WO2008050570A1 - Procédé servant à produire un composé succinimide - Google Patents

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WO2008050570A1
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solvent
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Masami Kozawa
Hideki Musashi
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a succinimide compound, and more specifically, can be carried out at a low cost, safely and in a short process, and in a higher yield than a conventionally known production method.
  • the present invention relates to a method capable of producing an imide compound.
  • the compound obtained by the production method of the present invention is a useful compound used as an intermediate raw material for pharmaceuticals and the like.
  • Patent Document 1 JP-A-6-192222
  • Patent Document 2 JP-A-5-186472
  • Non-Patent Document 1 J. Med. Chem. (1998), 41, p. 41 18-4129
  • R 1 and R 4 are each independently linear, branched or cyclic, have 1 carbon atom, and 12 alkyl groups or substituted! /
  • Y represents an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms
  • R 2 and R 3 each independently have 1 to 12 carbon atoms, which may be a hydrogen atom, linear, branched or cyclic Alkyl group, substituted! /, May! /, 2 carbon atoms! /, And 6 acetyl group, substituted! /, May! /, 1 carbon atom! /, 6 represents an alkoxycarbonyl group substituted with an aromatic ring, or may be! /, A benzenore group or substituted with an aromatic ring! /, Or may be! /, A benzyloxycarbonyl group.
  • force is, there have, R 2 and R 3 Aminomaron ester compound table by forming a connexion ring such together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be linear, branched or cyclic, or substituted! /, May ! /, 6 carbon atoms! /, wherein R 2 and R 3 are the same as defined in the above formula (1)), wherein the solvent is alcohol, base
  • Aminomalonic acid ester compound force represented by the formula (1) and R 4 represents an ethyl group, R 2 represents a hydrogen atom, and R 3 represents a benzyloxycarbonyl group.
  • the succinimide compound represented by (3) is represented by the formula (4)
  • a succinimide compound useful as an intermediate raw material for pharmaceuticals and the like can be produced inexpensively, in a short process and safely.
  • a succinimide compound can be produced in a higher yield than known production methods.
  • an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be linear, branched or cyclic is a linear, branched or cyclic carbon atom consisting of 1 to 12 carbon atoms.
  • the aromatic group with 6 carbon atoms may be a halogen atom, an alkyl group with 1 to 12 carbon atoms, a cyan group, a nitro group, or a carbon atom number.
  • And may be! /, A phenyl group, a naphthyl group, and the like.
  • An acylol group having 2 carbon atoms! /, And 6 may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, a cyano group, or the like.
  • Methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, i-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, i-butinorecanano optionally substituted with one or more selected substituents
  • Examples include a repo binole group, a sec butino recanol reponinole group, a t-butino recan repo binole group, and an n pentyl carbonyl group.
  • the optionally substituted alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms may be the same or different selected from fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group, cyano group and the like
  • the aromatic ring portion is substituted! /, May! /
  • the benzyl group includes an aromatic portion that is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyan group, a nitro group, or a carbon atom number. Substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from an alkylcarbonyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 12 carbon atoms, a di (alkyl having 1 to 12 carbon atoms) amino group, and the like. ! /, May! / Represents a benzyl group.
  • the aromatic part is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyan group, a nitro group, or a carbon atom number of 1 Or an alkylcarbonyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkyloxy group having 1 to 12 carbon atoms, a di (alkyl having 1 to 12 carbon atoms) amino group, or the like, and being substituted with one or more substituents which are the same or different. Represents a good benzyloxycarbonyl group.
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring means that R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached It means forming lysine ring, pyrrolidine ring, succinimide ring, maleimide ring and the like.
  • R 1 and R 4 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • Preferred R 2 includes a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and the like.
  • R 3 examples include a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, a acetyl group, and a t-butyloxycarbonyl group.
  • Preferred X includes chlorine, bromine and iodine.
  • the ⁇ -haloacetamide derivative represented by the formula (1) and the ⁇ -haloacetamide represented by the formula (2) are mixed in a solvent, and a base is added thereto, whereby the ⁇ -position of the aminomalonic acid derivative is obtained. Is alkylated. Then, cyclization occurs rapidly in the system, and the succinimide compound represented by the formula (3) can be produced.
