05Hz，1H)，7.74(d，J＝2.05Hz，1H)，7.19-7.44(m，5H)，7.12(d，J＝16.14Hz，1H)，7.09(d，J＝8.51Hz，1H)，6.33(d，J＝15.85Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.35-3.39(m，2H)，3.22(d，J＝8.51Hz，2H)，3.10(s，2H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.12ml，0.90mmol)处理(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(490g，1.30mmol)在DCM(6.5ml)中的悬浮液，然后用EDC(172mg，0.900mmol)、HOBt(122mg，0.904mmol)和NH2OTHP(82mg，0.72mmol)处理，得到白色固体(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(380g)。
Y＝65％
LC-MS：(ES+)MH+：449
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.12(bs，1H)，7.90(d，J＝2.35Hz，1H)，7.81(d，J＝8.80Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.17(d，J＝8.80Hz，1H)，6.48(d，J＝15.55Hz，1H)，4.91(t，J＝3.08Hz，1H)，3.87-4.02(m，1H)，3.67(s，2H)，3.45-3.61(m，1H)，3.37(d，J＝8.80Hz，2H)，3.23(d，J＝8.80Hz，2H)，3.13(s，2H)，1.45-1.78(m，6H).
步骤D
将在Et2O中的1M HCl(5ml)滴加到(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(360mg，0.80mmol)的DCM(4ml)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。过滤出形成的沉淀物，用DCM洗涤，在真空下干燥并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(290mg，三氟乙酸盐)。
Y＝76％，纯度＝97.3％
LC-MS：方法H，rt＝1.10；(ES+)MH+：365
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.11(bs，1H)，10.70(bs，1H)，7.91(d，J＝2.05Hz，1H)，7.85(d，J＝8.22Hz，1H)，7.40-7.59(m，6H)，7.06-7.32(m，1H)，6.45(d，J＝15.85Hz，1H)，4.46(bs，2H)，4.10-4.42(m，4H)，3.34(s，2H).
实施例32：(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例31步骤A中所描述的过程，从中间体4(350mg，1.13mmol)开始，使用苯乙醛(0.25ml，2.3mmol)和NaBH(OAc)3(360mg，1.69mmol)，合成(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯。得到黄色固体产物(378mg)。
Y＝89％
LC-MS：(ES+)MH+：378
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.89-8.17(m，2H)，7.67(d，J＝16.14Hz，1H)，7.05-7.35(m，6H)，6.58(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.37(d，J＝8.80Hz，2H)，3.18(d，J＝8.51Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.64-2.81(m，2H)，2.53-2.64(m，2H).
步骤B
按照实施例31步骤B中所描述的过程，用AcOH(6ml)和20％HCl水溶液(6ml)水解(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(350mg，0.93mmol)，得到黄色固体(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(320mg，盐酸盐)。
Y＝86％
LC-MS：(ES+)MH+：364
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.08(bs，1H)，8.01-8.09(m，1H)，7.99(d，J＝2.05Hz，1H)，7.62(d，J＝16.14Hz，1H)，7.12-7.43(m，6H)，6.50(d，J＝15.85Hz，1H)，4.06-4.67(m，4H)，3.33-3.68(m，4H)，2.76-2.98(m，2H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.18ml，1.3mmol)处理(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(320g，0.80mmol)在DCM(10ml)中的悬浮液，然后用EDC(252mg，1.32mmol)、HOBt(178mg，1.32mmol)和NH2OTHP(124mg，1.06mmol)处理，得到白色固体(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(203mg)。
Y＝55％
LC-MS：(ES+)MH+：463
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.12(bs，1H)，7.91(d，J＝2.35Hz，1H)，7.71-7.87(m，1H)，7.48(d，J＝16.14Hz，1H)，7.09-7.33(m，6H)，6.48(d，J＝15.26Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.78-4.06(m，1H)，3.45-3.64(m，1H)，3.37(d，J＝8.51Hz，2H)，3.18(d，J＝8.51Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.66-2.76(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，1.32-1.91(m，6H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(7ml)中的(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(180mg，0.39ml)，得到白色固体(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(131mg，盐酸盐)。
Y＝83％，纯度＝95.2％
LC-MS：方法F，rt＝1.28；(ES+)MH+：379
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.16(bs，1H)，10.70(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.76-7.90(m，1H)，7.47(d，J＝15.55Hz，1H)，7.07-7.40(m，6H)，6.47(d，J＝15.85Hz，1H)，4.35-4.55(m，2H)，4.26-4.35(m，2H)，3.44-3.63(m，2H)，3.19-3.43(m，2H)，2.75-2.98(m，2H).
实施例33：(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例31步骤A中所描述的过程，从中间体4(350mg，1.13mmol)开始，使用4-氟苯甲醛(0.24ml，2.26mmol)和NaBH(OAc)3(360mg，1.69mmol)，合成(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯。得到黄色固体产物(390mg)。
Y＝91％
LC-MS：(ES+)MH+：382
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.00(dd，J＝8.22，2.35Hz，1H)，7.98(d，J＝2.35Hz，1H)，7.67(d，J＝16.14Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.17(d，J＝8.51Hz，1H)，7.03-7.15(m，2H)，6.58(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.65(s，2H)，3.37(d，J＝8.80Hz，2H)，3.23(d，J＝8.80Hz，2H)，3.13(s，2H).
步骤B
按照实施例31步骤B中所描述的过程，用AcOH(6ml)和20％HCl水溶液(6ml)水解(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(360mg，0.94mmol)，得到淡黄色固体(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(300mg，盐酸盐)。
Y＝/9％
LC-MS：(ES+)MH+：368
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(bs，1H)，11.38(bs，1H)，7.95-8.07(m，2H)，7.61(d，J＝16.14Hz，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.13-7.34(m，3H)，6.49(d，J＝15.85Hz，1H)，3.99-4.66(m，6H)，3.35-3.67(m，2H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.17ml，1.2mmol)处理(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(300g，0.74mmol)在DCM(9ml)中的悬浮液，然后用EDC(235mg，1.23mmol)、HOBt(166mg，1.23mmol)和NH2OTHP(115mg，0.982mmol)处理，得到淡黄色固体(E)-3-[1′-(4-氟-苯基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(280mg)。
Y＝81％
LC-MS：(ES+)MH+：467
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.12(bs，1H)，7.90(d，J＝2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝8.51Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.17(d，J＝8.51Hz，1H)，7.05-7.15(m，2H)，6.48(d，J＝14.97Hz，1H)，4.90(bs，1H)，3.75-4.11(m，1H)，3.65(s，2H)，3.45-3.59(m，1H)，3.36(d，J＝8.51Hz，2H)，3.23(d，J＝8.51Hz，2H)，3.13(s，2H)，1.26-1.88(m，6H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(10ml)中的(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(260mg，0.56mmol)，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(143mg，盐酸盐)。
Y＝61％，纯度＝95.3％
LC-MS：方法H，rt＝1.04；(ES+)MH+：382
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.21-11.83(m，1H)，10.72(bs，1H)，7.91(d，J＝2.05Hz，1H)，7.79-7.88(m，1H)7.53-7.72(m，2H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.23-7.37(m，2H)，7.10-7.22(m，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，4.12-4.54(m，6H)，3.14-3.49(m，2H).
