CN108658860A - 一种3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氯‑5,6,7,8‑四氢异喹啉的制备方法，包括以3‑氯异喹啉为原料，以三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂制备得3‑氯‑5,6,7,8‑四氢异喹啉产品。本发明3‑氯‑5,6,7,8‑四氢异喹啉制备方法，优化降低了制备3‑氯‑5,6,7,8‑四氢异喹啉产品的催化剂用量，简化了3‑氯‑5,6,7,8‑四氢异喹啉产品制备的操作步骤，降低了制备成本；避免使用高温高压和危险试剂，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的3‑氯‑5,6,7,8‑四氢异喹啉产品纯度高，质量好，有利于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法。
背景技术
化合物3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉，为有机合成中间体，是多种先导化合物中常用的合成砌块。例如3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉是MK2激酶抑制剂，阿片受体拮抗剂，β-分泌酶抑制剂等先导化合物制备合成时不可缺少的有机合成中间体砌块。在医学研究领域有巨大潜力。
3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉现有公开的制备方法包括通过以3-羟基异喹啉为原料加氢还原得到3-羟基-5,6,7,8-四氢异喹啉，然后3-羟基-5,6,7,8-四氢异喹啉以POCl3为溶剂且与POCl3反应得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉。此制备方法中，3-羟基-5,6,7,8-四氢异喹啉与POCl3反应需要在170度高温反应，高温反应放大用高压釜危险系数高，不利于放大工业化，且高温使生成3-氯异喹啉的氧化副产物比例增加，导致步骤收率极低，降低了制备方法的总收率，两步总收率不超过30％；另外POCl3为危险化学品，作为溶剂使用用量大危险性高，不利于环保和可持续发展。现有技术公开的采用二氧化铂为催化剂直接加氢还原制备5,6,7,8-四氢异喹啉类化合物的方法条件，为了提高转化率和收率，二氧化铂的用量大，加氢还原时氢气为高压加氢，上述制备条件用于含氯5,6,7,8-四氢异喹啉类化合物制备时，二氧化铂的用量大以及高压加氢使含氯异喹啉化合物催化加氢还原制备含氯5,6,7,8-四氢异喹啉类化合物时，脱氯5,6,7,8-四氢异喹啉副产物比例增多，使目标产物不易纯化，繁琐的纯化不利于生产的扩大应用，纯度和收率低；加氢还原采用高压加氢安全性差，不利于工业放大推广。
迄今为止研究者尽管提出了基于不同原料的各种合成方法，但3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法从收率，纯化以及步骤繁琐等方面改善结果仍不尽人意。在上述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法中，制备纯化步骤多，繁琐，收率低；催化剂用量增加了脱氯副产物，使纯度和收率降低；使用危险化学品，高温高压条件增加了危险性，不利于工业化。
鉴于上述现有制备方法的诸多缺陷不能满足工业化放大生产3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品的质量要求。因此，对开发一种3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，改善现有制备方法中的缺陷存在迫切需求。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，步骤多，繁琐，二氧化铂催化剂的用量大，3-氯异喹啉的氧化副产物和脱氯副产物比例大，3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉纯度和收率低，使用POCl3危险化学品以及高温高压反应条件危险系数高，不安全，不利于工业化。
为实现上述目的，本发明提供了一种3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂制备得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.01:1～0.1:1。
进一步地，所述三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂中，三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积(毫升)比为1:0.1～1:0.5；
进一步地，所述三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积(毫升)比为1:0.1～1:0.3；
进一步地，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.01:1～0.05:1；
进一步地，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.02:1～0.03:1；
进一步地，所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积(毫升)比为1:0.1～1:0.3的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂加氢还原反应，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.01:1～0.05:1；
进一步地，所述加氢还原的氢气压力为常压；
进一步地，所述反应时间为8～20小时；
进一步地，所述反应时间优选为10～18小时；
进一步地，所述反应温度为20～28度。
本发明的较佳实施方式中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.01:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.02:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.025:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.029:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.03:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.04:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.05:1；
在本发明的较佳实施方式中，所述三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂中，三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积(毫升)比为1:0.1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂中，三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积(毫升)比为1:0.2；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂中，三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积(毫升)比为1:0.3；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂中，三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积(毫升)比为1:0.4；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂中，三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积(毫升)比为1:0.5；
在本发明的较佳实施方式中，所述反应时间为10小时；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述反应时间为15小时；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述反应时间为16小时；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述反应时间为18小时；
在本发明的较佳实施方式中，所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积(毫升)比为1:0.1的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂常压加氢还原反应16小时，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.029:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积(毫升)比为1:0.2的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂常压加氢还原反应18小时，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.02:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积(毫升)比为1:0.3的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂常压加氢还原反应15小时，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.03:1；
在本发明的较佳实施方式中，所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，后处理包括反应液过滤除去二氧化铂催化剂后浓缩除去混合溶剂，加入有机醚溶剂，调PH值为9，浓缩分离纯化得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布，滤膜等；
所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩等；
在本发明的较佳实施方式中，所述有机醚为二甲醚、乙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚中一种或多种。
本发明上述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、浓缩、分离、纯化等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
与现有技术相比，本发明的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法，采用以3-氯异喹啉为原料，以三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂一步加氢还原制备得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品，路线短，步骤少，工艺操作简便，有利于工业化生产的应用；
