KR20200138756A - 심장부정맥 및 심부전 치료용 화합물 - Google Patents

심장부정맥 및 심부전 치료용 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200138756A
KR20200138756A KR1020207029899A KR20207029899A KR20200138756A KR 20200138756 A KR20200138756 A KR 20200138756A KR 1020207029899 A KR1020207029899 A KR 1020207029899A KR 20207029899 A KR20207029899 A KR 20207029899A KR 20200138756 A KR20200138756 A KR 20200138756A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
aliphatic
butyl
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020207029899A
Other languages
English (en)
Inventor
마르타 시브리안-바스케즈
조세프라잔 데이나슈무투
더글래스 보트맨
Original Assignee
일렉스 바이오테크 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일렉스 바이오테크 아이엔씨. filed Critical 일렉스 바이오테크 아이엔씨.
Publication of KR20200138756A publication Critical patent/KR20200138756A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본원의 개시 내용은 Ca2+-유도되는 (또는 Ca2+-활성화되는) 칼슘 방출 채널 및 리아노딘 수용체와 같이 형태적으로 커플링된 칼슘 방출 채널을 포함하는 칼슘 이온 채널의 활성을 조절하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물들 중 일부는 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00092
(I)

Description

심장부정맥 및 심부전 치료용 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018 년 3 월 29 일에 출원된 미국 가출원 제 62/649,840호의 앞선 출원일의 혜택을 주장하며, 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
분야
본원의 개시 내용은 Ca2+-유도되는 (또는 Ca2+-활성화되는) 칼슘 방출 채널 및 리아노딘 수용체와 같이 형태적으로 커플링된 칼슘 방출 채널을 포함하는 칼슘 이온 채널의 활성을 조절하기 위한 화합물 및 그러한 화합물을 사용하는 방법의 구체예에 관한 것이다.
근세포질세망 (sarcoplasmic reticulum, SR)은 근육 섬유의 세포질에서 Ca2+ 농도를 조절하는 세포하 (sub-cellular) 소기관이다 (Hasselbach and Makinose, Biochem Biophys Res Commun 7, 132-136 (1962)). ATP 가수 분해에 의해 SR 네트워크는 근섬유를 둘러싼 공간에서의 유리 Ca2+ 농도를 마이크로몰 이하 수준으로 낮추어 Ca2+를 SR의 내강(lumen)으로 펌핑한다. 근세포질의 유리 Ca2+ 농도의 감소는 근육 이완으로 이어진다.
근육 수축은 세포 표면 막의 활동 전위에 의해 시작된다. 이 탈분극은 가로 (transverse , T) 세관 아래로 전파되어 차례로 SR에 저장된 Ca2+의 방출과 수축을 유발한다. 보다 구체적으로, 라이노딘 수용체 (RyR)라고 불리는 SR에서의 칼슘 방출 채널 (CRC)이 열리고 SR로부터 Ca2+를 세포의 세포 내 세포질로 방출한다. SR에서 세포질로의 Ca2+ 방출은 세포질 Ca2+ 농도를 증가시킨다. RyR 수용체의 개방 확률 (Po)은 RyR 채널이 주어진 순간에 개방되어 SR로부터 세포질로 Ca2+를 방출할 수 있는 가능성을 나타낸다.
세 가지 유형의 리아노딘 수용체가 있으며, 모두 고도로 관련된 Ca2+ 채널: RyR1, RyR2 및 RyR3이다. RyR1은 주로 골격근과 다른 조직에서도 발견되는 반면 RyR2는 주로 심장과 다른 조직에서도 발견되고, RyR3는 뇌 및 다른 조직에서도 발견된다. RyR 채널은 4 개의 FK506 결합 단백질 (FKBP), 특히 FKBP12 (칼스타빈1) 및 FKBP12.6 (칼스타빈2)과 함께 4 개의 RyR 폴리펩티드에 의해 형성된다. 칼스타빈1은 RyR1에 결합하고 칼스타빈2는 RyR2에 결합하며 칼스타빈1은 RyR3에 결합한다. FKBP 단백질 (칼스타빈1 및 칼스타빈2)은 RyR 채널 (RyR 서브 유닛 당 하나의 분자)에 결합하고, RyR-채널 기능을 안정화하고, 인접한 RyR 채널 간의 커플링된 게이팅을 촉진하여 폐쇄 상태 동안 채널의 비정상적인 활성화를 방지한다.
최근에는 리아노딘 수용체 (RyR) / Ca2+ 방출 단백질의 3 차원 구조와 골격근의 흥분 수축 커플링 (ECC)에서 다른 접합 SR 단백질의 가능한 기능적 역할을 이해하는 방향으로 발전하였다. 따라서 ECC는 골격근과 심장근에서 다르다. 골격근에서는 T-세관막에서 발견되는 디히드로피리딘 수용체 (DHPR)와 SR의 말단에서 발견되는 CRC 또는 RyR 사이에 기계적 결합이 있는 것으로 보인다 (Schneider and Chandler, Nature 242, 244-246 (1973)). 반면, 심장근에서 Ca2+는 활동 전위 동안 DHPR을 통해 세포로 들어가고 Ca2+ 유도된 Ca2+ 방출로 알려진 메커니즘을 통해 SR로부터 Ca2+ 방출을 시작한다(Fabiato, Am J Physiol 245, C1-14(1983)).
많은 연관 단백질들이 SR 리아노딘 수용체의 활성을 조절한다. DHPR과 RyR은 트리아딘과 칼세퀘스트린 (SR의 내강면), FKBP12 (골격근) 및 FKBP12.6 (심장근), 칼모둘 린, Ca2+-CaM 키나아제(골격근), 및 단백질 키나아제 A (PKA) (심장근)를 포함하는 대형 거대 분자 복합체의 허브를 형성하는 것으로 보인다. 결함이 있는 RyR-FKBP12.6 결합은 심부전, 심근병증, 심장 비대, 및 운동으로 인한 갑작스런 심장 사망과 관련이 있다. 심장 RyR2의 PKA 인산화는 Ca2+ 방출 채널로부터 FKBP12.6의 해리를 초래할 수 있는데, 이는 채널 개방 확률 (Po)을 증가시키고, Ca2+에 의한 활성화에 대한 민감도를 증가시키고, CRC의 불안정화를 낳는다 (Wehrens et al., Science 304, 292-296 (2004)). 대안적으로, 칼세퀘스트린에 의한 비정상적인 Ca2+ 취급은 증가된 Ca2+ 누출 및 심장 부정맥으로 이어질 수 있다는 것이 제안되었다. 심장 보호제 K201 (JTV519라고도 함)과 항산화제 에다 라본은 RyR2의 FKBP12.6 제어 결함을 교정하고 기능을 향상시키는 것으로 나타난다. 그러나 K201의 작용 메커니즘은 논란의 여지가 있다. 한 보고서에서는 K201이 FKBP12.6 단백질의 존재와는 독립적으로 심실 근세포에서 자연적인 Ca2+ 방출을 억제한다는 것을 보여주었는데, 이는 K201이 심장 SR에서 Ca2+ 누출을 감소시키는 방식이 FKBP12.6 단백질을 포함하지 않는다는 것을 시사하는 것이다 (Hunt et al., Biochem J 404, 431-438 (2007)).
또한 심장 및 골격근 SR 둘다의 CRC는 티올기가 풍부하므로 티올 반응성 약제에 의해 강하게 조절된다. 이러한 티올기의 산화는 SR 소포에서 Ca2+ 방출 속도를 증가시키고 재구성된 CRC의 개방 가능성을 증가시키며 SR에 대한 높은 친화성 리아노딘 결합을 증가시키는 반면 형성된 이황화물 (들)의 감소는 활성의 감소를 유발한다 (Trimm et al., J Biol Chem 261, 16092-16098 (1986); Abramson et al., J Biol Chem 263, 18750-18758 (1988)). 또한 RyR1 및/또는 RyR2를 활성화 아니면 저해하는 것으로 알려진 많은 수의 비티올(non-thiol) 약제가 있다. RyR / CRC를 활성화하는 화합물 중에는 카페인과 같은 메틸잔틴, 라이노딘과 같은 식물 알칼로이드, 폴리라이신과 같은 폴리아민, 독소루비신과 같은 퀴논, 및 4-클로로-m-크레졸 (4-CmC)과 같은 페놀이 있다. 비티올 RyR / CRC 억제제 중에는 테트라카인 및 프로카인과 같은 국소 마취제, 및 도코사헥사엔산 (DHA)과 같은 다중 불포화 지방산이 있다. 이 약제들은 생리학적 및 약리학적으로 다양하며, 그 작용 방식은 다소 논란의 여지가 있었다 (Marinov et al., Antioxid Redox Signal 9, 609-621 (2007)).
정상적인 심장에서 RyR2를 통한 SR로부터의 Ca2+ 방출은 수축기 동안 Ca2+의 이산 방출과 이완기 동안 Ca2+ 방출 중단을 포함하는 엄격하게 규제되는 과정이다. RyR2로부터 Ca2+의 시기 적절한 리드미컬한 방출을 위해 채널은 세포질 Ca2+ 유동에 반응하여 열려야 하지만 이완기 SR Ca2+ 충전 중에는 닫혀진 채로 있어야한다. RyR2의 불안정화는 유전적 돌연변이 (예: 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia 또는 CPVT) 또는 후천적 변형 (예: 산화, 니트로실화, 인산화)의 결과로 발생할 수 있다. RyR2의 유전적 변형과 후천적 변형의 공통적인 결과는 이완기 동안 병리학적 SR Ca2+ 방출로의 경향이 증가되는 것인데 이는 심장 부정맥 및/또는 심부전을 개시할 수 있다.
칼슘 이온 채널의 활성을 조절하기 위한 화합물 및 방법의 구체예가 본원에 개시된다.
화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
(I),
여기서, RA 는 -N(R1)R2 이고 RB 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐, 또는 RA 은 N(R1) 또는 -CH2N(R1)- 이고 RA 는 RB 와 함께 5-원 또는6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
RC 는 H, 지방족, -S-지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고, RD 는 치환된 지방족 또는 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5, 또는 RC 및 RD 이 함께 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리, 예컨대 -X-(CR7 2)m-N(R4)R5로 치환되어 있는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
RE 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐이고;
Q 는 N 또는 C-R3 이고;
X 는 N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)OH-, -N(H)-C(H)(CF3)-, 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-, 또는 X가 부재하고;
Y는 -(CR7 2)n- 또는 2가의 아졸 고리이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 지방족이고;
R3 는 H, 지방족, -O-지방족, 또는 -S-지방족이고;
R4 및 R5 는 독립적으로 H, 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 헤테로시클로 지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R6 는 H 또는 지방족이고;
각각의 R7 는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 지방족이고; 및
m 및 n 는 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
일부 구체예에서는 하기 조건 중 하나 이상이 적용된다:
(i) 만일 Q가 C-R3이면, RB, RC, RE, 및 R3 중 하나 이상이 H와 다른 것이고, 또는
(ii) 만일RD가 X가 부재인 -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5 이면, Y가 -(CH2)n- 이 아니고, 또는
(iii) 상기 화합물이 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5 또는 -X-(CR7 2)m-N(R4)R5를 포함하되 여기서 X가 존재하고, 또는
(iv) 만일 Y가 2가 아졸 고리이면, X는 부재하고, 또는
(v) 만일 R4 및 R5가 N과 함께 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 Q가 C-R3이면, RB, RC, RE, 및 R3 중 하나 이상이 H과 다른 것이고, 또는 R1 및 R2 중 하나 이상이 H 또는 -CH3과 다른 것이다.
특정 구체예에서는 상기 화합물은 화학식 II, III, IV, V, VI, 또는 VII 중 하나에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00002
여기서,
RA 는 N(R1) 또는 -CH2N(R1)-;
RB 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, 또는 할로겐;
RC 는 H 또는 지방족;
RD 는-(CH2)qNH2, -(CH2)qOH, 또는 -(CH2)qSO3M이고, 여기서 q 는 1 내지 10의 정수이고 M 은 단원자 양이온이고;
X는 N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-;
Y는 아졸;
Z 는O, N(H), 또는 CH2;
p 는 RA 가 N(R1)일 때 1, 2, 또는 3, 또는 p 는 RA 가 -CH2N(R1)-일 때 1 또는 2;
q 는 1 내지 10의 정수; 및
r 은 1 또는 2, s 는 1 또는 2, 및 r+s = 2 또는 3이다. R1-R3, R6, 및 R7 은 상기에서 정의한 바와 같다.
약학적 조성물의 구체예는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 제 2 치료제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함한다.
칼슘 이온 채널의 활성을 조절하는 방법은 칼슘 이온 채널을 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 칼슘 이온 채널을 화합물과 접촉시키는 것은 칼슘 이온 채널의 활성을 저해한다. 특정 구체예에서, 칼슘 이온 채널은 RyR2와 같은 라이노딘 수용체이다. 전술한 구체예 중 임의의 것 또는 모두에서, 칼슘 이온 채널과의 접촉은 생체 내(in vivo)에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 칼슘 이온 채널을 접촉시키는 것은 유효량의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 심장 부정맥 또는 심부전을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 유효량의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 투여하는 것은 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하기 위한 방법은 심장 부정맥 또는 심부전을 앓거나 가질 위험이 있다고 식별된 개체에게 유효 기간에 걸쳐 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 치료적 유효 용량을 투여하는 것을 포함하는데 이에 따라 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선한다. 치료적 유효 용량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 투여하는 것은 치료적 유효 용량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 투여는 경구, 비경구, 경점막 또는 경피 경로에 의해 수행된다. 하나의 독립적인 구체예에서, 투여는 경구, 근육 내, 피하, 정맥 내, 또는 동맥 내 경로에 의해 수행된다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부 도면을 참조하여 진행되는 다음의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1은 화학식 II에 따른 화합물을 제조하기위한 예시적인 합성 도식으로서 X가 SO3이고 Q가 CH 인 화학식 II에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 예시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 2는 화학식 II에 따른 화합물을 제조하기위한 예시적인 합성 도식으로서 X가 PO2OH 이고 Q가 CH 인 화학식 II에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 예시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 3은 화학식 II에 따른 화합물을 제조하기위한 예시적인 합성 도식으로서 X가 NH이고 Q가 CH 인 화학식 II에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 예시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 4는 화학식 II에 따른 화합물을 제조하기위한 예시적인 합성 도식으로서 X가 O이고 Q가 CH 인 화학식 II에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 예시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 5는 화학식 II에 따른 화합물을 제조하기위한 예시적인 합성 도식으로서 X가 NH이고 Q가 N인 화학식 II에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 예시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 6은 화학식 II에 따른 화합물을 제조하기위한 예시적인 합성 도식으로서 X가 O이고 Q가 N인 화학식 II에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 예시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 7은 화학식 II에 따른 화합물을 제조하기위한 예시적인 합성 도식으로서 X가 N(H)-C(H)(CF3) 이고 Q가 CH 인 화학식 II에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 예시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 8은 화학식 IIIA에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식이다.
도 9는 화학식 IIIB 에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식이다.
도 10은 화학식 IIIC 에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식이다.
도 11은 화학식 IV에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식으로서, Z가 NH인 화학식 IV에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 도시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 12는 화학식 IV에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식으로서, Z가 O인 화학식 IV에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 도시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 13은 화학식 VI 에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식으로서, RC 및 RD 가 함께 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 VI 에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 도시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 14는 화학식 VI 에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식으로서, RC 및 RD 가 함께 6-원 헤테로지방족 고리를 형성하는 화학식 VI 에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 도시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 15는 화학식 V에 따른 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 도식으로서, RA 및 RB 가 함께 6-원 헤테로지방족 고리를 형성하는 화학식 V에 따른 예시적 화합물을 제조하는 것을 도시하는 특정된 합성에 관한 것이다.
도 16 (종래 기술)은 CPVT (카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥) 마우스의 부정맥에 대한 항 부정맥 약물의 효과를 도시한다.
도 17a 내지17e는 본 발명의 개시 내용의 범위 내에서 몇몇 개시된 화합물의 구조, 혈장 안정성, 미세소체 안정성 및 세포 독성 데이터를 보여주는 표이다.
도 18a 내지18e는 본 발명의 개시 내용의 범위 내에서 몇몇 개시된 화합물의 구조, Ca2+ 스파크 데이터 및 생체 내(in vivo) CPVT 스크린/ED50 데이터를 보여주는 표이다.
본원에는 Ca2+-유도된 (또는 Ca2+-활성화된) 칼슘 방출 채널 및 형태적으로 커플링된 칼슘 방출 채널, 예를 들어 리아노딘 수용체 (RyR)를 포함하는 칼슘 이온 채널의 활성을 조절하기 위한 화합물 및 방법의 구체예들이 개시되어 있다. RyR2는 흥분-수축 커플 링 동안에 중요한 역할을 수행한다. 본 발명자들은 RyR2 채널 복합체를 표적으로 하는 항 부정맥 화합물이 수축기 SR Ca2+ 방출을 방해하지 않는다는 것을 발견하였다. 동시에, 이완기 SR Ca2+ 방출의 저해는 부정맥을 예방할 수도 있는 화합물의 바람직한 특징이다. 개시된 화합물의 일부 구체예는 RyR2를 표적으로 하는 공지된 항 부정맥 화합물과 비교하여 향상된 전자 공여체 특성을 갖는 동시에 심실 부정맥과 연관된 SR Ca2+ 누출을 감소시키는 데 매우 효과적이다.
개시된 화합물 및/또는 방법의 일부 구체예는 근육 세포 (예를 들어, 골격 또는 심장 근육 세포의 SR로부터)에서의 칼슘 방출을 포함하여 세포 내 칼슘 방출을 저해하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 화합물 및/또는 방법은 칼슘 방출 채널, 예를 들어 라이오딘 수용체의 활성을 하향 조절하거나 저해하는 것을 포함할 수 있다. 개시된 화합물 및/또는 방법의 특정 구체예는 개체의 세포에서 리아노딘 수용체에 대한 반응성 티올의 산화 환원 전위를 바꿀 수 있다. 이러한 산화 환원 전위 변화는 개체의 세포, 특히 포유류 세포에서 리아노딘 수용체 내의 티올/이황화물 균형을 개변함으로써 달성될 수 있다(Xia et al., J Biol Chem 275, 36556-36561 (2000)). 개시된 화합물 및/또는 방법의 일부 구체예는 개체에서 리아노딘 수용체 (RyR) 관련 질환, 장애, 또는 병태의 위험을 치료하거나 감소시키는데 유용할 수 있다. 특히, RyR 관련 장애, 질병 또는 병태는 심장 또는 골격근의 병태, 장애, 또는 질병일 수 있다. 예를 들어, 본 개시 내용에 따른 화합물은 CPVT 부정맥 (예를 들어, RyR1, RyR2 및 RyR3 중 하나 이상을 표적화함으로써), 또는 심실 부정맥, 심방 부정맥, 심부전, 골격근 피로, 및 당뇨병, 및 고혈압과 연관된 심장 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
I. 정의 및 약자
용어 및 약어에 대한 다음의 설명은 본 개시 내용을 더 잘 설명하고 본 개시 내용을 실시함에 있에서 통상의 기술자를 안내하기 위해 제공된다. 본원에 사용된 "포함하는"은 "함유하는"을 의미하고, 단수 형태 "하나" 또는 "하나의" 또는 "그"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 용어 "또는"은 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 언급된 대체 요소의 단일 요소 또는 둘 이상의 요소의 조합을 의미한다.
달리 설명되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질이 본 개시 내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 이하에 기재된다. 재료, 방법, 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본 개시 내용의 다른 특징은 다음의 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백하다.
달리 표시되지 않는 한, 명세서 또는 청구 범위에서 사용되는 성분, 온도, 시간 등의 양을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 개변되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "약" 또는 기호 "~"는 달리 지시되거나 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터 ± 10 % 변동을 의미한다. 따라서, 달리 암시적 또는 명시적으로 지시되지 않는 한, 또는 문맥이 보다 명확한 구성을 갖는 것으로 통상의 기술자에 의해 적절하게 이해되지 않는 한, 제시된 수치 매개 변수는 구하고자 하는 원하는 특성 및/또는 당업자에게 알려진 표준 시험 조건/방법 하에서의 검출 한계에 의존할 수 있는 근사값이다. 논의된 종래 기술과 직접적이고 명시적으로 구체예를 구별할 때, "약"이라는 단어가 인용되지 않는 한 구체예의 숫자는 근사값이 아니다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 발명의 설명은 이러한 군 및 범위 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위 조합을 그 기재가 포함되도록 구체적으로 의도된 것이다. 예를 들어 "C1-C5 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C5, C3-C4, 및 C4-C5 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된 것이다. 다른 예로는 0 내지 40 범위의 정수는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된 것이고, 1 내지 20 범위의 정수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된 것이다.
현재 개시된 화합물은 또한 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위 원소를 포함하며, 이는 중수소, 삼중 수소, 18F, 14C, 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
지방족: 실질적으로 탄화수소 기반 화합물 또는 모이어티 (예: 헥산 모이어티의 경우 C6H13)로서, 알칸, 알켄, 알킨 (이들의 고리 형을 포함)을 포함하고, 직쇄 및 분지쇄 배열, 및 모든 입체 및 위치 이성질체도 포함. 달리 명시하지 않는 한, 지방족 기는 1 ~ 25 개 탄소 원자, 예를 들어, 1 개에서 15 개, 1 개에서 10 개, 1 개에서 6 개, 또는 1 개에서 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족 사슬은 치환되거나 비치환될 수 있다. "비치환된 지방족"으로 명시적으로 언급되지 않는 한, 지방족 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 지방족 기는 하나 이상의 치환기(지방족 사슬의 각 메틸렌 탄소에 대해 최대 2 개의 치환기, 또는 지방족 사슬의 -C = C- 이중 결합의 각 탄소에 대해 최대 1 개의 치환기, 또는 말단 메틴 기의 탄소에 대해 최대 1 개의 치환기)로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 아실, 알데히드, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 할로지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 헤테로시클로지방족, 히드록실, 옥소, 술폰아미드, 설피드릴, 티오알콕시, 또는 기타 작용기을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
알킬: 포화 탄소 사슬을 갖는 탄화수소 기. 상기 사슬은 고리형, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, 프로필 (예: n- 프로필 및 이소프로필), 부틸 (예: n- 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실과 같은 C1-C10 알킬기를 포함한다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등과 같은 고리형 알킬기도 포함된다. "비치환된 알킬"로 명시적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
알킬술포닐: R이 C1-C10 알킬기와 같은 화학적 작용기-SR.
아미노알킬: R이 C1-C10 알킬기와 같은 알킬기이고, R' 및 R''이 독립적으로 수소 또는 C1-C10 알킬과 같은 알킬인 화학적 작용기 -RNR'R''.
