KR20090057388A - 숙신이미드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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KR20090057388A
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마사미 코자와
히데키 무사시
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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
다이니뽄 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

숙신이미드 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009015463653-PCT00011
식(1)(식중, R1 및 R4는, 각각 독립적으로 직쇄상, 분지상 또는 환상이어도 좋은 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기 등을 나타내고, R2 및 R3은, 각각 독립적으로 수소 원자 등을 나타낸다.)로 나타내는 아미노마론산에스테르화합물과, 식(2)(식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 나타내는 화합물을 용매 중, 염기 존재 하에서 반응시키는 것에 의한, 식(3)(식중, R5는 직쇄상, 분지상 또는 환상이어도 좋은 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기 등을 나타낸다.)로 나타내는 숙신이미드 화합물의 제조 방법에 있어, 용매로 알콜, 염기로 알칼리 금속 알콕시드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
숙신이미드, 의약품, 아미노마론산에스테르, 알콕시드, 중간 원료

Description

숙신이미드 화합물의 제조 방법{Method for producing succinimide compound}
본 발명은, 숙신이미드 화합물의 제조 방법으로, 상게하게는, 저가이고 안전하며 단공정으로 실시 가능하고, 또한 종래에 알려진 제조 방법 보다도 고수율로 숙신이미드 화합물을 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 화합물은 의약품 등의 중간 원료로 이용되는 유용한 화합물이다.
종래, 숙신이미드 화합물을 제조하는 방법으로는, 시아노초산 에스테르 유도체를 α-할로초산에스테르에 의해 알킬화하고, 그 후, 과산화 수소 등으로 산화하고, 이미드화하는 방법, 및 아미노마론산에스테르 유도체를 α-할로아세트니트릴에 의해 알킬화하고, 그 후 마찬가지로 과산화 수소 등으로 산화하고, 이미드화 하는 방법이 알려져 있다(특허문헌1, 특허문헌2, 비특허문헌1 참조).
한편, 본 명세서에서 기술하는 것과 동일한 반응 형식인 아미노마론산 유도체와, 할로아세트아미드 유도체와의 반응에서 직접 숙신이미드 화합물을 합성하는 방법에 관해서는 특허문헌1에 기재되어 있다.
특허문헌1: 일본 특개평 6-192222호 공보
특허문헌2: 일본 특개평 5-186472호 공보
비특허문헌1: J. Med. Chem.(1998), 41, p.4118-4129
그러나, 시아노초산에스테르 유도체를 α-할로초산 에스테르에 의해 알킬화하고, 그 후 과산화 수소 등으로 산화하고, 이미드화 하는 방법이나 아미노마론산 에스테르 유도체를 α-할로아세트니트릴에 의해 알킬화하고, 그 후, 과산화 수소 등으로 산화하고 이미드화하는 방법은, 공정수가 길고, 과산화물을 이용한다는 점에서 안전성에도 문제가 있는 제조 방법이었다.
또한, 할로아세트아미드에서 직접 숙신이미드 화합물을 제조하는 기존의 방법으로는, 목적물인 이미드 화합물의 수율이 낮고(36.5%), 또한 부생성물이 많이 생성되게 되므로 컬럼크로마토그래피에 의한 정제가 필요해져 공업적으로 실용적이지 않았다.
이로 인해, 종래법에서는 불가능한, 할로아세트아미드에서 직접 숙신이미드 화합물을 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 방법이 요구되어 왔다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토를 반복한 결과, 순차 반응 및 부반응을 억제하고, 고수율로 목적 물질을 얻을 수 있는 반응 조건을 발견하였다.