实施例34：(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例31步骤A的制备过程，从中间体4(500mg，1.62mmol)开始，使用37％的甲醛水溶液(0.088ml，3.2mmol)和NaBH(OAc)3(515mg，2.43mmol)，合成(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯。得到淡黄色油状物产物(430mg)。
Y＝92％
LC-MS：(ES+)MH+：288
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.84-8.12(m，2H)，7.67(d，J＝16.14Hz，1H)，7.16(d，J＝8.80Hz，1H)，6.58(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.37(d，J＝8.80Hz，2H)，3.15(d，J＝8.80Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.30(s，3H).
步骤B
按照实施例31步骤B中所描述的过程，用AcOH(10ml)和20％HCl水溶液(10ml)水解(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(410mg，1.53mmol)，得到淡黄色油状物(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(400mg，盐酸盐)。
Y＝85％
LC-MS：(ES+)MH+：274
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(bs，1H)，10.98(bs，1H)，8.04(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，7.99(d，J＝2.05Hz，1H)，7.62(d，J＝16.14Hz，1H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.50(d，J＝16.14Hz，1H)，4.17-4.50(m，4H)，3.35(s，2H)，2.90(bs，3H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.30ml，2.2mmol)处理(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(400g，1.29mmol)在DCM(16ml)中的悬浮液，然后用EDC(420mg，2.20mmol)、HOBt(297mg，2.20mmol)和NH2OTHP(204mg，1.75mmol)处理，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(340mg)。
Y＝71％
LC-MS：(ES+)MH+：373
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.12(bs，1H)，7.90(d，J＝2.35Hz，1H)，7.69-7.86(m，1H)，7.48(d，J＝15.85Hz，1H)，7.16(d，J＝8.80Hz，1H)，6.48(d，J＝15.85Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.80-4.10(m，1H)，3.45-3.63(m，1H)，3.37(d，J＝8.51Hz，2H)，3.15(d，J＝8.80Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.30(s，3H)，1.41-1.89(m，6H).
步骤D
如实施例31步骤C中所描述的，用在Et2O中的1M HCl(4ml)处理在DCM(4ml)中的(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(320mg，0.86mmol)，得到白色固体(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(209mg，盐酸盐)。
Y＝75％，纯度＝98％
LC-MS：方法E，rt＝2.00；(ES+)MH+：288
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.88(bs，1H)，10.72(bs，1H)，9.02(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.80，2.05Hz，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.22(d，J＝8.80Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，4.17-4.50(m，4H)，3.33(s，2H)，2.92(bs，3H).
实施例35：(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将K2CO3(285mg，2.06mmol)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯(0.43ml，3.1mmol)加入到中间体4(320mg，1.04mmol)在乙腈(30ml)中的悬浮液中，且混合物在70℃下搅拌54小时。蒸发溶剂且残余物在水和DCM之间分配。有机相在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：石油醚：EtOAc6∶4)在硅胶上纯化粗残余物，以得到棕色油状物(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-丙烯酸甲酯(120mg)。
Y＝30％
LC-MS：(ES+)MH+：396
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.03(d，J＝2.35Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.65(d，J＝15.26Hz，1H)，7.12-7.24(m，2H)，7.08(d，J＝8.51Hz，1H)，6.94-7.04(m，2H)，6.40(d，J＝16.14Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.27-3.71(m，4H)3.15(bs，2H)，2.49-3.03(m，4H).
步骤B
按照实施例31步骤B中所描述的过程，在AcOH(10ml)和20％HCl水溶液(10ml)中水解(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-丙烯酸甲酯(120mg，0.30mmol)，得到黄色固体(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-丙烯酸。[LC-MS：(ES+)MH+：382]。按照实施例30步骤B中所描述的过程，将得到的酸悬浮在DCM(5ml)中，用TEA(0.06ml，0.4mmol)处理，然后用EDC(86mg，0.45mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)和NH2OTHP(42mg，0.36mmol)处理，得到浅黄色固体(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(88mg)。
Y＝2个步骤总计61％
LC-MS：(ES+)MH+：481
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.13(bs，1H)，7.91(d，J＝2.05Hz，1H)，7.72-7.87(m，1H)，7.48(d，J＝16.14Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.16(d，J＝8.51Hz，1H)，6.98-7.13(m，2H)，6.48(d，J＝15.85Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.85-4.03(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.37(d，J＝8.80Hz，2H)，3.18(d，J＝8.51Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.63-2.74(m，2H)，2.54-2.60(m，2H)，1.37-1.77(m，6H).
步骤C
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(8ml)中的(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(85mg，0.18mmol)，得到浅棕色固体(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(65mg，盐酸盐)。
Y＝83％，纯度＝87％
LC-MS：方法C，rt＝3.40；(ES+)MH+：397。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.17(bs，1H)，10.72(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.76-7.90(m，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.03-7.25(m，3H)，6.47(d，J＝16.14Hz，1H)，4.02-4.56(m，4H)，3.16-3.48(m，4H)，2.76-2.94(m，2H).
实施例36：(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
用DIPEA(0.32ml，1.8mmol)和乙酰氯(0.09mmol，1.35mmol)处理中间体4(280mg，0.90mmol)在DCM(7.5ml)中的悬浮液。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下蒸发溶液，以得到浅棕色固体(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(280mg)。
Y＝99％
LC-MS：(ES+)MH+：316
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.93-8.09(m，2H)，7.69(d，J＝16.14Hz，1H)，7.22(d，J＝8.80Hz，1H)，6.61(d，J＝15.85Hz，1H)，4.10-4.34(m，2H)，3.83-4.05(m，2H)，3.72(s，3H)，3.22(s，2H)，1.78(s，3H).
步骤B
按照实施例30步骤A中所描述的过程，用1M NaOH(1.1ml)水解(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(270mg，0.85mmol)，得到棕色固体(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(120mg，盐酸盐)。
Y＝42％
LC-MS：(ES+)MH+：302
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.33(bs，1H)，8.01(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)，7.98(d，J＝2.05Hz，1H)，7.61(d，J＝15.85Hz，2H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.49(d，J＝16.14Hz，1H)，4.14-4.33(m，2H)，3.87-4.05(m，2H)，3.22(s，2H)，1.78(s，3H).
步骤C
根据实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.060ml，0.49mmol)处理(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(100mg，0.30mmol)在DCM(3ml)中的悬浮液，然后用EDC(94mg，0.49mmol)、HOBt(67mg，0.49mmol)和NH2OTHP(50mg，0.43mmol)处理，得到白色固体(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(36mg)。
Y＝30％
LC-MS：(ES+)MH+：401
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.14(bs，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.50(d，J＝15.85Hz，1H)，7.22(d，J＝8.51Hz，1H)，6.50(d，J＝15.85Hz，1H)，4.91(bs，1H)，4.10-4.33(m，2H)，3.85-4.06(m，3H)，3.47-3.65(m，1H)，3.22(s，2H)，1.78(s，3H)，1.46-1.75(m，6H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的1M HCl(0.4ml)处理在DCM(5ml)中的(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(35mg，0.088mmol)，得到浅棕色固体(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(27mg，盐酸盐)。
Y＝85％，纯度＝90％
LC-MS：方法C，rt＝2.75；(ES+)MH+：317
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.68(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.75-7.89(m，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.45(d，J＝16.14Hz，1H)，4.10-4.34(m，2H)，3.79-4.02(m，2H)，3.16-3.30(m，2H)，1.79(s，3H).
实施例37：(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
如实施例36步骤A中所描述的，用苯甲酰氯(0.16ml，1.4mmol)和DIPEA(0.32ml，1.8mmol)处理中间体4(280mg，0.90mmol)在DCM(7.5ml)中的悬浮液，得到白色固体(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(330mg)。
Y＝97％
LC-MS：(ES+)MH+：378
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，8.02(d，J＝2.35Hz，1H)，7.63-7.76(m，3H)，7.38-7.56(m，3H)，7.23(d，J＝8.51Hz，1H)，6.60(d，J＝16.14Hz，1H)，4.06-4.57(m，4H)，3.72(s，3H)，3.27(s，2H).