아릴: 달리 명시되지 않는 한, 단일 고리 (예: 페닐) 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리 (예: 퀴놀린, 인돌, 벤조디옥솔 등)를 갖는 6 내지 15 개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄소환기, 다만 부착 지점은 아릴기의 방향족 부분의 원자를 통해서이고 부착 지점에서 방향족 부분은 방향족 고리에서 오직 탄소만을 포함한다. 방향족 고리 부분이 헤테로원자를 포함하는 경우 상기 기는 헤테로아릴이고 아릴은 아니다. 아릴기는 단환, 이환, 삼환 또는 사환이다.
아졸: 질소 원자 및 고리의 일부로서 하나 이상의 다른 헤테로원자 (질소, 황 또는 산소)를 함유하는 5-원 헤테로시클릭 화합물. 예시적인 아졸은 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 1,3,4-옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸을 포함한다. "비치환된 아졸"로 명시적으로 언급되지 않는 한, 아졸기는 비치환되거나 아니면 치환될 수 있다.
CPVT: 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥(Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia)
2가(divalent): 본원에 사용된 용어 "2가"는 분자 내의 2 개의 다른 원자 또는 기에 결합된, 또는 공유 결합을 형성 할 수 있는 것을 의미한다.
유효량 (또는 용량): 라이노딘 수용체의 활성 또는 기능의 변화와 같이 변화를 일으키기에 충분한 양.
거울상이성질체 과잉율(Enantiomeric excess, e.e.): 키랄 물질의 순도 측정으로서, 샘플이 하나의 거울상 이성질체를 다른 것보다 더 많은 양으로 함유하고 있는 정도를 반영한다. 라세미 혼합물은 0의 e.e.를 갖는 반면 완전히 순수한 거울상 이성질체는 100%의 e.e.를 갖는다.
부형제: 약학적 조성물에서 첨가제로 사용되는 생리학적으로 불활성의 물질이다. 본원에 사용된 부형제는 약학적 조성물의 입자 내에 혼입될 수 있거나, 약학적 조성물의 입자와 물리적으로 혼합될 수 있다. 부형제는 예를 들어 활성제를 희석 및/또는 약학적 조성물의 특성을 개변하기 위해 사용될 수 있다. 부형제의 예에는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS, 또는 TPGS라고도 알려짐), 디팔미토일 포스파티딜 콜린 (DPPC), 트레할로스, 중탄산 나트륨, 글리신, 시트르산 나트륨 및 락토스가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
할로겐 (할로): 할로겐이라는 용어에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 마찬가지로 할로라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
헤테로지방족(heteroaliphatic): 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 지방족 화합물 또는 기, 즉 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 독립된 전자 쌍을 갖는 원자, 전형적으로 질소, 산소, 인, 규소, 황 또는 셀레늄으로 대체된 것. 헤테로 지방족 화합물 또는 기는 치환 또는 비치 환되고, 분지 또는 비분지이며, 시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, "헤테로사이클", "헤테로 시클릴", "헤테로시클로 지방족" 또는 "헤테로시클릭"기를 포함한다. "비치환된 헤테로 지방족"으로 명시적으로 언급되지 않는 한, 헤테로지방족기는 비치환되거나 아니면 치환될 수 있다.
헤테로아릴: 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 화합물 또는 기, 즉 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 독립된 전자 쌍을 갖는 원자, 전형적으로 질소, 산소, 인, 규소, 황, 또는 셀레늄으로 대체된 것. 헤테로아릴기는 예를 들어 5 내지 24 개의 고리 원자를 가질 수 있고 1-5 개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다(예를 들어, 5-20 원 헤테로아릴기). 헤테로아릴기는 안정된 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 정의된 화학적 구조에 부착될 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S 또는 SO 결합을 포함하지 않는다. 그러나, 헤테로아릴기에서 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다 (예를 들어, 피리딘 N-옥시드). "비치환된 헤테로 아릴"로 명시적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 비치환되거나 아니면 치환될 수있다. 헤테로아릴기의 예로는 예를 들어 하기에 나타낸 5- 또는 6-원 모노시클릭 및 5-6 바이시클릭 고리계를 포함한다:
Figure pct00003
여기서 T는 O, S, NH, N-알킬, N-아릴, N-(아릴알킬) (예컨대, N-벤질), SiH2, SiH(알킬), Si(알킬)2, SiH(아릴알킬), Si(아릴알킬)2, 또는 Si(알킬)(아릴알킬)이다. 그러한 헤테로아릴 고리의 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 2-메틸퀴놀릴, 이소퀴놀닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤지속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 신놀리닐, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸일, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 티에노티아졸릴, 티에녹사졸릴, 티에노이미다졸릴 기 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 추가적인 예로는 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조티에노피리디닐, 벤조푸로 피리디닐 기 등을 포함한다.
히드록시알킬: R이 알킬기인 화학적 작용기 -ROH.
IC 50 : 절반의 최대 저해 농도, 즉 생물학적 과정을 절반으로 저해하는 것에 필요한 활성제의 농도.
약학적으로 허용되는: 개체에게 유의적인 유해한 독성 효과 없이 개체에게 투여할 수 있는 물질. 용어 "약학적으로 허용되는 형태"는 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 유사형, 중성 형태, 염 형태, 및 전구약물 약제와 같이 약학적으로 허용되는 임의의 유도체 또는 변형체를 의미한다.
약학적으로 허용되는 담체: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005)는 하나 이상의 치료 조성물 및 부가적인 약학적 제제의 약학적 전달에 적합한 조성물 및 제형을 설명하는데 이는 본원에 참고로서 통합된다. 일반적으로 담체의 성격은 사용되는 특정 투여 방식에 의존적이다. 예를 들어, 비경구 제형은 비히클로서 물, 생리 식염수, 균형 잡힌 염 용액, 수성 덱스트로스, 글리세롤 등과 같이 약학적으로 및 생리학적으로 허용되는 유체를 포함하는 주사 가능한 유체를 통상적으로 포함한다. 일부 예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 개체에게 투여 (예를 들어, 비경구, 근육 내 또는 피하 주사에 의해)하기에 적합하도록 멸균될 수 있다. 생물학적으로 중성인 담체에 더하여, 투여 될 약학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, 보존제 및 pH 완충액 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어 아세트산 나트륨 또는 소르비탄 모노라우레이트를 함유할 수 있다. 일부 예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 비천연 발생 또는 합성 담체이다. 담체는 또한 예를 들어 환제, 바이알, 병, 또는 주사기에서와 같이 미리 선택된 치료 용량의 활성제를 보유하는 단위-제형로 제제화될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염: 생물학적 활성 또는 치료 화합물의 생물학적으로 양립가능한 염으로서, 이러한 염은 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되며, 오로지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬 암모늄 등을 포함하고; 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기산 또는 무기산의 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등이다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 산 파트너에 의해 형성되지만 유리 염기의 생물학적 효과성을 유지하는 염, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산 등뿐만 아니라 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 벤젠 술폰산 (베실레이트), 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산이다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 예시적인 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1 차, 2 차 및 3 차 아민의 염, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 시클릭아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N- 에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다. (예를 들어 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 참조, 이는 본원에 참조로서 통합된다.)
전구약물 (Prodrug): 전구약물은 생체 내(in vivo)에서 변형되어 생물학적으로 활성의 화합물, 특히 모 화합물을, 예를 들어 장에서 가수 분해 또는 효소 전환에 의해 생성하는 화합물이다. 전구약물 모이어티의 공통적인 예는 카르복실산 모이어티를 갖는 활성 형태를 갖는 화합물의 에스테르 및 아미드 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르의 예는 포스페이트기 및 카르복실산의 에스테르, 예를 들어 지방족 에스테르, 특히 알킬 에스테르 (예를 들어 C1-6 알킬 에스테르)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 전구약물 모이어티에는 CH2-O-P (O) (OR ') 2 또는 이의 염과 같은 포스페이트 에스테르가 포함되며, 여기서 R'는 H 또는 C1-6 알킬이다. 허용되는 에스테르는 또한 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 예를 들어 벤질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 아미드의 예는 1 차 아미드, 및 2 차 및 3 차 알킬 아미드 (예를 들어 약 1 내지 약 6 개의 탄소를 갖는 것)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물의 개시된 예시적 구체예의 아미드 및 에스테르는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 전구약물에 관해서는 T. Higuchi와 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 완전하게 거론하고 있으며 이 둘다 모든 목적을 위하여 본원에 통합된다.
용매화물 (Solvate): 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합으로 형성된 복합체. 상기 용매는 유기 용매, 무기 용매 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 예시적인 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올; N,N-디메틸포름아미드와 같은 N,N-디알리파틱아미드와 같은 아미드; 테트라히드로푸란; 디메틸설폭시드와 같은 알킬설폭시드; 물; 및 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물은 용매와 조합될 때 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 이는 용매가 물, 에탄올 등과 같이 약학적으로 허용되거나 그렇지 않은 경우를 무론한다. 본원에 개시된 화합물의 용매화된 형태는 본원에 개시된 구체예의 범위 내에 있다.
입체 이성질체 (Stereoisomers): 본원에 기술된 화합물은 비대칭 원자 (키랄 중심이라고도 함)를 함유할 수 있고 일부 화합물은 2 개 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 입체 이성질체를 생성할 수 있다. 입체 이성질체는 분자식과 결합된 원자의 순서가 같지만 공간에서 원자의 3 차원 배향만 다르다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체(diastereomers)"라고 하며, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomers)"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 탄소 원자가 4 개의 서로 다른 기에 결합되면 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징지울 수 있으며, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S- 순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하여 우선성(dextrorotatory) 또는 좌선성(levorotatory)으로 지정되는 방식 (즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체)으로 설명된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 일부 구체예에서, 광학 이성질체는 예를 들어, 키랄 분리, 부분 입체 이성질체 염 형성, 속도론적 분할 (kinetic resolution) 및 비대칭 합성을 포함하는 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 거울상 이성질체가 풍부하거나 순수한 형태로 수득될 수 있다. E/Z 이성질체는 이중 결합의 입체 화학이 상이한 이성질체이다. E 이성질체 ("반대"를 의미하는 독일어 단어 entgegen에서 유래)는 이중 결합에서 트랜스 구성을 가지는데 여기서는 가장 높은 우선 순위의 두 기가 이중 결합의 반대편에 있다. Z 이성질체 ("함께"를 의미하는 독일어 단어 zusammen에서 유래)는 이중 결합에서 시스 구성을 가지는데 여기서는 가장 높은 우선 순위의 두 기가 이중 결합의 같은 쪽에 있다. 또한, 본원 교시의 화합물은 순수한 형태 및 이들의 혼합물의 모든 가능한 위치 이성질체(regioisomers)를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 구체예에서, 본 화합물의 제조는 통상의 기술자에게 공지된 표준 분리 절차를 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 모의 이동층 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 이러한 이성질체를 분리하는 것을 포함할 수 있다. 그러나, 위치 이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 및/또는 숙련된 기술자에 알려진 바와 같이 본 교시의 각각의 개별 위치 이성질체의 용도와 유사하게 사용될 수 있다. 하나의 위치 이성질체의 묘사는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 임의의 다른 위치 이성질체 및 임의의 위치 이성질체 혼합물을 포함하는 것으로 구체적으로 생각된다.
본원에 개시된 화합물의 특정 예는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있는데, 따라서 이들 화합물은 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물 및 조성물은 개별적인 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 입체 이성질체 혼합물로서 제공될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 85 % 거울상이성질체 과잉율 (ee), 90 % 거울상 이성질체 과잉율, 95 % 거울상 이성질체 과잉율, 97 % 거울상 이성질체 과잉율, 98 % 거울상 이성질체 과잉율, 99 % 거울상 이성질체 과잉율, 또는 심지어 99 % 초과 거울상 이성질체 과잉율, 예컨대 실질적으로 순수 거울상 이성질체 형태와 같은 실질적으로 순수 거울상 이성질체 형태로 합성되거나 정제된다.
통상의 기술자는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 화합물에서, 특정 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 제시되거나 기술되지 않는 한 하나 또는 둘 모두의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 고려된다는 것을 이해한다. 예를 들어,
Figure pct00004
　모이어티는　
Figure pct00005
,
Figure pct00006
　또는 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 고려한다.
치환기 (Substituent): 반응의 결과로서 분자 내에서 다른 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 군. 용어 "치환기"는 전형적으로 수소 원자, 또는 치환기가 이중 결합을 통해 모 탄화수소 사슬 또는 고리에 부착된 경우 2 개의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 군을 지칭한다. 용어 "치환기"는 또한 분자에 대한 다중 부착 지점을 갖는 원자의 군을 커버할 수 있으며, 예를 들어 치환기는 모 탄화수소 사슬 또는 고리에서 2 개 이상의 수소 원자를 대체한다. 그러한 경우, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 모 탄화수소 사슬 또는 고리에 임의의 공간 배향으로 부착될 수 있다. 예시적인 치환기로는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 아실, 알데히드, 아미도, 아미노, 아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴아미노, 카르보네이트, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 할로지방족 (예를 들어, 할로알킬), 할로알콕시, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록실, 옥소, 술폰아미드, 술피드릴, 티오 및 티오알콕시기를 포함한다.
치환된 (Substituted): 하나 이상의 치환기에 커플링되어 있으며, 각 치환기는 전형적으로 기본 화합물의 수소 원자를 대체한 것인 아릴 또는 지방족 화합물과 같은 기본 화합물, 또는 모이어티. 통상의 기술자는 본원에 개시된 화합물이 특정 구조 및 그러한 구조에 커플링된 치환기를 참조하여 설명될 수 있으며, 달리 명시적으로 언급되거나 문맥이 달리 지시하지 않는 한, 이러한 구조 및/또는 치환기가 또한 추가로 치환될 수 있음을 인식할 것이다. 오로지 예로서 또한 제한이 없이, 치환된 아릴 화합물은 톨루엔과 같이 아릴 기반의 폐쇄 고리에 커플링된 지방족기를 가질 수 있다. 재차 오로지 예로서 또한 제한이 없이, 장쇄 탄화수소는 할로겐 또는 거기에 결합된 히드록실기를 가질 수 있다.
호변 이성질체 (Tautomers): 양성자와 전자의 위치만 다르며 수소 원자의 이동에 의해 상호 변환될 수 있는 유기 화합물의 구조 이성질체. 호변 이성질체는 통상 평형 상태로 함께 존재한다.
치료학적 유효량 (또는 용량): 개체 또는 개체의 주어진 백분율에 대해 유익한, 또는 치료적인 효과를 제공하기에 충분한 양.
치료하기 또는 치료: 질병과 관련하여 두 용어는 (1) 질병 예방, 예를 들어 질병에 노출되거나 질병에 걸리기 쉽지만 아직 경험하지 않거나 질병의 증상을 나타내지 않는 동물에게서 질병의 임상 증상이 발병하지 않도록 하기, (2) 질병을 억제하는 것, 예를 들어 질병 또는 그 임상 증상의 발달을 저지하기, (3) 질병을 완화하는 것, 예를 들어, 질병 또는 그 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
II. 칼슘 이온 채널의 활성을 개변하기 위한 화합물
라이노딘 수용체와 같은 칼슘 이온 채널의 활성을 개변하기 위한 화합물의 구체예가 개시된다. 화합물의 전구약물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 및/또는 약학적으로 허용되는 염도 본 개시 내용에 포함된다. 개시된 화합물의 일부 구체예는 개체 (예를 들어, 인간과 같은 포유 동물)의 세포에서 라이노딘 수용체와 같은 칼슘 방출 채널의 활성을 조정 및/또는 조절한다. 특히, RyR2를 통한 비정상적인 Ca2+ 방출은 이제 부정맥 발생의 실질적인 메커니즘으로 알려져 있고 RyR2를 표적으로 하는 개시된 화합물의 특정 구체예도 또한 부정맥을 억제할 수 있다.
개시된 화합물의 일부 구체예는 화학식 I에 따른 화학적 구조, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 갖는다.
Figure pct00007
(I)
화학식 I과 관련하여 RA 는 -N(R1)R2 이고 RB 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐, 또는 RA 는 N(R1) 또는 -CH2N(R1)- 이고RA 는 RB 와 함께 5- 또는6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
RC 는 H, 지방족, -S-지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고, RD 는 치환된 지방족 또는 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5, 또는 RC 및 RD 가 함께 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리는 -X-(CR7 2)m-N(R4)R5로 치환되어 있고;
RE 는 H, -O-지방족, 지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐이고;
Q 는 N 또는 C-R3 이고;
X 는 부재, N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)OH-, -N(H)-C(H)(CF3)-, 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-이고;
Y는 -(CR7 2)n- 또는 2가의 아졸 고리이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 지방족이고;
R3 는 H, 지방족, -O-지방족, 또는 -S-지방족이고;
R4 및 R5 는 독립적으로 H, 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 헤테로시클로 지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R6 는 H 또는 지방족이고;
각각의 R7 는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 지방족이고; 및
m 및 n 는 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 지방족은 치환, 비치환, 선형, 분지형 및/또는 고리형 지방족 기를 포함한다. 마찬가지로, 달리 명시되지 않는 한, 용어 알킬은 이하에서 치환, 비치환, 선형, 분지형 및/또는 시클릭알킬기를 내포한다.
일부 구체예에서는 하기 조건 중 하나 이상이 적용된다:
(i) 만일 Q가 C-R3이면, RB, RC, RE, 및 R3 중 하나 이상이 H와 다른 것이고, 또는
(ii) 만일 RD가 X가 부재인 -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5 이면, Y가 -(CH2)n- 이 아니고, 또는
(iii) 상기 화합물이 Y N(R6) (CR72)m-N(R4)R5 또는 -N(R6) (CR72)m-N(R4)R5 를 포함하고, 또는
(iv) 만일 Y가 2가 아졸 고리이면, X는 부재하고, 또는
(v) 만일 R4 및 R5 가 N과 함께 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 Q가 C-R3이면, RB, RC, RE, 및 R3 중 하나 이상이 H와 다른 것이고, 또는 R1 및 R2 중 하나 이상이 H 또는 -CH3과 다른 것이고; 및
여기서 상기 화합물은 다음이 아니다:
Figure pct00008
RA 는 -N(R1)R2 이고 RB 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐, 또는 RA 는 N(R1) 또는 -CH2N(R1)- 이고RA 는 RB 와 함께 5- 또는6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, RA 는 N(R1) 또는 -CH2N(R1)- 이고 여기서 R1 은 H 또는 지방족이고 RA 및 RB 는 함께 5- 또는6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또다른 구체예에서, RA 는 -N(R1)R2 이고 R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 지방족이고, RB 는 H, 지방족, -O-지방족(예컨대 알콕시), -S-지방족(예컨대 알킬설파닐), 또는 할로겐이다. 하나의 구체예에서 RA 는 -N(R1)R2 이고 여기서 R1 은 H 또는 알킬이고 R2 는 H 또는 알킬이고, RB 는 H, 알킬, -O- 알킬, -S-알킬, 또는 할로겐이다. R1 및 R2 는 동일하거나 상이하다. 하나의 독립적인 구체예에서, RA 는 -N(R1)- 또는 -CH2N(R1)- 이고 여기서 R1 은 H 또는 알킬이고 RA 및 RB 는 함께 5- 또는6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 상기 구체예에서 어느 것에나 지방족기는 알킬일 수 있으며, -O-지방족기 또는 -S-지방족기는 -O-알킬 또는 -S-알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 알킬기 또는 -O-알킬 또는 -S-알킬의 알킬 부분은 1-20 탄소원자, 1-10 탄소원자, 또는 1-5 탄소원자와 같이 1-40 탄소원자를 포함한다. 상기 알킬 부분은 직쇄, 분지형일 수 있거나, 알킬 부분의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 상기 -O-알킬기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 t-부톡시일 수 있다. 상기 -S-알킬기는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 이소프로필설파닐, 시클로프로필설파닐, n-부틸설파닐, sec-부틸설파닐, 또는 t-부틸설파닐일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 알킬기 또는 -O-알킬 또는 -S-알킬의 알킬 부분은-(CH2)nCF3 이며, 여기서 n 은 상기 정의된 바와 같다.
상기 구체예 중 임의의 또는 모든 것에 있어서, RC 는 H, 지방족, -S-지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고, RD 는 치환된 지방족 또는 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5, 또는 RC 및 RD 이 함께 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리는 -X-(CR7 2)m-N(R4)R5로 치환되어 있다. 상기 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리는 질소-함유 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리이다.
일부 구체예에서, RC 는 H, 지방족, -S-지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고, RD 는 치환된 지방족 또는 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5이다. 특정 구체예에서, R7 은 H이다. 일부 구체예에서, RC 는 H, 알킬, -S-알킬, 또는 -O-C(O)-알킬이고, 여기서 알킬 부분은 직쇄, 분지쇄, 또는 알킬 부분의 적어도 일부가 환형이다. 일부 구체예에서, 상기 알킬부분은 C1-C5 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸과 같은 C1-C10 알킬이다.
