JPH05301859A - 置換３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−アリールオキシ−３−ベンゾアゼピン類 - Google Patents
置換３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−アリールオキシ−３−ベンゾアゼピン類Info
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- JPH05301859A JPH05301859A JP4251777A JP25177792A JPH05301859A JP H05301859 A JPH05301859 A JP H05301859A JP 4251777 A JP4251777 A JP 4251777A JP 25177792 A JP25177792 A JP 25177792A JP H05301859 A JPH05301859 A JP H05301859A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 置換３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１−アリールオキシ−３−ベンゾアゼピン類、その
製造方法および医薬としての使用を目的とする。 【構成】 式Ｉ 【化１】 （式中、ｎは１または２であり；ｍは１または２であ
り；Ｘのそれぞれは独立していて水素または低級アルコ
キシであり；Ｙは水素、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級
アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ピリジニル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、ヘテロアリール低級アルキルカルボニル、トリフ
ルオロメチルカルボニルまたはアリールカルボニルであ
り；そしてＲ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アル
キルアミノ低級アルキルカルボニルまたはジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルカルボニルである）で表される化
合物。 【効果】 これらの化合物は抗うつ剤および人格障害例
えば強迫神経症の治療剤として有用である。
ロ−１−アリールオキシ−３−ベンゾアゼピン類、その
製造方法および医薬としての使用を目的とする。 【構成】 式Ｉ 【化１】 （式中、ｎは１または２であり；ｍは１または２であ
り；Ｘのそれぞれは独立していて水素または低級アルコ
キシであり；Ｙは水素、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級
アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ピリジニル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、ヘテロアリール低級アルキルカルボニル、トリフ
ルオロメチルカルボニルまたはアリールカルボニルであ
り；そしてＲ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アル
キルアミノ低級アルキルカルボニルまたはジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルカルボニルである）で表される化
合物。 【効果】 これらの化合物は抗うつ剤および人格障害例
えば強迫神経症の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の構成】本発明は式Ｉ
【化５】 （式中、ｎは１または２であり；ｍは１または２であ
り；Ｘのそれぞれは独立していて水素または低級アルコ
キシであり；Ｙは水素、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級
アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ピリジニル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、ヘテロアリール低級アルキルカルボニル、トリフ
ルオロメチルカルボニルまたはアリールカルボニルであ
り；そしてＲ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アル
キルアミノ低級アルキルカルボニルまたはジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルカルボニルである）で表される化
合物に関する。該化合物は例えばセロトニン作用および
アドレナリン作用のような神経伝達物質機能のモジュレ
ーターとして有用であり、それ自体で抗うつ剤としてま
たは人格障害例えば強迫性疾患の治療に有用である。
り；Ｘのそれぞれは独立していて水素または低級アルコ
キシであり；Ｙは水素、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級
アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ピリジニル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、ヘテロアリール低級アルキルカルボニル、トリフ
ルオロメチルカルボニルまたはアリールカルボニルであ