步骤B
按照实施例30步骤A中所描述的过程，用1M NaOH水解(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(380mg，1.0mmol)，得到浅棕色固体(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(220mg，盐酸盐)。
Y＝55％
LC-MS：(ES+)MH+：364
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(bs，1H)，8.01(dd，J＝8.51，2.05Hz，1H)，7.97(d，J＝2.05Hz，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.61(d，J＝15.85Hz，1H)，7.39-7.56(m，3H)，7.23(d，J＝8.51Hz，1H)，6.48(d，J＝15.85Hz，1H)，4.33-4.60(m，2H)，3.99-4.33(m，2H)，3.27(s，2H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.11ml，0.82mmol)处理(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(200mg，0.50mmol)在DCM(5ml)中的悬浮液，然后用EDC(158mg，0.827mmol)、HOBt(107mg，0.793mmol)和NH2OTHP(74mg，0.63mmol)处理，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(120mg)。
Y＝52％
LC-MS：(ES+)MH+：463
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.14(bs，1H)，7.93(d，J＝2.35Hz，1H)，7.85(d，J＝8.80Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.37-7.56(m，4H)，7.23(d，J＝8.51Hz，1H)，6.50(d，J＝16.14Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.79-4.61(m，5H)，3.45-3.65(m，1H)，3.27(s，2H)，1.39-1.83(m，6H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的1M HCl(1ml)处理在DCM(8ml)中的(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(110mg，0.23mmol)，得到作为浅黄色固体(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(62mg，盐酸盐)。
Y＝65％，纯度＝95％
LC-MS：方法C，rt＝3.71；(ES+)MH+：379
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.67(s，1H)，9.01(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.95，1.91Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.38-7.58(m，4H)，7.23(d，J＝8.51Hz，1H)，6.44(d，J＝15.85Hz，1H)，3.80-4.75(m，4H)，3.26(s，2H).
实施例38：(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
如实施例36步骤A中所描述的，用氯甲酸乙酯(0.13ml，1.4mmol)和DIPEA(0.32ml，1.8mmol)处理中间体4(280mg，0.90mmol)在DCM(7.5ml)中的悬浮液，得到浅棕色固体(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(310mg)。
Y＝100％
LC-MS：(ES+)MH+：346
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.03(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，8.01(d，J＝2.05Hz，1H)，7.69(d，J＝16.14Hz，1H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.60(d，J＝16.14Hz，1H)，4.07(d，J＝9.39Hz，2H)，4.03(q，J＝7.34Hz，2H)，3.97(d，J＝8.51Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.22(s，2H)，1.16(t，J＝7.04Hz，3H).
步骤B
按照实施例30步骤A中所描述的过程，用1M NaOH水解(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(300mg，0.86mmol)，得到黄色固体(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(200mg，盐酸盐)。
Y＝62％
LC-MS：(ES+)MH+：332
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.32(bs，1H)，8.00(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.96(d，J＝2.05Hz，1H)，7.60(d，J＝16.14Hz，1H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.48(d，J＝16.14Hz，1H)，4.07(d，J＝9.39Hz，2H)，4.03(q，J＝7.04Hz，2H)，3.96(d，J＝9.68Hz，2H)，3.22(s，2H)，1.16(t，J＝7.04Hz，3H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.12ml，0.90mmol)处理在DCM(5ml)中的(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(200mg，0.54mmol)，然后用EDC(172mg，0.900mmol)、HOBt(121ml，0.896mmol)和NH2OTHP(84mg，0.72mmol)处理，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(140mg)。
Y＝60％
LC-MS：(ES+)MH+：431
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.14(bs，1H)，7.93(d，J＝2.05Hz，1H)，7.84(d，J＝9.10Hz，1H)，7.50(d，J＝15.85Hz，1H)，7.22(d，J＝8.80Hz，1H)，6.50(d，J＝16.43Hz，1H)，4.91(bs，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.03(q，J＝7.04Hz，2H)，3.85-3.99(m，3H)，3.49-3.61(m，1H)，3.22(s，2H)，1.40-1.79(m，6H)，1.16(t，J＝7.04Hz，3H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(8ml)中的(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(110mg，0.26mmol)，得到白色固体(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(54mg，盐酸盐)。
Y＝54％，纯度＝92％
LC-MS：方法C，rt＝3.63；(ES+)MH+：347。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.68(bs，1H)，7.91(d，J＝2.05Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.66，1.91Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.21(d，J＝8.51Hz，1H)，6.44(d，J＝15.55Hz，1H)，4.07(d，J＝9.39Hz，2H)，4.03(q，J＝7.04Hz，2H)，3.96(d，J＝9.39Hz，2H)，3.22(s，2H)，1.16(t，J＝7.04Hz，3H).
实施例39：(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
如实施例30步骤A中所描述的，用1M NaOH(0.75ml)处理(±)-(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(中间体5，步骤B，270mg，0.67mmol)在水(3ml)和二氧六环(6ml)中的溶液，以得到黄色固体(±)-(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸(240mg)。
Y＝92％
LC-MS：(ES+)MH+-56：333
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.82(bs，1H)，8.10(d，J＝2.05Hz，1H)，7.85-7.99(m，1H)，7.72(d，J＝16.14Hz，1H)，6.91-7.25(m，1H)，6.52(d，J＝16.14Hz，1H)，4.13-4.33(m，1H)，3.84-4.00(m，1H)，2.63-3.36(m，2H)，2.14-2.31(m，1H)，1.66-2.01(m，3H)，1.26(bs，9H).
步骤B
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.12ml，0.90mmol)处理(±)-(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸(220mg，0.57mmol)在DCM(5ml)中的悬浮液，然后用EDC(162mg，0.848mmol)、HOBt(114mg，0.844mmol)和NH2OTHP(78mg，0.67mmol)处理，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(100mg)。
Y＝37％
LC-MS：(ES+)MH+：488
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.96(d，J＝1.47Hz，1H)，7.69-7.83(m，1H)，7.49(d，J＝15.85Hz，1H)，6.77-7.14(m，1H)，6.49(d，J＝15.85Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.89-4.21(m，2H)，3.69-3.85(m，1H)，3.46-3.66(m，1H)，2.78-3.17(m，2H)，2.02-2.18(m，1H)，1.79-1.94(m，1H)，1.30-1.78(m，8H)，1.16(bs，9H).
步骤C
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1.9ml)处理(±)-(E)-3-{1′-叔丁氧羰基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(360mg，0.74mmol)的DCM(14ml)溶液，以得到白色固体(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(154mg，盐酸盐)。
Y＝61％，纯度＝95％
LC-MS：方法C，rt＝2.26；(ES+)MH+：304
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.72(bs，1H)，9.44(d，J＝9.68Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.71-8.95(m，1H)，7.95(d，J＝2.05Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.51，2.05Hz，1H)，7.46(d，J＝16.14Hz，1H)，7.17(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.12-3.29(m，1H)，2.82-3.12(m，2H)，2.07-2.23(m，1H)，1.77-2.07(m，3H).