  • R 5 in formula (3) is represented by formula (1) Either R 4 or, as a result, transesterified with alcohol in the system. In the case where R 1 and R 4 are different substituents, a mixture may be given. Therefore, in order to avoid this, R 1 and R 4 are preferably the same substituent.
  • ⁇ -haloacetamide for example, ⁇ -chloroacetamide, ⁇ -bromoacetamide, a-odoacetamide can be used, preferably ⁇ -bromoacetamide, a-odoacetamide, ⁇ -Aodoacetamide is preferably used.
  • ⁇ -odoacetamide prepared by halogen exchange in the system may be used.
  • the base to be used for example, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium t butoxide, sodium pentoxide, etc. And sodium methoxide.
  • sodium ethoxide is preferably selected as the ethyl ester.
  • Examples of the solvent to be used include force S such as ethanol, methanol, n-propanol, isopropanol and the like, preferably ethanol and methanol.
  • force S such as ethanol, methanol, n-propanol, isopropanol and the like, preferably ethanol and methanol.
  • ethanol if transesterification is not desirable, it is desirable to select ethanol as the ethyl ester, for example.
  • the solvent may be a mixture with other solvents (toluene, hexane, ethyl acetate, etc.) as long as it does not participate in the reaction.
  • the amount of the base used is 1 to from the aminoamino acid ester compound represented by the formula (1).
  • the amount of the solvent used is 1 to 2 with respect to the aminoamino acid ester compound represented by the formula (1).
  • It can be used 200 times by mass, preferably in the range of 3 to 20 times by mass.
  • the amount of the compound represented by the formula (2) ( ⁇ -loacetamide) used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, based on the aminomalonic ester compound represented by the formula (1).
  • the reaction temperature is usually in the temperature range from 20 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably in the temperature range of 10 to 20 ° C, more preferably in the range of 10 to 10 ° C. Within the temperature range.
  • the sequential reaction can be suppressed to 10% or less, and under the optimal conditions, it can be suppressed to 2% or less.
  • the succinimide compound can be obtained.
  • the succinimide compound represented by the formula (3) obtained by the reaction can be obtained by, for example, extracting with an appropriate solvent and washing with water after the completion of the reaction and then entrapping with an acid. By means of recrystallization, distillation, silica gel column chromatography, etc.
  • the quantitative yield of the succinimide compound represented by formula (4) was determined by performing quantitative analysis using p-t butylphenol as an internal standard substance using reversed-phase high-performance liquid chromatography. .
  • 2-benzyloxycarbonylaminomalonate jetyl used in this example was synthesized from 2-aminomalonate jetyl hydrochloride and benzyloxycarbonyl chloride according to a conventional method using sodium carbonate as a base. .
  • Industrial applicability was synthesized from 2-aminomalonate jetyl hydrochloride and benzyloxycarbonyl chloride according to a conventional method using sodium carbonate as a base.
  • the production method of the present invention provides a highly efficient production method of a succinimide compound useful as an intermediate raw material for pharmaceuticals and the like.