즉, 본 발명은,
제1 관점으로, 식(1)
Figure 112009015463653-PCT00001
(식중, R1 및 R4는, 각각 독립적으로 직쇄상, 분지상 또는 환상일 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기 또는 치환될 수 있는 탄소 원자 수 6 내지 12의 방향족기를 나타내고, R2 및 R3은, 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄상, 분지상 또는 환상일 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기, 치환될 수 있는 탄소 원자 수 2 내지 6의 아실기, 치환될 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기, 방향환부가 치환될 수 있는 벤질기 또는 방향환부가 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 환을 형성한다.)로 나타내는 아미노마론산에스테르화합물과,
식(2)
Figure 112009015463653-PCT00002
(식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 나타내는 화합물을 용매 중, 염기 존재 하에서 반응시키는 것에 의한, 식(3)
Figure 112009015463653-PCT00003
(식중, R5는 직쇄상, 분지상 또는 환상일 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기 또는 치환될 수 있는 탄소 원자 수 6 내지 12의 방향족기를 나타내고, R2 및 R3은, 상기 식(1)에서의 정의와 동일한 의미이다.)로 나타내는 숙신이미드 화합물의 제조 방법에 있어, 용매로 알콜, 염기로 알칼리 금속 알콕시드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제2 관점으로, 상기 용매로 에탄올을 이용하고, 또한 상기 염기로 나트륨에톡시드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제1 관점에 기재된 제조 방법.
제3 관점으로, 상기 식(1)로 나타내는 아미노마론산에스테르 화합물이, R1 및 R4가 에틸기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 벤질옥시카르보닐기를 나타내는 화합물이고, 상기 식(3)으로 나타내는 숙신이미드 화합물이 식(4)
Figure 112009015463653-PCT00004
(식중, Et는 에틸기를 나타내고, Ph는 페닐기를 나타낸다.)로 나타내는 화합물인 제1 관점 또는 제2 관점에 기재된 제조 방법,
에 관한 것이다.
본 발명의 치환기의 정의는 이하에 나타내는 바와 같다. 단, n-은 노르말을, i-는 이소를, sec-는 2차를, t-는 3차를 각각 나타낸다.
본 명세서에서 직쇄상, 분지상 또는 환상일 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기는, 1 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 시클로프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 시클로헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 헵틸기, 시클로헵틸기, 옥틸기, 시클로옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 아다만틸기 등을 구체예로 들 수 있다.
치환될 수 있는 탄소 원자 6 내지 12의 방향족기로는, 할로겐 원자, 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기, 시아노기, 니트로기, 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬카르보닐기, 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬옥시기, 디(탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬)아미노기 등에서 선택되는 동일 또는 서로 다른 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
치환될 수 있는 탄소 원자 수 2 내지 6의 아실기로는, 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자, 옥소 원자, 니트로기, 시아노기 등에서 선택되는 동일 또는 서로 다른 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, i-프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, i-부틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, t-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
치환될 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기로는, 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자, 옥소 원자, 니트로기, 시아노기 등에서 선택되는 동일 또는 서로 다른 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로필옥시카르보닐기, i-프로필옥시카르보닐기, n-부틸옥시카르보닐기, i-부틸옥시카르보닐기, sec-부틸옥시카르보닐기, t-부틸옥시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기 n-헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
방향환부가 치환될 수 있는 벤질기로는, 방향족부가 할로겐 원자, 탄소 원자 수 1 내지 12인 알킬기, 시아노기, 니트로기, 탄소 원자 수 1 내지 12인 알킬카르 보닐기, 탄소 원자 수 1 내지 12인 알킬옥시기, 디(탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬)아미노기 등에서 선택되는 동일 또는 서로 다른 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 벤질기를 나타낸다.
방향환부가 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기로는, 방향족부가 할로겐 원자, 탄소 원자 수 1 내지 12인 알킬기, 시아노기, 니트로기, 탄소 원자 수 1 내지 12인 알킬카르보닐기, 탄소 원자 수 1 내지 12인 알킬옥시기, 디(탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬)아미노기 등에서 선택되는 동일 또는 서로 다른 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
[R2 및 R3는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 환을 형성한다]는, R2 및 R3가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 피페리딘환, 피롤리딘환, 숙신이미드환, 말레이미드환 등을 형성하는 것을 의미한다.
이하, 바람직한 치환기는 다음과 같다.
바람직한 R1 및 R4로는, 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있다.
또한, 바람직한 R2로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등을 들 수 있다.
또한, 바람직한 R3로는, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, 아세틸기, t-부틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
또한, 바람직한 X로는, 염소, 취소 및 옥소 등을 들 수 있다.
이하, 더욱 상세히 본 발명을 설명한다.
