CN101516843A - 琥珀酰亚胺化合物的制造方法 - Google Patents

琥珀酰亚胺化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的课题是提供一种琥珀酰亚胺化合物的制造方法。本发明通过提供下述琥珀酰亚胺化合物的制造方法而解决了上述课题，即，一种琥珀酰亚胺化合物的制造方法，通过使式(1)(式中，R1和R4分别独立地表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基等，R2和R3分别独立地表示氢原子等)所示的氨基丙二酸酯化合物，与式(2)(式中，X表示卤原子)所示的化合物在溶剂中、在碱存在下进行反应，从而制造式(3)(式中，R5表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基等)所示的琥珀酰亚胺化合物，其特征在于，使用醇作为溶剂，使用碱金属醇盐作为碱。

Description

琥珀酰亚胺化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及琥珀酰亚胺化合物的制造方法，详细地说，该方法可以廉价、安全且短工序地实施，并且能够以高于现在已知的制造方法的收率制造琥珀酰亚胺化合物。另外，本发明的制造方法所得的化合物是可以作为药物等的中间原料使用的有用化合物。
背景技术
一直以来，作为琥珀酰亚胺化合物的制造方法，人们知道下述方法：用α-卤代乙酸酯将氰基乙酸酯衍生物进行烷基化，然后用过氧化氢等进行氧化，并进行酰亚胺化的方法，以及用α-卤代乙腈将氰基丙二酸酯衍生物进行烷基化，然后同样地用过氧化氢等进行氧化，进行酰亚胺化的方法(参考专利文献1、专利文献2、非专利文献1)。
此外，关于由作为与本说明书所叙述相同的反应形式的氰基丙二酸衍生物与卤代乙酰胺衍生物的反应直接合成琥珀酰亚胺化合物的方法，在专利文献1中有记载。
专利文献1：特开平6-192222号公报
专利文献2：特开平5-186472号公报
非专利文献1：J.Med.Chem.(1998)，41卷，4118-4129页
发明内容
但是，用α-卤代乙酸酯将氰基乙酸酯衍生物进行烷基化，然后用过氧化氢等进行氧化，进行酰亚胺化的方法，用α-卤代乙腈将氰基丙二酸酯衍生物烷基化，然后用过氧化氢等进行氧化，并进行酰亚胺化的方法，是工序数较长，且由于使用过氧化物而安全性也存在问题的制造方法。
另外，由卤代乙酰胺直接制造琥珀酰亚胺化合物的已知方法，由于作为目标物的酰亚胺化合物的收率较低(36.5％)，且生成较多副产物，所以必须通过柱色谱进行纯化，故而在工业上不实用。
因此，期望一种现有方法所不可能实现的，由卤代乙酰胺直接以高收率、高纯度制造琥珀酰亚胺化合物的方法。
本发明者们为了完成上述课题而反复进行了深入研究，结果发现了通过抑制连串反应和副反应，从而以高收率得到目标物质的反应条件。
即，本发明涉及以下方案。
作为第一方案是，一种琥珀酰亚胺化合物的制造方法，是通过使式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物与式(2)所示的化合物、在溶剂中、在碱存在下进行反应，从而制造式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物的方法，其特征在于，使用醇作为溶剂，使用碱金属醇盐作为碱，
Figure A20078003560900051
上式中，R1和R4分别独立地表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团；R2和R3分别独立地表示氢原子，可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，可以被取代的碳原子数2～6的酰基，可以被取代的碳原子数1～6的烷氧基羰基，芳香环部可以被取代的苄基，或芳香环部可以被取代的苄氧基羰基，或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成环，
Figure A20078003560900052
上式中，X表示卤原子，
Figure A20078003560900061
上式中，R5表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团，R2和R3与上述式(1)中的定义同义；
作为第二方案是，根据第一方案所述的制造方法，其特征在于，作为上述溶剂使用乙醇，且作为上述碱使用乙醇钠；
作为第三方案是，根据第一方案或第二方案所述的制造方法，上述式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物是R1和R4表示乙基、R2表示氢原子、R3表示苄氧基羰基的化合物，上述式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物是式(4)所示的化合物，
上式中，Et表示乙基，Ph表示苯基。
根据本发明的制造方法，可以廉价、短工序且安全地制造作为药物等的中间原料有用的琥珀酰亚胺化合物。
而且，根据本发明的制造方法，可以以高于已知的制造方法的收率制造琥珀酰亚胺化合物。
具体实施方式
本发明的取代基的定义如下所示。其中n-表示正，i-表示异，sec-表示仲，t-表示叔。