하나의 구체예에서 RD 는 치환된 알킬과 같이 치환된 지방족이다. RD 는 예를 들어, 아미노알킬 (-(CH2)qNH2), 히드록시알킬 (-(CH2)qOH), 또는 -(CH2)qSO3M 일 수 있으며, 여기서 q 는 1 내지 10의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고 M은 단원자 양이온 (예컨대 IA족 금속 양이온 또는 암모늄 양이온)이고; 알킬 부분은 직쇄, 분지쇄일 수 있고, 또는 알킬 부분의 적어도 일부가 환형일 수 있다. 일부 구체예에서, q 는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 특정 구체예에서 q 는 1, 2, 또는3이다. 독립적인 구체예에서, RD 는 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5 이고 여기서 m 은 1 내지 10의 정수, 즉 m 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. Y 는 -(CR7 2)n- 이고 여기서 n 은 1 내지 10의 정수 (즉 n 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10), 또는 2가의 아졸 고리이다. 일부 구체예에서, Y는 -(CR7 2)n- 이고 여기서 n 은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 상기 구체예 중 어느 것이든 각각의 R7 는 H일 수 있다. 특정된 예에서, n은 1이다. 대안적으로 Y 는 2가의 아졸 고리일 수 있다. 예를 들어, Y는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-티아디아졸릴)기일 수 있다. 상기 아졸 고리 내의 탄소 원자는 비치환된 또는 치환된, 예컨대 할로겐 또는 C1-10 알킬, C1-C5 알킬, 또는 C1-C3 알킬과 같이 알킬로 치환된 것일 수 있다. 예시적인 Y기는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00009
특정 구체예에서는 RC 및 RD 가 함께 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리는 질소-함유 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 고리는 필롤, 피라졸, 또는 이속사졸 고리이다. 상기 고리는-X-(CR7 2)m-N(R4)(R5)로 치환되어 있는데, m, X, R4, R5, 및 R7 은 상기에서 정의한 바와 같다. 하나의 구체예에서, X는 부재하다. 또다른 구체예에서, X는 N(R6), 예컨대 N(H)이다. 일부 예에서 R7 는 H이다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, RE 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐이다. 일부 구체예에서, RE 는 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, -O-C(O)-알킬, 또는 할로겐이다. 상기 알킬기 또는 -O-알킬, -S-알킬, 또는 -O-C(O)-알킬의 알킬 부분은 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 알킬 부분은 직쇄, 분지쇄, 또는 알킬 부분의 적어도 일부가 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 상기 -O-알킬기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 또는 t-부톡시일 수 있다. 상기 -S-알킬기는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 이소프로필설파닐, 시클로프로필설파닐, n-부틸설파닐, sec-부틸설파닐, 또는 t-부틸설파닐일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 알킬기 또는 O-알킬기 또는 S-알킬기의 알킬 부분은-(CH2)nCF3 이고 여기서 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, Q 는 N 또는 C-R3 이고 여기서 R3 은 H, 지방족, -O-지방족, 또는 -S-지방족이다. 일부 구체예에서, R3 은 H, 알킬, -O-알킬, 또는 -S-알킬이다. 상기 알킬기 또는 -O-알킬 또는 -S-알킬의 알킬 부분은 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 알킬 부분은 직쇄, 분지쇄, 또는 알킬 부분의 적어도 일부가 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 상기 -O-알킬기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 또는 t-부톡시일 수 있다. 상기 -S-알킬기는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 이소프로필설파닐, 시클로프로필설파닐, n-부틸설파닐, sec-부틸설파닐, 또는 t-부틸설파닐일 수 있다. 특정 구체예에서, O-알킬기 또는 S-알킬기의 알킬기 또는 알킬 부분은-(CH2)nCF3 이고 여기서 n 은 상기에서 정의한 바와 같다. 하나의 구체예에서, Q는 N이다. 독립적인 구체예에서, Q는C-R3이고, 여기서 R3 은 상기에서 정의한 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3 과 RE 는 동일하다. 독립적인 구체예에서, R3 과 RE 상이하다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, R4 및 R5 는 독립적으로 H, 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R4 는 R5 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 상기 알킬기는 직쇄, 분지쇄일 수 있고, 또는 상기 알킬기의 적어도 일부가 환형일 수 있다. 상기 알킬기는 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 하나의 구체예에서, R4 과 R5 는 동일하다. 독립적인 구체예에서, R4 과 R5 는 상이하다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5 는 H이다. 독립적인 구체예에서, R4 는 H이고 R5 는 알킬이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 는 알킬이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 는 H이고 R5 는 아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 는 알킬이고 R5 는 아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R4 및 R5 는 N과 함께 헤테로시클로지방족 고리, 예컨대 5-원 또는 6-원 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리, 예를 들어:
Figure pct00010
를 형성한다. 상기 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리는 치환되거나 또는 비치환되어 있다. 예를 들어, 상기 고리는 하나 이상의 할로겐 및/또는 알킬기, 예컨대 하나 이상의 C1-C10, C1-C5, 또는 C1-C3 기로 치환될 수 있다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, X는 부재하고, N(R6) O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)-, 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-인데, 여기서 R6 는 H 또는 지방족이다. 일부 구체예에서, R6 는H, 비치환 알킬, 또는할로알킬, 예컨대 플루오로 알킬이다. 상기 알킬기는 1-10 탄소 원자, 예컨대 1-5 또는 1-3 탄소 원자를 포함할 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 또는 상기 알킬기의 적어도 일부가 환형일 수 있다. 일부 구체예에서, X가 부재하면 Y는 -(CH2)n-이 아니다. 특정 구체예에서, X는 N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-이다. 하나의 구체예에서, X 는 N(H), O, C(O), -S(O2)O-, 또는 -P(O)(OH)O-이다. 독립적인 구체예에서, X는 N(H), O, 또는 -S(O2)O-이다. 또다른 독립적인 구체예에서, X 는 N(H)이다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, 변수 "m" 는 정수이다. 일부 구체예에서, m 은 1 내지 10의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) 또는 1 내지 5 의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 또는 5)이다. 특정한 예에서, m 은 2이다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, 변수 "n"는 정수이다. 일부 구체예에서, n 은 1 내지 10의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) 또는 1 내지 5 의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 또는 5)이다. 특정한 예에서, n 은 1이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II-VII 중 하나에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00011
화학식 II-VII과 관련하여, R1-R6, RE, M, Q, m, n, 및 q 는 상기에서 기술한 바와 같다; 각각의 R7 은 독립적으로 H, 지방족, 또는 할로겐; RA 은 N(R1) 또는 -CH2N(R1)-; RB 은 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, 또는 할로겐; RC 은 H 또는 지방족; RD 은 -(CH2)qNH2, -(CH2)qOH, 또는 -(CH2)qSO3M이고 여기서 q 는 1 내지 10의 정수이고 M은 단원자 양이온; X는 N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)-, 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-; Y는 아졸 고리; Z 는 O, N(H), 또는 CH2; RA 는 N(R1) 또는 -CH2N(R1)-; RA 이 N(R1)일 때 p 는 1, 2, 또는 3, 또는 RA 이 -CH2N(R1)-일 때 p 는 1 또는 2; 그리고 r 은 1 또는 2, s 는 1 또는 2, 및 r + s = 2 또는 3이다. 일부 구체예에서, R6 은 H이다. 일부 구체예에서, 각각의 R7 는 H 또는 할로겐이다. 특정 구체예에서, 각각의 R7 는 H이다. 어떤 예에서, q 는 1이고 M+ 은 Na+과 같은 IA족 양이온이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II, 화학식 V, 화학식 VI, 또는 화학식 VII에 따른 구조를 가지고 여기서 RD 은 -(CH2)qSO3M이다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 지방족이다. 일부 구체예에서, R1 는 H 또는 알킬이고 R2 는 H 또는 알킬이다. 일부 예에서 R1 및 R2 중 하나 이상은 알킬이다. 특정 구체예에서, R1 및R2 는 독립적으로 알킬이다. 일부 구체예에서, 상기 알킬기는 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함한다. 상기 알킬기는 직쇄, 분지쇄일 수 있고, 또는 상기 알킬기의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, R4 및 R5 는 독립적으로 H, 알킬, 예컨대 C1-10 또는 C1-C5 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고, 또는 R4 및 R5 는N과 함께 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리, 예컨대 a 5- 또는 6-원 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리, 예를 들어:
Figure pct00012
를 형성할 수 있다. 상기 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 고리는 하나 이상의 할로겐 및/또는 알킬기, 예컨대 하나 이상의 C1-C10, C1-C5, 또는 C1-C3 기로 치환될 수 있다. 상기 알킬기는 직쇄, 분지쇄일 수 있으며, 또는 상기 알킬기의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5 는 H이다. 독립적인 구체예에서, R4 는 H이고 R5 알킬이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 는 알킬이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 은 H이고 R5 은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 은 알킬이고 R5 은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 는 N과 함께 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, RB 는 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 또는 할로겐일 수 있다. 일부 구체예에서, RB 는 H, 알킬, -O-알킬, 또는 할로겐이다. 상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, RC 는 H, 알킬, 또는 S-알킬일 수 있다. 상기 알킬기 또는 -O-알킬 또는 S-알킬의 알킬 부분은 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 알킬 부분은 직쇄, 분지쇄, 또는 상기 알킬 부분의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 상기 -O-알킬기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 또는 t-부톡시일 수 있다. 상기-S-알킬기는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 이소프로필설파닐, 시클로프로필설파닐, n-부틸설파닐, sec-부틸설파닐, 또는 t-부틸설파닐일 수 있다.
변수 "m" 는 정수이다. 일부 구체예에서, m 은 1 내지 10의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) 또는 1 내지 5의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 또는 5)이다. 특정한 예에서, m 은 2이다.
변수 "n" 은 정수이다. 일부 구체예에서, n 은 1 내지 10의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) 또는 1 내지 5의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 또는 5)이다. 특정한 예에서, n 은 1이다. 어떤 예에서, n 이 1일때, Y 는-CH2-, -CHF-, 또는 -CF2-이다.
변수 "q" 는 정수이다. 일부 구체예에서, q 는 1 내지 10의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) 또는 1 내지 5의 정수 (즉, 1, 2, 3, 4, 또는 5)이다. 특정한 예에서, q 는 1이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II에 따른 구조를 가지며, 여기서 Q 는 CH, N, 또는 C-OCH3이고, R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이고, X는 N(R6) 또는 O이고, n 은 1이고, m 은 2이고, R4 및 R5 독립적으로 C1-C5 알킬이고, 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 5-원 헤테로시클로지방족 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, Q는 CH이고, R1 및 R2 는 H이고, X는 N(R6)이고, n 은 1이고, m 은 2이고, R4 및 R5 는 독립적으로 C1-C5 알킬, 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 5-원 헤테로시클로지방족 고리를 형성한다. 상기 구체예 중 임의의 것에 있어서, R6 은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 화합물이 화학식 II에 따른 구조를 갖는다면, R1 및 R2 중 하나 이상은 H와 다른 것이고, 또는 RC 및 RE 중 하나 이상은 H와 다른 것이고, 또는 X는 N(H)과 다른 것이고, 또는 m 은 2가 아니고, 또는 n 이 1이 아니고, 또는 Q가 CH라면 RB 은 -O-지방족이 아니고, 또는 RB 가 H라면 Q는 C-R3 가 아닌데 여기서 R3 는 -O-지방족이다.
화학식 III에서, Y는 아졸 고리이다. 일부 구체예에서, Y는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-티아디아졸릴) 기이다. 상기 고리 내의 각각의 탄소는 존재한다면 비치환 또는 치환, 예컨대 할로겐 또는 알킬, 예컨대 C1-C5 알킬로 치환될 수 있다. 예시적인 Y 기는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00013
Z는 O, N(H), 또는 CH2이다. 일부 구체예에서, Z는 O 또는 N(H)이다.
일부 구체예에서, 화학식 III에 따른 화합물은 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, 또는 IIID에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00014
여기서 R1-R5, R7, RB, RC, RE, Q, 및 m은 상기한 바와 같다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5 은 H이다. 독립적인 구체예에서, R4 은 H이고 R5 은알킬이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및R5 은 알킬이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 은 H이고 R5 은 아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 은알킬이고 R5 은 아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 은 아릴이다. 상기 구체예 중 어떤 것에서, (i) RC 는 H, (ii) Q 는 C-R3 인데 여기서 R3 은 H 또는 C1-C5 알킬, (iii) m 은 2, (iv) RB 은 H, (v) RE 은 H 또는 C1-C5 알콕시 (예컨대, 메톡시), 또는 (i), (ii), (iii), (iv), 및 (v)의 임의의 조합이다. 일부 예에서, (i) R1 및 R2 은 둘다 H 또는 둘다 동일한 C1-C5 알킬, (ii) R4 및 R5 은 둘다 동일한 C1-C5 알킬, 또는 둘다 (i) 및 (ii)이다. 일부 예에서, (i) R1 및 R2 중 하나는 H이고 R1 및 R2 중 또다른 하나는 C1-C5 알킬, (ii) R4 및 R5 는 둘다 동일한 C1-C5 알킬, 또는 둘다 (i) 및 (ii)이다. 상기 구체예 중 임의의 것에 있어서, 각각의 R7 는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 화합물이 화학식 IIIA에 따른 구조를 갖는다면, R1 및 R2 중 하나 이상은 H와 다른 것이고, 또는 RB, RC, 및 RE 중 하나 이상은 H와 다른 것이고, 또는 Q는 CH와 다른 것이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 IV에 따른 구조를 갖는데 여기서 (i) R1 및 R2 은 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬, (ii) Q는 CH, (iii) RB 및 RE 는 H, (iv) Z 는 N(H), (v) m 은 2, (vi) R4 및 R5 는 독립적으로 C1-C5 알킬, 또는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), 및 (vi)의 임의의 조합이다. 일부 예에서, (i) R1 및 R2 는 둘다 H 또는 둘다 동일한 C1-C5 알킬, (ii) R4 및 R5 는 둘다 동일한 C1-C5 알킬, 또는 둘다 (i) 및 (ii)이다. 상기 구체예 중 임의의 것에서, 각각의 R7 는 H일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 V에 따른 화합물은 화학식 VA, VB, 또는 VC에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00015
여기서 R1, R3-R5, R7, RC, RE, X, m, 및 n 은 상기한 바와 같다. 특정 구체예에서, 각각의 R7 는H이다. 일부 구체예에서, R1 는 H 또는 알킬이다. 하나의 구체예에서, R1 은 알킬, 예컨대 C1-C10 또는 C1-C5 알킬이다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5 는 H이다. 독립적인 구체예에서, R4 은 H이고 R5 알킬이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 알킬이다. 또다른 독립적 구체예에서, R4 은 H이고 R5 은 아릴이다. 또다른 독립적 구체예에서, R4 은 알킬이고 R5 은 아릴이다. 또다른 독립적인 구체예에서, R4 및 R5 아릴이다. 또다른 독립적 구체예에서, R1 은 H 또는 알킬이고, (i) R4 및 R5 은 H 또는 (ii) R4 은 H이고 R5 은 알킬이다. R4 및/또는 R5 가 알킬인 경우, 상기 알킬은 C1-C10 또는 C1-C5 알킬일 수 있다. 상기 구체예 중 임의의 것에서, 상기 알킬기는 직쇄, 분지쇄일 수 있고, 또는 상기 알킬기의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 상기 구체예 중 임의의 것에서, (i)　RC 는 H일 수 있고, (ii) X는 O 또는 N(H)일 수 있고, (iii) 또는 (i) 및 (ii) 둘 다일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 C1-C5 알킬이다. 상기 구체예 중 일부에서는, m 은 2, 또는 n 은 1, 또는 m 은 2 및 n 은 1이다. 일부 구체예에서, R1 은 C1-C5 알킬, R4 및 R5 는 독립적으로 C1-C5 알킬, RC 은 H, RE- 는 H, R3 는 H, X 는 N(H)이고, m 은 2, 및 n 은 1이다. 특정 예에서, R4 및 R5 는 동일한 C1-C5 알킬이다. 상기 구체예 중 임의의 것에서, 각각의 R7 는 H일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 VI에 따른 화합물은 화학식 VIA, VIB, 또는 VIC에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00016
여기서 R1-R5, RB, RE, 및 m 는 상기 정의한 바와 같다. 특정 구체예에서, m 은 2이다. 일부 구체예에서, R1 은 H 또는 알킬이고 R2 은 H 또는 알킬이다. 일부 예에서 R1 및 R2 중 하나 이상은 알킬이다. 특정 구체예에서, R1 및 R2 는 독립적으로 알킬이다. 일부 구체예에서, 상기 알킬기는 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함한다. 일부 예에서, R4 및 R5 는 N과 함께 헤테로시클로지방족 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, RB, RE, 및 R3 는 H이고, R1 및 R2 중 하나는 H이고 R1 및 R2 중 다른 하나는 H 또는 C1-C5 알킬이며, m 은2이고, R4 및R5 는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 5-원 헤테로시클로지방족 고리를 형성한다. 어떤 예에서, R4 및 R5 는 동일한 C1-C5 알킬이고 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 5-원 헤테로시클로지방족 고리를 형성한다. 상기 구체예 중 임의의 것에서, 상기 알킬기는 직쇄, 분지쇄일 수 있고, 또는 상기 알킬기의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다. 상기 구체예 중 임의의 것에서, 각각의 R7 는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 화합물이 화학식 VIA에 따른 구조를 갖는다면, RB, RE, 또는 R3 의 하나 이상은 H와 다른 것이고, 또는 m 은 2가 아니고, 또는 R1 및 R2 중 하나가 H라면, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 또는 CH3 와 다른 것이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물이 화학식 VIB에 따른 구조를 갖는다면, RB, RE, 또는 R3 의 하나 이상은 H와 다른 것이고, 또는 m 는 2가 아니고, 또는 R1 및 R2 중 하나 이상은 H와 다른 것이고, 또는 R4 및 R5 중 하나 이상은 -CH3와 다른 것이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 VII에 따른 구조를 갖는데 여기서 RD 은 -(CH2)qSO3M이고 q 및 M 는 상기에서 정의한 바와 같다. 특정 구체예에서, q 는 1, M은 Na이고, R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이고, RE 은 H 또는 C1-C5 알콕시 (예컨대, 메톡시)이고, Q는 C-R3 인데 여기서 R3 은 C1-C5 알콕시 (예컨대, 메톡시) 또는 H이다. 일부 예에서, R1 및 R2 은 동일하다. 상기 구체예 중 임의의 것에서, 상기 알킬기 또는 알콕시기의 알킬 부분은 직쇄, 분지쇄일 수 있고, 또는 상기 알킬기 또는 알킬 부분의 적어도 일부는 환형일 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구체예는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00017
여기서 R6 및 R7 는 상기 정의된 바와 같고, 선택적으로 R6 및 R7 는 H이고, R1-R5, RB, 및 RE 는 다음과 같다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 각각의 구체예에 있어서, 각각의 알킬기 또는 O-알킬기 또는 S-알킬기의 알킬 부분은 독립적으로 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄 또는 알킬 부분의 적어도 일부가 환형일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 알킬기 또는 O-알킬기 또는 S-알킬기의 알킬 부분은 -(CH2)nCF3 이고 여기서 n 은 상기 정의한 바와 같다.
본원의 개시된 특정 구체예는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00024
여기서 X = O, N(R6)이고 R6 는 H 또는 지방족 (예컨대, 비치환 알킬 또는 할로 알킬, 예컨대 플루오로알킬), 또는 SO3; 각각의 R7 는 상기 정의한 바와 같고, 선택적으로 R7 은 H이고, R1, R2, R4, R5, RB, 및 RE 은 다음과 같다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
상기 각각의 구체예에서, 각각의 알킬기 또는 O-알킬 또는 S-알킬기의 알킬 부분은 독립적으로 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄 또는 상기 알킬 부분의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 알킬기 또는 O-알킬기 또는 S-알킬기의 알킬 부분은-(CH2)nCF3 이고 여기서 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
개시된 화합물의 일부 구체예는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00029
여기서 X는 O 또는 N(R6)인데 R6 는 H 또는 지방족 (예컨대, 비치환 알킬 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬)이고; 각각의 R7 은 독립적으로 H, 알킬, 또는 플루오로이고, 선택적으로 R7 은 H이고; R1, R3-R5, 및 RE 은 다음과 같다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
상기 각각의 구체예에서, 각각의 알킬기 또는 O-알킬 또는 S-알킬기의 알킬 부분은 독립적으로 1-40 탄소 원자, 예컨대 1-20 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 또는 1-5 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄 또는 상기 알킬 부분의 적어도 일부는 환형일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 알킬기 또는 O-알킬기 또는 S-알킬기의 알킬 부분은-(CH2)nCF3 이고 여기서 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 VII에 따른 화합물의 추가적이고 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00034
상기 구체예들 중 임의의 것 또는 모든 것에서, 하나 이상의 H 원자가 중수소 원자로 대체될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
N 1 -(4-아미노-2-메톡시벤질)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
3-메톡시-4-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)아닐린;
소듐 (4-아미노-2-메톡시페닐)메탄술포네이트;
N-부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-아민;
N-부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-5-아민;
소듐 (4-(디부틸아미노)-3-메톡시페닐)메탄술포네이트;
소듐 (4-아미노-3-메톡시페닐)메탄술포네이트;
4-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)-2,3-디메톡시아닐린;
N-부틸-4-(3-((디에틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린;
N-부틸-4-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린;
N-부틸-4-(3-((디부틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린;
N-부틸-4-(3-((디부틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸아닐린;
N-부틸-5-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-아민;
N 1 -((1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸)-N 2 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민;
N-부틸-4-(1-(2-(디부틸아미노)에틸)-1H-테트라졸 -5-일)-2-메틸아닐린;
2-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
N 3 -(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3,6-디아민;
N 6 ,N 6 -디부틸-N 3 -(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3,6-디아민;
N 1 -((1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
N 1 -(4-아미노-3-메틸벤질)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
N 1 -((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-N 2 ,N 2 -디부틸에탄-1,2-디아민;
N1-((6-(부틸아미노)피리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민;
N-부틸-5-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-아민;
N-부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민; 또는
N-부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민.
III. 화합물의 합성
도 1-15는 개시된 화합물의 구체예를 제조하는 것에 유용한 예시적인 합성식을 보여준다. 유기 화학 합성 분야의 통상의 기술자는 도시된 화합물을 제조하기 위해 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 추가 구체예뿐만 아니라 대안적인 합성 방식도 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
X가 SO3, PO2OH, N (H), O 또는 -N (H) -C (H) (CF3)-이고 Q가 C (H) 또는 N 인 화학식 II에 따른 특정 화합물이 도 1-7에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 IIIA-IIIC에 따른 특정 화합물은 도 8-10에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 IV에 따른 특정 화합물은 도 11 및 도 12 에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. RC 및 RD 가 함께 5-원 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 X가 부재인 화학식 I에 따른 예시적 화합물은 도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. RA 및 RB 가 함께 6-원 헤테로지방족 고리를 형성하는 화학식 I에 따른 예시적 화합물은 도 15에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
IV. 약학적 조성물
개시된 약학적 조성물의 구체예는 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 그 선택 분자에 부가적인 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 예컨대 약학적으로 허용되는 담체, 증점제, 희석제, 완충액, 방부제, 표면 활성제 등을 포함한다. 약학적 조성물은 또한 항부정맥제, 항고혈압제, 항미생물제, 항염증제, 마취제 등과 같은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수있다. 이러한 제제에 유용한 약학적으로 허용되는 담체는 통상적인 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition (1995)는 본원에 개시된 화합물의 약학적 전달에 적합한 조성물 및 제제를 설명한다.
약학적 조성물은 주사 가능한 유체, 경구 전달 유체 (예를 들어, 용액 또는 현탁액), 비강 전달 유체 (예를 들어, 에어로졸 또는 증기로 전달하기 위한 것), 반고체 형태 (예를 들어, 국소 크림), 또는 분말, 알약, 정제, 또는 캡슐 형태와 같은 고체 형태와 같은 단위 제형일 수 있다.