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Description

明 細 書
コハク酸イミド化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、コハク酸イミド化合物の製造方法であって、詳細には、安価で安全かつ 短工程で実施可能であり、しかも従来知られていた製造方法よりも高収率でコハク酸 イミド化合物を製造することができる方法に関するものである。また、本発明の製造方 法により得られる化合物は医薬品等の中間原料として利用される有用な化合物であ 背景技術
[0002] 従来、コハク酸イミド化合物を製造する方法としては、シァノ酢酸エステル誘導体を
aーハロ酢酸エステルによりアルキル化し、その後、過酸化水素等で酸化し、イミド 化する方法、および、ァミノマロン酸エステル誘導体を α —ハロアセトニトリルによりァ ルキル化し、その後同様に過酸化水素等で酸化し、イミド化する方法が知られている (特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 1参照)。
なお、本明細書にて記述するのと同様の反応形式である、ァミノマロン酸誘導体と、 ノ、ロアセトアミド誘導体との反応から直接コハク酸イミド化合物を合成する方法に関し ては、特許文献 1に記載がある。
特許文献 1 :特開平 6— 192222号公報
特許文献 2：特開平 5— 186472号公報
非特許文献 1 :J. Med. Chem. ( 1998) , 41 , p. 41 18— 4129
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] しかしながら、シァノ酢酸エステル誘導体を α—ハロ酢酸エステルによりアルキル化 し、その後、過酸化水素等で酸化し、イミド化する方法ゃァミノマロン酸エステル誘導 体を α—ハロアセトニトリルによりアルキル化し、その後、過酸化水素等で酸化し、ィ ミド化する方法は、工程数が長ぐかつ過酸化物を用いることから安全性にも問題の ある製造方法であった。 [0004] また、ハロアセトアミドから直接コハク酸イミド化合物を製造する既知の方法では、 目 的物であるイミド化合物の収率が低く（36. 5%)、かつ副生成物が多く生成してしまう ためカラムクロマトグラフィーによる精製が必須となり、工業的に実用的ではなかった そのため、従来法では不可能な、ハロアセトアミドから直接コハク酸イミド化合物を 高収率、高純度で製造することができる方法が望まれて!/、た。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記の課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、逐次反応および 副反応を抑制し、高収率で目的物質を得られる反応条件を見出した。
即ち、本発明は、
第一観点として、式（1)
[化 1コ
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1および R4は、それぞれ独立して直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であって ょレ、炭素原子数 1なレ、し 12のアルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 6 ないし 12の芳香族基を表し、 R2および R3は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、 枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12のアルキル基、置換さ れて!/、てもよ!/、炭素原子数 2な!/、し 6のアシノレ基、置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 1な!/、し 6のアルコキシカルボニル基、芳香環部が置換されてレ、てもよ!/、ベンジノレ基 または芳香環部が置換されて!/、てもよ!/、ベンジルォキシカルボ二ル基を表す力、、ある いは、 R2および R3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて環を形成する。）で表 されるァミノマロン酸エステル化合物と、
Figure imgf000004_0001
(式中、 xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物とを溶媒中、塩基存在下で反 応させることによる、式（3)
[化 3]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R5は、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12 のアルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 6な!/、し 12の芳香族基を表し 、 R2および R3は、前記式（1)における定義と同意義である。）で表されるコハク酸イミド 化合物の製造方法であって、溶媒としてアルコール、塩基としてアルカリ金属アルコ キシドを用いることを特徴とする製造方法、
第二観点として、前記溶媒としてエタノールを用い、かつ前記塩基としてナトリウム エトキシドを用いることを特徴とする第一観点に記載の製造方法、
第三観点として、