り；そしてＲ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アル
キルアミノ低級アルキルカルボニルまたはジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルカルボニルである）で表される化
合物に関する。該化合物は例えばセロトニン作用および
アドレナリン作用のような神経伝達物質機能のモジュレ
ーターとして有用であり、それ自体で抗うつ剤としてま
たは人格障害例えば強迫性疾患の治療に有用である。
【０００２】特記しない限り、本明細書中では下記の定
義を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。低級アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec
−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖および分枝鎖状ペンチ
ルおよびヘキシルがある。「ハロゲン」の用語はフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「アリール」
の用語はフェニル基であるかまたはそれぞれ独立して低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルである置換基１個または２個で置換されてい
るフェニル基を意味する。「ヘテロアリール」の用語は
イミダゾリル、チエニル、ピリジニルまたはピロリルを
意味する。
義を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。低級アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec
−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖および分枝鎖状ペンチ
ルおよびヘキシルがある。「ハロゲン」の用語はフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「アリール」
の用語はフェニル基であるかまたはそれぞれ独立して低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルである置換基１個または２個で置換されてい
るフェニル基を意味する。「ヘテロアリール」の用語は
イミダゾリル、チエニル、ピリジニルまたはピロリルを
意味する。
【０００３】明細書中において記載の化学式または化学
名は全ての立体異性体、光学異性体および互変異性体
を、該異性体が存在する際には、包含する。
名は全ての立体異性体、光学異性体および互変異性体
を、該異性体が存在する際には、包含する。
【０００４】〔製造方法〕本発明化合物は下記の１種以
上の合成工程を用いることによって製造される。この合
成工程の記載中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2の命名
は特記しない限り前記の各意味を有する。
上の合成工程を用いることによって製造される。この合
成工程の記載中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2の命名
は特記しない限り前記の各意味を有する。
【０００５】工程Ａ：式II（ここでＲ3は下記の基
【化６】 またはメシル(−ＳＯ2ＣＨ3)である）の化合物を当技術
で知られている常套手段で（例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて）還元すると式IIIの化合物が得られる。
で知られている常套手段で（例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて）還元すると式IIIの化合物が得られる。
【０００６】
【化７】
【０００７】工程Ｂ：化合物IIIを当技術で知られてい
る常套手段で（例えば液体アンモニア中のナトリウム金
属またはトルエン中のナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムヒドリドを用いて）脱トシル化ま
たは脱メシル化すると式IVの化合物が得られる。
る常套手段で（例えば液体アンモニア中のナトリウム金
属またはトルエン中のナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムヒドリドを用いて）脱トシル化ま
たは脱メシル化すると式IVの化合物が得られる。
【０００８】
【化８】 前記工程ＡおよびＢの詳細についてはEffland氏等によ
る米国特許第４,７９４,１８１号明細書を参照された
い。
る米国特許第４,７９４,１８１号明細書を参照された
い。
【０００９】工程Ｃ：化合物IVを当技術で知られている
常套手段で例えば適当な媒体例えばジメチルホルムアミ
ドまたはベンゼン中でＮａＨを用いて式
常套手段で例えば適当な媒体例えばジメチルホルムアミ
ドまたはベンゼン中でＮａＨを用いて式
【化９】 （式中Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素である）のフル
オロ、クロロまたはブロモ化合物と反応させると式Ｖの
化合物が得られる(Wiliamsonのエーテル合成)。
オロ、クロロまたはブロモ化合物と反応させると式Ｖの
化合物が得られる(Wiliamsonのエーテル合成)。
【００１０】
【化１０】
【００１１】工程Ｄ：化合物Ｖを、当技術で知られてい
る常套手段、例えば亜硝酸ナトリウムおよび塩酸を用い
て行うニトロソ化反応に付すと式VIの化合物が得られ
る。
る常套手段、例えば亜硝酸ナトリウムおよび塩酸を用い