实施例40：(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将在MeOH中的0.5M NaOH(0.8ml)加入到(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(280mg，0.83mmol，中间体5，盐酸盐)在MeOH(5ml)中的悬浮液中，且混合物搅拌10分钟。用苯甲醛(0.10ml，0.99mmol)和NaBH3CN(63mg，1.0mmol)处理得到的澄清溶液，且在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用水稀释且用DCM萃取产物(3次，10ml)。合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且蒸发，以得到棕色固体(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(257mg)。
Y＝79％
LC-MS：(ES+)MH+：393
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.69(s，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.00-7.43(m，6H)，6.55(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.57(d，J＝13.79Hz，1H)，3.40(d，J＝13.79Hz，1H)，2.77-2.88(m，1H)，2.55-2.68(m，1H)，2.14-2.25(m，2H)，1.52-2.02(m，4H).
步骤B
如实施例30步骤A中所描述的，用1M NaOH(0.80ml)处理(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(240mg，0.61mmol)在水(5ml)和二氧六环(10ml)中的溶液，以得到棕色油状物(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸(盐酸盐，240mg)。
Y＝95％
LC-MS：(ES+)MH+：379
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.25(bs，1H)，8.67(s，1H)，7.81-7.92(m，2H)，7.57(d，J＝16.14Hz，1H)，7.02-7.38(m，6H)，6.43(d，J＝16.14Hz，1H)，3.57(d，J＝13.50Hz，1H)，3.41(d，J＝13.79Hz，1H)，2.74-2.93(m，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.11-2.32(m，2H)，1.56-2.08(m，4H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.12ml，0.90mmol)处理(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸(230mg，0.55mmol)在DCM(6ml)中的悬浮液，然后用EDC(172mg，0.900mmol)、HOBt(121mg，0.896mmol)和NH2OTHP(84mg，0.72mmol)处理，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(120mg)。
Y＝46％
LC-MS：(ES+)MH+：478
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.13(bs，1H)，8.65(s，1H)，7.86(d，J＝2.05Hz，1H)，7.66-7.78(m，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.14-7.36(m，5H)，7.11(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.86-4.03(m，1H)，3.57(d，J＝13.50Hz，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.41(d，J＝13.79Hz，1H)，2.82(d，J＝12.03Hz，1H)，2.56-2.67(m，1H)，2.11-2.27(m，1H)，1.37-1.98(m，11H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1.0ml)处理在DCM(7ml)中的(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(120mg，0.25mmol)，以得到白色固体(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(80mg，盐酸盐)。
Y＝75％，纯度＝97.5％
LC-MS：方法F，rt＝1.12；(ES+)MH+：394
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.47(bs，1H)，10.21(s，1H)，9.02(s，1H)，7.85(s，1H)，7.71-7.82(m，1H)，7.18-7.61(m，7H)，6.44(d，J＝15.55Hz，1H)，4.30-4.52(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，3.29-3.63(m，2H)，2.80-3.12(m，2H)，2.04-2.31(m，2H)，1.60-2.04(m，2H).
实施例41：(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例40步骤A中所描述的过程，从中间体5(300mg，0.88mmol)开始，使用甲醛(0.85ml，1.1mmol)和NaBH(OAc)3(68mg，1.1mmol)，合成(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯。得到白色固体产物(240mg)。
Y＝86％
LC-MS：(ES+)MH+：317
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.67(s，1H)，8.02(d，J＝2.05Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.67(d，J＝16.43Hz，1H)，7.05(d，J＝8.51Hz，1H)，6.56(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.77(d，J＝11.74Hz，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.12(s，3H)，2.01-2.10(m，1H)，1.87-1.99(m，1H)，1.41-1.83(m，4H).
步骤B
如实施例30步骤A中所描述的，用1M NaOH(0.90ml)处理(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(220mg，0.70mmol)在水(8ml)和二氧六环(16ml)中的溶液，以得到黄色固体(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸(208mg)。
Y＝88％
LC-MS：(ES+)MH+：303
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.54-8.26(m，3H)，7.03-7.34(m，1H)，6.54(bs，1H)，3.74-4.06(m，1H)，3.47-3.67(m，1H)，3.05-3.27(m，2H)，2.92(s，3H)，2.15-2.51(m，2H)，1.70-2.14(m，2H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.14ml，1.0mmol)处理(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸(208mg，0.61mmol)在DCM(7ml)中的悬浮液，然后用EDC(196mg，1.03mmol)、HOBt(140mg，1.03mmol)和NH2OTHP(97mg，0.82mmol)处理，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(217mg)。
Y＝89％
LC-MS：ES+)MH+：402
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.12(bs，1H)，8.64(s，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.64-7.77(m，1H)，7.48(d，J＝16.14Hz，1H)，7.05(d，J＝8.51Hz，1H)，6.47(d，J＝15.55Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.83-4.09(m，1H)，3.47-3.65(m，1H)，2.77(d，J＝12.32Hz，1H)，2.22(d，J＝12.03Hz，1H)，2.12(s，3H)，2.02-2.10(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，1.46-1.82(m，10H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1.0ml)处理(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(210mg，0.52mmol)的DCM(6ml)溶液，以得到黄色固体(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(106mg，盐酸盐)。
Y＝58％，纯度＝98％
LC-MS：方法C，rt＝2.23；(ES+)MH+：318。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.74(bs，1H)，10.22(bs，1H)，9.15(s，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.51，1.76Hz，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.25(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.79-3.91(m，1H)，3.25-3.47(m，1H)，3.06(dd，J＝13.06，10.71Hz，1H)，2.88-3.01(m，1H)，2.73(d，J＝4.40Hz，3H)，1.65-2.23(m，4H).
实施例42：(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例40步骤A中所描述的过程，从中间体5(339mg，1.00mmol)开始，使用4-氟苯甲醛(0.13ml，1.2mmol)和NaBH3CN(76mg，1.2mmol)，合成(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯。得到白色固体产物(320mg)。
Y＝78％
LC-MS：(ES+)MH+：411
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.69(s，1H)，7.95(d，J＝2.35Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.22，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝16.43Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.10(d，J＝8.51Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，6.55(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.54(d，J＝13.20Hz，1H)，3.39(d，J＝13.79Hz，1H)，2.79(d，J＝12.91Hz，1H)，2.55-2.68(m，1H)，2.10-2.33(m，2H)，1.56-2.05(m，4H).
步骤B
如实施例30步骤A中所描述的，用1M NaOH(0.95ml)处理(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(300mg，0.73mmol)在水(2.5ml)和二氧六环(5ml)中的溶液，以得到白色固体(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸。[LC-MS：(ES+)MH+：397]。按照实施例30步骤B中所描述的过程，将得到的丙烯酸悬浮在DCM(5ml)中，用TEA(0.15ml，1.1mmol)处理，然后用EDC(208mg，1.09mmol)、HOBt(147mg，1.09mmol)和NH2OTHP(102mg，0.87mmol)处理，得到作为浅黄色固体(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(60mg)。
Y＝2个步骤总计17％
LC-MS：(ES+)MH+：496
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.12(bs，1H)，8.66(s，1H)，7.87(d，J＝2.05Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.78，1.32Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.09(d，J＝8.51Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.46(d，J＝16.14Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.84-4.07(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.55(d，J＝13.50Hz，1H)，3.40(d，J＝13.79Hz，1H)，2.80(d，J＝11.15Hz，1H)，2.55-2.67(m，1H)，2.22(d，J＝11.74Hz，1H)，2.14-2.23(m，1H)，1.43-2.03(m，10H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(0.5ml)处理(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(45mg，0.091mmol)的DCM(5ml)溶液，以得到白色固体(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(25mg，盐酸盐)。
Y＝61％，纯度＝93％
LC-MS：方法C，rt＝2.95；(ES+)MH+：412。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.72(bs，1H)，10.33(bs，1H)，9.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(dd，J＝8.66，1.91Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.45(d，J＝15.55Hz，1H)，7.28(d，J＝8.51Hz，1H)，7.21(m，2H)，6.44(d，J＝16.14Hz，1H)，4.31-4.47(m，1H)，4.17-4.31(m，1H)，3.30-3.56(m，2H)，2.78-3.05(m，2H)，2.01-2.25(m，2H)，1.71-2.00(m，2H).