前記式（1)で表されるァミノマロン酸エステル化合物力 および R4がェチル基を 表し、 R2が水素原子を表し、 R3がべンジルォキシカルボ二ル基を表す化合物であり、 前記式（3)で表されるコハク酸イミド化合物が式 (4)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Etはェチル基を表し、 Phはフエ二ル基を表す。）で表される化合物である第 一観点又は第二観点に記載の製造方法、
に関するものである。
発明の効果
[0006] 本発明の製造方法によれば、医薬品等の中間原料として有用なコハク酸イミド化合 物を安価に短工程かつ安全に製造することができる。
しかも、本発明の製造方法によれば、既知の製造方法よりも高収率でコハク酸イミド 化合物を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の置換基の定義は以下に示す通りである。ただし、 n はノルマルを、 i一は イソを、 sec はセカンダリーを、 t一はターシャリーをそれぞれ表す。
[0008] 本明細書における直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ない し 12のアルキル基は、 1ないし 12個の炭素原子からなる直鎖状、枝分かれ状または 環状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピノレ 基、シクロプロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 シクロブチル基、 n ペンチル基、シクロペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチ ルブチル基、 3—メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基 、 1 ,2—ジメチルプロピル基、 2,2—ジメチルプロピル基、 n へキシル基、シクロへキ シノレ基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、ヘプチル基、シクロへプチル基、ォクチル基、シクロオタチル 基、ノニル基、デシル基、ゥンデシル基、ドデシル基、ァダマンチル基等が具体例とし て挙げられる。 置換されてレ、てもよ!/、炭素原子数 6な!/、し 12の芳香族基としては、ハロゲン原子、 炭素原子数 1ないし 12のアルキル基、シァノ基、ニトロ基、炭素原子数 1ないし 12の アルキルカルボニル基、炭素原子数 1ないし 12のアルキルォキシ基、ジ (炭素原子 数 1ないし 12のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一のまたは相異なった 1個以上 の置換基で置換されてレ、てもよ!/、フエニル基、ナフチル基等が挙げられる。
[0009] 置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 2な!/、し 6のアシノレ基としては、フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シァノ基等から選ばれる同一または相異なつ た 1個以上の置換基で置換されていてもよいメチルカルボニル基、ェチルカルボニル 基、 n プロピルカルボニル基、 i プロピルカルボニル基、 n ブチルカルボニル基 、 iーブチノレカノレポ二ノレ基、 sec ブチノレカノレポ二ノレ基、 tーブチノレカノレポ二ノレ基、 n ペンチルカルポニル基等が挙げられる。
[0010] 置換されていてもよい炭素原子数 1ないし 6のアルコキシカルボニル基としては、フ ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シァノ基等から選ばれる同一 または相異なった 1個以上の置換基で置換されていてもよいメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n プロピルォキシカルボニル基、 i プロピルォキシカルボ 二ノレ基、 n ブチルォキシカルボニル基、 i ブチルォキシカルボニル基、 sec ブチ ノレォキシカルボニル基、 t ブチルォキシカルボニル基、 n ペンチルォキシカルボ ニル基、 n へキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。
[0011] 芳香環部が置換されて!/、てもよ!/、ベンジル基としては、芳香族部がハロゲン原子、 炭素原子数 1ないし 12のアルキル基、シァノ基、ニトロ基、炭素原子数 1ないし 12の アルキルカルボニル基、炭素原子数 1ないし 12のアルキルォキシ基、ジ (炭素原子 数 1ないし 12のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった 1個以上の 置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンジル基を表す。
[0012] 芳香環部が置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基としては、芳香族部 がハロゲン原子、炭素原子数 1ないし 12のアルキル基、シァノ基、ニトロ基、炭素原 子数 1ないし 12のアルキルカルボニル基、炭素原子数 1ないし 12のアルキルォキシ 基、ジ (炭素原子数 1ないし 12のアルキル)アミノ基等から選ばれる同一または相異 なった 1以上の置換基で置換されていてもよいべンジルォキシカルボ二ル基を表す。 [0013] 「R2および R3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて環を形成する」とは、 R2 および R3が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、ピぺリジン環、ピロリジン環 、コハク酸イミド環、マレイミド環等を形成することを意味する。