て行うニトロソ化反応に付すと式VIの化合物が得られ
る。
【００１２】
【化１１】
【００１３】工程Ｅ：化合物VIを当技術で知られている
常套手段で例えば亜鉛末および適当な酸例えば酢酸を用
いて還元すると式VIIの化合物が得られる。
常套手段で例えば亜鉛末および適当な酸例えば酢酸を用
いて還元すると式VIIの化合物が得られる。
【００１４】
【化１２】
【００１５】工程Ｆ：化合物VIIを当技術で知られてい
る常套手段で式Ｒ4−Ｈａｌ（ここでＲ4は低級アルキル
でありそしてＨａｌは塩素または臭素である）の低級ア
ルキルハライドまたは式(Ｒ4)2ＳＯ4のジ低級アルキル
スルフェートと反応させると式VIIIの化合物が得られ
る。
る常套手段で式Ｒ4−Ｈａｌ（ここでＲ4は低級アルキル
でありそしてＨａｌは塩素または臭素である）の低級ア
ルキルハライドまたは式(Ｒ4)2ＳＯ4のジ低級アルキル
スルフェートと反応させると式VIIIの化合物が得られ
る。
【００１６】
【化１３】
【００１７】工程Ｇ：化合物VIIを式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ5
（ここでＲ5は低級アルキルである）の低級アルキルク
ロロホルメートと反応させると式IXの化合物が得られ
る。この反応は典型的には適当な溶媒例えばジクロロメ
タン中で適当な塩基例えば炭酸水素ナトリウムまたはト
リエチルアミンの存在下において約２０〜６０℃で遂行
される。
（ここでＲ5は低級アルキルである）の低級アルキルク
ロロホルメートと反応させると式IXの化合物が得られ
る。この反応は典型的には適当な溶媒例えばジクロロメ
タン中で適当な塩基例えば炭酸水素ナトリウムまたはト
リエチルアミンの存在下において約２０〜６０℃で遂行
される。
【００１８】
【化１４】
【００１９】工程Ｈ：式VIII(ここで基Ｒ4はメチルであ
る)の化合物が所望される特別の場合には、前記工程Ｆ
の変法として以下の方法を用いるのがよい。すなわち、
工程Ｇから得られた式IXａの化合物を適当な媒体例えば
テトラヒドロフラン中でＬｉＡｌＨ4と約２５〜１００
℃で反応させると式VIIIａの化合物が得られる。
る)の化合物が所望される特別の場合には、前記工程Ｆ
の変法として以下の方法を用いるのがよい。すなわち、
工程Ｇから得られた式IXａの化合物を適当な媒体例えば
テトラヒドロフラン中でＬｉＡｌＨ4と約２５〜１００
℃で反応させると式VIIIａの化合物が得られる。
【００２０】
【化１５】
【００２１】工程Ｉ：化合物VIIをジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下で式Ｘ（ここでアミノ基は保護さ
れていて、基−Ｒ6−は低級アルキレン基を示しそして
Ｒ7は水素または低級アルキルである）の酸化合物と反
応させると式XIの対応するエステルが得られ、ついでそ
れを当技術で知られている常套手段で加水分解するかま
たは水素で接触還元すると式XIIの化合物が得られる。
この反応スキームにおいて、式Ｘ中のベンジルオキシ部
分がｔ−ブチルオキシである場合にも同じ目的を達成す
ることができる。
ルボジイミドの存在下で式Ｘ（ここでアミノ基は保護さ
れていて、基−Ｒ6−は低級アルキレン基を示しそして
Ｒ7は水素または低級アルキルである）の酸化合物と反
応させると式XIの対応するエステルが得られ、ついでそ
れを当技術で知られている常套手段で加水分解するかま
たは水素で接触還元すると式XIIの化合物が得られる。
この反応スキームにおいて、式Ｘ中のベンジルオキシ部
分がｔ−ブチルオキシである場合にも同じ目的を達成す
ることができる。
【００２２】
【化１６】
【００２３】工程Ｊ：化合物VIIを当技術で知られてい
る常套手段でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
において式XIII（ここでＲ8は低級アルキルでありそし
てＲ9も低級アルキルである）の酸化合物と反応させる
と式XIVの化合物が得られる。
る常套手段でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
において式XIII（ここでＲ8は低級アルキルでありそし
てＲ9も低級アルキルである）の酸化合物と反応させる
と式XIVの化合物が得られる。
【００２４】
【化１７】
【００２５】工程Ｋ：前記工程の１つから得られる式XV
の化合物を実質的に工程Ｆと同じ手法で式Ｒ 10−Ｈａｌ
（ここでＲ10は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはヘテロアリール低級アルキルである）のハライド化
合物または式(Ｒ10)2ＳＯ4のジ低級アルキルスルフェー
ト化合物と反応させると式XVIの化合物が得られる。
の化合物を実質的に工程Ｆと同じ手法で式Ｒ 10−Ｈａｌ
（ここでＲ10は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはヘテロアリール低級アルキルである）のハライド化
合物または式(Ｒ10)2ＳＯ4のジ低級アルキルスルフェー
ト化合物と反応させると式XVIの化合物が得られる。
【００２６】
【化１８】
【００２７】工程Ｌ：化合物XVを当技術で知られている
常套手段で式Ｒ11−ＣＯ−Ｈａｌ（ここでＲ 11は低級ア
ルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級ア
ルキル、トリフルオロメチルまたはアリールである）の
酸ハライドと反応させると式XVIIの化合物が得られる。
常套手段で式Ｒ11−ＣＯ−Ｈａｌ（ここでＲ 11は低級ア
ルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級ア