本发明的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法，优化控制PtO2的使用当量比例，大大降低了脱氯副产物的转化比例，提高了3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉目标产品的转化率和收率，同时降低了制备反应试剂的成本；
本发明的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法，避免使用三氯氧磷危险化学品和高温高压釜，优化加氢反应条件，使3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备在常温常压下加氢氢化，得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品中不存在3-氯异喹啉的氧化副产物，易纯化提高产品质量；
本发明的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法，避免使用三氯氧磷危险化学品和高温高压釜，优化加氢反应条件，使3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备在常温常压下加氢氢化，反应条件温，安全性低，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保，在有效降低总成本的同时，有利于实现工业化放大生产；
本发明3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法，得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品中3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉含量大于97％，反应过程中脱氯副产物转化率低于10％，经纯化后3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品中脱氯副产物单杂含量小于0.5％，制备方法转化率好，收率高，得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品纯度高，质量好，提高了3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品质量，有利于作为中间体合成药品的用药安全性，有利于广泛推广应用；
本发明的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法，优化降低了制备3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品的原料投料比，与现有技术相比，降低了原料成本以及有利于后处理的简化提高产品质量和收率；
综上所述，本发明3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法，采用混合溶剂，优化降低了制备3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品的催化剂用量，简化了3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品制备的操作步骤，降低了制备成本；避免使用高温高压和危险试剂，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品纯度高，质量好，有利于实现工业化。
以下将结合实施方式对本发明的构思、具体技术方案及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
具体实施方式
以下介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备
在反应容器中加入5ml三氟乙酸和0.5ml三氟甲磺酸的混合溶剂，500mg的3-氯异喹啉和20mg的二氧化铂，氢气置换，常压25度搅拌16小时，反应液过滤除去催化剂，浓缩除去混合溶剂，残余物加入甲基叔丁基醚，用饱和碳酸氢钠调pH至9，浓缩分离柱层析纯化得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品(浅黄色油状物410mg，收率80％)。
实施例2、3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备
在反应容器中加入10ml三氟乙酸和2ml三氟甲磺酸的混合溶剂，1g的3-氯异喹啉和28mg的二氧化铂，氢气置换，常压20度搅拌18小时，反应液过滤除去催化剂，浓缩除去混合溶剂，残余物加入甲基叔丁基醚，用饱和碳酸氢钠调pH至9，浓缩分离柱层析纯化得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品(浅黄色油状物0.84g，收率82％)。
实施例3、3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备
在反应容器中加入10ml三氟乙酸和3ml三氟甲磺酸的混合溶剂，1g的3-氯异喹啉和42mg的二氧化铂，氢气置换，常压28度搅拌15小时，反应液过滤除去催化剂，浓缩除去混合溶剂，残余物加入甲基叔丁基醚，用饱和碳酸氢钠调pH至9，浓缩分离柱层析纯化得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品(浅黄色油状物0.85g，收率83％)。
将实施例3得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品进行结构鉴定检测，NMR检测结果为：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：d 1.70(m，4H)，2.68(m，4H)，7.19(s，1H)，8.08(s，1H)；
将实施例1～3得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品中3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉含量大于97％，最大脱氯副产物单杂含量小于0.5％，未检测到3-氯异喹啉杂质成分；
表明，本发明实施例得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品纯度高，杂质含量低，质量优。
综上所述，相对于现有技术中3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉制备方法的多步骤制备，使用危险化学品，使用高温高压制备条件，副反应多，产品杂质含量高，不易纯化；以及现有技术中二氧化铂催化加氢还原制备方法中脱氯副产物比例大，方法收率低，产品纯度低；
本发明实施例的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品的制备方法采用一步反应，优化使用混合溶剂，优化降低了制备3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品的催化剂用量，大大简化了工艺操作步骤，降低了制备成本，更有利于工业放大；得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品纯度高，质量好，收率高，有利于实现工业化。避免使用高温高压和危险试剂，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保，在有效降低总成本的同时，有利于实现工业化放大。
本发明其他实施方式技术方案方法以及得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品具有与上述相似的有益效果。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化，制备方法各参数在合理范围内调整等。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的试验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括以3-氯异喹啉为原料，以三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂制备得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.01:1～0.1:1。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂中，三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积比为1:0.1～1:0.5。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.01:1～0.05:1。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述三氟乙酸与三氟甲磺酸的体积比为1:0.1～1:0.3。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积比为1:0.1～1:0.3的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂加氢还原反应，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.01:1～0.05:1。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
所述加氢还原的氢气压力为常压；
所述反应时间为8～20小时；
所述反应温度为20～28度。
7.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积比为1:0.1的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂常压加氢还原反应16小时，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.029:1。
8.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积比为1:0.2的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂常压加氢还原反应18小时，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.02:1。
9.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以3-氯异喹啉为原料，以体积比为1:0.3的三氟乙酸和三氟甲磺酸混合溶剂为溶剂，以二氧化铂为催化剂常压加氢还原反应15小时，得3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉产品；其中，所述二氧化铂与3-氯异喹啉的摩尔比为0.03:1。
10.一种权利要求1～9任一项所述方法得到的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉，其特征在于，所述3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉纯度大于97％；脱氯副产物单杂含量小于0.5％。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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