本说明书中可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，表示含有1～12个碳原子的直链状、支链状或环状的烃基，作为具体例，可列举例如，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、环丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、t-丁基、环丁基、n-戊基、环戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、n-己基、环己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、庚基、环庚基、辛基、环辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、金刚烷基等。
作为可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团，可列举可以被选自卤原子、碳原子数1～12的烷基、氰基、硝基、碳原子数1～12的烷基羰基、碳原子数1～12的烷氧基、二(碳原子数1～12的烷基)氨基等的相同或不同的1个以上取代基取代的苯基、萘基等。
作为可以被取代的碳原子数2～6的酰基，可列举出，可以被选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基等的相同或不同的1个以上取代基取代的甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、i-丙基羰基、n-丁基羰基、i-丁基羰基、sec-丁基羰基、t-丁基羰基、n-戊基羰基等。
作为可以被取代的碳原子数1～6的烷氧基羰基，可列举可以被选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基等的相同或不同的1个以上取代基取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、n-戊氧基羰基、n-己氧基羰基等。
作为芳香环部可以被取代的苄基，表示芳香环部可以被选自卤原子、碳原子数1～12的烷基、氰基、硝基、碳原子数1～12的烷基羰基、碳原子数1～12的烷氧基、二(碳原子数1～12的烷基)氨基等的相同或不同的1个以上取代基取代的苄基。
作为芳香环部可以被取代的苄氧基羰基，表示芳香环部可以被选自卤原子、碳原子数1～12的烷基、氰基、硝基、碳原子数1～12的烷基羰基、碳原子数1～12的烷氧基、二(碳原子数1～12的烷基)氨基等的相同或不同的1个以上取代基取代的苄氧基羰基。
所谓“R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成环”，意味着R2和R3与它们所结合的氮原子一起，形成哌啶环、吡咯烷环、琥珀酰亚胺环、马来酰亚胺环等。
接下来，列举优选的取代基。
作为优选的R1和R4，可分别独立地列举甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、t-丁基、苄基等。
另外，作为优选的R2，可列举氢原子、甲基、乙基、n-丙基等。
另外，作为优选的R3，可列举苄基、苄氧基羰基、乙酰基、t-丁氧基羰基等。
另外，作为优选的X，可列举氯、溴和碘等。
以下，更详细地说明本发明。
Figure A20078003560900081
即，预先将式(1)所示的氨基丙二酸衍生物与式(2)所示的α-卤代乙酰胺在溶剂中进行混合，通过在其中加入碱，从而将氨基丙二酸衍生物的α位进行烷基化。这样使体系中迅速发生环化，从而可以制造式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物。式(3)中的R5是R1、R4或结果与体系中的醇进行酯交换后的基团的任一种。此外，因为在R1和R4是不同的取代基的情况下，有时会得到混合物，所以从回避该问题的意义出发，优选R1和R4是相同的取代基。
作为α-卤代乙酰胺，可以使用例如，α-氯代乙酰胺、α-溴代乙酰胺、α-碘代乙酰胺，优选使用α-溴代乙酰胺、α-碘代乙酰胺，更优选使用α-碘代乙酰胺。另外这种情况下，还可以使用通过在体系中进行卤交换而调制的α-碘代乙酰胺。
作为使用的碱，可列举例如，乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、戊醇钠等碱金属醇盐，优选列举乙醇钠和甲醇钠。对碱的选择，在不希望发生酯交换的情况下，例如对乙酯，优选选择乙醇钠。
作为使用的溶剂，可列举例如，乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇等醇，优选列举乙醇、甲醇。对溶剂的选择，在不希望发生酯交换的情况下例如对乙酯，优选选择乙醇。
另外，溶剂只要不参与反应即可，也可以是与其它溶剂(甲苯、己烷、乙酸乙酯等)的混合物。
相对于式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物，碱的用量为1～10当量，优选为1.5～3当量，更优选为1.8～2.5当量。
相对于式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物，溶剂的用量可以使用1～200质量倍，优选为3～20质量倍的范围。
相对于式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物，式(2)所示的化合物(α-卤代乙酰胺)的用量为0.5～10当量，优选为1～2当量。
反应温度通常为-20℃～使用的溶剂的沸点的温度范围内，优选为-10～20℃的温度范围内，更优选为-10～10℃的温度范围内。
加入试剂的顺序不限于上面列举的顺序。
此外，在本发明所限定的碱与溶剂的组合之外的条件下进行类似反应时，难以抑制连串反应，从而大量(多数情况下为式(3)所示的目标物以上)生成式(5)所示的连串反应产物。
