JP5149803B2

JP5149803B2 - コハク酸イミド化合物の製造方法

Info

Publication number: JP5149803B2
Application number: JP2008540922A
Authority: JP
Inventors: 征巳小沢; 秀樹武蔵
Original assignee: Nissan Chemical Corp; Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Nissan Chemical Corp; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2013-02-20
Anticipated expiration: 2027-09-26
Also published as: CN101516843B; CN101516843A; EP2077261A1; EP2077261A4; JPWO2008050570A1; US7807846B2; KR20090057388A; WO2008050570A1; US20100004464A1

Description

本発明は、コハク酸イミド化合物の製造方法であって、詳細には、安価で安全かつ短工程で実施可能であり、しかも従来知られていた製造方法よりも高収率でコハク酸イミド化合物を製造することができる方法に関するものである。また、本発明の製造方法により得られる化合物は医薬品等の中間原料として利用される有用な化合物である。

従来、コハク酸イミド化合物を製造する方法としては、シアノ酢酸エステル誘導体をα−ハロ酢酸エステルによりアルキル化し、その後、過酸化水素等で酸化し、イミド化する方法、および、アミノマロン酸エステル誘導体をα−ハロアセトニトリルによりアルキル化し、その後同様に過酸化水素等で酸化し、イミド化する方法が知られている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１参照）。
なお、本明細書にて記述するのと同様の反応形式である、アミノマロン酸誘導体と、ハロアセトアミド誘導体との反応から直接コハク酸イミド化合物を合成する方法に関しては、特許文献１に記載がある。
特開平６−１９２２２２号公報特開平５−１８６４７２号公報Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），４１，ｐ．４１１８−４１２９

しかしながら、シアノ酢酸エステル誘導体をα−ハロ酢酸エステルによりアルキル化し、その後、過酸化水素等で酸化し、イミド化する方法やアミノマロン酸エステル誘導体をα−ハロアセトニトリルによりアルキル化し、その後、過酸化水素等で酸化し、イミド化する方法は、工程数が長く、かつ過酸化物を用いることから安全性にも問題のある製造方法であった。

また、ハロアセトアミドから直接コハク酸イミド化合物を製造する既知の方法では、目的物であるイミド化合物の収率が低く（３６．５％）、かつ副生成物が多く生成してしまうためカラムクロマトグラフィーによる精製が必須となり、工業的に実用的ではなかった。
そのため、従来法では不可能な、ハロアセトアミドから直接コハク酸イミド化合物を高収率、高純度で製造することができる方法が望まれていた。

本発明者らは、上記の課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、逐次反応および副反応を抑制し、高収率で目的物質を得られる反応条件を見出した。
即ち、本発明は、
第一観点として、式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ⁴は、それぞれ独立して直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表し、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基、置換されていてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、芳香環部が置換されていてもよいベンジル基または芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表すか、あるいは、Ｒ²およびＲ³はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成する。）で表されるアミノマロン酸エステル化合物と、
式（２）

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物とを溶媒中、塩基存在下で反応させることによる、式（３）

（式中、Ｒ⁵は、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表し、Ｒ²およびＲ³は、前記式（１）における定義と同意義である。）で表されるコハク酸イミド化合物の製造方法であって、溶媒としてアルコール、塩基としてアルカリ金属アルコキシドを用いることを特徴とする製造方法、
第二観点として、前記溶媒としてエタノールを用い、かつ前記塩基としてナトリウムエトキシドを用いることを特徴とする第一観点に記載の製造方法、
第三観点として、
前記式（１）で表されるアミノマロン酸エステル化合物が、Ｒ¹およびＲ⁴がエチル基を表し、Ｒ²が水素原子を表し、Ｒ³がベンジルオキシカルボニル基を表す化合物であり、前記式（３）で表されるコハク酸イミド化合物が式（４）

（式中、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。）で表される化合物である第一観点又は第二観点に記載の製造方法、
に関するものである。

本発明の製造方法によれば、医薬品等の中間原料として有用なコハク酸イミド化合物を安価に短工程かつ安全に製造することができる。
しかも、本発明の製造方法によれば、既知の製造方法よりも高収率でコハク酸イミド化合物を製造することができる。