일반적으로 담체의 속성은 사용되는 특정 투여 방식에 의존적이다. 예를 들어, 비경구 제형은 일반적으로 비히클로서 물, 생리 식염수, 균형잡힌 염 용액, 수성 덱스트로스, 글리세롤 등과 같은 약학적으로 및 생리학적으로 허용되는 유체를 포함하는 주사 가능한 유체를 함유한다. 고체 조성물 (예를 들어, 분말, 알약, 정제, 또는 캡슐 형태)의 경우, 통상적 인 무독성 고체 담체는 예를 들어 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분 또는 마그네슘 스테아 레이트를 포함할 수 있다. 생물학적으로 중성인 담체에 더하여, 투여될 약학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, 보존제, 및 pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어 아세트산 나트륨 또는 소르비탄 모노라우레이트를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 화합물 (이하 "약제"라고 함)은 근육 내, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 관절 내, 복강 내, 뇌 실내, 비경구, 경구, 직장, 비강 내, 폐내, 경피, 또는 국소 경로를 비롯한 다양한 경로에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 다른 대안적인 구체예에서, 약제는 개체로부터 유래된 세포, 조직, 또는 기관에 직접 노출함으로써 생체 외(ex vivo)에서 이용될 수 있다.
약학적 조성물을 제형화하기 위해 약제는 화합물의 분산을 위한 염기 또는 비히클뿐만 아니라 다양한 약학적으로 허용되는 첨가제와 조합될 수 있다. 바람직한 첨가제는 아르기닌, 수산화 나트륨, 글리신, 염산, 시트르산 등과 같은 pH 조절제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 등장화제 (예: 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨), 흡착 억제제 (예: Tween® 80 폴리에틸렌 소르비톨 에스테르 또는 Miglyol® 812 트리글리세리드), 용해도 향상제 (예: 시클로덱스트린 및 그 유도체), 안정화제 (예: 혈청 알부민), 및 환원제 (예: 글루타티온)가 포함될 수 있다. 관련 업계에 잘 알려진 많은 다른 적합한 보조제 중에서도 아쥬반트, 예컨대 수산화 알루미늄 (예: 암포겔, Wyeth Laboratories, Madison, NJ), 프로이드 아쥬반트, MPLTM (3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A; 코릭사, Hamilton, IN) 및 IL-12 (Genetics Institute, Cambridge, MA)가 조성물에 포함될 수 있다. 조성물이 액체인 경우, 단위로 0.9 % (w / v) 생리 식염수 용액의 장력(tonicity)을 기준으로 측정된 제형의 장력은 투여부위에 실질적이고 비가역적인 조직 손상이 유도되지 않을 값으로 전형적으로 조정된다. 일반적으로, 용액의 장력은 약 0.3 내지 약 3.0, 예컨대 약 0.5 내지 약 2.0, 또는 약 0.8 내지 약 1.7의 값으로 조정된다.
약제는 화합물을 분산시키는 능력을 갖는 친수성 화합물, 및 임의의 원하는 첨가제를 포함할 수 있는 기제(base) 또는 비히클에 분산될 수 있다. 상기 기제는 광범위한 적절한 화합물로부터 선택될 수 있는데, 이에는 폴리카르복실산 또는 이의 염, 카르복실산 무수물 (예를 들어, 말레산 무수물)과 다른 단량체 (예를 들어, 메틸 (메트)아크릴레이트, 아크릴산 등)의 공중합체, 친수성 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등, 및 천연 중합체, 예컨대 키토산, 콜라겐, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 히알루론산 등, 및 그들의 무독성 금속염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 종종, 생분해성 중합체는 염기 또는 비히클, 예를 들어 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 폴리히드록시 부티르산, 폴리(히드록시부티르산-글리콜산) 공중합체 및 이들의 혼합물로서 선택된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르 등과 같은 합성 지방산 에스테르가 비히클로서 사용될 수 있다. 친수성 중합체 및 기타 비히클을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 부분 결정화, 이온 결합, 가교 등을 통해 강화된 구조적 무결성을 비히클에 부여할 수 있다. 상기 비히클은 점막 표면에 직접 적용하기 위한 유체 또는 점성 용액, 겔, 페이스트, 분말, 마이크로스피어 및 필름을 포함한 다양한 형태로 제공될 수 있다.
약제는 다양한 방법에 따라 기재 또는 비히클과 조합될 수 있으며, 약제의 방출은 비히클로부터의 확산, 비히클의 분해, 또는 비히클내에서 수로의 연계된 형성에 의해 이루어질 수 있다. 어떤 환경에서는 상기 약제는 적합한 중합체, 예를 들어 이소부틸 2-시아노아크릴레이트와 같은 시아노아크릴레이트로부터 제조된 마이크로캡슐 (마이크로 스피어) 또는 나노캡슐 (나노스피어)에 분산되며 (예를 들어, 본원에 참조로 통합되는 것으로서 Michael et al., J. Pharmacy Pharmacol. 43:1-5, 1991, 참조), 생체 적합성 분산 매체에 분산되어 장기간에 걸쳐 지속적인 전달 및 생물학적 활성을 낳는다.
본 개시 내용의 조성물은 대안적으로, pH 조절 및 완충액, 장력 조절제, 점도 조절제, 습윤제 등과 같은 생리적 상태를 근사하는데 필요한 약학적으로 허용되는 비히클 물질로서, 예를 들어 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트 및 올레산 트리에탄올아민을 함유할 수 있다. 고체 조성물의 경우, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 포도당, 수크로스, 탄산 마그네슘 등을 포함하는 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 비히클이 사용될 수 있다.
약제를 투여하기 위한 약학적 조성물은 또한 용액, 마이크로 에멀젼, 또는 고농도의 활성 성분에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다. 상기 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수있다. 용액에 대한 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산성 제형의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알콜, 또는 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 화합물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
특정 구체예에서, 약제는 시간 방출 제형, 예를 들어 서방성 중합체를 포함하는 조성물로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 급속 방출로부터 보호할 비히클, 예를 들어 중합체, 마이크로캡슐화된 전달 시스템 또는 생체 접착성 겔과 같은 방출 제어 비히클로 제조될 수 있다. 본 개시 내용의 다양한 조성물에서 연장된 전달은 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 히드로겔 및 젤라틴을 조성물 내에 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 방출 제어 제형이 요구되는 경우, 본 개시 내용에 따라 사용하기에 적합한 방출 제어 결합제는 활성제에 불활성이고 화합물 및/또는 다른 생물학적 활성제를 혼입할 수 있는 임의의 생체적합성 방출 제어 물질을 포함한다. 수많은 이러한 재료가 관련 업계에 공지되어 있다. 유용한 방출 제어 결합제는 전달 후 생리적 조건 하에서 (예: 점막 표면에서, 또는 체액의 존재 하에서) 천천히 대사되는 물질이다. 적절한 결합제는 지속 방출 제형에 사용하기 위해 관련 업계에 잘 알려진 생체 적합성 중합체 및 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 생체 적합성 화합물은 비 독성이며 주변 조직에 대해 불활성이며, 코 자극, 면역 반응, 염증 등과 같은 심각한 부작용을 유발하지 않는다. 그들은 또한 생체 적합성이 있고 신체에서 쉽게 제거되는 대사 산물로 대사된다.
본 개시 내용에 사용하기 위한 예시적인 중합체 물질은 가수 분해 가능한 에스테르 결합을 갖는 공중합체(copolymeric) 및 단일 중합체(homopolymeric) 폴리에스테르로부터 유도된 중합체 매트릭스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 중 다수는 생분해성이며 독성이 없거나 낮은 분해 산물로 이어지는 것으로 관련 업계에 알려져있다. 예시적인 중합체는 폴리글리콜산 및 폴리락트산, 폴리(DL-락트산-코-글리콜산), 폴리(D-락트산-코-글리콜산) 및 폴리(L-락트산-코-글리콜산)을 포함한다. 다른 유용한 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-락트산), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO- 글리콜산), 폴리(베타-히드록시부티르산), 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 히드로겔, 예를 들어 폴리(히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산) (예: L- 류신, 글루탐산, L-아스파르트산) 등), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(2-히드록시에틸 DL-아스파르트 아미드), 폴리아세탈 중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리말레아미드, 다당류 및 이들의 공중합체와 같은 중합체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제형을 제조하기위한 많은 방법은 통상의 업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 본원에 참조로서 통합되는 것으로서 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978, 참조). 기타 유용한 제형은 방출 제어 마이크로캡슐 (본원에 참조로서 통합되는 것으로서 미국 특허 제4,652,441호 및 제4,917,893호), 마이크로캡슐 및 다른 제형 제조시에 유용한 락트산-글리콜산 공중합체 (본원에 참조로서 통합되는 것으로서 미국 특허 제4,677,191호 및 제4,728,721호) 및 수용성 펩티드에 대한 지속 방출 조성물 (본원에 참조로서 통합되는 것으로서 미국특허 제 4,675,189호)을 포함한다.
본 개시 내용의 약학적 조성물은 전형적으로 제조, 저장 및 사용 조건 하에서 멸균되고 안정하다. 멸균 용액은 본원에 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 화합물을 혼입시킴으로써, 필요에 따라 그 다음 여과 멸균함으로써 제조될 수있다. 일반적으로, 분산액은 화합물 및/또는 기타 생물학적 활성제를, 기재 분산 매질 및 본원에 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 화합물의 분말과 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가 표적 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다.
본 개시 내용의 다양한 치료 방법에 따라, 약제는 치료 또는 예방이 추구되는 장애의 관리와 관련된 통상적인 방법론과 일치하는 방식으로 개체에게 전달될 수 있다. 본원의 개시 내용에 따라, 예방적 또는 치료학적 유효량의 약제는 선택된 질환 또는 상태 또는 하나 이상의 그것의 증상을 예방, 억제 및/또는 개선하기에 충분한 시간 및 조건 하에서 이러한 치료를 필요로하는 개체에게 투여된다.
약제의 투여는 예방 또는 치료 목적일 수 있다. 예방적으로 제공되는 경우에는 임의의 증상이 나타나기 전에 약제가 제공된다. 약제의 예방적 투여는 임의의 후속 질병 과정을 예방하거나 개선하는 역할을 한다. 치료적으로 제공되는 경우, 약제는 바람직하지 않은 증상, 예를 들어 심장 부정맥의 발병시 (또는 직후에) 제공된다.
예방적 및 치료적 목적을 위해 약제는 장기간에 걸쳐 연속 전달 (예를 들어, 연속 경피, 점막 또는 정맥 내 전달)을 통해, 또는 반복적인 투여 프로토콜(예를 들어, 매시간, 매일 또는 매주 반복되는 투여 프로토콜에 의해)로 경구 경로 또는 단일 일시 전달로 개체에게 투여될 수 있다. 약제의 치료적 유효 투여량은 본원에 제시된 표적 상태와 관련된 하나 이상의 증상 또는 검출 가능한 상태를 완화하기 위해 장기간의 예방 또는 치료 요법 내에서 반복 투여량으로 제공될 수 있다. 이러한 맥락에서 효과적인 투여량의 결정은 일반적으로 동물 모델 연구에 이어 인간 임상 시험을 기반으로하며, 개체에서 표적 질환 증상 또는 상태의 발생 또는 중증도를 현저하게 감소시키는 투여 프로토콜에 의해 가이드된다. 이와 관련하여 적합한 모델은 예를 들어 설치류, 랫트, 조류, 돼지, 고양이, 비인간 영장류 및 관련 업계에 공지된 다른 허용된 동물 모델 개체를 포함한다. 대안적으로, 효과적인 투여량은 시험관 내(in vitro) 모델을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 모델을 사용하면 치료학적 유효량의 화합물을 투여하기 위한 적절한 농도 및 용량 (예: 원하는 면역 반응을 이끌어내거나 표적 질환의 하나 이상의 증상을 완화하는 데 효과적인 양)을 결정하기 위해 통상적인 계산 및 조정만 필요하다. 대안적 구체예에서, 약제의 유효량 또는 유효 용량은 치료 또는 진단 목적을 위해 본원에 제시된 바와 같이 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 선택된 생물학적 활성을 단순히 억제하거나 향상시킬 수 있다.
약제의 실제 투여량은 질병 징후 및 개체의 특정 상태 (예: 개체의 연령, 크기, 체력, 증상 정도, 감수성 요인, 등등), 투여 시간 및 경로, 동시에 투여되는 다른 약물 또는 치료, 뿐만 아니라 개체에서 원하는 활성 또는 생물학적 반응을 이끌어내기 위한 약제의 특이적 약리학과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 예방 또는 치료 반응을 제공하도록 조정할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 임상적 측면에서 치료제의 독성 또는 유해한 부작용보다 더 비중을 갖게 되는 양이다. 본 개시 내용의 방법 및 제제 내 약제의 치료학적 유효량에 관한 비제한적 범위는 0.001 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중, 예를 들어 0.01 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중, 0.05mg/kg 내지 5mg/kg 체중, 또는 0.2mg/kg 내지 2mg/kg 체중이다. 투여량은 주치의가 표적 부위(예: 전신 순환)에서 원하는 농도를 유지하기 위해 변경될 수 있다. 예를 들어, 경피 또는 경구 전달 대 정맥 또는 피하 전달과 같은 전달 방식에 따라 더 높거나 더 낮은 농도를 선택할 수 있다. 투여량은 또한 투여된 제제, 예를 들어 서방성 경구 대 주사된 미립자 또는 경피 전달 제제 등등의 방출 속도에 기초하여 조정될 수 있다.
V. 사용 방법
개시된 화합물의 일부 구체예는 칼슘 이온 채널의 활성을 조절 및/또는 심실 부정맥과 같은 심장 부정맥 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 개시된 화합물은 하나 이상의 리아노딘 수용체, 특히 RyR2의 활성을 조절 및/또는 조정한다. 개시된 화합물의 일부 구체예는 RyR의 개방 확률을 감소 및/또는 RyR을 통한 (예를 들어, 세포의 세포질로) Ca2+ 방출을 감소시킨다.
개시된 화합물의 구체예에 의해 치료될 수있는 심실 부정맥은 심실성 빈맥 (ventricular tachycardia 또는 VT)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. VT는 빠른 심장 리듬으로 나타나는 심장의 부적절한 전기적 활성으로 인해 발생하는 빠른 심장 박동, 또는 빈맥의 한 유형이다. VT는 심장의 펌핑 챔버인 심실이라고하는 심장의 아래쪽 챔버와 관련이 있다.
카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥(또는 CPVT)은 약 1/10,000의 인간에게 영향을 미치는 희귀 질환(orphan disease)이다. 이 상태는 실신 및 급사로 나타나는 아드레날린 유발성(adrenergically induced) 심실 빈맥 (VT)을 특징으로하는 심각한 유전적 부정맥 형성 장애이다. 하나의 예를 들어, CPVT 발병의 전형적인 연령은 남녀 모두 7 ~ 9 세이다. 갑작스런 사망이 일부 환자 (10-20 %)에서 질병의 첫 징후가 될 수 있지만, 운동이나 급성 감정에 의해 유발되는 실신 발작이 종종 관찰되는 첫 번째 증상이다. CPVT에 연결된 세 가지 유전자는 사례의 약 55 % 내지 65 %에서 CPVT의 원인인 심장 리아노딘 수용체 (RyR2) 유전자와, 심장 칼세퀘스트린 (CASQ2) 및 트리아딘 유전자이다. 이러한 유전적 결함은 영향을 받은 개인의 정상적인 Ca2+ 항상성의 파괴와 관련이 있다 (Pott et al., Europace. 13(6): p. 897-901).
심근 세포에서 칼모둘린 (CaM)은 주로 심장 리아노딘 수용체 (RyR2)에 결합되는데(Wu et al. Cell Calcium 2007; 41:353-364), 높은 친화도로 결합하고(Balshaw et al., J Biol Chem 2001; 276:20144-20153; Guo et al., Biophys J 2011; 101:2170-2177), 채널 활성을 안정화시킨다(Balshaw et al., Yamaguchi et al., J Biol Chem 2003; 278:23480-23486). 결함이 있는 CaM-RyR2 상호 작용은 Ca2+ 스파크 증가 (Ono et al., Cardiovasc Res 2010; 87:609-617), 심장 비대(Lavorato et al., J Muscle Res Cell Motil 2015; 36:205-214; Yamaguchi et al., J Clin Invest 2007; 117:1344-1353), 심실 부정맥(Yang et al., Circ Res 2014; 114:295-306) 과 연관되어 있으며, RyR2-결합 CaM의 감소는 종종 심부전의 심장에서 관찰된다(Wu et al., Ono et al., Lavorato et al.). 심부전에 기여하는 기저 요인 중 많은 것들이 다음을 포함하는 변형된 CaM-RyR2 상호 작용과도 관련이 있다: 산화 스트레스(Oda et al., J Mol Cell Cardiol 2015; 85:240-248), PKA 인산화(Fukuda et al., Biochem Biophys Res Commun 2014; 448:1-7), 및 CAMKII 활성(Uchinoumi et al., J Mol Cell Cardiol 2016; 98:62-72).
CaM은 심장의 여러 유전적 장애에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 손상된 CaM 결합 및 RyR2의 조절은 CPVT-연결된 RyR2 돌연변이 R2474S와 관련이 있다(Fukuda et al .; Xu et al., Biochem Biophys Res Commun 2010; 394 : 660-666). 또한 CPVT와 관련된 CaM을 코딩하는 CALM1 유전자의 돌연변이는 RyR2의 CaM 조절 결함과 관련이 있다 (Nyegaard et al., Am J Hum Genet 2012; 91 : 703-712; Vassilakopoulou et al., Biochim Biophys Acta BBA-Gen Subj 2015; 1850 : 2168-2176; Hwang et al., Circ Res 2014; 114 : 1114-1124). CALM1 및 CALM2 유전자의 돌연변이는 또한 긴 QT 증후군 (LQTS)과 관련이 있다 (Vassilakopoulou et al .; Crotti et al., Circulation 2013; 127 : 1009-1017; Limpitikul et al., J Mol Cell Cardiol 2014; 74 : 115-124; Hwang et al. Circ Res 2014; 114: 1114-1124). 그러나 CaM에서 이러한 돌연변이로 인한 LQTS의 발병 기전은 RyR2의 조절과 관련이 없는 것으로 보인다(Hwang et al.). 대신, 이러한 돌연변이는 CaM에 대한 Ca2+ 결합 장애를 초래하는데 (Crotti et al.), 이는 L 형 Ca2+ 채널과의 상호 작용을 방해하여 (Peterson et al., Neuron 1999; 22 : 549-558) 지속성의 QT 간격을 유발한다고 생각된다.
개시된 화합물의 특정 구체예는 CPVT 마우스 모델로부터 유래된 세포의 스파크 빈도에 대한 저해 효과를 나타낸다. IC50은 특정 생물학적 과정이나 기능을 저해하는 물질의 효과를 측정한 것이다. IC50의 정량적 값은 칼슘 스파크 반응과 같은 최대 생물학적 반응의 절반이 저해되는 농도를 식별함으로써 결정할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 5 nM 내지 200,000 nM의 칼슘 스파크 반응 IC50 값을 가지며, 예컨대 IC50 값이 10　nM 내지 100,000 nM, 10 nM 내지 10,000 nM, 10 nM 내지 1,000 nM, 10 nM 내지 500 nM, 또는 20 nM 내지 500 nM이다.
효능은 또한 심장 부정맥에 대한 영향을 시각화하기 위해 전기 활성 데이터 (예: 심방 및/또는 심실 심내 심전도 또는 EKG 데이터)를 사용하여 측정할 수 있다. 양방향 VT 및/또는 지속적인 다형성 VT의 발생률을 평가할 수 있다. 예를 들어, 위약(placebo)-처리된 R176/+마우스는 심장 박동(cardic pacing) 후 양방향 VT 또는 지속적인 다형성 VT를 발생시킨다. 대조적으로, 개시된 화합물의 일부 구체예로 치료된 R176Q/+마우스는 박동 후 부정맥 발달로부터 보호되고 정상적인 굴 리듬(sinus rhythm)을 나타낸다. 도 16은 2 개의 상이한 부정맥 유발 모델을 사용하여 심장 부정맥을 치료하기위한 약물의 효과를 설명하기위한 예시적인 전기 활성 데이터를 보여준다. 여기에 4 개의 상이한 CPVT 마우스에 대한 전기 신호가 표시된다. 야생형 (또는 WT) 신호 (210)는 굴 리듬 (예를 들어, L2-ECG, 표면 ECG의 리드 2)을 설명하기 위해 참조용으로 제공된다. 심방 및 심실 심장 내 심전도 신호도 참조용으로 제공된다. 위약-처리된 R176/+마우스는 심장 박동 (화살표) 후 양방향 VT (신호 220) 또는 지속적인 다형성 VT (신호 230)를 발생시켰다. 대조적으로, 선행 기술의 항 부정맥 화합물("화합물 1")로 처리된 R176Q/+마우스는 박동 후 부정맥 발달로부터 보호되었으며 정상적인 굴 리듬 (신호 240)을 나타내었다. 개시된 화합물의 특정 구체 예에서는 유사하게 항 부정맥 효과를 나타낸다.
Figure pct00035
"화합물 1"
일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같이 화합물의 치료적 유효 용량을 개체에게 투여하면 화합물이 없을 때 부정맥의 발생률에 대해 상대적으로 부정맥의 발생률을 5 % 이상, 10 % 이상, 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 또는 90 % 이상 감소시킨다. 상기 개체는 포유류일 수 있다. 특정 구체예에서, 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효 용량은 0.1 μg/kg 내지 100 mg/kg 체중 범위, 예를 들어 1 μg/kg 내지 100 mg/kg, 1 μg/kg 내지 10 mg/kg, 1μg/kg 내지 1mg/kg, 1μg/kg 내지 500μg/kg, 또는 2μg/kg 내지 250μg/kg 범위 내이다.
일부 경우에 화합물을 화합물의 중성, 또는 비-염 형태로 전달함으로써 이점이 실현된다. 하전된 이온은 리아노딘 수용체와 강하게 상호 작용하지 않을 수 있는데, 이는 비-염 형태의 화합물에 비해 약물 효능을 감소시킬 수 있는 것이다. 이러한 이유로, 화합물은 비-염 형태로 약학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
칼슘 이온 채널의 활성을 조절하는 방법은 칼슘 이온 채널을 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 칼슘 이온 채널을 화합물과 접촉시키는 것은 칼슘 이온 채널의 활성을 저해한다. 칼슘 이온 채널은 RyR2와 같은 리아노딘 수용체일 수 있다.