实施例43：(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
依据实施例40步骤A中所描述的过程，从中间体5(339mg，1.00mmol)开始，使用苯乙醛(0.13ml，1.2mmol)和NaBH3CN(63mg，1.2mmol)，合成(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯。得到黄色固体产物(320mg)。
Y＝79％
LC-MS：(ES+)MH+：407
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.61(s，1H)，8.02(d，J＝2.05Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.68(d，J＝16.14Hz，1H)，7.08-7.31(m，5H)，7.02(d，J＝8.51Hz，1H)，6.57(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.95(d，J＝11.44Hz，1H)，2.54-2.77(m，5H)，2.13-2.43(m，2H)，1.49-2.06(m，4H).
步骤B
如实施例30步骤A中所描述的，用1M NaOH(0.96ml)处理(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(300mg，0.73mmol)在水(2.5ml)和二氧六环(5ml)中的溶液，以得到白色固体(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸[LC-MS：(ES+)MH+：393]。按照实施例30步骤B中所描述的过程，将丙烯酸悬浮在DCM(5ml)中，用TEA(0.15ml，1.1mmol)处理，然后用EDC(208mg，1.09mmol)、HOBt(147mg，1.09mmol)和NH2OTHP(102mg，0.87mmol)处理，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(165mg)。
Y＝46％(2个步骤总计)
LC-MS：(ES+)MH+：492
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.13(bs，1H)，8.57(s，1H)，7.95(d，J＝2.35Hz，1H)，7.61-7.82(m，1H)，7.49(d，J＝15.55Hz，1H)，7.08-7.29(m，5H)，7.01(d，J＝8.22Hz，1H)，6.48(d，J＝16.14Hz，1H)，4.91(bs，1H)，3.83-4.14(m，1H)，3.44-3.70(m，1H)，2.95(d，J＝11.74Hz，1H)，2.54-2.71(m，5H)，2.33(d，J＝11.74Hz，1H)，2.12-2.25(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，1.30-1.83(m，9H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(5ml)中的(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(150mg，0.30mmol)，以得到淡黄色固体(盐酸盐)(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(90mg)。
Y＝68％，纯度＝96％
LC-MS：方法C，rt＝3.09；(ES+)MH+：408
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.71(bs，1H)，10.29(bs，1H)，9.13(s，1H)，7.95(d，J＝2.05Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.22，1.76Hz，1H)，7.48(d，J＝15.55Hz，1H)，7.32(d，J＝8.51Hz，1H)，7.11-7.30(m，5H)，6.47(d，J＝15.85Hz，1H)，3.89(d，J＝12.62Hz，1H)，3.52(d，J＝11.44Hz，1H)，3.21-3.37(m，2H)，2.77-3.21(m，4H)，2.08-2.33(m，2H)，1.71-2.08(m，2H).
实施例44：(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将TEA(0.11ml，0.77mmol)加入到中间体4(240mg，0.77mmol)在DCM(10ml)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌10分钟，然后用AcOH将pH值调节至5。按照实施例31步骤A中所描述的过程，用N-甲基-吲哚-3-甲醛(148mg，0.93mmol)和NaBH(OAc)3(197mg，0.93mmol)处理混合物，得到浅橙色油状物(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(220mg)。
Y＝69％
LC-MS：(ES+)MH+：417
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.93-8.07(m，2H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.37(d，J＝8.22Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.07-7.18(m，2H)，7.02(ddd，J＝7.85，6.97，1.03Hz，1H)，6.57(d，J＝15.85Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.35(d，J＝8.51Hz，2H)，3.21(d，J＝8.80Hz，2H)，3.11(s，2H).
步骤B
按照实施例30步骤A中所描述的过程，用1M NaOH(0.68ml)水解(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(220mg，0.53mmol)，得到棕色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(180mg)。
Y＝85％
LC-MS：(ES+)MH+-143：259
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.28(bs，1H)，7.96(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.59(d，J＝15.85Hz，1H)，7.39(d，J＝8.22Hz，1H)，7.28(bs，1H)，6.99-7.20(m，3H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.81-3.99(m，2H)，3.74(s，3H)，3.36-3.54(m，4H)，3.14(s，2H).
步骤C
根据实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.09ml，0.67mmol)处理(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(180g，0.447mmol)在DCM(5ml)中的悬浮液，然后用EDC(128mg，0.67mmol)、HOBt(90mg，0.67mmol)和NH2OTHP(67mg，0.57mmol)处理，得到白色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(102mg)。
Y＝45％
LC-MS：(ES+)MH+：502
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.13(bs，1H)，7.90(d，J＝2.35Hz，1H)，7.80(d，J＝7.63Hz，1H)，7.59(d，J＝7.63Hz，1H)，7.47(d，J＝15.85Hz，1H)，7.37(d，J＝8.22Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.88-7.06(m，1H)，6.47(d，J＝16.14Hz，1H)，4.90(bs，1H)，3.84-4.06(m，1H)，3.79(s，2H)，3.73(s，3H)，3.48-3.62(m，1H)，3.36(d，J＝8.22Hz，2H)，3.21(d，J＝8.22Hz，2H)，3.11(s，2H)，1.39-1.89(m，6H).
步骤D
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(5ml)中的(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(102mg，0.203ml)，得到浅棕色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(85mg，盐酸盐)。
Y＝94％，纯度＝96％
LC-MS：方法H，rt＝1.62；(ES+)MH+：418
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.94(bs，1H)，10.72(s，1H)，9.02(bs，1H)，7.73-7.97(m，3H)，7.37-7.69(m，3H)，7.19-7.31(m，1H)，7.04-7.19(m，2H)，6.45(d，J＝15.85Hz，1H)，4.54-4.71(m，2H)，4.34-4.50(m，1H)，4.25-4.34(m，2H)，4.08-4.25(m，1H)，3.81(s，3H)，3.33(bs，2H).
实施例45：(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将TEA(0.14ml，1.0mmol)加入到中间体2(290mg，0.86mmol)在DCM(10ml)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌10分钟，然后用AcOH将pH值调节至5。按照实施例31A中所描述的过程，用N-甲基-吲哚-3-甲醛(164mg，1.03mmol)和NaBH(OAc)3(219mg，1.03mmol)处理混合物，得到浅橙色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(380mg)。
Y＝100％
LC-MS：(ES+)MH+：445
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.97(dd，J＝8.51，2.35Hz，1H)，7.94(d，J＝2.05Hz，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.59(d，J＝7.63Hz，1H)，7.35(d，J＝8.22Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05-7.16(m，2H)，6.91-7.04(m，1H)，6.55(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，3.66(d，J＝13.50Hz，1H)，3.59(d，J＝13.50Hz，1H)，2.96(d，J＝16.73Hz，1H)，2.88(d，J＝16.73Hz，1H)，2.55-2.72(m，2H)，2.32-2.47(m，2H)，1.59-1.86(m，3H)，1.35-1.59(m，1H).