ルキル、トリフルオロメチルまたはアリールである）の
酸ハライドと反応させると式XVIIの化合物が得られる。
【００２８】
【化１９】
【００２９】工程Ｍ：式XVII（式中、基Ｒ11はトリフル
オロメチルである）の化合物が所望される特別な場合に
は、工程Ｌの変法として以下の方法を用いるのがよい。
すなわち、化合物XVを適当な塩基例えばトリエチルアミ
ンの存在下でトリフルオロ酢酸メチルと反応させると式
XVIIａの化合物が得られる。この反応は典型的には適当
な溶媒例えば無水メタノール中で約２５〜７０℃におい
て遂行される。
オロメチルである）の化合物が所望される特別な場合に
は、工程Ｌの変法として以下の方法を用いるのがよい。
すなわち、化合物XVを適当な塩基例えばトリエチルアミ
ンの存在下でトリフルオロ酢酸メチルと反応させると式
XVIIａの化合物が得られる。この反応は典型的には適当
な溶媒例えば無水メタノール中で約２５〜７０℃におい
て遂行される。
【００３０】
【化２０】
【００３１】工程Ｎ：化合物XVを式XVIII（ここでＨａ
ｌ′はフッ素または塩素である）のフルオロピリジンま
たはクロロピリジンと反応させると式XIXの化合物が得
られる。この反応は典型的には適当なエーテル溶媒例え
ばビス（２−メトキシエチル）エーテルもしくはジオキ
サンまたは極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルム
アミド中で遂行される。
ｌ′はフッ素または塩素である）のフルオロピリジンま
たはクロロピリジンと反応させると式XIXの化合物が得
られる。この反応は典型的には適当なエーテル溶媒例え
ばビス（２−メトキシエチル）エーテルもしくはジオキ
サンまたは極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルム
アミド中で遂行される。
【００３２】
【化２１】
【００３３】〔有用性〕本発明の式Ｉの化合物は例えば
セロトニン作用およびアドレナリン作用のような神経伝
達物質機能のモジュレーターとして有用である。これら
はそれ自体で抗うつ剤として有用でありかつ強迫性疾患
のような人格障害の治療に有用である。この有用性は下
記のラット全脳試験での3Ｈ−セロトニン吸収で証明さ
れる。
セロトニン作用およびアドレナリン作用のような神経伝
達物質機能のモジュレーターとして有用である。これら
はそれ自体で抗うつ剤として有用でありかつ強迫性疾患
のような人格障害の治療に有用である。この有用性は下
記のラット全脳試験での3Ｈ−セロトニン吸収で証明さ
れる。
【００３４】〔薬理作用〕ラットの全脳および視床下部
シナプトソーム中の3Ｈ−セロトニン吸収目的： この検定はセロトニン（５ＨＴ）吸収を遮断する
抗うつ剤としての有効性の生化学的スクリーニングとし
て用いられている。
シナプトソーム中の3Ｈ−セロトニン吸収目的： この検定はセロトニン（５ＨＴ）吸収を遮断する
抗うつ剤としての有効性の生化学的スクリーニングとし
て用いられている。
【００３５】序論：Asberg氏および共同研究者等は、セ
ロトニン作用の機能低下を有する被験者が抑うつ症患者
の生化学的サブグループから成るということを示唆した
〔Asberg,M., Thoren, P., Traskman, L., Bertilsson,
L., and Ringberger, V. “Serotonin depression：-A
biochemical subgroup within the affective disorde
rs.Science 191：478-480（1975）参照〕が、一方他の
研究者〔DeMontigy, C. Enhancement of 5HT neurotran
smission by antidepressant treatments. J. Physiol.
(Paris）77：455-461（1980）参照〕は変化したセロト
ニン作用性機能が、情緒疾患に関与する気分の変化を決
定するということを主張している。抑うつ症の原因にお
ける５ＨＴの役割は明白ではないけれども、多数の抗う
つ薬が５ＨＴ再吸収機序を遮断することは真実である。
インビトロ（in vitro）のレセプター結合検定では、〔
3Ｈ〕−イミプラミンが５ＨＴ吸収部位を標識するとい
うことが示されている〔Langer, S.Z., Moret, C., Rai
sman, R., Dubocovich, M.L. and Briley M. High affi
nity 〔3H〕imipramine binding in rat hypothalamu
s：Association with uptake of serotonin but not no
repinephrine. Science 210：1133-1135（1980）参
照〕。トラゾドンおよびジメリジンは臨床的に有効な抗
うつ剤であり〔Feighner, J.P. Clinical efficacy of
the newer antidepressants. J. Clin. Psychopharmaco
l. 1：235-265（1981）参照〕、５ＨＴ吸収に対してか
なり選択的作用を有する〔Ogren, S.O., Ross, S.B., H
all, H., Holm,A.C. and Renyi, A.L. The pharmacolog
y of zimelidine：A 5HT selective reuptake inhibito
r. Acta Psychiat. Scand. 290：127-151（1981）およ
びClements-Jewry, S., Robson, P.A. and Chidley, L.