本発明の置換基の定義は以下に示す通りである。ただし、ｎ−はノルマルを、ｉ−はイソを、ｓｅｃ−はセカンダリーを、ｔ−はターシャリーをそれぞれ表す。

本明細書における直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基は、１ないし１２個の炭素原子からなる直鎖状、枝分かれ状または環状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１,１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、２,２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、アダマンチル基等が具体例として挙げられる。
置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基としては、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一のまたは相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

置換されていてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基等が挙げられる。

置換されていてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｉ−ブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。

芳香環部が置換されていてもよいベンジル基としては、芳香族部がハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった１個以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基を表す。

芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基としては、芳香族部がハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１２のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし１２のアルキルオキシ基、ジ（炭素原子数１ないし１２のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった１以上の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。

「Ｒ²およびＲ³はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成する」とは、Ｒ²およびＲ³が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン環、ピロリジン環、コハク酸イミド環、マレイミド環等を形成することを意味する。

次に、好ましい置換基を挙げる。
好ましいＲ¹およびＲ⁴としては、それぞれ独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
また、好ましいＲ²としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。
また、好ましいＲ³としては、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
また、好ましいＸとしては、塩素、臭素およびヨウ素等が挙げられる。

以下、更に詳細に本発明を説明する。

即ち、式（１）で表されるアミノマロン酸誘導体と式（２）で表されるα−ハロアセトアミドとを溶媒中で混合しておき、そこへ塩基を加えることで、アミノマロン酸誘導体のα位をアルキル化する。すると系中で速やかに環化が生じ、式（３）で表されるコハク酸イミド化合物を製造することができる。式（３）中のＲ⁵は、式（１）中のＲ¹、Ｒ⁴、もしくは、結果的に系中のアルコールとエステル交換したもののいずれかである。なお、Ｒ¹とＲ⁴が異なる置換基である場合には、混合物を与えることがあるため、それを回避する意味では、Ｒ¹とＲ⁴とは同じ置換基であることが好ましい。

α−ハロアセトアミドとしては、たとえば、α−クロロアセトアミド、α−ブロモアセトアミド、α−ヨードアセトアミドを使用することができるが、好ましくはα−ブロモアセトアミド、α−ヨードアセトアミド、より好ましくはα−ヨードアセトアミドが使用される。またこの場合、系中でハロゲン交換により調製したα−ヨードアセトアミドを用いてもよい。

使用する塩基としては、たとえば、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムペントキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくは、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドが挙げられる。塩基の選択においては、エステル交換が望ましくない場合には、たとえばエチルエステルにはナトリウムエトキシドを選択することが望ましい。

使用する溶媒としては、たとえば、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコールが挙げられるが、好ましくは、エタノール、メタノールが挙げられる。溶媒の選択においては、エステル交換が望ましくない場合には、たとえばエチルエステルにはエタノールを選択することが望ましい。
また、溶媒は反応に関与しなければ、その他の溶媒（トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等）との混合物でもよい。

塩基の使用量は、式（１）で表されるアミノマロン酸エステル化合物に対して１ないし１０当量、好ましくは、１．５ないし３当量、より好ましくは１．８ないし２．５当量である。

溶媒の使用量は、式（１）で表されるアミノマロン酸エステル化合物に対して１ないし２００質量倍使用することができ、好ましくは３ないし２０質量倍の範囲である。

式（２）で表される化合物（α−ハロアセトアミド）の使用量は、式（１）で表されるアミノマロン酸エステル化合物に対して０.５ないし１０当量、好ましくは１ないし２当量である。

反応温度は、通常、−２０℃から使用する溶媒の沸点までの温度範囲内であり、好ましくは−１０ないし２０℃の温度範囲内、さらに好ましくは−１０ないし１０℃の温度範囲内である。

試剤を加える順序は先にあげたものに限定されるものではない。
なお、本発明で限定された塩基と溶媒の組み合わせ以外の条件で類似の反応を行った場合には、逐次反応を抑制することが困難であり、式（５）