칼슘 이온 채널의 접촉은 생체 내(in vivo)에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 칼슘 이온 채널을 접촉시키는 것은 유효량의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 심장 부정맥 또는 심부전을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 확인된 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 투여하는 것은 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하는 방법은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 치료적 유효 용량의 화합물, 또는 복수의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 기간에 걸쳐 심장 부정맥, 또는 심부전을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 확인된 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는데, 이에 의해 개체에서 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선한다. 일부 구체예에서, 심장 부정맥의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하는 것은 심장 부정맥의 발생률 감소, 심장 부정맥의 중증도 감소, 및/또는 심장 부정맥 에피소드의 기간 단축을 포함한다. 개체는 포유 동물, 특히 인간일 수있다. 일부 구체예에서, 치료 유효 용량의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 투여하는 것은 치료 유효 용량의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 양을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여는 경구, 비경구, 경점막, 또는 경피 경로로 수행할 수 있다. 특정 구체예에서, 투여는 경구, 근육 내, 피하, 정맥 내, 또는 동맥 내 경로에 의해 수행된다.
일부 구체예에서, 치료적 유효 용량은 매일 또는 매주 기반으로 투여된다. 상기 치료적 유효 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 하루 동안 간격을 두고 2 회 이상의 분할 용량으로 투여 될 수 있다. 개체에서 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상의 개선은 단일 치료적 유효 용량의 투여 후 또는 일정 기간에 걸쳐 2회 이상의 치료적 유효 용량의 투여 후에 실현될 수 있다.
상기 구체예 중 임의의 것 또는 전부에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 추가적인 치료제와 병용투여(co-administred)될 수 있다. 적합한 추가적인 치료제는 항 부정맥제, 항 고혈압제, 항균제, 항염증제, 마취제, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 화합물 및 추가 치료제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 병용투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우 화합물 및 추가적인 치료제는 단일 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있거나, 또는 화합물 및 추가적인 치료제는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별개의 약학적 조성물로 투여될 수 있다.
V. 대표적인 구체예
특정 구체예는 하기 번호가 매겨진 절에서 기술된다:
1. 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00036
(I)
여기서, RA 는 H2N(R1)- 이고 RA 는 RB 와 함께 5- 또는6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RC 는 H, 지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고, RD 는 치환된 지방족 또는 -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5, 또는 RC 및 RD 이 함께 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RE 는 H, -O-지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고; Q 는N 또는 C-R3 이고; R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 지방족이고;
R3 는 H, 지방족, 또는 -O-지방족이고;
R4 및 R5 는 독립적으로 H, 지방족, 또는 아릴이고; X 는 부재, N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-이고; Y는 -(CH2)n- 또는 2가의 아졸 고리이고; m 및 n 은 독립적으로 1 내지 10의 정수이고 여기서 X가 부재라면 Y는 -(CH2)n- 이 아니다.
2. 1. 절에 따른 화합물에 있어서, RD 는 -Y-X-(CH2)m-N(R4)R5이다.
3. 1 절에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II, III, IV, 또는 V 중 하나에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00037
여기서 RA 는N(R1) 또는 -CH2N(R1)-; RB 은 H, 지방족, -O-지방족, 또는 할로겐; RC 는 H 또는 지방족; X 는 N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-; Y 는 아졸; Z 는 O, N(H), 또는 CH2; 및 RA 가 N(R1)인 경우 p 는1, 2, 또는 3, 또는 RA 가 -CH2N(R1)-인 경우 p 는 1 또는 2.
4. 3 절에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III에 따른 구조를 가지고, Y는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티아디아졸릴기이다.
5. 3 절에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, 또는 IIID 중 하나에 따른 구조를 가진다:
Figure pct00038
6. 1-5 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Q 는 C-R3이다.
7. 3 절에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VA, VB, 또는 VC 중 하나에 따른 구조를 가진다:
Figure pct00039
8. 7절에 따른 화합물에 있어서, R1 은 H 또는 알킬이고: (i) R4 및 R5 는 H; 또는 (ii) R4 는 H이고 R5 는 알킬이다.
9. 1-7 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R4 및 R5 는 알킬이다.
10. 3-9 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, RC 는 H이다.
11. 2-10 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, m 은 2이다.
12. 2-11 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, n 은 1이다.
13. 2-12 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, X 는 N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)-, 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-이다.
14. 2-12 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, X는 N(H), O, C(O), -S(O2)O-, 또는 -P(O)(OH)O-이다.
15. 2-12 절 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, X는N(H), O, 또는 -S(O2)O-이다.
16. 1절에 따른 화합물에 있어서, RA 는 -N(R1)R2 이고 여기서 R1 은 H 또는 지방족이고 R2 은 H 또는 지방족; RB 은 H, 지방족, -O-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐; RC 는 H, 지방족, 또는 -O-C(O)-지방족; 및 RD 는 치환된 지방족이다.
17. 16절에 따른 화합물에 있어서, RD 은 아미노알킬, 히드록시알킬, 또는 -(CH2)qSO3M이고 여기서 q 는 1 내지 10의 정수이고 M은 단원자 양이온이다.
18. 16절에 따른 화합물에 있어서, RD 은 -CH2SO3M, -CH2NH2, 또는 -CH2OH이다.
19. 다음을 포함하는 약학적 조성물: 치료학적 유효량의 1-18절 중 어느 하나에 따른 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 첨가제이다.
20. 다음을 포함하는 칼슘 이온 채널의 활성 조절 방법: 칼슘 이온 채널을 치료학적 유효량의 1-18절 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것이다.
21. 20절의 방법에 있어서, 칼슘 이온 채널을 상기화합물과 접촉시키는 것은 칼슘 이온 채널의 활성을 저해하는 것이다.
22. 20절 또는 21절의 방법에 있어서, 칼슘 이온 채널이 리아노딘 수용체인 것이다.
23. 22절의 방법에 있어서, 상기 리아노딘 수용체가 RyR2인 것이다.
24. 20-23절 중 어느 하나의 방법에 있어서, 칼슘 이온 채널을 접촉시키는 것은 생체 내(in vivo)에서 수행되는 것이다.
25. 24절의 방법에 있어서, 칼슘 이온 채널을 접촉시키는 것은 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 심장 부정맥 또는 심부전을 앓고 있거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
26. 25절의 방법에 있어서, 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것은 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
27. 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 1-18 절 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 치료적 유효 용량을 심장 부정맥 또는 심부전을 앓거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된 개체에 대해 유효 기간 동안 투여하는 것을 포함하며 이에 의해 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선한다.
28. 27절의 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 학적 유효량을 투여하는 것은 상기 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 양을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
29. 27절 또는 28절의 방법에 있어서, 투여는 경구, 비경구, 경점막, 또는 경피 경로에 의해 수행된다.
30. 27-29절 중 어느 하나의 방법에 있어서, 투여는 경구, 근육 내, 피하, 정맥 내, 또는 동맥 내 경로에 의해 수행된다.
VI. 실시예
실시예 1
대표적인 화합물의 합성
Figure pct00040
231: R1 = OMe, R2 = H 233: R1 = OMe, R2 = H
232: R1 = H, R2 = OMe 234: R1 = H, R2 = OMe
1-(브로모메틸)-2-메톡시-4-니트로벤젠 , (233) 의 합성 . 2-메톡시-1-메틸-4-니트로벤젠 (20.2 g, 118 mmol)을 500ml의 무수 DCE에 용해시키고, Ar을 상기 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링시켰다. N-브로모숙신이미드 (23.2g, 129mmol)를 그 플라스크에 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 벤조일퍼옥사이드 (1.89g, 5.85mmol)를 그 플라스크에 첨가하고 5 분 동안 교반 하였다. 그 플라스크를 90 ℃로 가열하고 직접적인 조명을 위해 램프를 그 플라스크쪽으로 기울였다. 반응 혼합물을 Ar 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 1 리터 분별 깔때기에 붓고 H2O (100ml)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (250ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조(crude) 혼합물을 0 % EtOAc에서 10 % EtOAc로 하는 EtOAc:헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피로 분리하였다. 수율 13.1 g (45%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
4-(브로모메틸)-2-메톡시-1-니트로벤젠, (234) 의 합성. 1,2- 디클로로 에탄 (120 ml) 내에서 2-메톡시-4-메틸-1-니트로벤젠 (25 g, 149.6 mmols), N-브로모숙신이미드 (29.28g, 164.5mmol) 및 벤조일퍼옥사이드 (3.62g, 14.96mmol)의 용액을 Ar 분위기하에 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 식힌 다음 0 ℃의 빙욕에 두었다. 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 황색 고체를 남겼다. 조 고체를 EtOAc:헥산 9 : 1의 혼합물을 사용하여 재결정화함으로써 정제하였다. 수율 36 g (97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Figure pct00041
233: R1 = OMe, R2 = H 235: R1 = OMe, R2 = H
234: R1 - H, R2 = OMe 236: R1 = H, R2 = OMe
소듐 (2-메톡시-4-니트로페닐)메탄술포네이트, (235) 의 합성. 1-(브로모메틸)-2-메톡시-4-니트로벤젠 (10 g, 40.6 mmols) 및 아황산나트륨 (5.63g, 44.7mmol)을 메탄올:물의 1:1 혼합물 20ml에 용해시켰다. 상기 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 추가적인 100 mg의 아황산나트륨을 가하고 추가로 10 시간 동안 가열을 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 에탄올 (20ml)을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 수율 8.5 g (78 %). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.88 (dt, J = 3.6, 2.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
소듐 (3-메톡시-4-니트로페닐)메탄술포네이트, (236) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 235에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 4-(브로모메틸)-2-메톡시-1-니트로벤젠 (15 g, 60.96 mmols) 및 아황산나트륨 (8.45 g, 67 mmols)을 메탄올:물의 1:1 혼합물 60ml에 용해시켰다. 조 생성물을 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 수율 12.7 g (77 %). NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.83 (s, 2H).
Figure pct00042
235: R1 = OMe, R2 = H EB3005: R1 = OMe, R2 = H
236: R1 = H, R2 = OMe EB3004: R1 = H, R2 = OMe
소듐 (4-아미노-2-메톡시페닐)메탄술포네이트 (EB3005) 의 합성. 소듐 (2-메톡시-4-니트로페닐)메탄술포네이트 (4.3 g, 15.97 mmols)를 Ar 분위기 하에서 에탄올:물 3:1의 혼합물 40ml 에 용해시켰다. 상기 용액을 Ar로 5 분 동안 플러싱한 다음 10 % Pd / C (400mg)를 한 번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2로 플러싱하고 혼합물을 대기압에서 H2하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 EtOAc:MeOH 55:45를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획은 용리를 위해 EtOAc:MeOH 60:40의 혼합물을 사용하여 제조용 실리카 TLC에 의해 추가로 정제된다. 수율 2.1 g (54 %). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 158.49, 147.91, 132.64, 110.45, 108.43, 100.17, 55.68, 50.34.
소듐 (4-아미노-3-메톡시페닐)메탄술포네이트, (EB3004)의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 소듐 (3-메톡시-4-니트로페닐)메탄술포네이트 (6 g, 22.3 mmols) 를 에탄올 (400ml) 및 물 (2ml)에 용해시키고 500mg의 10 % Pd / C를 사용하였다. 수율 5.08 g (95 %). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.78 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 148.74, 136.99, 124.38, 124.14, 116.21, 113.77, 58.46, 56.09, 49.00.
Figure pct00043
EB3004: R1 = H, R2 = OMe EB3001: R1 = H, R2 = OMe
소듐 (4-(디부틸아미노)-3-메톡시페닐)메탄술포네이트, (EB3001)의 합성. 소듐 (4-아미노-3-메톡시페닐)메탄술포네이트, EB3004 (360 mg, 1.5 mmols) 및 부티르알데히드 (142.6mg, 1.66mmol)를 물:메탄올 1:3의 혼합물 4ml에 용해시켰다. 소듐 시아노보로하이드 라이드 (104mg, 1.66mmol)를 한 번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조 혼합물을 용리를 위해 EtOAc:MeOH 70:30을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 단리된 분획을 용리를 위해 EtOAc:MeOH 70:30을 사용하여 제조용 실리카 TLC로 더 정제하였다. 수율 51 mg (9.6%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.06 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 4H), 1.44 - 1.16 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 155.19, 123.96, 123.32, 123.06, 122.91, 115.47, 58.23, 55.94, 54.45, 30.19, 21.50, 14.33.
Figure pct00044
2-포르밀-6-메톡시페닐 에세테이트, (238)의 합성. 2-히드록시-3-메톡시 벤즈알데히드, 237 (50 g, 328.6 mmols)를 Ar 대기하에 150ml의 피리딘에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (39.96g, 391.42mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (1kg)에 붓고 실온으로 가온하고 CH2Cl2 (2000ml)로 추출하고 4.0M HCl (1x2000ml) 및 염수 (1x2000ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 헥산으로 조 물질을 분쇄하여 잔류 피리딘을 함유하는 표적 생성물을 제공한다. 침전물을 물로 세척한 후 진공하에 건조하여 잔류 피리딘을 제거하였다. 수율 45.1 g (71 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 93H), 2.39 (s, 3H).
6-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 에세테이트, (239)의 합성. 1 리터 3 구 플라스크에 2- 포르밀-6-메톡시페닐 아세테이트, 238 (26g, 133.9mmol)을 Ar 분위기하에 110ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시켰다. NaNO3 (15g, 176.5mmol)을 한 번에 첨가하였다. 상기 현탁액을 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용하여 -20 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로 아세트산 (44.7g, 392mmol)을 온도를 -20 ℃로 유지하면서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 -20 ℃로 유지하면서 트리플루오로 아세트산 무수물 (171.35g, 815.8mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃에서 2 시간 동안, 이어서 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 500ml의 물을 첨가하여 -10 ℃에서 반응을 급냉시킨 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고 500ml의 CH2Cl2로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 NaHCO3 (2 x 250 ml), 염수 (2 x 250 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 황색 잔류물을 남겼다. 표제 화합물을 용리를 위해 EtOAc:헥산 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 10.1 g (32 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
Figure pct00045
2-히드록시-3-메톡시-4-니트로벤즈알데히드, (240)의 합성. 6-포르밀-2-메톡시-3-니트로페닐 에세테이트, 239 (25 g, 104.5 mmols)을 50ml의 MeOH에 용해시켰다. 20ml의 2N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 빙욕에서 냉각시키고 pH 2-3으로 농축 HCl로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과하고 냉수로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율 18.1 g (88 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.38 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
4-니트로-2, 3-디메톡시벤즈알데히드, (241)의 합성. 2-히드록시-3-메톡시-4-니트로벤즈알데히드, 240 (7.5 g, 38 mmols) 을 Ar하에 30ml의 무수 DMF에 용해시키고; K2CO3 (8.41 g, 60.85 mmols)를 한 번에 첨가한 다음 메틸 요오드화물 (8.64 g, 60.9 mmols)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 얼음 (40g)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물은 표제 화합물과 일치하였고 추가 정제없이 그대로 사용되었다. 수율 7.0 g (87 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
Figure pct00046
(2,3-디메톡시-4-니트로페닐)메탄올, (242)의 합성. 4-니트로-2, 3-디메톡시벤즈알데히드, 241 (7 g, 33.15 mmols)를 Ar하에 무수 메탄올 (50ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. NaBH4 (1.25g, 33.15mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율 4.5 g (64 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
Figure pct00047
2-((2,3-디메톡시-4-니트로벤질)옥시)- N,N -디에틸에탄아민, (243)의 합성. (2,3-디메톡시-4-니트로페닐)메탄올, 242 (800 mg, 3.75 mmols) 을 Ar하에서 10ml의 무수 THF에 용해시켰다. 2-브로모-N, N-디에틸에탄아민 하이드로브로마이드 (979mg, 3.75mmol)를 한 번에 첨가한 다음 60 % NaH (450.3mg, 11.26mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (10ml)을 천천히 첨가하여 반응을 급냉(quench)시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 표제 생성물을 얻었다. 수율 500 mg (43%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Figure pct00048
4-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)-2,3-디메톡시아닐린, (EB3017)의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 2-((2,3-디메톡시-4-니트로벤질)옥시)-N,N-디에틸에탄아민, 243 (150 mg, 0.48 mmols)을 10ml의 에탄올에 용해시키고 빙초산 (0.1ml)을 한 번에 첨가하였다. 50mg의 10 % Pd / C가 사용되었다. 수율 59 mg, (44 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
Figure pct00049
4-(부틸아미노)-2-메톡시벤조산, (246)의 합성. 4-아미노-2-메톡시벤조산, 244 (4.8 g, 28.7 mmols) 및 부티르알데히드 (2.07g, 28.7mmol)를 Ar 대기 하에서 96ml의 무수 1,2- 디클로로에탄에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (9.13g, 43.1mmol)를 한 번에 첨가한 다음 아세트산 (1.725g, 28.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 용액을 300ml의 EtOAc로 희석하고; 300ml의 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (2 x 300 ml)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 침전물을 헥산 (300ml), EtOAc:Hex 5:95 (100ml); EtOAc : Hex 10:90 (100 ml)로 분쇄하고, 이어서 진공 건조시켰다. 수율 3.64 g (57 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (ddd, J = 12.4, 8.4, 6.5 Hz, 2H), 1.43 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 0.96 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.57, 160.59, 154.75, 135.82, 106.66, 105.93, 94.51, 56.78, 43.60, 31.81, 20.73, 14.36.
4-아미노-3-메틸벤조산, (247)의 합성. 표제의 화합물을 화합물246 에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 4-아미노-3-메틸벤조산, 245 (4.9 g, 32.41 mmols), 부티르알데히드 (3.51 g, 48.62 mmols), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (10.31 g, 48.62 mmols), 아세트산 (1.95 g, 32.41 mmols). 무수 1,2-디클로로에탄 (90 ml). 수율 5.3 g (79 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.71, 151.01, 132.27, 130.85, 120.62, 116.55, 108.32, 43.31, 31.57, 20.42, 17.34, 14.01.
Figure pct00050
N -부틸-4-(3-((디에틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린, (251)의 합성. Ar 분위기 하에서, 4-(부틸아미노)-2-메톡시벤조산, 246 (121 mg, 0.542 mmols)을 아세토니트릴 (2ml) 중 디 (1H-이미다졸-1-일) 메탄온 (88mg, 0.542mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 2- (디에틸아미노) -N'- 히드록시아세트이미드아미드, 249 (75mg, 0.516mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔 (157mg, 1.03mmol)을 한 번에 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식히고 물 (50ml)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 NaHCO3 (50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 1 % MeOH에서 20 % MeOH 로의 EtOAc:MeOH 구배를 사용하여 25g SNAP KP-Sil 카트리지상의 SP1 Biotage® 시스템 상에서 분리하였다. 수율 43 mg (25 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 5H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.73 (s, 4H), 1.64 (dt, J = 19.8, 7.3 Hz, 2H), 1.45 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 1.02 - 0.92 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.58, 153.63, 133.25, 105.22, 94.90, 55.88, 47.55, 43.24, 31.54, 20.36, 14.00, 11.87.
N -부틸-4-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린, (252)의 합성. 표제의 화합물을 화합물251 에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 아세토니트릴(2 ml) 중에서 4-(부틸아미노)-2-메톡시벤조산, 246 (150 mg, 0.672 mmols), 디(1H-이미다졸 -1-일)메탄온 (109 mg, 0.672 mmols), 2-(디메틸아미노)-N'-히드록시아세트이미드아미드, 248 (75 mg, 0.64 mmols), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱 -7-엔 (194 mg, 1.28 mmols). 수율 90 mg (46 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.63 (ddd, J = 12.4, 8.4, 6.4 Hz, 2H), 1.45 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.82, 167.26, 160.57, 153.62, 133.30, 105.17, 102.02, 94.87, 55.87, 54.14, 45.46, 43.23, 31.54, 20.35, 13.98.
N -부틸-4-(3-((디부틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린 (253) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 251에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 4-(부틸아미노)-2-메톡시벤조산, 246 (249 mg, 1.12 mmols)를 아세토니트릴 중(4 ml)에서 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온 (181 mg, 1.12 mmols), 2-(디부틸아미노)-N'-히드록시아세트이미드아미드, 250 (225 mg, 1.12 mmols), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (340 mg, 2.24 mmols)의 용액에 첨가하였다. 수율 129 mg (30 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (s, 4H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.31 (dp, J = 13.7, 7.0, 6.5 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.54, 153.58, 133.16, 105.21, 94.93, 55.86, 53.92, 43.24, 31.54, 20.72, 20.36, 14.16, 13.99.
N -부틸-4-(3-((디부틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸아닐린, (254) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물251 에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 4-(부틸아미노)-3-메틸벤조산, 247 (243 mg, 1.17 mmols)을 아세토니트릴 중(4ml)의 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온 (190 mg, 1.17 mmols), 2-(디부틸아미노)-N'-히드록시아세트이미드아미드, 250 (225 mg, 1.12 mmols), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (340 mg, 2.24 mmols) 의 용액에 첨가하였다. 수율 156 mg (62 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 12.3, 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.74 - 1.41 (m, 8H), 1.39 - 1.23 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.20, 165.96, 162.88, 150.14, 130.09, 128.38, 121.49, 108.98, 53.96, 43.35, 31.58, 29.32, 20.74, 20.43, 17.33, 14.18, 14.02.
Figure pct00051
N 1 ,N 1 -디에틸-N 2 -(2-메톡시-4-니트로벤질)에탄-1,2-디아민, (259); 경로 1. 자석 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 250mL 둥근 바닥 플라스크에 80ml THF 중의 1-(브로모메틸)-2-메톡시-4-니트로벤젠, 233 (6.7g, 27mmol)을 채웠다. N1, N1-디에틸에탄-1,2-디아민 (16.1g, 136mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 21 시간 동안 교반하였다. 플라스크를 실온으로 식히고 진공하에 농축하여 THF를 제거하였다. 조 혼합물을 CH2Cl2로 75ml로 희석하고 0.7M NaOH를 60ml 첨가하였다. 상을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 암적색 용액을 얻었다. 조 물질 내의 과량의 아민은 조 물질을 염기성 알루미나 컬럼에 로딩하여 제거하고 1% EtOH에서 5% EtOH 로의 CH2Cl2:EtOH 구배로 용리되었다. N1, N1-디에틸에탄-1,2-디아민이 없는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 실리카겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하고 1 % MeOH에서 70 % MeOH로의 CH2Cl2:MeOH 구배로 용리시켰다. 표제 화합물 (Rf = 0.6; NH4OH 염기성 플레이트 10 % MeOH / CH2Cl2)을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 암적색 오일 (3.8 g, 50 %)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
N 1 ,N 1 -디에틸-N 2 -(2-메톡시-4-니트로벤질)에탄-1,2-디아민, (259) 의 합성; 경로 2. Ar하에서, 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드, 258 (242 mg, 1.34 mmols)을 10 ml의 무수 MeCN에 용해시킨 다음 N, N-디에틸에틸디아민 (156 mg, 1.34 mmols), 100 mg의 4Å 분자 체 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (284 mg, 1.34 mmols)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 아세트산 (80mg, 1.34mmol)을 한 번에 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN (10 ml)으로 세척하고 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20ml)에 용해시키고 물 (20ml)로 분할하였다. 유기 층을 1N HCl (3 x 20 ml)로 세척하고, 조합한 수성층을 NaOH로 pH 12-13까지 염기성 화하고 CH2Cl2 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수 (15ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔류물은 표제 화합물과 일치한다.