[0014] 次に、好ましい置換基を挙げる。
好ましい R1および R4としては、それぞれ独立にメチル基、ェチル基、 n—プロピル基 、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、ベン ジル基等が挙げられる。
また、好ましい R2としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n プロピル基等が挙 げられる。
また、好ましい R3としては、ベンジル基、ベンジルォキシカルボニル基、ァセチル基 、 t ブチルォキシカルボニル基等が挙げられる。
また、好ましい Xとしては、塩素、臭素およびヨウ素等が挙げられる。
[0015] 以下、更に詳細に本発明を説明する。
[化 5]
Figure imgf000007_0001
即ち、式（1 )で表されるァミノマロン酸誘導体と式（2)で表される α—ハロアセトアミ ドとを溶媒中で混合しておき、そこへ塩基を加えることで、ァミノマロン酸誘導体の α 位をアルキル化する。すると系中で速やかに環化が生じ、式（3)で表されるコハク酸 イミド化合物を製造することができる。式（3)中の R5は、式（1 )
Figure imgf000007_0002
R4、もしくは、 結果的に系中のアルコールとエステル交換したもののいずれかである。なお、 R1と R4 が異なる置換基である場合には、混合物を与えることがあるため、それを回避する意 味では、 R1と R4とは同じ置換基であることが好ましい。
[0016] α—ハロアセトアミドとしては、たとえば、 α—クロロアセトアミド、 α—ブロモアセトァ ミド、 aーョードアセトアミドを使用することができる力 好ましくは α—ブロモアセトァ ミド、 a—ョードアセトアミド、より好ましくは α ョードアセトアミドが使用される。またこ の場合、系中でハロゲン交換により調製した α—ョードアセトアミドを用いてもよい。 [0017] 使用する塩基としては、たとえば、ナトリウムェトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム メトキシド、カリウムメトキシド、カリウム t ブトキシド、ナトリウムペントキシド等のアル力 リ金属アルコキシドが挙げられる力 好ましくは、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメ トキシドが挙げられる。塩基の選択においては、エステル交換が望ましくない場合に は、たとえばェチルエステルにはナトリウムエトキシドを選択することが望ましい。
[0018] 使用する溶媒としては、たとえば、エタノール、メタノール、 n—プロパノール、イソプ ロパノール等のアルコールが挙げられる力 S、好ましくは、エタノール、メタノールが挙 げられる。溶媒の選択においては、エステル交換が望ましくない場合には、たとえば ェチルエステルにはエタノールを選択することが望ましい。
また、溶媒は反応に関与しなければ、その他の溶媒（トルエン、へキサン、酢酸ェチ ル等）との混合物でもよい。
[0019] 塩基の使用量は、式（1)で表されるァミノマロン酸エステル化合物に対して 1ないし
10当量、好ましくは、 1. 5ないし 3当量、より好ましくは 1. 8ないし 2. 5当量である。
[0020] 溶媒の使用量は、式（1)で表されるァミノマロン酸エステル化合物に対して 1ないし
200質量倍使用することができ、好ましくは 3ないし 20質量倍の範囲である。
[0021] 式（2)で表される化合物（ α ロアセトアミド）の使用量は、式（1)で表されるアミ ノマロン酸エステル化合物に対して 0.5ないし 10当量、好ましくは 1ないし 2当量であ
[0022] 反応温度は、通常、 20°Cから使用する溶媒の沸点までの温度範囲内であり、好 ましくは一 10ないし 20°Cの温度範囲内、さらに好ましくは一 10ないし 10°Cの温度範 囲内である。
[0023] 試剤を加える順序は先にあげたものに限定されるものではない。
なお、本発明で限定された塩基と溶媒の組み合わせ以外の条件で類似の反応を 行った場合には、逐次反応を抑制することが困難であり、式（5)
[化 6]
Figure imgf000009_0001
で表される逐次反応生成物が大量に（多くの場合、式（3)で表される目的物以上に） 生成してしまう。
ところが、本発明の反応条件であれば、逐次反応を 10%以下、最適条件であれば 、 2%以下に抑えることができ、高選択的に高収率で目的物の式（3)で表されるコハ ク酸イミド化合物を得ることができる。
反応によって得られた式（3)で表されるコハク酸イミド化合物は、例えば、反応終了 後、酸でタエンチした後に、適当な溶媒により抽出し、水洗いすることにより得ること力 S でき、また必要により、再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製 すること力 Sでさる。
実施例
[0024] 次に実施例を挙げ、本発明の内容を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
尚、式 (4)で表されるコハク酸イミド化合物の定量収率は、逆相系高速液体クロマト グラフィーを用い、 p— t ブチルフエノールを内部標準物質とする定量分析を行うこ とにより決定した。
カラム ：XBridge C18 (ウォーターズ製）
展開溶媒 ：水/ァセトニトリル/酢酸 = 58/42/0. 1 (容積比）
オーブン温度： 40°C
検出法 ： UV210nm