Figure A20078003560900091
但是，如果在本发明的反应条件下，则可以将连串反应抑制在10％以下，如果在最适条件下，则可以抑制在2％以下，从而可以高选择性且高收率地得到目标物式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物。
对反应所得的式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物，例如可以通过在反应结束之后，用酸进行淬灭(quench)，然后用适当的溶剂进行提取，并进行水洗，从而得到，还可以根据需要，通过重结晶、蒸馏、硅胶柱色谱等来进行纯化。
实施例
接下来列举实施例，具体地说明本发明的内容，但本发明并不受这些实施例限制。
此外，式(4)所示的琥珀酰亚胺化合物的定量收率，是通过使用反相高速液相色谱，以对叔丁基苯酚为内标物质进行定量分析从而确定的。
柱：XBridge C18(ウオ一タ一ズ制造)
展开溶剂：水/乙腈/乙酸＝58/42/0.1(体积比)
烘箱温度：40℃
检测方法：UV210nm
实施例1：2-苄氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基琥珀酰亚胺的制造
在45g乙醇中加入10.4g(56.2毫摩尔)α-碘代乙酰胺，加入2-苄氧基羰基氨基丙二酸二乙酯的70％甲苯溶液21.4g(48.2毫摩尔)，冷却到0℃。保持在0℃，用1小时向其中滴加乙醇钠的20％乙醇溶液33.0g(97.0毫摩尔)。在0℃搅拌3小时，将反应液进行定量，结果生成了13.7g(收率89％)2-苄氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基琥珀酰亚胺。
实施例2：2-苄氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基琥珀酰亚胺的制造
在123kg乙醇中加入25.0kg(167摩尔)碘化钠、14.2kg(152摩尔)α-氯代乙酰胺，升温到77℃，搅拌3小时。在该悬浊液中加入2-苄氧基羰基氨基丙二酸二乙酯的69％甲苯溶液58.2kg(130摩尔)，冷却到0℃。保持在0℃，用3小时向其中滴加乙醇钠的20％乙醇溶液89.1kg(262摩尔)。在0℃搅拌3小时，然后加入7.9kg乙酸、15.1kg 85％磷酸进行淬灭，将溶剂减压蒸馏除去，加入200kg甲苯和80kg水进行分液。将有机层水洗3次之后进行定量分析，结果2-苄氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基琥珀酰亚胺的收率为87.5％。将该溶液进行浓缩，然后用甲苯、乙醇进行重结晶，作为白色晶体，得到30kg(收率72％)2-苄氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基琥珀酰亚胺。
此外，本例所使用的2-苄氧基羰基氨基丙二酸二乙酯是使用碳酸钠作为碱，由2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐与苄氧基甲酰氯按照常规方法合成的。
工业可利用性
本发明的制造方法提供作为药物等的中间原料有用的琥珀酰亚胺化合物的高效率的制造方法。

Claims (3)

1.一种琥珀酰亚胺化合物的制造方法，是通过使式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物与式(2)所示的化合物、在溶剂中、在碱存在下进行反应，从而制造式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物的方法，其特征在于，使用醇作为溶剂，使用碱金属醇盐作为碱，
Figure A2007800356090002C1
上式中，R1和R4分别独立地表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团；R2和R3分别独立地表示氢原子，可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，可以被取代的碳原子数2～6的酰基，可以被取代的碳原子数1～6的烷氧基羰基，芳香环部可以被取代的苄基，或芳香环部可以被取代的苄氧基羰基，或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成环，
Figure A2007800356090002C2
上式中，X表示卤原子，
Figure A2007800356090002C3
上式中，R5表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团，R2和R3与上述式(1)中的定义同义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，作为上述溶剂使用乙醇，且作为上述碱使用乙醇钠。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，上述式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物是R1和R4表示乙基、R2表示氢原子、R3表示苄氧基羰基的化合物，上述式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物是式(4)所示的化合物，
Figure A2007800356090003C1
上式中，Et表示乙基，Ph表示苯基。
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