步骤B
根据实施例30步骤A中所描述的过程，用1M NaOH(1.1ml)水解(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(380mg，0.85mmol)，得到棕色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸(180mg，盐酸盐)。[LC-MS：(ES+)MH+：431]。按照实施例30步骤B中所描述的过程，将得到的酸悬浮在DCM(15ml)中，用TEA(0.18ml，1.35mmol)处理，然后用EDC(258mg，1.35mmol)、HOBt(182mg，1.35mmol)和NH2OTHP(126mg，1.08mmol)处理，得到浅黄色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(300mg)。
Y＝2个步骤总计66％
LC-MS：(ES+)MH+：530
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.12(bs，1H)，7.86(d，J＝2.35Hz，1H)，7.73-7.81(m，1H)，7.60(d，J＝7.92Hz，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.35(d，J＝8.22Hz，1H)，6.89-7.20(m，4H)，6.45(d，J＝16.43Hz，1H)，4.66-5.06(m，1H)，3.87-4.04(m，1H)，3.69(s，3H)，3.67(d，J＝13.50Hz，1H)，3.60(d，J＝13.50Hz，1H)，3.46-3.58(m，1H)，2.96(d，J＝16.73Hz，1H)，2.88(d，J＝16.73Hz，1H)，2.55-2.66(m，2H)，2.29-2.46(m，2H)，1.37-1.82(m，10H).
步骤C
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(10ml)中的(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(300mg，0.56mmol)，得到浅棕色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(215mg，盐酸盐)。
Y＝80％，纯度＝98％
LC-MS：方法C，rt＝3.67；(ES+)MH+：446
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.72(s，1H)，9.92(bs，1H)，9.01(bs，1H)，7.76-7.98(m，3H)，7.62(s，1H)，7.37-7.54(m，2H)，7.01-7.31(m，3H)，6.44(d，J＝15.85Hz，1H)，4.36-4.61(m，2H)，3.83(s，3H)，3.71(d，J＝13.20Hz，1H)，3.46-3.58(m，1H)，3.07-3.22(m，1H)，2.95(d，J＝16.73Hz，1H)，2.83-2.91(m，1H)，2.78(d，J＝16.73Hz，1H)，1.88-2.14(m，2H)，1.68-1.85(m，1H)，1.46-1.68(m，1H).
实施例46：(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将在MeOH中的0.1M NaOH(6ml)加入到中间体5(430mg，1.27mmol)在MeOH(5ml)中的悬浮液中，且将混合物搅拌10分钟。按照实施例40步骤A中所描述的过程，用AcOH将pH值调节至5，且用N-甲基-吲哚-3-甲醛(248mg，1.56mmol)和NaBH3CN(98mg，1.6mmol)处理混合物，以得到棕色固体(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(250mg)。
Y＝44％
LC-MS：(ES+)MH+：446
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.58(s，1H)，7.96(d，J＝2.05Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.66，2.20Hz，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.59(d，J＝7.92Hz，1H)，7.33(d，J＝8.22Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.22，7.04，1.17Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，J＝8.51Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，6.55(d，J＝16.14Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.66(s，3H)，3.63(s，2H)，2.94(d，J＝10.86Hz，1H)，2.60-2.71(m，1H)，2.07-2.34(m，2H)，1.48-2.07(m，4H).
步骤B
按照实施例30步骤A中所描述的过程，用1M NaOH(0.73ml)水解(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(250mg，0.561mmol)，得到棕色固体(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-丙烯酸(1 50mg)。
Y＝62％
LC-MS：(ES+)MH+：432
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.33(bs，1H)，8.57(bs，1H)，7.76-8.04(m，2H)，7.48-7.73(m，2H)，6.94-7.45(m，5H)，6.44(d，J＝15.85Hz，1H)，3.65-3.95(m，5H)，2.81-3.09(m，1H)，2.54-2.70(m，1H)，2.03-2.39(m，2H)，1.47-2.02(m，4H).
步骤C
按照实施例30步骤B中所描述的过程，用TEA(0.070ml，0.52mmol)处理(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-丙烯酸(150g，0.348mmol)在DCM(4ml)中的悬浮液，然后用EDC(99mg，0.52mmol)、HOBt(70mg，0.52mmol)和NH2OTHP(49mg，0.42mmol)处理，得到白色固体(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺[LC-MS：(ES+)MH+：531]。如实施例30步骤C中所描述的，将固体悬浮在DCM(5ml)中，且用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理，用制备型HPLC纯化后得到棕色固体(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(40mg，三氟乙酸盐)。
Y＝两个步骤总计21％，纯度＝95％
LC-MS：方法H，rt＝1.47；(ES+)MH+：447
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.71(bs，1H)，9.65(bs，1H)，9.03(bs，1H)，8.94(s，1H)，7.91(d，J＝1.47Hz，1H)，7.67-7.85(m，2H)，7.35-7.61(m，2H)，7.00-7.34(m，3H)，6.44(d，J＝15.55Hz，1H)，4.51(bs，2H)，3.83-3.93(m，1H)，3.80(s，3H)，3.47-3.61(m，1H)，2.81-3.06(m，2H)，1.85-2.21(m，3H)，1.64-1.83(m，1H).
实施例47：(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将TEA(0.14ml，1.0mmol)加入到中间体3(350mg，1.00mmol)在DCM(10ml)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌10分钟，然后用AcOH将pH值调节至5。按照实施例23步骤A中所描述的过程，用N-甲基-吲哚-3-甲醛(191mg，1.20mmol)和NaBH(OAc)3(255mg，1.20mmol)处理混合物，得到浅橙色固体(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(350mg)。
Y＝76％
LC-MS：(ES+)MH+：459
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.97-8.09(m，1H)，7.47-7.75(m，5H)，7.29-7.42(m，2H)，7.13-7.24(m，1H)，6.38(d，J＝15.85Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.82(s，3H)，3.82(s，3H)，2.80(s，2H)，1.68-2.53(m，10H).
步骤B
按照实施例30步骤A中所描述的过程，用1M NaOH(0.99ml)水解(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸甲酯(350mg，0.76mmol)，得到白色固体(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-丙烯酸[LC-MS：(ES+)MH+：445]。按照实施例30步骤B中所描述的过程，将得到的酸悬浮在DCM(15ml)中，用TEA(0.16ml，1.14mmol)处理，然后用EDC(218mg，1.14mmol)、HOBt(154mg，1.14mmol)和NH2OTHP(106mg，0.905mmol)处理，得到浅黄色固体(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(280mg)。
Y＝2个步骤总计68％
LC-MS：(ES+)MH+：544
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.11(bs，1H)，7.82-8.04(m，2H)，7.72-7.82(m，1H)，7.63-7.72(m，1H)，7.46(d，J＝15.85Hz，1H)，7.32-7.42(m，1H)，6.91-7.32(m，3H)，6.45(d，J＝15.55Hz，1H)，4.90(bs，1H)，3.87-4.09(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(bs，2H)，3.47-3.62(m，1H)，2.89(s，2H)，2.54-2.77(m，4H)，1.65-2.20(m，6H)，1.39-1.75(m，6H).