J. Biochemical investigationsinto the mode of acti
on of trazodone. Neuropharmacol. 19：1165-1173（19
80）参照〕。比較的最近になって、フルオキセチンが選
択性および有効性の両性質を兼ね備えた５ＨＴ吸収阻止
剤であることが示された。〔3Ｈ〕−５ＨＴ輸送はＣＮ
Ｓ組織中で特性化され〔Ross, S.B. Neuronal transpor
t of 5-hydroxytryptamine. Pharmacol. 21：123-131
（1980）およびShaskan, E.G. and Snyder,S.H. Kineti
cs of serotonin accumulation into slices from rat
brain：Relationship to catecholamine uptake. J. Ph
armacol. Exp. Ther. 175：404-418（1970）参照〕そし
て飽和可能であり、ナトリウム依存性および温度依存性
であって、ウアバイン、代謝阻害剤、トリプタミン類似
体〔Horn, S.A. Structure activity relations for th
e inhibition of 5HT uptake into rat hypothalamicho
mogenates by serotonin and tryptamine analogues.
J. Neurochem. 21：883-888（1973）参照〕および三環
式の抗うつ剤（第三アミン》第二アミン）〔Horn, A.S.
and Trace, R.C.A.M. Structure-activity relations
for the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake b
y tricyclic antidepressant into synaptosomes from
serotonergic neurones in rat brain homogenates. Br
it. J. Pharmacol. 51：399-403（1974）参照〕によっ
て阻止されるということが見出されている。これら後者
の各研究結果では５ＨＴ吸収をカテコールアミン吸収と
区別している。また〔3Ｈ〕−５ＨＴ吸収はセロトニン
神経末端の標識としても使用されうる。
ロトニン作用の機能低下を有する被験者が抑うつ症患者
の生化学的サブグループから成るということを示唆した
〔Asberg,M., Thoren, P., Traskman, L., Bertilsson,
L., and Ringberger, V. “Serotonin depression：-A
biochemical subgroup within the affective disorde
rs.Science 191：478-480（1975）参照〕が、一方他の
研究者〔DeMontigy, C. Enhancement of 5HT neurotran
smission by antidepressant treatments. J. Physiol.
(Paris）77：455-461（1980）参照〕は変化したセロト
ニン作用性機能が、情緒疾患に関与する気分の変化を決
定するということを主張している。抑うつ症の原因にお
ける５ＨＴの役割は明白ではないけれども、多数の抗う
つ薬が５ＨＴ再吸収機序を遮断することは真実である。
インビトロ（in vitro）のレセプター結合検定では、〔
3Ｈ〕−イミプラミンが５ＨＴ吸収部位を標識するとい
うことが示されている〔Langer, S.Z., Moret, C., Rai
sman, R., Dubocovich, M.L. and Briley M. High affi
nity 〔3H〕imipramine binding in rat hypothalamu
s：Association with uptake of serotonin but not no
repinephrine. Science 210：1133-1135（1980）参
照〕。トラゾドンおよびジメリジンは臨床的に有効な抗
うつ剤であり〔Feighner, J.P. Clinical efficacy of
the newer antidepressants. J. Clin. Psychopharmaco
l. 1：235-265（1981）参照〕、５ＨＴ吸収に対してか
なり選択的作用を有する〔Ogren, S.O., Ross, S.B., H
all, H., Holm,A.C. and Renyi, A.L. The pharmacolog
y of zimelidine：A 5HT selective reuptake inhibito
r. Acta Psychiat. Scand. 290：127-151（1981）およ
びClements-Jewry, S., Robson, P.A. and Chidley, L.