で表される逐次反応生成物が大量に（多くの場合、式（３）で表される目的物以上に）生成してしまう。
ところが、本発明の反応条件であれば、逐次反応を１０％以下、最適条件であれば、２％以下に抑えることができ、高選択的に高収率で目的物の式（３）で表されるコハク酸イミド化合物を得ることができる。
反応によって得られた式（３）で表されるコハク酸イミド化合物は、例えば、反応終了後、酸でクエンチした後に、適当な溶媒により抽出し、水洗いすることにより得ることができ、また必要により、再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製することができる。

次に実施例を挙げ、本発明の内容を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、式（４）で表されるコハク酸イミド化合物の定量収率は、逆相系高速液体クロマトグラフィーを用い、ｐ−ｔ−ブチルフェノールを内部標準物質とする定量分析を行うことにより決定した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８（ウォーターズ製）
展開溶媒：水／アセトニトリル／酢酸＝５８／４２／０．１（容積比）
オーブン温度：４０℃
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ

実施例１：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造
エタノール４５ｇにα−ヨードアセトアミド１０.４ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、２−ベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルの７０％トルエン溶液２１.４ｇ（４８.２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。そこへナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液３３.０ｇ（９７.０ｍｍｏｌ）を０℃に保ったまま１時間で滴下した。０℃で３時間攪拌し、反応液を定量したところ、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドが１３.７ｇ（収率８９％）で生成していた。

実施例２：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造
エタノール１２３ｋｇにヨウ化ナトリウム２５.０ｋｇ（１６７ｍｏｌ）、α−クロロアセトアミド１４.２ｋｇ（１５２ｍｏｌ）を加え、７７℃に昇温し、３時間攪拌した。この懸濁液に、２−ベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルの６９％トルエン溶液５８.２ｋｇ（１３０ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。そこへナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液８９.１ｋｇ（２６２ｍｏｌ）を０℃に保ったまま３時間で滴下した。０℃で３時間攪拌した後、酢酸７.９ｋｇ、８５％リン酸１５.１ｋｇを加えてクエンチし、溶媒を減圧留去して、トルエン２００ｋｇと水８０ｋｇを加えて分液した。有機層を３回水洗いした後に定量分析したところ、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの収率は８７.５％であった。この溶液を濃縮した後、トルエン、エタノールで再結晶して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドを白色結晶として３０ｋｇ（収率７２％）得た。
尚、本例で使用した２−ベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルは、塩基として炭酸ナトリウムを用い、２−アミノマロン酸ジエチル塩酸塩とベンジルオキシカルボニルクロリドから、常法に従い合成した。

本発明の製造方法は医薬品等の中間原料として有用なコハク酸イミド化合物の高効率な製造方法を提供するものである。

Claims

式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ⁴は、それぞれ独立して直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表し、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数２ないし６のアシル基、置換されていてもよい炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、芳香環部が置換されていてもよいベンジル基または芳香環部が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を表すか、あるいは、Ｒ²およびＲ³はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成する。）で表されるアミノマロン酸エステル化合物と、
式（２）

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物とを溶媒中、塩基存在下で反応させることによる、式（３）

（式中、Ｒ⁵は、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数１ないし１２のアルキル基または置換されていてもよい炭素原子数６ないし１２の芳香族基を表し、Ｒ²およびＲ³は、前記式（１）における定義と同意義である。）で表されるコハク酸イミド化合物の製造方法であって、溶媒としてアルコール、塩基としてアルカリ金属アルコキシドを用いることを特徴とする製造方法。
前記溶媒としてエタノールを用い、かつ前記塩基としてナトリウムエトキシドを用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記式（１）で表されるアミノマロン酸エステル化合物が、Ｒ¹およびＲ⁴がエチル基を表し、Ｒ²が水素原子を表し、Ｒ³がベンジルオキシカルボニル基を表す化合物であり、前記式（３）で表されるコハク酸イミド化合物が式（４）

（式中、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。）で表される化合物である請求項１または２に記載の製造方法。