Figure 112009015463653-PCT00005
즉, 식(1)로 나타내는 아미노마론산 유도체와 식(2)로 나타내는 α-할로아세트아미드를 용매에 혼합하고, 여기에 염기를 첨가함으로써 아미노마론산 유도체의 α위를 알킬화한다. 그렇게 하면 계 중에서 빠르게 고리화가 생기고, 식(3)에서 나타내는 숙신이미드 화합물을 제조할 수 있다. 식(3) 중의 R5는 식(1) 중의 R1, R4, 또는 결과적으로 계 중의 알콜과 에스테르 교환한 것 중 어느 하나이다. 한편, R1과 R4가 다른 치환기인 경우에는, 혼합물을 첨가할 수 있으므로, 이를 회피하는 의미에서는 R1과 R4는 같은 치환기인 것이 바람직하다.
α-할로아세트아미드로는, 예를 들어, α-클로로아세트아미드, α-브로모아세트아미드, α-요오드아세트아미드를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 α-브로모아세트아미드, α-요오드아세트아미드, 보다 바람직하게는 α-요오드아세트아미드가 사용된다. 또한 이 경우, 계 중에서 할로겐 교환에 의해 조제된 α-요오드아세트아미드를 사용하여도 좋다.
사용하는 염기로는, 예를 들어, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨t-부톡시드, 나트륨펜톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드를 들 수 있으나, 바람직하게는, 나트륨에톡시드 및 나트륨메톡시드를 들 수 있다. 염기의 선택에서는, 에스테르 교환이 바람직하지 않은 경우에는, 예를 들어 에틸에스테르에는 나트륨에톡시드를 선택하는 것이 바람직하다.
사용하는 용매로는, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알콜을 들 수 있으나, 바람직하게는, 에탄올, 메탄올을 들 수 있다. 용매의 선택에서는, 에스테르 교환이 바람직하지 않은 경우에는 예를 들어, 에틸에스테르에는 에탄올을 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 용매는 반응에 관여하지 않으면 그 외의 용매(톨루엔, 헥산, 초산에틸 등)와의 혼합물이어도 좋다.
염기의 사용량은, 식(1)로 나타내는 아미노마론산 에스테르 화합물에 대해 1 내지 10당량, 바람직하게는 1.5 내지 3당량, 보다 바람직하게는 1.8 내지 2.5당량이다.
용매의 사용량은, 식(1)로 나타내는 아미노마론산 에스테르 화합물에 대해 1 내지 200질량부 사용할 수 있고, 바람직하게는 3 내지 20질량부의 범위이다.
식(2)로 나타내는 화합물(α-할로아세트아미드)의 사용량은, 식(1)로 나타내는 아미드마론산 에스테르화합물에 대해 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
반응 온도는 통상 -20℃부터 사용하는 용매의 끓는점 까지의 온도 범위 내이 고, 바람직하게는 -10 내지 20℃의 온도 범위 내, 더욱 바람직하게는 -10 내지 10℃의 온도 범위 내이다.
시약을 첨가하는 순서는 앞의 나열에 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에서 한정된 염기와 용매의 조합 이외의 조건으로 유사한 반응을 행한 경우에는 순차 반응을 억제하는 것이 곤란하고, 식(5)
Figure 112009015463653-PCT00006
로 나타내는 순차 반응 생성물이 대량으로(대부분의 경우, 식(3)으로 나타내는 목적물 이상으로)생성된다.
그러나, 본 발명의 반응 조건이면, 순차 반응을 10% 이하, 최적 조건이면 2% 이하로 억제할 수 있고, 고선택적으로 고수율로 목적물의 식(3)으로 나타내는 숙신이미드 화합물을 얻을 수 있다.
반응에 의해 얻어진 식(3)으로 나타내는 숙신이미드 화합물은, 예를 들어 반응 종료 후, 산으로 퀀칭한 후, 적당한 용매에 의해 추출하고, 수세함으로써 얻을 수 있고, 또한 필요에 따라, 재결정, 증류, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
다음 실시예를 들어, 본 발명의 내용을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 식(4)로 나타내는 숙신이미드 화합물의 정량 수율은, 역상계고속액체 크로마토그래피를 이용하여, p-t-부틸페놀을 내부 표준 물질로 하는 정량 분석을 행하는 것에 의해 결정하였다.