N -(2-메톡시-4-니트로벤질)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민, (260) 의 합성. 1-(브로모메틸)-2-메톡시-4-니트로벤젠, 233 (1.6 g, 6.50 mmols)을 THF 24ml에 용해시켰다. 1- (2-아미노에틸)피롤리딘 (3.71g, 32.5mmol)을 한 번에 첨가 하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 50ml의 DI 물에 용해시키고 1ml의 4N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 SP1 Biotage 시스템에서 2 %에서 20 % MeOH로의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 50G KPSil SNAP 카트리지에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 1.18 g (65 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 1.79 - 1.72 (m, 4H).
N 1 ,N 1 -디에틸- N 2 -(3-메틸-4-니트로벤질)에탄-1,2-디아민, (261) 의 합성. 4-(브로모메틸)-2-메틸-1-니트로벤젠, 255 (991 mg, 4.31 mmols)를 15 mL의 THF에 용해시켰다. N1, N1-디에틸에탄-1,2-디아민 (2.5g, 21.54mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. SP1 Biotage® 시스템에서 2 %에서 20 % MeOH까지의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 50G KPSil SNAP 카트리지 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 단리하였다. 수율 654 mg (57 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.6, 0.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 5H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 1.07 - 1.00 (m, 6H).
Figure pct00052
N 1 -(4-아미노-2-메톡시벤질)- N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민, (EB3019) 의 합성. N 1 ,N 1 -디에틸-N 2 -(2-메톡시-4-니트로벤질)에탄-1,2-디아민, 259 (5.1 g, 18.1 mmol)을 600ml의 EtOH에 용해시켰다. 아르곤은 15 분 동안 용액을 통해 버블링된다. 탄소 상 10 % 팔라듐 (1.93g)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 H2로 플러싱하고 대기압에서 H2하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 주황색 오일을 제공하였다. 조 혼합물을 SP1 Biotage® 시스템에서 100g 염기성 알루미나 SNAP 카트리지 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 또한 0 % EtOH에서 10 % EtOH까지의 CH2Cl2:EtOH 구배를 사용하여 분리하였다. 수율 3.04 g (67 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.79, 148.09, 131.83, 106.96, 98.26, 55.31, 51.31, 48.33, 46.70, 45.09, 11.71.
3-메톡시-4-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)아닐린, (EB3021) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3019에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. N-(2-메톡시-4-니트로벤질)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민, 260 (1.18 g, 4.22 mmols)을 75ml의 EtOH에 용해시키고, 674.3mg의 10 % Pd /C 가 사용되었다. 조 혼합물을 EtOAc, 용리를 위해 EtOAc:MeOH 9 : 1을 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 189 mg (18 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 1.76 - 1.71 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.64, 146.94, 131.03, 106.63, 98.32, 55.65, 55.08, 54.05, 48.92, 47.33, 23.47.
N 1 -(4-아미노-3-메틸벤질)- N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민, (EB3025) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3019에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. N 1 ,N 1 -디에틸-N 2 -(3-메틸-4-니트로벤질)에탄-1,2-디아민, 261 (650 mg, 2.45 mmols)을 100 ml의 EtOH에 용해시켰다. 391 mg의 10% Pd/C가 사용되었다. 표제의 화합물은 CH2Cl2, 용리를 위해 CH2Cl2:MeOH 99:1을 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 294 mg (61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.67 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 2H), 2.49 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.16 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.47, 130.86, 130.64, 126.97, 122.47, 115.01, 53.83, 52.81, 47.16, 47.00, 17.49, 11.96.
Figure pct00053
(6-(부틸아미노)피리딘-3-일)메탄올, (263) 의 합성. 2-아미노피리딘-5-메탄올, 262 (766 mg, 6.17 mmols) 및 부티르알데히드 (445 mg, 6.17 mmmols)을 45ml의 무수 1,2- 디클로로에탄 및 20ml의 무수 MeCN에 용해시켰다. 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드 (1.31g, 6.17mmol)를 한 번에 첨가한 다음 아세트산 (370mg, 6.17mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50ml의 EtOAc로 희석한 다음 NaHCO3 (60ml)의 포화 용액을 첨가하고; 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 수율 0.80439g (72 % 수율)은 표제 화합물과 일치하였고 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 3.24 (td, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.85, 147.69, 137.82, 125.01, 106.38, 63.04, 42.21, 31.75, 20.32, 13.99.
Figure pct00054
N -부틸-5-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)피리딘-2-아민, EB3022 의 합성. (6-(부틸아미노)피리딘-3-일)메탄올, 263 (300 mg, 1.66 mmols) 및 2-브로모-N,N-디에틸에탄아민 히드로브로마이드 (434 mg, 1.66 mmols) 를 실온에서 Ar하에 10ml의 anh THF에 용해시켰다. 60 % NaH (199.7 mg, 4.99 mmols)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20ml의 냉수로 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트 (3 x 50ml)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 7 % MeOH에서 60 % MeOH로의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 SP1 Biotage® 시스템에서 25G KPSil SNAP 카트리지 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 115 mg (25% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.59 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.86, 148.34, 138.22, 122.26, 106.28, 70.92, 68.21, 52.44, 47.67, 42.21, 31.79, 20.33, 14.00, 11.74.
Figure pct00055
5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1 H -테트라졸, 265 의 합성. 4-시아노-3-메틸니트로벤젠, 264 (1.5 g, 9.25 mmols)을 물 20ml에 현탁시키고, 아지드화 나트륨 (0.661g, 10.18mmol) 및 브롬화 아연 (2.08g, 9.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류시켰다. 15 ml의 3N HCl 및 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 고체가 존재하지 않고 수성 층의 pH가 1이 될 때까지 격렬하게 교반을 계속하였다. 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 100 ml의 0.25 N NaOH에 용해시키고, 원래의 침전물이 용해되고 수산화 아연 현탁액이 형성될 때까지 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 1N NaOH 10ml로 세척 하였다. 여액을 3N HCl 20ml로 처리하고; 침전된 테트라졸을 여과하고 3 N HCl (2 x 20 ml)로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수율 1.6 g (84 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
N,N -디에틸-2-(5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1 H -테트라졸-1-일)에탄-1-아민, (266) 의 합성. 5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1H-테트라졸, 265 (0.8 g, 3.9 mmols)를 10ml의 MeCN에 용해시키고; 2-브로모-N, N-디에틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드 (1.02g, 3.90mmol) 및 트리에틸아민 (1.18g, 11.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. K2CO3 (0.53g, 3.9mmol)를 첨가하고 추가 16 시간 동안 계속 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 얼음에 붓고; 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 460 mg (39 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Figure pct00056
4-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1 H -테트라졸-5-일)-2-메틸아닐린, (EB3049) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. N,N-디에틸-2-(5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-아민, 266 (460 mg, 1.51 mmols)을 15ml의 에탄올에 용해시키고 75mg의 10 % Pd / C를 사용하였다. 조 혼합물을 용리를 위해 EtOAc:헥산 70:30을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 320 mg (77 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.53, 146.70, 129.19, 126.03, 122.38, 117.80, 114.90, 51.99, 51.55, 47.52, 17.41, 12.23.
Figure pct00057
N 1 -((1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸)- N 2 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민, (EB3007) 의 합성. 2 ml의 무수 CH2Cl2 중의 4-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일)-2-메틸아닐린, EB3049 (117 mg, 0.426 mmols) 용액에 대해 Ar 분위기 하에서 부티르알데히드 (36.7 mg, 0.426 mmols)를 가하였다. 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드 (90.4mg, 0.426mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 물 (20ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물을 용리를 위해 EtOAc:헥산 1:9를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리 하였다. 수율 62 mg (44 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.00 (dt, J = 10.2, 7.2 Hz, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.75, 148.18, 128.65, 126.29, 121.75, 115.62, 109.40, 51.98, 51.50, 47.52, 43.57, 31.73, 20.48, 17.47, 14.06, 12.23.
Figure pct00058
N -부틸- N -(2-(5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1 H -테트라졸-1-일)에틸)부탄-1-아민, (266) 의 합성. 5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1H-테트라졸, 265 (0.9 g, 4.39 mmols)을 15ml의 MeCN에 용해시키고; N-(2-브로모에틸)-N-부틸부탄-1-아민 하이드로브로마이드 (1.04g, 4.39mmol) 및 K2CO3 (0.606g, 3.9mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 수성 잔류물을 얼음에 붓고; 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 935 mg (59 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 4.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.57 - 2.35 (m, 4H), 1.34 (ddd, J = 8.5, 7.6, 4.0 Hz, 4H), 1.23 (dt, J = 15.3, 6.1 Hz, 4H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
4-(1-(2-(디부틸아미노)에틸)-1 H -테트라졸-5-일)-2-메틸아닐린, (EB3003) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. N-부틸-N-(2-(5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1H-테트라졸-1-일)에틸)부탄-1-아민, 266 (935 mg, 2.59 mmols)를 15ml의 EtOH에 용해시켰다. 200mg의 10 % Pd / C가 사용되었다. 표제 화합물을 용리를 위해 EtOAc:Hex 7:3을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다. 수율 300 mg (35 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.34 (ddd, J = 8.6, 7.6, 4.0 Hz, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.46, 146.66, 129.15, 125.99, 122.33, 117.80, 114.86, 54.20, 53.19, 51.55, 29.65, 20.53, 17.38, 14.15.
Figure pct00059
N -부틸-4-(1-(2-(디부틸아미노)에틸)-1 H -테트라졸-5-일)-2-메틸아닐린 (EB3008) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3007에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 4-(1-(2-(디부틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일)-2-메틸아닐린, EB3003 (121 mg, 0.366 mmols), 부티르알데히드 (63 mg, 0.732 mmols), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (155 mg, 0.732 mmols), 3 ml의 anh CH2Cl2 를 사용하였다. 표제 화합물을 용리를 위해 EtOAc:헥산 1:9를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다. 수율 58 mg (36 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.46 - 1.33 (m, 8H), 1.31 - 1.19 (m, 8H), 0.86 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.27, 152.68, 134.75, 129.62, 124.71, 122.05, 121.68, 54.18, 53.22, 53.14, 51.60, 29.65, 29.44, 20.54, 18.67, 14.13, 14.09.
Figure pct00060
N -(3-니트로펜에틸)메탄술폰아미드, (268) 의 합성. 첨가 깔때기, 온도계가 장착된 2 구 500ml RBF내에 Ar하에서 1-(3-니트로페닐)-2-프로판아민 하이드로클로라이드 267 (4.85g, 23.93mmol)을 실온에서 250ml의 무수 CH2Cl2에 용해시켰다. 트리에틸아민 (7.27g, 71.8mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 드라이아이스 아세톤 욕에서 -20 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (3.3g, 28.72mmol)를 10ml의 무수 CH2Cl2에 용해시키고; 메탄술포닐 클로라이드 용액을 온도를 -10 ℃로 유지하면서 냉각된 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -20 ℃에서 추가 20 분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 0.5M HCl (250ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 (1 x 250 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율 5.85 g (100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H).
2-(메틸술포닐)-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, (269) 의 합성.
빙초산 (16ml)을 0 ℃로 냉각시키고, 진한 황산 (24ml)을 0 ℃에서 빙초산에 적가하였다. 냉각된 아세트산:황 혼합물을 N-(3-니트로펜에틸)메탄술폰아미드, 268 (2.5g, 10.23mmol)에 적가하였다. 산 혼합물의 첨가가 완료된 후 파라포름알데히드 (0.307 g, 10.23 mmols)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고; 그런 다음 45 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 100ml의 얼음물에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고 냉수 (3 x 100ml)로 세척한 다음 공기 건조시켰다. 수득된 생성물은 표제 화합물과 일치하였고 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 수율 2 g (76 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H).
Figure pct00061
6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, (270) 의 합성. 2-(메틸술포닐)-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 269 (2 g, 7.8 mmols)를 15ml의 48 % 수성 HBr에 현탁시켰다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열한 다음 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식히고 물 50ml로 희석시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 수성 상을 6M NaOH로 염기성화하고 CH2Cl2 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 CH2Cl2:MeOH 9:1을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 650 mg (47 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 - 8.11 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
N,N -디에틸-2-(6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-아민, (271). 6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 270 (300 mg, 1.68 mmols) 및 2-(디에틸아미노)에틸 브로마이드 히드로브로마이드 (2.24 g, 8.42 mmols)를 25 ml의 THF에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (1.7 g, 16.84 mmols)을 한번에 가하였다. 혼합물을 교반하고 환류 조건하에 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 물 (50ml)에 용해시키고 CH2Cl2 (3 x 50ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 제거하였다. 조 혼합물을 CH2Cl2, 용리를 위해 CH2Cl2:MeOH 98 : 2를 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 250 mg (54 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 4H), 2.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 6H).
6-니트로-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, (272) 의 합성. 6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 270 (700mg, 3.93mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피 롤리딘하이드로클로라이드 (1.34g, 7.86mmol)를 25ml의 MeCN에 현탁시켰다. 미세하게 분쇄된 K2CO3 (2.17g, 15.71mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 24 시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물 (50ml)에 용해시키고 EtOAc (3 x 50ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 혼합물을 SP1 Biotage® 시스템상의 50 KPSil SNAP 카트리지상의 실리카상에서 플래시 컬럼 크로마토래피에 의해 및 5 % MeOH에서 60 % MeOH 로의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 분리하였다. 수율 157.4 mg (14.5 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 4H), 2.56 (s, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 4H).
Figure pct00062
2-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민, (EB3009) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. N,N-디에틸-2-(6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄아민, 271 (250 mg, 0.901 mmols)을 40 ml의 EtOH에 용해시켰다. 144 mg의 10% Pd/C (144 mg)를 사용하였다. 수율 205 mg (93 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.59, 135.23, 127.53, 125.24, 114.95, 113.42, 56.64, 56.35, 51.73, 50.87, 47.67, 29.29, 11.93.
2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민, (EB3058) 의 합성 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 6-니트로-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 272 (150 mg, 0.545 mmols)을 15 ml의 EtOH에 용해시켰다. 87 mg의 10% Pd/C를 사용하였다. 수율 133 mg (99%)은 표제 화합물과 일치하였고 추가 정제없이 그대로 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 6H), 2.56 (s, 4H), 1.78 (s, 4H).
Figure pct00063
N -부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민, (EB3060) 의 합성. Ar 하에서, 부티르알데히드 (29mg, 0.404mmol)를 5ml의 무수 MeCN에 용해시킨 다음 2-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-아민, EB3009(100 mg, 0.404 mmols)를 첨가하고, 60 mg의 4
Figure pct00064
분자 체 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (86 mg, 0.404 mmols)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 아세트산 (24.3mg, 0.404mmol)을 한 번에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN (10 ml)으로 세척하고 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20ml)에 용해시키고 물 (20ml)로 분할하였다. 유기 층을 1N HCl (3 x 20 ml)로 세척하고, 조합한 수성 층을 NaOH로 염기성화하고 CH2Cl2 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수 (15ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 1 % EtOH에서 5 % EtOH로의 CH2Cl2:EtOH 구배를 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래시 컬럼으로 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 단리된 분획을 SP1 Biotage® 시스템의 50G C18 SNAP 카트리지에서 역상에 의해 그리고 5 % MeOH에서 100 % MeOH로의 MeOH : 물 구배를 사용하여 더 분리하였다. 수율 44 mg (36%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 6H), 1.58 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.07, 135.07, 127.40, 123.79, 112.30, 111.43, 56.67, 56.34, 51.85, 51.01, 50.89, 47.68, 44.12, 31.86, 29.49, 28.58, 20.45, 14.08, 11.96.
N -부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민, (EB3061) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3060에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 부티르알데히드 (35 mg, 0.485 mmols)를 6ml의 무수 MeCN, 2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-아민, EB3058 (120mg , 0.485mmol)에 용해시키고, 60mg의 4
Figure pct00065
분자 체, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (102mg, 0.485mmol), 및 아세트산 (29mg, 0.485mmol)을 첨가하였다. 조 혼합물을 용리를 위해 1 % EtOH에서 5 % EtOH로의 CH2Cl2:EtOH 구배를 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 44 mg (30%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 6H), 2.55 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00066
6-니트로-1 H -인다졸-3-아민, (274) 의 합성.
에탄올(50 ml) 중의 2-플루오로-4-니트로벤조니트릴, 273 (5 g, 30.1 mmols) 에 대해 히드라진 수화물 (15 ml)을 첨가하였다. 결과적인 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 표제 화합물과 일치하는 형성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 수율 2.1 g (39 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
N 1 ,N 1 -디에틸- N 2 -(6-니트로-1 H -인다졸-3-일)에탄-1,2-디아민, (275) 의 합성.
NMP (6 ml) 중의 6-니트로-1H-인다졸-3-아민, 274 (1 g, 5.61 mmols), 2-(디에틸아미노)에틸 브로마이드 히드로브로마이드 (1.47 g, 5.61 mmols) 용액에 대해 K2CO3 (1.55 g, 11.23 mmols)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100 ℃로 2 시간 동안 가열 하였다. 혼합물을 실온으로 식힌 다음 얼음에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 물 (100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물을 용리를 위해 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다. 수율 450 mg (29%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.23 (m, 1H), 7.48 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 4.38 - 4.26 (m, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
Figure pct00067
N 3 -(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3,6-디아민, (EB3010) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. N 1 ,N 1 -디에틸-N 2 -(6-니트로-1H-인다졸-3-일)에탄-1,2-디아민, 275 (500 mg, 1.8 mmols)을 10 ml의 메탄올에 용해시키고, 100 mg의 10% Pd/C를 사용하였다. 조 혼합물을 10 % MeOH에서 100 % MeOH 로의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 SP1 Biotage® 시스템의 25G KPSil SNAP 카트리지 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 290 mg (65 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.02, 145.31, 140.14, 120.18, 112.09, 105.46, 96.26, 54.99, 49.13, 47.96, 11.78.
N 6 ,N 6 -디부틸- N 3 -(2-(디에틸아미노)에틸)-1 H -인다졸-3,6-디아민, (EB3012) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3007에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 5 ml의 CH2Cl2 중에서 N 3-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3,6-디아민, EB3010 (128 mg, 0.517 mmols), 부티르알데히드 (44.6 mg, 0.517 mmols), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (221.5 mg, 1.04 mmols). 조 혼합물을 10 % MeOH에서 50 % MeOH 로의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 SP1 Biotage® 시스템의 25G KPSil SNAP 카트리지 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 13 mg (7 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 4H), 1.37 - 1.31 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.74, 148.24, 140.51, 119.74, 110.57, 103.58, 92.58, 54.09, 51.48, 47.72, 47.66, 29.70, 20.54, 14.17, 11.08.
Figure pct00068
1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, (277) 의 합성. 150 ml DMF 중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 276 (15 g, 112.6 mmols) 및 브로모부탄 (18.52 g, 135.14 mmols)의 용액에 대해, 탄산 칼륨 (18.86 g, 135.14 mmols)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 식히고 500ml의 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 500 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (1000ml) 및 염수 (1000ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 14.5 g (68 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르발데히드, (278) 의 합성. 1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 277 (15 g, 79.24 mmols)을 Ar하에 12ml의 무수 DMF에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. POCl3 (14.58g, 95.1mmol)을 적가 하였다. POCl3의 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 Et2O (3 x 100ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 표제 화합물을 0 % 내지 20 % EtOAc로의 EtOAc:헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 17.1 g (99 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure pct00069
N 1 -((1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸)- N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민, (EB3011) 의 합성. 10 ml 의 무수 CH2Cl2 중의 1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르발데히드 278 (850 mg, 3.91 mmols) 및 N 1 ,N 1 -디에틸에탄-1,2-디아민 (454 mg, 3.91 mmols)의 용액에 대해 Ar 분위기 하에서 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드 (1.66 g, 7.82 mmols)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (100ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물을 5ml의 트리에틸아민으로 염기성화한 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 용리를 위해 EtOAc:헥산 1:9로 단리하였다. 수율 42 mg (3.4 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 2.71 (dt, J = 18.9, 6.2 Hz, 4H), 2.57 - 2.47 (m, 6H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.97 (dt, J = 20.3, 7.2 Hz, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.49, 129.36, 127.14, 127.08, 122.26, 110.48, 53.79, 52.80, 51.43, 49.57, 47.14, 47.05, 28.47, 28.31, 22.45, 20.59, 14.17, 11.93.
Figure pct00070
1,2-비스(브로모메틸)-4-니트로벤젠, (280) 의 합성. 1,2-디메틸-4-니트로벤젠, 279 (25 g, 165 mmol)을 300 ml의 무수 DCE에 용해시켰다. Ar를 그 혼합물에 대해 15분간 버블링하였다. N-브로모숙신이미드 (58.7g, 330.76mmol)를 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 벤조일 퍼옥사이드 (625mg)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O (4 x 250 ml)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 표제 화합물을 SP1 Biotage® 시스템상의 KPSil SNAP 카트리지상의 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 및 2 % EtOAc에서 20 % EtOAc 로의 EtOAc:Hex 구배를 사용하여 단리하였다. 수율 14.7 g (29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 17.0 Hz, 4H).
N,N -디에틸-2-(5-니트로이소인돌린-2-일)에탄-1-아민, (281) 의 합성. 1,2-비스(브로모메틸)-4-니트로벤젠, 280 (1.5 g, 4.86 mmols) 및 N 1 ,N 1 -디에틸에탄-1,2-디아민 (0.57 g, 4.86 mmols)을 50 ml의 MeCN에 현탁시켰다. 미세하게 분쇄된 K2CO3 (1.48g, 10.68mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 환류 조건 하에서 2 시간 동안 가열 한 다음 50 ℃에 밤새 두었다. 혼합물을 실온으로 식힌 다음 물 (200ml)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 250 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (250ml), 염수 (250ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 SP1 Biotage® 시스템상의 50G KPSil SNAP 카트리지상의 실리카상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 및 2 % MeOH에서 40 % MeOH 로의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 분리하였다. 수율 723 mg (57 %) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
5-니트로-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린, (282) 의 합성. 1,2-비스(브로모메틸)-4-니트로벤젠, 280 (500 mg, 1.62 mmols) 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민 (188 mg, 1.62 mmols)을 10 ml의 MeCN에 현탁시켰다. 미세하게 분쇄된 K2CO3 (447 mg, 3.24 mmols) 을 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 환류 조건 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml)에 용해시키고 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합하고; 물 (50ml), 염수 (50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 SP1 Biotage® 시스템상의 25 KPSil SNAP 카트리지상의 실리카상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 및 7 % MeOH에서 60 % MeOH 로의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 분리하였다. 수율 105.4 mg (25 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 4H), 1.84 (s, 4H)
Figure pct00071
2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-아민, (EB3054) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3005에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. N,N-디에틸-2-(5-니트로이소인돌린-2-일)에탄-1-아민, 281 (80 mg, 0.304 mmols)을 15 ml의 EtOH에 용해시켰다. 48.5 mg의 10% Pd/C를 사용하였다. 수율 57 mg (81%)은 표적 생성물과 일치하였고 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.43 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.86 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.94 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 2H), 2.76 (ddd, J = 19.5, 11.0, 6.4 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 145.69, 140.82, 129.44, 122.82, 113.93, 109.14, 59.51, 58.91, 53.22, 51.18, 47.39, 10.90.