步骤C
如实施例30步骤C中所描述的，用在二氧六环中的4M HCl(1ml)处理在DCM(5ml)中的(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺(280mg，0.51mmol)，通过制备型HPLC纯化后，得到浅棕色固体(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(80mg，三氟乙酸盐)。
Y＝37％，纯度＝99％
LC-MS：方法H，rt＝1.75；(ES+)MH+：460
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.64(bs，1H)，8.99(bs，1H)，7.86(d，J＝1.76Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.80，1.76Hz，1H)，7.67(d，J＝7.92Hz，1H)，7.42(d，J＝15.55Hz，1H)，7.39(d，J＝8.22Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.15(t，1H)，7.03(d，J＝8.51Hz，1H)，6.97-7.08(m，1H)，6.39(d，J＝15.55Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.75(s，3H)，2.91(d，J＝16.43Hz，1H)，2.85(d，J＝16.73Hz，1H)，2.60-2.80(m，4H)，1.84-2.13(m，4H)，1.64-1.84(m，1H)，1.42-1.64(m，1H).
实施例48(±)-(E)-3-[1′-乙基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
按照对实施例19描述的实验过程，从(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体2)和乙醛开始，得到标题化合物。得到标题化合物盐酸盐。
LC-MS：方法I，rt＝1.70；(ES+)MH+：331
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.73(bs，1H)，9.81(bs，1H)，7.91(d，J＝2.05Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.66，1.91Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.25(d，J＝8.51Hz，1H)，6.47(d，J＝15.85Hz，1H)，3.75(d，J＝13.50Hz，1H)，3.37-3.52(m，1H)，3.07-3.35(m，4H)，3.03(d，J＝17.02Hz，1H)，2.82(d，J＝17.02Hz，1H)，1.88-2.26(m，2H)，1.52-1.87(m，2H)，1.26(t，J＝7.04Hz，3H).
实施例49(±)-(E)-3-[1′-异丙基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体2，300mg，0.888mmol)、2-碘丙烷(302mg，1.76mmol)及K2CO3(4.91mg，3.55mmol)在CH3CN(40ml)中的混合物在75℃下搅拌24小时。除去溶剂且残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机层在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH98∶2)纯化粗混合物，以得到(±)-(E)-3-[1′-异丙基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(252mg)。
Y＝83％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.97(d，J＝2.35Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.10，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.07(d，J＝9.39Hz，1H)，6.55(d，J＝16.14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.03(d，J＝16.73Hz，1H)，2.86(d，J＝16.73Hz，1H)，2.70(spt，J＝6.46Hz，1H)，2.60(d，J＝l1.44Hz，1H)，2.45(d，J＝l1.44Hz，1H)，2.31-2.45(m，2H)，1.62-1.86(m，3H)，1.35-1.60(m，1H)，0.88(d，J＝6.75Hz，3H)，0.87(d，J＝6.46Hz，3H).
步骤B
依据实施例16步骤B中所描述的过程，用1M NaOH处理(±)-(E)-3-[1′-异丙基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(234mg，0.681mmol)，以得到(±)-(E)-3-[1′-异丙基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸。依据实施例16步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到(±)-(E)-3-[1′-异丙基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺。根据实施例16步骤C中所描述的过程，脱去THP保护基，得到黄色粉末(±)-(E)-3-[1′-异丙基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(210mg，3个步骤总计8]％)。
LC-MS：方法C，rt＝2.48；(ES+)MH+：345
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.62(bs，1H)，9.61(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.66，1.91Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.29(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.63(d，J＝12.32Hz，1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.18-3.40(m，2H)，3.05(d，J＝17.02Hz，1H)，2.92-3.06(m，1H)，2.81(d，J＝17.02Hz，1H)，1.90-2.23(m，2H)，1.57-1.85(m，2H)，1.28(d，J＝6.46Hz，3H)，1.26(d，J＝6.75Hz，3H).
实施例50(±)-(E)-3-[1′-环戊基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺
步骤A
将(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯盐酸盐(中间体2，300mg，0.888mmol)、溴代环戊烷(397mg，2.66mmol)及K2CO3(491mg，3.55mmol)在CH3CN(40ml)中的混合物在75℃下搅拌。在3天的期间，加入另外的溴代环戊烷(397mg，2.66mmol)和催化量的KI。除去溶剂且残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机层在Na2SO4上干燥并蒸发至干。通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH98∶2)纯化粗产物，以得到(±)-(E)-3-[1′-环戊基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(286mg)。
Y＝87％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.97(d，J＝2.35Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.10，2.35Hz，1H)，7.66(d，J＝16.14Hz，1H)，7.08(d，J＝9.39Hz，1H)，6.55(d，J＝15.85Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.01(d，J＝16.73Hz，1H)，2.84(d，J＝16.73Hz，1H)，2.53-2.63(m，3H)，2.23-2.47(m，2H)，1.35-1.86(m，10H)，1.14-1.32(m，2H).
步骤B
依据实施例16步骤B中所描述的过程，用1M NaOH处理(±)-(E)-3-[1′-环戊基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸甲酯(260mg，0.704mmol)，以得到(±)-(E)-3-[1′-环戊基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-丙烯酸。依据实施例16步骤C中所描述的过程，用NH2OTHP处理酸，得到(±)-(E)-3-[1′-环戊基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙烯酰胺。按照实施例16步骤C中所描述的过程，脱去THP保护基，得到淡棕色固体(±)-(E)-3-[1′-环戊基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐(109mg，3个步骤总计38％)。
LC-MS：方法C，rt＝2.78；(ES+)MH+：371
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.72(bs，1H)，9.95(bs，1H)，7.92(d，J＝2.05Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.51，1.76Hz，1H)，7.45(d，J＝15.85Hz，1H)，7.26(d，J＝8.51Hz，1H)，6.46(d，J＝15.85Hz，1H)，3.75(d，J＝12.62Hz，1H)，3.43-3.62(m，2H)，3.28(dd，1H)，3.09(d，J＝17.02Hz，1H)，2.83-2.98(m，1H)，2.76(d，J＝17.02Hz，1H)，1.83-2.18(m，4H)，1.36-1.83(m，8H).
实施例51：(E)-3-(1′-苄基-8-氟-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺
按照对实施例19描述的实验过程，从(E)-3-{8-氟-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(中间体9)和苯甲醛开始，得到标题化合物。得到标题化合物的盐酸盐。
LC-MS：方法F，rt＝1.40；(ES+)MH+：411
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.40-11.83(m，2H)，7.83(dd，J＝l1.74，1.47Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(dd，J＝6.46，2.93Hz，2H)，7.31-7.53(m，4H)，6.49(d，J＝15.85Hz，1H)，4.37(d，J＝4.69Hz，2H)，3.00-3.38(m，4H)，2.95(s，2H)，2.06-2.38(m，4H).
实施例52：(E)-3-(1′-苄基-8-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺
按照对实施例19描述的实验过程，从甲基-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基}-丙烯酸甲酯(中间体10)和苯甲醛开始，得到标题化合物。得到标题化合物的盐酸盐。
LC-MS：方法H(Ascentis Express C18(30x2.1mm，2.7μm)柱)，rt＝1.60；(ES+)MH+：407
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.00(bs，1H)，10.68(bs，1H)，7.74(d，J＝2.05Hz，1H)，7.57-7.72(m，3H)，7.44-7.54(m，3H)，7.38(d，J＝15.85Hz，1H)，6.42(d，J＝15.85Hz，1H)，4.39(d，J＝4.11Hz，2H)，3.25-3.41(m，2H)，2.95-3.17(m，2H)，2.87(s，2H)，2.13-2.28(m，4H)，2.12(s，3H).