컬럼: XBridge C18(워터즈 제)
전개 용매: 물/아세트니트릴/초산=58/42/0.1(용적비)
오븐 온도: 40℃
검출법: UV210nm
실시예 1: 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐숙신이미드의 제조
에탄올 45g에 α-요오드아세트아미드 10.4g(56.2mmol)을 첨가하고, 2-벤질옥시카르보닐아미노마론산디에틸의 70% 톨루엔 용액 21.4g(48.2mmol)을 첨가하여, 0℃로 냉각하였다. 여기에 나트륨에톡시드의 20% 에탄올 용액 33.0g(97.0mmol)을 0℃로 유지한 채로 1시간 적하하였다. 0℃에서 3시간 교반하고, 반응액을 정량한 결과, 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐숙신이미드가 13.7g(수율 89%) 생성되었다.
실시예 2: 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐숙신이미드의 제조
에탄올 123kg에 요오드화나트륨 25.0kg(167mol), α-클로로아세트아미드 14.2kg(152mol)을 첨가하고, 77℃로 승온하여, 3시간 교반하였다. 이 현탁액에 2-벤질옥시카르보닐아미노마론산디에틸의 69% 톨루엔 용액 58.2kg(130mol)을 첨가하여, 0℃로 냉각하였다. 여기에 나트륨에톡시드의 20% 에탄올 용액 89.1kg(262mol)을 0℃로 유지한 채로 3시간 적하하였다. 0℃에서 3시간 교반한 후, 초산 7.9kg, 85% 인산 15.1kg을 첨가하여 퀀칭하고, 용매를 감압 유거하여 톨루엔 200kg과 물 80kg을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 3회 수세한 후 정량 분석한 결과, 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐숙신이미드의 수율은 87.5%였다. 이 용액을 농축한 후, 톨루엔, 에탄올로 재결정하여 2-벤질옥시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐숙신이미드를 백색 결정으로 30kg(수율 72%) 얻었다.
한편, 본 예에서 사용한 2-벤질옥시카르보닐아미노마론산디에틸은, 염기로 탄산나트륨을 이용하고, 2-아미노마론산디에틸염산염과 벤질옥시카르보닐클로리드에서 상법에 따라 합성하였다.
본 발명의 제조 방법은, 의약품 등의 중간 원료로 유용한 숙신이미드 화합물의 고효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 의약품 등의 중간 원료로 유용한 숙신이미드 화합물을 저가로 단공정이면서 안전하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 기존의 제조 방법 보다도 고수율로 숙 신이미드 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (3)

  1. 식(1)
    [화학식 1]
    Figure 112009015463653-PCT00007
    (식중, R1 및 R4는, 각각 독립적으로 직쇄상, 분지상 또는 환상일 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기 또는 치환될 수 있는 탄소 원자 수 6 내지 12의 방향족기를 나타내고, R2 및 R3은, 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄상, 분지상 또는 환상일 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기, 치환될 수 있는 탄소 원자 수 2 내지 6의 아실기, 치환될 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기, 방향환부가 치환될 수 있는 벤질기 또는 방향환부가 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 환을 형성한다.)로 나타내는 아미노마론산에스테르화합물과,
    식(2)
    [화학식 2]
    Figure 112009015463653-PCT00008
    (식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 나타내는 화합물을 용매 중, 염기 존재 하에서 반응시키는 것에 의한, 식(3)
    [화학식 3]
    Figure 112009015463653-PCT00009
    (식중, R5는 직쇄상, 분지상 또는 환상일 수 있는 탄소 원자 수 1 내지 12의 알킬기 또는 치환될 수 있는 탄소 원자 수 6 내지 12의 방향족기를 나타내고, R2 및 R3은, 상기 식(1)에서의 정의와 동일한 의미이다.)으로 나타내는 숙신이미드 화합물의 제조 방법에 있어서, 용매로 알콜, 염기로 알칼리 금속 알콕시드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 용매로 에탄올을 이용하고, 또한 상기 염기로 나트륨에톡시드를 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 식(1)로 나타내는 아미노마론산에스테르 화합물이, R1 및 R4가 에틸기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 벤질옥시카르보닐기를 나타내는 화합물이고, 상기 식(3)으로 나타내는 숙신이미드 화합물이 식(4)
    [화학식 4]
    Figure 112009015463653-PCT00010
    (식중, Et는 에틸기를 나타내고, Ph는 페닐기를 나타낸다.)로 나타내는 화합물인 제조 방법.
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