J. Biochemical investigationsinto the mode of acti
on of trazodone. Neuropharmacol. 19：1165-1173（19
80）参照〕。比較的最近になって、フルオキセチンが選
択性および有効性の両性質を兼ね備えた５ＨＴ吸収阻止
剤であることが示された。〔3Ｈ〕−５ＨＴ輸送はＣＮ
Ｓ組織中で特性化され〔Ross, S.B. Neuronal transpor
t of 5-hydroxytryptamine. Pharmacol. 21：123-131
（1980）およびShaskan, E.G. and Snyder,S.H. Kineti
cs of serotonin accumulation into slices from rat
brain：Relationship to catecholamine uptake. J. Ph
armacol. Exp. Ther. 175：404-418（1970）参照〕そし
て飽和可能であり、ナトリウム依存性および温度依存性
であって、ウアバイン、代謝阻害剤、トリプタミン類似
体〔Horn, S.A. Structure activity relations for th
e inhibition of 5HT uptake into rat hypothalamicho
mogenates by serotonin and tryptamine analogues.
J. Neurochem. 21：883-888（1973）参照〕および三環
式の抗うつ剤（第三アミン》第二アミン）〔Horn, A.S.
and Trace, R.C.A.M. Structure-activity relations
for the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake b
y tricyclic antidepressant into synaptosomes from
serotonergic neurones in rat brain homogenates. Br
it. J. Pharmacol. 51：399-403（1974）参照〕によっ
て阻止されるということが見出されている。これら後者
の各研究結果では５ＨＴ吸収をカテコールアミン吸収と
区別している。また〔3Ｈ〕−５ＨＴ吸収はセロトニン
神経末端の標識としても使用されうる。
【００３６】手法： Ａ. 動物：雄のCR Wistar ラット（１００〜１２５ｇ） Ｂ. 試薬− １. クレブス−ヘンセレイト（Krebs-Henseleit）重炭
酸塩バッファー、pH７.４（ＫＨＢＢ）：下記の塩を含
有する１リットルバッチを調製する。 ｇ／Ｌ mM ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.２９ １.２ ＫＨ2ＰＯ4 ０.１６ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に加えるのは下記の試薬である。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジドホスフェート ０.３０mg／ml ０.１ ９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を６０分間通気する。pH(７.４±
０.１)をチェックする。
酸塩バッファー、pH７.４（ＫＨＢＢ）：下記の塩を含
有する１リットルバッチを調製する。 ｇ／Ｌ mM ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.２９ １.２ ＫＨ2ＰＯ4 ０.１６ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に加えるのは下記の試薬である。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジドホスフェート ０.３０mg／ml ０.１ ９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を６０分間通気する。pH(７.４±
０.１)をチェックする。
【００３７】２. ０.３２Ｍスクロース：スクロース２
１.９ｇ、十分量を加えて２００mlにする。 ３. セロトニンクレアチニンＳＯ2はSigma Chemical社
から得る。０.１mM原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調製す
る。これを用いて放射能標識した５ＨＴの比活性を希釈
する。 ４. ５−〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミン
クレアチニンスルフェート（セロトニン）、比活性２０
〜３０Ci／mmolはNew England Nuclear社から得られ
る。該検定での3Ｈ−５ＨＴの所望される最終濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。すなわち
ＫＨＢＢは６２.５nM〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するように
調製する。ＫＨＢＢ １００mlに下記を加える。 Ａ） ５６.１μlの０.１mM ５ＨＴ ＝５６.１nM ＊Ｂ） ０.６４nmoleの3Ｈ−５ＨＴ ＝ ６.４nM ６２.５nM ＊添加容量は3Ｈ−５ＨＴの比活性から計算されてい
る。
１.９ｇ、十分量を加えて２００mlにする。 ３. セロトニンクレアチニンＳＯ2はSigma Chemical社
から得る。０.１mM原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調製す
る。これを用いて放射能標識した５ＨＴの比活性を希釈
する。 ４. ５−〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミン
クレアチニンスルフェート（セロトニン）、比活性２０
〜３０Ci／mmolはNew England Nuclear社から得られ
る。該検定での3Ｈ−５ＨＴの所望される最終濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。すなわち
ＫＨＢＢは６２.５nM〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するように
調製する。ＫＨＢＢ １００mlに下記を加える。 Ａ） ５６.１μlの０.１mM ５ＨＴ ＝５６.１nM ＊Ｂ） ０.６４nmoleの3Ｈ−５ＨＴ ＝ ６.４nM ６２.５nM ＊添加容量は3Ｈ−５ＨＴの比活性から計算されてい
る。
【００３８】５. 大部分の検定では、供試化合物の０.