2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-5-아민 (EB3062) 의 합성. 5-니트로-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린, 282 (100 mg, 3.82 mmols)을 20 ml의 EtOH에 용해시켰다. 61 mg의 10% Pd/C을 사용하였다. 수율 80 mg (91 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.94 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 145.49, 141.41, 130.25, 122.92, 113.94, 109.34, 59.69, 59.07, 55.49, 55.36, 54.72, 23.57.
Figure pct00072
N -부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-아민, EB3059 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3060에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 부티르알데히드 (188mg, 2.6mmol)를 40ml의 무수 MeCN에 용해시킨 다음 2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-아민, EB3054 (607mg, 2.6mmol), 360mg의 4
Figure pct00073
분자 체, 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드 (552 mg, 2.6 mmols) 및 아세트산 (156 mg, 2.6 mmols)을 첨가하였다. 조 혼합물을 SP1 Biotage® 시스템상의 50G KPSil SNAP 카트리지 상에서 플래쉬 컬럼에 의해 및 용리를 위해 2 % MeOH에서 60 % MeOH 로의 CH2Cl2 : MeOH 구배를 사용하여 분리하였다. 수율 263 mg (35%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.59 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.00, 141.27, 128.71, 122.83, 111.88, 106.71, 59.91, 59.12, 54.42, 51.96, 47.62, 44.26, 31.81, 20.45, 14.06, 11.78.
N -부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-5-아민, (EB3064). 표제의 화합물을 화합물 EB3060에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 부티르 알데히드 (156mg, 2.16mmol)를 30ml의 무수 MeCN에 용해시킨 다음 2-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸)이소인돌린-5-아민, EB3062 (500mg, 2.16mmol), 300mg의 4
Figure pct00074
분자 체, 소듐 트리-아세 톡시보로하이드라이드 (458mg, 2.16mmol) 및 아세트산 (130mg, 2.16mmol)을 첨가하였다. 조 혼합물을 SP1 Biotage® 시스템상의 50G KPSil SNAP 카트리지상에서 플래쉬 컬럼에 의해 및 용리를 위해 7 % MeOH에서 60 % MeOH까지의 CH2Cl2 : MeOH 구배를 사용하여 분리하였다. 수율 267 mg (43%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 3.48 (s, 1H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.79 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 1.59 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.98, 141.39, 128.86, 122.83, 111.84, 106.73, 59.92, 59.13, 55.72, 55.69, 54.77, 44.28, 31.82, 23.59, 20.46, 14.07.
Figure pct00075
tert -부틸 (5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트, (284) 의 합성. 5-메틸피리딘-2-아민, 283 (4.98 g, 46 mmols)을 135 ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.59 g, 55.26 mmols)을 한번에 첨가하였다. Boc2O (12.1 g, 55.26 mmols)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 16 시간 동안 Ar하 45 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식힌 다음, 물 200ml를 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 (2 x 200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 EtOAc:헥산 1:1을 사용하여 SiO2상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 3.31 g (35%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.53 (d, J = 0.8 Hz, 9H).
tert -부틸 (5-(브로모메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, (285) 의 합성. tert-부틸 (5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트, 284 (5 g, 26 mmols)를 150 ml의 무수 CCl4에 용해시켰다. 용액을 Ar로 15 분 동안 씻어 냈다. N-브로모숙신이미드 (5.09g, 28.61mmol)를 한 번에 첨가 한 다음 250mg의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열한 다음 실온으로 식혔다. 형성된 침전물을 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 잔류물을 150ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 혼합물을 염수 (2 x 150 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 CH2Cl2:EtOAc 95:5를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 1.144 g, (16 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
Figure pct00076
tert-부틸 (5-(((2-(디부틸아미노)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, (286) 의 합성. tert-부틸 (5-(브로모메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, 285 (305 mg, 1.06 mmols)를 Ar 하에서 15 ml의 THF에 용해시켰다. N,N-디부틸에틸렌디아민 (915 mg, 5.31 mmols)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 CH2Cl2:MeOH 98:2를 사용하여 염기성 알루미나상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 289 mg (72 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.41 (td, J = 14.2, 7.3 Hz, 4H), 1.29 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
tert -부틸 (5-(((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)카르바메이트의 합성. tert-부틸 (5-(브로모메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, 285 (500 mg, 1.74 mmols)를 Ar 하에서 45 ml의 THF에 용해시켰다. N,N-디에틸렌디아민 (1.01 g, 8.71 mmols)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 CH2Cl2:MeOH 95:5를 사용하여 염기성 알루미나상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 489 mg (87 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
tert-부틸 (5-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, (288) 의 합성. tert-부틸 (5-(브로모메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, 285 (500 mg, 1.74 mmols)를 Ar 분위기 하에서 40 ml의 THF에 용해시켰다. 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민 (994 mg, 8.71 mmols) 을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리를 위해 위해 1 % MeOH에서 2 % MeOH까지의 CH2Cl2:MeOH 구배를 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 229 mg (41%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.76 (dt, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 1.52 (s, 9H).
Figure pct00077
N 1 -((6-아미노피리딘-3-일)메틸)- N 2 ,N 2 -디부틸에탄-1,2-디아민, (EB3053). tert-부틸 (5-(((2-(디부틸아미노)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, 286 (805 mg, 2.13 mmols)를 5 ml의 TFA에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 차가운 에테르로 분쇄하여 황색 오일 잔류물을 남겼다. 조 트리플루오로아세테이트 289를 5ml의 CH2Cl2에 용해시키고 트리에틸아민 (10 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물은 5 % MeCN에서 100 % MeCN으로의 MeCN : H2O 구배를 사용하여 SPI Biotage® 시스템상의 역상 C18 SNAP 카트리지 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리되었다. 수율 134 mg (13 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 1.41 (ddd, J = 14.4, 8.2, 5.8 Hz, 4H), 1.29 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
N 1 -((6-아미노피리딘-3-일)메틸)- N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민 트리플루오로아세테이트, (290) 의 합성. tert-부틸 (5-(((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, 287 (500 mg, 1.55 mmol)를 7.4 ml의 TFA에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 유성 잔류물은 표제 화합물과 일치하였고 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 수율 521 mg (100%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.00 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
5-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트, 291 의 합성. tert-부틸 (5-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)카르바메이트, 288 (583 mg, 1.82 mmols)를 5.8 ml의 TFA에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 유성 잔류물은 표제 화합물과 일치하였고 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 수율 608 mg (100%). 1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.67 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (dt, J = 9.8, 3.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H).
Figure pct00078
N 1 -((6-(부틸아미노)피리딘-3-일)메틸)- N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민, (EB3056) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3060에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 부티르알데히드 (225mg, 3.12mmol)를 25ml의 무수 MeCN에 용해시킨 다음 N1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-N2, N2-디에틸에탄-1,2-디아민트리플루오로아세테이트, 290 (2.12g, 3.12mmol), 250mg의 4
Figure pct00079
분자 체, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (662mg, 3.12mmol) 및 아세트산 (188mg, 3.12mmol)을 첨가하였다. 조 혼합물을 용리를 위해 0 % EtOH에서 3 % EtOH 로의 CH2Cl2:EtOH 구배를 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 270.5 mg (31 % yield). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 8H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 1.45 (ddd, J = 14.8, 8.4, 6.3 Hz, 2H), 1.29 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.56, 148.25, 139.05, 125.27, 108.53, 56.03, 53.96, 51.78, 51.22, 47.57, 29.35, 20.70, 14.20, 11.90.
N -부틸-5-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-아민, (EB3057) 의 합성. 표제의 화합물을 화합물 EB3060에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다. 부티르알데히드 (159mg, 2.2mmol)를 25ml의 무수 MeCN에 용해시킨 다음 5-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트, 291 (1.49 g, 3.12 mmols), 180 mg의 4
Figure pct00080
분자 체, 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드 (466 mg, 2.2 mmols) 및 아세트산 (132 mg, 2.2 mmols)을 첨가하였다. 조 혼합물을 용리를 위해 0 % EtOH에서 3 % EtOH 로의 CH2Cl2:EtOH 구배를 사용하여 염기성 알루미나 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율 156 mg (26 % yield). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.50 - 2.44 (m, 4H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 1.75 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 4H), 1.43 (ddd, J = 12.2, 8.4, 6.3 Hz, 2H), 1.27 (dt, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.55, 148.27, 139.06, 125.22, 108.55, 55.98, 54.68, 54.54, 53.88, 52.71, 29.28, 23.52, 20.71, 14.20.
실시예 2
화합물 특성
Ca 2+ 스파크 스크리닝. 단일 심실근세포를 변형된 콜라게나제 법(Li et al., J. Vis. Exp. 2014, 87:351357; Li et al., Circ Res 2012, 110:465-470; van Oort et al., Hypertension 2010, 55:932-8)에 의해 20±4 주령 RyR2 R176Q/+ 마우스의 심장으로부터 단리하였다. 심실 근세포에 Ca2+ 지시약, Fluo-4-AM (2 μmol/l)을 로딩하고, 100nM 이소프로테레놀 (ISO)로 처리하여 자발적인 Ca2+ 스파크 활성의 증가를 유도하였다. 미리 로딩된 근세포는 RyR2 저해제에 500 nM에서 노출되거나 1 시간 동안 처리되지 않았다 (37
Figure pct00081
). 저해제를 DMSO에서 0.1M의 작업 스톡 용액으로 재구성한 다음 연속 희석 방법에 의해 원하는 500nM 농도를 얻었다. Ca2+ 스파크 빈도 (CaSpF)를 측정함으로써 미리 로딩된 심실 근세포 RyR2 활성을 평가하여 RyR2 저해제가 과도한 SR Ca2+ 방출을 정상화하는지 결정하였다. Ca2+ 스파크는 LSM880 Zen Black 공 초점 현미경 (Carl Zeiss)을 사용하여 500Hz에서 라인 당 1024 픽셀의 라인 스캔 모드를 사용하여 기록되었다. 근세포의 1Hz 정상 상태 Ca2+ 일시적 박동이 유도된 후 ~ 10-~ 15 초 일시정지되었는데 이 동안에 스파크가 기록된다. 처리되지 않은 음성 및 양성 대조군에 대해 각각의 저해제를 대비하고 2-3 회 반복 (N = 2-3 마우스, 그룹당 총 8-15 개의 세포 포함)하여 결과의 정확성을 확인하였다. SparkMaster 플러그인을 사용하는 ImageJ 소프트웨어를 Ca2+ 스파크 빈도(CaSF)를 측정하는 데에 사용되었다. 클램프 핏을 사용하여 피크 형광을 기저 형광으로 정규화함으로써 Ca2+ 과도 진폭 (CaT) 및 SR 부하를 정량화하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. 통계적 유의성은 적절한 경우 짝을 이루거나 짝을 이루지 않은 Student의 T- 테스트를 사용하여 결정되었다. 데이터는 미처리 (대조군) 대비 * P <0.05에서 유의한 것으로 결정되었다. CaSPF를 상당히 감소(비 처리 대조군 대비)시킨 저해제는 IC50 측정으로 진행되었다.
Ca 2+ 스파크 IC 50 결정 . RyR2 저해에 의한 CaSPF의 용량 의존적 저해는 용량의 범위 (0.5nM - 5μM)에 걸쳐 평가되어 비정상 Ca2+ 방출을 정상화하기 위해 필요한 농도를 결정하였다. 단일 심실근세포를 변형된 콜라게나제 법에 의해 20±4 주령 RyR2 R176Q/+ 마우스의 심장으로부터 단리하였다. 심실 근세포에 Ca2+ 지시약, Fluo-4-AM (2 μmol/l)을 로딩하고, 100nM의 ISO로 처리하여 자발적인 Ca2+ 스파크 활성의 증가를 유도하였다. 미리 로딩된 근세포는 상이한 용량(0.5nM - 5μM)에서 RyR2 저해제에 노출되었고 1 시간 동안 인큐베이션하였다 (37℃). 저해제를 DMSO에서 0.1M의 작업 스톡 용액으로 재구성한 다음 연속 희석 방법에 의해 각각의 용량(0.5nM - 5μM)에 대한 원하는 농도를 얻었다. CaSPF 용량-반응 데이터는 절반의 최대 저해 농도(IC50)를 결정하기 위해 S자형 곡선에 맞추었다. 이러한 특별한 연구에서 얻은 IC50 값은 주어진 검사 수행에 대한 반 최대값 반응에 해당하는데 완전한 저해는 일반적으로 관찰되지 않기 때문이다. S자형 플롯에서 얻은 IC50 값은 특성이 잘 규명된 강력한 Ca2+ 저해제로서의 K201과 비교하여 역가를 측정하기 위해 사용되었는데 이는 다음 식에 기초한 것이다: 역가 (vs K201) = IC 50(K201) /IC 50(화합물) . 각각의 화합물은 3x (N = 3 마우스)로 반복되어 결과의 정확성을 확인하였다. Ca 2+ 스파크 빈도 (CaSF)는 SparkMaster 플러그인을 사용하여 ImageJ 소프트웨어로 측정되었다. 확장기 Ca2+ 스파크 빈도의 강력한 저해제였지만 수축기 Ca2+ 과도기에 거의 또는 전혀 효과를 보이지 않았던 화합물은 생체내(in vivo) 테스트로 진행되었다.
두 가지 상승 용량에서 생체 내(in vivo) 스크리닝 (ED 50 ) .
RyR2 저해제가 CPVT 유도에 미치는 영향을 테스트하기 위해 프로그램된 전기 자극을 통한 심장내 전기생리학 연구가 사용되었다. 약물(저용량과 고용량, IC50 값 기준)은 R176Q/+ 마우스에서 프로그램된 전기 자극에 앞서 ~15분에 복강 내 주입되었으며 위약 처리된 R176Q/+ 마우스와 비교되었다. 각 화합물(저용량 및 고용량)을 10x(N = 10마우스) 반복하여 결과의 정확성을 확인하였다. 시험된 저용량 및 고용량에서 생체내 CPVT 실험에서의 VT 발생률은 특정 그룹의 모든 동물에 상대적으로 VT를 경험하는 동물의 %이다.
세포 수준에서 수행된 연구 결과는 카테콜아민 다형성 심실 빈맥(CPVT)을 앓고 있는 환자에서 확인된 RyR2에서의 유전된 돌연변이가 운동 또는 카테콜아민 유도 다형성 심실 부정맥에 대한 민감도를 증가시킨다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, RyR2에서 돌연변이 R176Q에 대한 이형접합(heterozygous) 마우스는 카테콜아민 자극 이후 VT에 더 취약하며, R176Q/+ 마우스는 이소프로테레놀 유도된, 자발적 Ca2+ 방출 사건의 발생률이 증가하는 것을 나타낸다. 위에서 논의한 Ca2+ 스파크 어세이는 심실 근세포에서 자발적 병리학적 SR Ca2+ 방출을 저해하는 새로운 화합물의 능력을 시험하기 위한 초기 스크리닝 어세이로서 R176Q/+ 근세포와 함께 사용할 수 있다.
세포 독성 어세이.
HEK293t 및 HepG2 세포의 동결 스톡을, 배양을 위해 37℃ 수욕에서 급속히 해동하고 5% CO2, 95% 습도조건 하, 37℃에서 배양하였다. HEK293t 세포는 4.5 g/L D-글루코스, 110 mg/L 프루브산 나트륨, 10% FBS 및 1X 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 DMEM + GlutaMax-1 (Gibo, Cat# 10569-010)에서 유지되었다. HepG2 세포는 1 g/L D-글루코스, 110 mg/L 프루브산 나트륨, L-글루타민, 10% FBS 및 1X 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 DMEM (Gibo, Cat# 11885-084)에서 유지되었다.
두 세포주 다 미코플라스마에 대해 음성이었다. 96-웰 플레이트(Falcon, Cat#353219)에서 세포 접종 밀도는 AlamarBlue® dye (ThermoFisher Scientific) 세포 생존성 테스트에서 최적화되었다. 96 웰 플레이트에 접종을 위해 웰당 200μl 배지에서 5000개의 세포를 두 세포주에 대한 접종 밀도로 선택하였다. 세포를 파종 후 하룻밤 사이에 부착할 수 있도록 한 후 48시간 동안 시험 화합물 또는 어세이 대조군 화합물로 처리하였다. 시험 화합물들은 DMSO에서 연속적으로 희석되어 작업용액으로 준비되었다. 최종 시험 농도(0.005, 0.015, 0.045, 0.137, 0.41, 1.23, 3.7, 11.1, 33.3, 및 100μM)를 달성하기 위해 각 화합물 작업 용액의 1μL를 200μl 배지에 첨가하였다. 세포는 또한 비히클 대조군으로서 0.5% DMSO로 처리하였다. 각 화합물 농도는 각 실험에서 두 벌로 시험하였다. 최종 결과를 생성하기 위해 각 세포주에서 두 개의 개별 실험을 수행하였다. 본 연구에서는 어세이 대조군 화합물로 퓨로마이신과 독소루비신이 사용되었다. 시험 화합물로 48시간 인큐베이션 후, AlamarBlue® 시약 20μl를 각 웰에 직접 첨가하였다. 플레이트들은 37˚C에서 3시간 동안 인큐베이트되었다. 형광 신호는 EnVision™ 2104 Multilabel Reader(PerkinElmer)에 의해 측정되었다. 배지만 포함하는 웰은 각 어세이에서 블랭크로 포함되었다. 생존율은 다음 방정식을 사용하여 계산되었다. 생존%(% survival)는 화합물 농도에 대해 플롯하였고 IC50 값은 GraphPad Prism 7 (비선형 회귀 분석, GraphPad Software, Inc.) 로부터 생성되었다.
생존% = [처리된 세포 - 블랭크의 신호] / [비히클 - 블랭크의 신호] X 100%
미세소체 안정성 어세이(Microsomal Stability Assay).
화합물 희석: - 2μl의 화합물 또는 스톡 용액으로부터의 대조군(10 mM)을 DMSO 18 μl로 희석한 후 180 μl의 메탄올/물(v/v, 1:1 ) (최종 농도: 100μM)로 희석하고; 본 연구에서는 디클로페낙, 테스토스테론 및 프로파페논을 대조군 화합물로 사용하였다. 시험할 각각의 화합물별 작업용액은 다음과 같이 제조되었다: 100 μM 중간용액에서 20 μl를 100 mM 인산 칼륨 완충액 180 μl로 희석하였다(최종 농도: 10μM). 간 혼합물 및 NADPH 보조인자의 제조: (i) 간 미세소체 작업용액 (1.25 ×) (최종 농도: 0.5 mg/ml)의 제조; (ii) NADPH 보조인자 작업 용액 (1.25 ×)의 제조. 정지 용액: 내부 표준으로 100 ng/ml 톨부타미드와 100 ng/ml 라베타톨을 포함하는 찬 아세토니트릴(ACN). 절차: 10 μl의 화합물 또는 대조군 작업 용액/웰을 매트릭스 블랭크를 제외한 모든 플레이트(T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60)에 가하였다. 미세소체 용액 80 μl/웰을 모든 플레이트에 첨가하고, 미세소체 용액과 화합물의 혼합물을 37 ℃에서 약 10분 동안 인큐베이트하였다. 100 mM 인산 칼륨 완충액/웰의 10 μl을 NCF60에 가하고, 37 ℃에서 인큐베이트하고 시간 기록을 시작하였다. 예열 후 각 플레이트에 10μL/웰 NADPH 재생 시스템을 추가하여 각 플레이트가 반응을 시작하도록 하였다. 정지용액 400μl/웰 (톨부타미드 100 ng/ml 및 라베탈올 100 ng/ml를 포함하는 4 ℃에서의 차가운 아세토니트릴 용액)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 샘플링 플레이트를 약 10분 동안 흔들었다. 샘플을 4,000rpm에서 20분간 원심분리하였다. 100 μl 상등액을 200 μl 초순수로 옮기고, 잘 섞은 후 샘플을 LC/MS/MS로 분석하여 화합물 농도를 결정하였다. 데이터 분석을 위해 t1/2와 CL을 계산하는 데에 1차 속도론을 사용하였다:
Figure pct00082
혈장 안정성 어세이 (Plasma Stability Assay).
사용된 종은 항응고제로서 EDTA-K2를 함유하는 CD-1 마우스 혈장 (수컷 풀), Sd 랫드 혈장 (수컷 풀), 및 인간 혈장 (혼합 풀)을 포함한다. 정지 용액은 아세토나이트릴 내 200 ng/mL 톨부타미드, 및 200 ng/mL 라베탈올이었다. 풀화한(pooled) 냉동 혈장은 사용에 앞서서 37°C의 수조에서 화합물 희석을 위해 해동되었다. 혈장은 4,000 rpm에서 5분간 원심분리하고 응집된 부분(clots)은 모두 제거하였다. 샘플의 pH를 측정하여 필요시 7.4±0.1로 조정하였다. 45% 메탄올/H2O 396μl에 10mM 스톡 용액 4μl를 첨가하여 100μM의 작업 용액을 준비하였다. 그 용액을 각 시점(0, 10, 30, 60, 120분)마다 98 μl/웰의 블랭크 혈장으로 두 벌로(in duplicate) 옮겼다. 작업용액(100μM)의 2μl 분주액을 98μl의 블랭크 혈장에 섞어 최종 농도 2μM을 달성하였다. 각 시점 샘플(0, 10, 30, 60, 120분)을 37°C 수조에서 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후 200ng/mL 톨부타미드 및 200ng/mL 라베탈올을 1:30 비율로 함유하는 아세토나이트릴 정지 용액으로 샘플을 급정지시키고, 진탕기로 10분간 잘 섞은 후, 4,000rpm에서 15분간 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석용 초순수 100 μL로 상등액 100 μL를 희석하였다. 혈장 내 인큐베이션 후 시험 화합물의 잔류 퍼센트는 다음 방정식을 사용하여 계산하였다:
잔류 % = 100 X (지정된 인큐베이션 시간에서의 PAR / T0 시간에서의PAR)
여기서 PAR은 분석 대 내부 표준 (IS)의 피크 면적 비율이다. 지정된 인큐베이션 시간은 T0 (0 분) 및 Tn (n = 0, 10, 30, 60, 120 분)이었다. 반감기 (T1/2)는 농도 대 시간의 로그 선형 플롯으로부터 계산된다.