[0025] 実施例 1： 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニルコハク酸ィ ミドの製造
エタノール 45gに α—ョードアセトアミド 10.4g (56.2mmol)を加え、 2 べンジル ォキシカルボニルァミノマロン酸ジェチルの 70%トルエン溶液 21.4g (48.2mmol)を 加え、 0°Cに冷却した。そこへナトリウムエトキシドの 20%エタノール溶液 33.0g (97· Ommol)を 0°Cに保ったまま 1時間で滴下した。 0°Cで 3時間攪拌し、反応液を定量し たところ、 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニルコハク酸イミ ドが 13.7g (収率 89%)で生成していた。
[0026] 実施例 2： 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニルコハク酸ィ ミドの製造
エタノーノレ 123kgにョウイ匕ナトリウム 25.0kg ( 167mol)、 a—クロロアセトアミド 14. 2kg ( 152mol)を加え、 77°Cに昇温し、 3時間攪拌した。この懸濁液に、 2—ベンジ ノレォキシカルボニルァミノマロン酸ジェチルの 69%トルエン溶液 58.2kg ( 130mol) を加え、 0°Cに冷却した。そこへナトリウムエトキシドの 20%エタノール溶液 89.1kg (2 62mol)を 0°Cに保ったまま 3時間で滴下した。 0°Cで 3時間攪拌した後、酢酸 7.9kg 、 85%リン酸 15· lkgをカロ免てタエンチし、溶媒を減圧留去して、トノレェン 200kgと水 80kgを加えて分液した。有機層を 3回水洗いした後に定量分析したところ、 2—ベン ジルォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニルコハク酸イミドの収率は 87.5% であった。この溶液を濃縮した後、トルエン、エタノールで再結晶して、 2—べンジル ォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニルコハク酸イミドを白色結晶として 30k g (収率 72%)得た。
尚、本例で使用した 2—べンジルォキシカルボニルァミノマロン酸ジェチルは、塩基と して炭酸ナトリウムを用い、 2—ァミノマロン酸ジェチル塩酸塩とベンジルォキシカル ボニルクロリドから、常法に従い合成した。 産業上の利用可能性
[0027] 本発明の製造方法は医薬品等の中間原料として有用なコハク酸イミド化合物の高 効率な製造方法を提供するものである。

Claims

請求の範囲 式 (1)
[化 1]
R2
R1〇2C丫 、
C02R4 ( 1 )
(式中、 R1および R4は、それぞれ独立して直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であって ょレ、炭素原子数 1なレ、し 12のアルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 6 ないし 12の芳香族基を表し、 R2および R3は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、 枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12のアルキル基、置換さ れて!/、てもよ!/、炭素原子数 2な!/、し 6のアシノレ基、置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 1な!/、し 6のアルコキシカルボニル基、芳香環部が置換されてレ、てもよ!/、ベンジノレ基 または芳香環部が置換されて!/、てもよ!/、ベンジルォキシカルボ二ル基を表す力、、ある いは、 R2および R3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて環を形成する。）で表 されるァミノマロン酸エステル化合物と、
式 (2)
[化 2]
0 、NH2
( 2 )
(式中、 Xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物とを溶媒中、塩基存在下で反 応させることによる、式（3)
[化 3] ( 3 )
Figure imgf000012_0001
(式中、 R5は、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12 のアルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 6な!/、し 12の芳香族基を表し 、 R2および R3は、前記式（1)における定義と同意義である。）で表されるコハク酸イミド 化合物の製造方法であって、溶媒としてアルコール、塩基としてアルカリ金属アルコ キシドを用いることを特徴とする製造方法。
[2] 前記溶媒としてエタノールを用い、かつ前記塩基としてナトリウムエトキシドを用いる ことを特徴とする請求項 1に記載の製造方法。
[3] 前記式（1)で表されるァミノマロン酸エステル化合物力 および R4がェチル基を 表し、 R2が水素原子を表し、 R3がべンジルォキシカルボ二ル基を表す化合物であり、 前記式（3)で表されるコハク酸イミド化合物が式 (4)
[化 4コ
Figure imgf000012_0002
(式中、 Etはェチル基を表し、 Phはフエ二ル基を表す。）で表される化合物である 求項 1または 2に記載の製造方法。
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