实施例53：(E)-3-(1′-(4-氟苄基)-4-(甲氧基亚氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺
将(E)-3-(1′-(4-氟苄基)-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(80mg，0.179mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(32.6mg，0.390mmol)在乙醇(2ml)和吡啶(0.031ml，0.390mmol)中的混合物在80℃下加热2小)时。在真空内除去溶剂，且通过制备型LC-MS纯化粗产物，以得到标题化合物的三氟乙酸盐(33.04mg)。
Y＝33％
LC-MS：方法J，rt＝2.01分钟；(ES+)MH+：440.2
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.68(bs，1H)，9.47(bs，1H)，9.01(bs，1H)，7.93(bs，1H)，7.41(d，J＝15.8Hz，1H)，7.25-7.67(m，5H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.38(d，J＝15.6Hz，1H)，4.21-4.53(m，2H)，3.96(s，3H)，3.43-3.56(m，2H)，3.09-3.33(m，1H)，3.00(d，J＝17.6Hz，1H)，2.81-2.94(m，1H)，2.75(d，J＝17.6Hz，1H)，1.40-2.08(m，4H).
实施例54：(E)-3-(1′-环戊基-4-(肟基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺
将(E)-3-(1′-环戊基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(80mg，0.197mmol)、盐酸羟胺(27.3mg，0.393mmol)和吡啶(0.0321ml，0.393mmol)在乙醇(2ml)中的混合物在80℃下加热。在真空内除去溶剂，且通过制备型LC-MS纯化粗品，以得到标题化合物的三氟乙酸盐(9.56mg)。
Y＝9.7％
LC-MS：方法E，rt＝2.54；(ES+)MH+：386.2
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.57(s，1H)，10.68(s，1H)，9.18(s，1H)，8.99(bs，1H)，7.97(s，1H)，7.51-7.67(m，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.04(d，J＝9.4Hz，1H)，6.36(d，J＝16.1Hz，1H)，3.40-3.77(m，3H)，2.61-3.19(m，4H)，1.30-2.15(m，12H).
实施例55：(E)-3-(4-(苄氧基亚氨基)-1′-苯乙基螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺
将(E)-N-羟基-3-(4-氧代-1′-苯乙基螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-丙烯酰胺三氟乙酸盐(0.05g，0.096mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.017g，0.106mmol)在EtOH(2ml)和吡啶(0.015ml，0.192mmol)中的混合物在80℃下加热4小、时。在真空内除去溶剂，且通过制备型LC-MS纯化粗品，以得到标题化合物的三氟乙酸盐(27mg)。
Y＝45％
LC-MS：方法J，rt＝2.80分钟；(ES+)MH+：512.2
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.70(bs，1H)，9.43(bs，1H)，8.99(bs，1H)，7.97(bs，1H)，7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.19-7.54(m，11H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，6.38(d，J＝15.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.45-3.86(m，6H)，2.78-3.20(m，4H)，1.39-2.03(m，4H).
2.生物测试
方法和结果
2.1HDAC的酶抑制测定
根据来自生产商(Biomolecular Research Laborator)的说明书，使用BIOMOL试剂盒测定HDAC抑制剂的体外活性。用包含HDAC抑制剂和浓度在200μM下的底物(在侧链上具有乙酰化的氨基基团的赖氨酸)的测定缓冲液，将15μl的30×稀释的海拉细胞的核部分稀释到50μl。样品在室温下孵育15分钟，然后暴露到显像剂中(在室温下，10分钟)。在这个最后步骤中生成荧光团，使用355nm的激发波长和在460nm下的发射测量其荧光。使用GraphPad软件计算IC50。
得到的结果如下面的表1所示。将IC50结果分配至如下3个范围中的一个：范围A：IC50≤0.1μM；范围B：0.1-1.0μM；范围C：IC50≥1.0μM。
表1：HDAC抑制测定的结果：
2.2细胞生长
使用GraphPad软件计算IC50。
得到的结果如下面的表2所示。将IC50结果分配至如下3个范围中的一个：范围A：IC50≤1.0μM；范围B：1.0-3.0μM；范围C：IC50≥3.0μM。
表2：抗增殖测定的结果：
Claims (14)
1.式(I)的化合物：
其中：
m、n独立地是0或1-4的整数；
p是0或1-3的整数；
R是氢；C1-C6烷基，任选地被C3-C8环烷基、C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基取代；(CO)R2；(SO2)R3；C3-C8环烷基；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R1是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Y是CH2或NR4；
Z是C＝R5；
R2是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基；杂(C2-C9)芳基；O-C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代；O-(C6-C10-芳基)或NR6R7；
R3是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R4是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；
R5是氧或NOR8；
R6是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R7是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成C4-C9-杂环，任选地在环中包含选自NR9、O或S的一个或多个另外的杂原子；
R8是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代；
R9是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基；杂(C2-C9)芳基；(CO)R10；或(SO2)R11；
R10是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；O-C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代；O-(C6-C10-芳基)或NR12R13；
R11是C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R12是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基；
R13是氢；C1-C6烷基，任选地被C6-C10芳基取代或杂(C2-C9)芳基取代；及其药学上可接受的盐；条件是当p是0时，则n和m不能都是1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
m、n独立地是0或1-4的整数；
p是0或1；
R是氢；C1-C4烷基，任选地被C3-C8环烷基、苯基或杂(C2-C9)芳基取代；(CO)R2；C3-C8环烷基；苯基；或杂(C2-C9)芳基；
R1是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
Y是CH2或NR4；
Z是C＝R5；
R2是C1-C4烷基，任选地被苯基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；苯基；杂(C2-C9)芳基；O-C1-C4烷基；或NR6R7；
R4是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
R5是氧或NOR8；
R6是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；或苯基；
R7是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
R8是氢；C1-C4烷基，任选地被苯基取代；
及其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，选自：
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(-)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(+)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-{1′-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-乙氧基羰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-{1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，3′-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-[1′-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4′-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-乙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-异丙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(±)-(E)-3-(1′-环戊基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-苄基-8-氟-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-苄基-8-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-(4-氟苄基)-4-(甲氧基亚氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺；
(E)-3-(1′-环戊基-4-(肟基)螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(苄氧基亚氨基)-1′-苯乙基螺[苯并二氢吡喃-2，3′-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其作为HDAC抑制剂使用。
5.如权利要求4所述的化合物，其用于治疗或预防与组蛋白脱乙酰酶活性的失调相关的疾病。
6.如权利要求4或5所述的化合物，其用于治疗或预防癌症、中枢神经系统和外周神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纤维化或牛皮癣。
7.一种包括权利要求1-3中任一项所述的一种或多种式(I)的化合物的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗或预防与组蛋白脱乙酰酶活性的失调相关的疾病。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症、中枢神经系统和外周神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纤维化或牛皮癣。
10.如权利要求7所述的药物组合物，还包含用于治疗所述疾病的额外的有效成分。
11.如权利要求7-10中任一项所述的药物组合物，其为以下形式：片剂、胶囊、口服制剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、可注射的或不熔的液体溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、糊剂、经皮输送装置。
12.一种用于制备根据权利要求1-3中任一项所述的化合物的方法，其中Z是C＝NOR8，所述方法包括在室温和溶剂的沸点之间的温度下，在碱的存在下，在溶剂中用H2NOR8处理式(I)的化合物，其中Z是C＝O。
13.一种用于制备根据权利要求1-3中任一项所述的化合物的方法，其中Z是C＝O，所述方法包括将式A1的化合物转化成式A2的化合物，且随后将式A2的化合物转化成式(I)的化合物，如下面的方案A所表示的：
方案A
其中：
-Z是C＝O
-PG和PG1是保护基。
14.如权利要求13所述的方法，其中PG是甲基或叔丁基基团，且PG1是O-(四氢-2H-吡喃-2-基)基团。
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