Figure pct00083
혈액 뇌 장벽 (Blood-Brain Barrier, BBB) 투과 잠재도 .
BBB 투과 잠재도는 MDR1-MDCK 세포 단층을 사용하여 평가한다. MDR1-MDCK 세포 단층은 12-웰 어세이 플레이트 내에서 콜라겐 코팅된, 미소공 막에 융합(confluence)되도록 성장한다. 투과성 어세이 완충액은 pH 7.4에서 10 mM HEPES 및 15 mM 글루코스를 함유하는 Hank의 균형 염 용액이다. 리시버 챔버의 완충액도 1%의 소 혈청 알부민을 함유하고 있다. 투여 용액 농도는 어세이 완충액 중의 화합물 5μM이다. 세포 단층은 첨단측(A-to-B) 또는 기저측(B-to-A)에 투여되고 가습 인큐베이터에서 5%의 CO2로 37°C에서 인큐베이트된다. 샘플은 120분에 도우너 및 리시버 챔버에서 채취한다. 각각의 결정은 두 벌로 수행된다. 루시퍼 엘로우의 유동(flux)도 유동 기간 동안 세포 단층에 아무런 손상이 발생하지 않았는지를 보증하기 위해 실험 이후 각각의 단층에 대해 또한 측정된다. 모든 샘플은 전기분무 이온화(electrospray ionization)를 사용하여 LC-MS/MS로 어세이한다. 겉보기 투과성(apparent permeability, Ppp)과 회수 백분율(Percent Recovery)은 다음과 같이 계산한다:
Papp = (dCr /dt) Х Vr/(A Х CA)
회수 백분율 = 100 Х ((Vr Х Crfinal) + (Vd Х Cdfinal))/(Vd Х CN)
여기서 dCr /dt 은 μM s-1단위의, 시간에 대한 리시버 부에서의 축적 농도의 기울기; Vr은 cm3 단위의, 리시버 부의 부피; Vd는 cm3 단위의, 도우너 부의 부피; A는 삽입부 면적(12-웰의 경우 1.13cm2); CA는 공칭 투여 농도의 평균이며 μM 단위의, 측정된 120분 도우너 농도이고; CN은 μM 단위의, 투여 용액의 공칭농도; Crfinal 은 인큐베이션 주기 끝에서 μM 단위의, 축적 리시버 농도; Cdfinal 은 인큐베이션 주기 끝에서 μM 단위의, 도우너의 농도; 및 유출비율 (efflux ratio, ER)은 Papp (B-to-A) / Papp (A-to-B)로 정의된다.
몇 가지 예시적인 화합물의 특성 규명이 도 17a-17e 및 18a-18e에 나타나 있다. 이들 화합물 중 일부는 잘 알려진 모 저해제(parent inhibitor)인 테트라카인(entry 26)과 잘 알려진 RyR 저해제 K201(entry 28)보다 더 강력하다. entry 27은 4-MmC인데, RyR 채널 조절자가 그것들의 전자적 특성 변화를 통해 저해제가 될 수 있다는 개념의 초기의 증거를 제공했던 초기의 관심 화합물이었다. entry 29는 nM 범위에서 IC50을 나타내는 테트라카인 유사체에 해당한다. 예상한 바 대로 에스테르기 때문에 혈장 안정성은 낮았다.
실시예 3
심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하기 위한 사용
개체에서 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하기위한 개시된 화합물의 효능은 임의의 적합한 방법에 의해 평가될 수있다. 적합한 평가에는 심전도, 심 초음파, X- 선 영상, 초음파, 홀터 모니터 또는 이벤트 모니터 사용, 심장 카테터 삽입, 관상 동맥 조영술, 스트레스 테스트, 혈액 마커 분석 (예: BNP (brain natriuretic peptide), 뇌 나트륨 이뇨펩티드) 수준, 핵 심장 스캔, 심장 MRI, 전기 생리학 연구, 틸트 테이블 테스트, 또는 개체가 보고 한 심장 부정맥의 빈도, 중증도 및/또는 지속 시간, 및 이들의 조합이 포함될 수 있지만 이에 국한되지는 않는다. 따라서 효능은 심장 부정맥 증상 (예: 심계항진, 피로, 현기증, 어지러움, 실신 또는 거의 실신하는 발작, 빠른 심장 박동 또는 두근 거림, 숨가쁨, 흉통)의 감소 또는 중단, 심장 부정맥의 빈도 및/또는 지속 시간 감소 및/또는 위에서 개시된 것과 같은 심장 평가의 결과 개선으로 보여줄 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효 용량을 개체에게 투여하면 개체에서 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소를 5% 이상 생성하는데 예컨대 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상에서 최소 10 % 감소, 최소 20 % 감소, 최소 30 % 감소, 최소 40 % 감소, 최소 50 % 감소, 최소 60 % 감소, 최소 70 % 감소, 최소 80 % 감소 또는 최소 90% 감소이다. 특정 구체예에서, 화합물의 투여는 심장 부정맥 징후 또는 증상의 완전한 중단 및/또는 하나 이상의 심부전 지표의 정상화를 초래할 수 있다.
개시된 발명의 원리가 적용될 수 있는 많은 가능한 구체예의 관점에서, 예시된 구체예는 본 발명의 바람직한 예일 뿐이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 인식해야한다. 오히려, 본 발명의 범위는 다음의 청구 범위에 의해 정의된다. 따라서 우리는 이러한 청구 범위의 범위와 정신 내에 포함되는 모든 것을 우리의 발명으로서 주장한다.

Claims (38)

  1. 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00084
    (I),
    여기서,
    RA 는 -N(R1)R2 이고 RB 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐이고, 또는 RA 는 N(R1) 또는 -CH2N(R1)- 이고RA 는 RB 와 함께 5- 또는6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    RC 는 H, 지방족, -S-지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고, RD 는 치환된 지방족 또는 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5 이고, 또는 RC 및 RD 이 함께 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리는 -X-(CR7 2)m-N(R4)R5로 치환되어 있고;
    RE 는 H, -O-지방족, 지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐이고;
    Q 는 C-R3 이고;
    X 는 N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)OH-, -N(H)-C(H)(CF3)-, 또는 -C(H)(CF3)-N(H)- 이고, 또는 X가 부재하고;
    Y는 -(CR7 2)n- 또는 2가의 아졸 고리이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 지방족이고;
    R3 는 H, 지방족, -O-지방족, 또는 -S-지방족이고;
    R4 및 R5 는 독립적으로 H, 지방족, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 R4 및 R5 는 N과 함께 헤테로시클로 지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R6 는 H 또는 지방족이고;
    각각의 R7 는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 지방족이고; 및
    m 및 n 는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고,
    여기서 하기 조건 중 하나 이상이 적용되고:
    (i) RB, RC, RE, 및 R3 중 하나 이상이 H이외의 것이고, 또는
    (ii) 상기 화합물이 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5 또는 -X-(CR7 2)m-N(R4)R5를 포함하되 여기서 X가 존재하고, 또는
    (iii) 만일 Y가 2가 아졸 고리이면, X는 부재하고, 또는
    (iv) 만일 R4 및 R5 이 함께 N과 헤테로시클로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하면, RB, RC, RE, 및 R3 중 하나 이상이 H 이외의 것이고, 또는 R1 및 R2 중 하나 이상이 H 또는 -CH3 이외의 것이고; 또는
    (v) 만일 X가 부재라면 상기 화합물이 화학식 III에 따른 구조를 가지고,
    Figure pct00085
    (III)
    여기서 Y가 2가 아졸 고리이며, 또는
    (vi) 만일 RC 및 RD 이 함께 5-원 도는 6-원 헤테로지방족 또는 헤테로아릴 고리를 형성하면, 상기 화합물이 화학식 IV 또는 화학식 VI에 따른 구조를 가지고,
    Figure pct00086

    여기서 (a) Z 는O, N(H), 또는 CH2, 이고, 및 (b) r 은 1 또는 2, s 는 1 또는 2, 및 r+s = 2 또는 3이고, 상기 화합물은 다음이 아니다:
    Figure pct00087
  2. 청구항 1에 있어서, RD 은 -Y-X-(CR7 2)m-N(R4)R5인 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II, III, IV, V, VI, 또는 VII 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00088

    여기서,
    RA 는 N(R1) 또는 -CH2N(R1)-이고;
    RB 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, 또는 할로겐이고;
    RC 는 H 또는 지방족이고;
    RD 는 -(CH2)qSO3M, -(CH2)qNH2, 또는 -(CH2)qOH이고, 여기서 q 는 1 내지 10의 정수이고, M 은 단원자 양이온이고;
    X는 N(R6), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)- 또는 -C(H)(CF3)-N(H)- 이고;
    Y는 2가 아졸 고리이고;
    Z 는 O, N(H), 또는 CH2 이고;
    p 는 RA 이 N(R1)일 때 1, 2, 또는 3, 또는 p 는 RA 이 -CH2N(R1)-일 때 1 또는 2 이고;
    q 는 1 내지 10의 정수이고; 및
    r 은 1 또는 2 이고, s 는 1 또는 2 이고, 및 r+s = 2 또는 3 이고,
    여기서 상기 화합물이 화학식 II 에 따른 구조를 갖는다면 하기 조건 중 하나 이상이 적용된다:
    (i) R1 및 R2 중 하나 이상이 H이외의 것이고, 또는
    (ii) RC 및 RE 중 하나 이상이 H와 이외의 것이고, 또는
    (iii) X가 N(H) 이외의 것이고, 또는
    (iv) m 은 2가 아니고, 또는
    (v) n 는 1이 아니고, 또는
    (vi) Q가 CH일 경우, RB 는 -O-지방족이 아니고, 또는
    (vii) RB 이 H일 경우, Q는 C-R3 이 아니며, 여기서 R3 은 -O-지방족이다.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II에 따른 구조를 가지고, X가 N(R6)이고, R6 가 지방족인 것인 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III에 따른 구조를 가지고, Y가 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티아디아졸릴 기인 것인 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, Y가 트리아졸릴, 테트라졸릴, 또는 옥사디아졸릴 기인 것인 화합물.
  7. 청구항 5에 있어서, Y가 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴 기인 것인 화합물.
  8. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, 또는 IIID 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00089

    여기에서, 상기 화합물이 화학식 IIIA에 따른 구조를 가질 경우, R1 및 R2 중 하나 이상이 H 이외의 것이고, 또는 RB, RC, 및 RE 중 하나 이상이 H 이외의 것이고, 또는 Q가 CH 이외의 것이다.
  9. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VA, VB, 또는 VC 중 어느 하나에 따른 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00090
  10. 청구항 9에 있어서, R1 이 H 또는 알킬이고;
    각각의 R7 는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 및
    (i) R4 및 R5 가 H, 또는
    (ii) R4 가 H 이고, R5 가 알킬, 또는
    (iii) R4 및 R5 가 알킬인 것인 화합물.
  11. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VIA, VIB, 또는 VIC 중 어느 하나에 따른 구조를 가지고,
    Figure pct00091

    여기서,
    상기 화합물이 화학식 VIA에 따른 구조를 가질 경우, RB, RE, 또는 R3 중 하나 이상이 H 이외의 것이고, 또는 m 이 2가 아니고, 또는 R1 및 R2 중 하나가 H일 경우, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 또는 CH3 이외의 것이고, 또는
    상기 화합물이 화학식 VIB 에 따른 구조를 가질 경우, RB, RE, 또는 R3 중 하나 이상이 H 이외의 것이고, 또는 m 이 2가 아니고, 또는 R1 및 R2 중 하나 이상이 H 이외의 것이고, 또는 R4 및 R5 중 하나 이상이 -CH3 이외의 것인 화합물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 9 또는 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 는 알킬인 것인 화합물.
  13. 청구항 3 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, RC 는 H인 것인 화합물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, m 이 2, 또는 n 이 1이거나, 또는 m is 2이고 n 이 1인 것인 화합물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 H, 또는 각각의 R7 이 H이거나, 또는 R6 이 H이고 각각의 R7 이 H인 것인 화합물.
  16. 청구항 2 내지 청구항 7, 청구항 9, 청구항 10, 또는 청구항 12 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, X가 N(H), O, C(O), -S(O2)O-, -OS(O2)-, -P(O)(OH)O-, -OP(O)(OH)-, -N(H)-C(H)(CF3)-, 또는 -C(H)(CF3)-N(H)-인 것인 화합물.
  17. 청구항 2 내지 청구항 7, 청구항 9, 청구항 10, 또는 청구항 12 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, X가 N(H), O, C(O), -S(O2)O-, 또는 -P(O)(OH)O-인 것인 화합물.
  18. 청구항 2 내지 청구항 7, 청구항 9, 청구항 10, 또는 청구항 12 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, X가 N(H), O, 또는 -S(O2)O-인 것인 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서,
    RA 은 -N(R1)R2 이고 여기서 R1 은 H 또는 지방족이고 R2 은 H 또는 지방족이고;
    RB 는 H, 지방족, -O-지방족, -S-지방족, -O-C(O)-지방족, 또는 할로겐이고;
    RC 는 H, 지방족, -S-지방족, 또는 -O-C(O)-지방족이고; 및
    RD 는 치환된 지방족인 것인 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, RD 는-(CH2)qNH2, -(CH2)qOH, 또는 -(CH2)qSO3M이고 여기서 q 는 1 내지 10의 정수이고 M은 단원자 양이온인 것인 화합물.
  21. 청구항 19에 있어서, RD 는 -CH2SO3M, -CH2NH2, 또는 -CH2OH인 것인 화합물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 H 원자가 중수소 원자로 대체된 것인 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이
    N 1 -(4-아미노-2-메톡시벤질)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
    3-메톡시-4-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)아닐린;
    소듐 (4-아미노-2-메톡시페닐)메탄술포네이트;
    N-부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-아민;
    N-부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-5-아민;
    소듐 (4-(디부틸아미노)-3-메톡시페닐)메탄술포네이트;
    소듐 (4-아미노-3-메톡시페닐)메탄술포네이트;
    4-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)-2,3-디메톡시아닐린;
    N-부틸-4-(3-((디에틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린;
    N-부틸-4-(3-((디메틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린;
    N-부틸-4-(3-((디부틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시아닐린;
    N-부틸-4-(3-((디부틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸아닐린;
    N 1 -((1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸)-N 2 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민;
    N-부틸-4-(1-(2-(디부틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일)-2-메틸아닐린;
    2-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민;
    N 3 -(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3,6-디아민;
    N 6 ,N 6 -디부틸-N 3 -(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-인다졸-3,6-디아민;
    N 1 -((1-부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
    N 1 -(4-아미노-3-메틸벤질)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
    N-부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민; 또는
    N-부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-아민인 것인 화합물.
  24. 약학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항 에 따른 화합물 하나 이상, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 칼슘 이온 채널의 활성을 조절하기 위하여, 칼슘 이온 채널을 유효량의 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 칼슘 이온 채널의 화합물과의 접촉은 칼슘 이온 채널의 활성을 저해하는 것인 방법.
  27. 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 상기 칼슘 이온 채널은 리아노딘 수용체인 것인 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 리아노딘 수용체가 RyR2인 것인 방법.
  29. 청구항 25 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 이온 채널을 접촉시키는 단계는 유효량의 상기 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 개체는 심장부정맥 또는 심부전을 갖고 있거나 가질 위험성이 있는 것으로 식별된 개체인 것인 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 유효량의 상기 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 개체에 투여하는 것은 유효량의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  32. 청구항 25 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    N 1 -(4-아미노-2-메톡시벤질)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
    3-메톡시-4-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)아닐린;
    소듐 (4-아미노-2-메톡시페닐)메탄술포네이트;
    N-부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-아민;
    N-부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-5-아민; 또는 이들의 임의의 조합인 것인 방법.
  33. 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 치료적 유효 용량의 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 심장 부정맥 또는 심부전을 갖거나 가질 위험성이 있는 것으로 식별된 개체에게 유효기간 동안 투여하고, 그럼으로써 심장 부정맥 또는 심부전의 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선하는 것을 포함하는 것인 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 치료적 유효 용량의 상기 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것은 개체에게 치료적 유효 용량의 상기 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  35. 청구항 33 또는 청구항 34에있어서, 투여가 경구, 비경구, 경점막, 또는 경피 경로에 의해 수행되는 것인 방법.
  36. 청구항 33 내지 청구항 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구, 근육내, 피하, 정맥내, 또는 동맥 내 경로에 의해 수행되는 것인 방법.
  37. 청구항 33 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    N 1 -(4-아미노-2-메톡시벤질)-N 2 ,N 2 -디에틸에탄-1,2-디아민;
    3-메톡시-4-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)아닐린;
    소듐 (4-아미노-2-메톡시페닐)메탄술포네이트;
    N-부틸-2-(2-(디에틸아미노)에틸)이소인돌린-5-아민;
    N-부틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이소인돌린-5-아민; 또는 이들의 임의의 조합인 것인 방법.
  38. 청구항 25 내지 청구항 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥 (CPVT) 마우스 모델로부터 유래된 세포에서 결정시 20 nM 내지 500 nM의 범위 내에서 칼슘 스파크 반응 IC50값을 갖는 것인 방법.
KR1020207029899A 2018-03-29 2019-03-28 심장부정맥 및 심부전 치료용 화합물 KR20200138756A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862649840P 2018-03-29 2018-03-29
US62/649,840 2018-03-29
PCT/US2019/024694 WO2019191502A1 (en) 2018-03-29 2019-03-28 Compounds for treatment of cardiac arrhythmias and heart failure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200138756A true KR20200138756A (ko) 2020-12-10

Family

ID=66103055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207029899A KR20200138756A (ko) 2018-03-29 2019-03-28 심장부정맥 및 심부전 치료용 화합물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11427542B2 (ko)
EP (1) EP3774734A1 (ko)
JP (1) JP7359460B2 (ko)
KR (1) KR20200138756A (ko)
CN (1) CN111936466A (ko)
AU (1) AU2019243561A1 (ko)
BR (1) BR112020018832A2 (ko)
CA (1) CA3093551A1 (ko)
IL (1) IL277141A (ko)
MX (1) MX2020009391A (ko)
RU (1) RU2020134972A (ko)
SG (1) SG11202008536QA (ko)
WO (1) WO2019191502A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845348A (zh) * 2019-12-10 2020-02-28 苏州国匡医药科技有限公司 一种arv-110中间体的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
JPH0841193A (ja) 1994-07-29 1996-02-13 Idemitsu Kosan Co Ltd ポリカーボネートの製造法
DE10062086A1 (de) * 2000-12-13 2002-07-04 Wella Ag Mittel und Verfahren zum Färben von Keratinfasern
JP2005343790A (ja) * 2002-05-31 2005-12-15 Ajinomoto Co Inc カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物
US7749530B2 (en) 2005-07-13 2010-07-06 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
CA2602389A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
CN102633783A (zh) * 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
CA2647545C (en) 2006-04-03 2016-02-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
JP5291095B2 (ja) * 2007-06-01 2013-09-18 グラクソスミスクライン エルエルシー イミダゾピリジンキナーゼ阻害剤
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
US9028562B2 (en) * 2011-04-29 2015-05-12 L'oreal Dye composition using a 2-hydroxynaphthalene, (acylamino)phenol or quinoline coupler in a fatty-substance-rich medium, dyeing process and device therefor
CN102846623A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体联合应用方法
WO2014151953A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis
AU2014360178A1 (en) * 2013-12-05 2016-07-21 Baylor College Of Medicine Compounds for treatment of cardiac arrhythmias
TW201713650A (en) 2015-06-22 2017-04-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd NADPH oxidase 4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202008536QA (en) 2020-10-29
WO2019191502A4 (en) 2019-11-21
EP3774734A1 (en) 2021-02-17
IL277141A (en) 2020-10-29
US20210139429A1 (en) 2021-05-13
JP7359460B2 (ja) 2023-10-11
AU2019243561A1 (en) 2020-09-24
WO2019191502A1 (en) 2019-10-03
BR112020018832A2 (pt) 2021-02-09
CN111936466A (zh) 2020-11-13
MX2020009391A (es) 2021-01-08
JP2021519351A (ja) 2021-08-10
RU2020134972A (ru) 2022-04-29
US11427542B2 (en) 2022-08-30
CA3093551A1 (en) 2019-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007516218A (ja) イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
JP2007523202A (ja) ４置換ピペリジン誘導体
DK2616068T3 (en) ESTER prodrugs of the [3- (1- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) -2-methyl-phenyl] -methanol for lowering intraocular pressure
CN114375193B (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
KR20170102504A (ko) 신규한 칼슘 조절제
US20170107198A1 (en) Multifunctional nitroxide derivatives and uses thereof
KR20200138756A (ko) 심장부정맥 및 심부전 치료용 화합물
EP4105206A1 (en) Novel pyrazole derivative
KR20230129267A (ko) 리아노딘 수용체 조정제의 결정질 형태 및 그의 용도
JPH0466477B2 (ko)
JP2002515051A (ja) ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
RU2333202C2 (ru) 2-(бутил-1-сульфониламино)-n-[1(r)-(6-метоксипиридин-3-ил)-пропил]бензамид, его применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие его фармацевтические композиции
US20050054673A1 (en) Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias
RU2299210C2 (ru) 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения
AU2002334836B2 (en) N-heterocyclyl hydrazides as neurotrophic agents
WO2011162633A1 (ru) Мягкие катионные митохондриальные разобщители
JP2004506719A (ja) サリポルフィンまたはその誘導体の心臓疾患治療への応用およびその製法
JP2007505036A (ja) フェニルカルボキサミドとβ−アドレナリン性受容体遮断剤の組み合わせおよびそれらの心房性不整脈の処置のための使用
RU2527519C2 (ru) Мягкие катионные митохондриальные разобщители
WO1998013364A1 (fr) Derives de 2-(3-piperidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ou compositions medicinales obtenues
JPH11503132A (ja) 新規の複素環化合物
JPH11269172A (ja) ２−（１−ピペリジルアルカノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩
JP2000302778A (ja) イソキノリノン誘導体又はその塩
CS228943B2 (cs) Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu
JPH11189593A (ja) ２−（ピペリジルアルキルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