１mM溶液を適当な溶媒中で調製しついで該検定での最終
濃度が２×１０-8〜２×１０-5Ｍになるように連続希釈
する。各検定では７種の濃度が用いられている。供試化
合物の効能により、上記範囲よりも高いかまたは低い濃
度を用いてもよい。
１mM溶液を適当な溶媒中で調製しついで該検定での最終
濃度が２×１０-8〜２×１０-5Ｍになるように連続希釈
する。各検定では７種の濃度が用いられている。供試化
合物の効能により、上記範囲よりも高いかまたは低い濃
度を用いてもよい。
【００３９】Ｃ. 組織調製 雄Wistarラットを断頭し、脳を迅速に除去した。小脳を
除いた全脳または視床下部のいずれかを計量し次にPott
er-Elvejhemホモジナイザーを用いて氷冷の０.３２Ｍス
クロース９容量中でホモジネートした。シナプトソーム
溶解を最小にするために中速度において４〜５回の上下
往復運動でホモジナイゼーションをすべきである。ホモ
ジネートを０〜４℃において１０００ｇで１０分間遠心
分離する。上澄液(Ｓ1)を傾瀉し、吸収実験用に用い
る。
除いた全脳または視床下部のいずれかを計量し次にPott
er-Elvejhemホモジナイザーを用いて氷冷の０.３２Ｍス
クロース９容量中でホモジネートした。シナプトソーム
溶解を最小にするために中速度において４〜５回の上下
往復運動でホモジナイゼーションをすべきである。ホモ
ジネートを０〜４℃において１０００ｇで１０分間遠心
分離する。上澄液(Ｓ1)を傾瀉し、吸収実験用に用い
る。
【００４０】Ｄ. 検定− ８００μl ＫＨＢＢ＋〔3Ｈ〕−５ＨＴ ２０μl ビヒクルまたは適当な薬物の濃度 ２００μl 組織懸濁液 各管を９５％Ｏ2／５％ＣＯ2雰囲気下で３７℃において
５分間インキュベートする。各検定において３つの管を
氷浴中で０℃においてビヒクル２０μlとともにインキ
ュベートする。インキュベーション後に全ての管を直ち
に４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を吸引し
次にペレットを、可溶化剤（Triton Ｘ−１００＋５０
％ＥｔＯＨ、１：４ ｖ／ｖ）１mlを加えることにより
溶解する。各管を激しく渦巻運動させ、シンチレーショ
ンバイアル中に傾瀉し次にLiquiscintシンチレーション
カウティングカクテル１０ml中で計量する。活性吸収は
３７℃と０℃でのcpmの差である。各薬物濃度での阻止
％は３つの測定値の平均である。ＩＣ50値はログ−プロ
ビット（log-probit）分析から誘導される。
５分間インキュベートする。各検定において３つの管を
氷浴中で０℃においてビヒクル２０μlとともにインキ
ュベートする。インキュベーション後に全ての管を直ち
に４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を吸引し
次にペレットを、可溶化剤（Triton Ｘ−１００＋５０
％ＥｔＯＨ、１：４ ｖ／ｖ）１mlを加えることにより
溶解する。各管を激しく渦巻運動させ、シンチレーショ
ンバイアル中に傾瀉し次にLiquiscintシンチレーション
カウティングカクテル１０ml中で計量する。活性吸収は
３７℃と０℃でのcpmの差である。各薬物濃度での阻止
％は３つの測定値の平均である。ＩＣ50値はログ−プロ
ビット（log-probit）分析から誘導される。
【００４１】本発明の代表化合物についての前記試験の
結果は下記表１に示されるとおりである。
結果は下記表１に示されるとおりである。
【００４２】
【表１】
【００４３】〔製剤調製〕本発明化合物の有効量は種々
の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口
的に、滅菌溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に、そ
してある場合には滅菌溶液の形態で静脈内に投与するこ
とができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効で
あるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等
のためにそれらの製薬的に許容しうる酸付加塩の形態に
処方し、投与するのがよい。
の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口
的に、滅菌溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に、そ
してある場合には滅菌溶液の形態で静脈内に投与するこ
とができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効で
あるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等
のためにそれらの製薬的に許容しうる酸付加塩の形態に
処方し、投与するのがよい。
【００４４】本発明の製薬的に許容しうる酸付加塩を調
製するのに有用な酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸のような無機酸
並びに例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸およびシュウ酸のような有機酸があ
る。
製するのに有用な酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸のような無機酸
並びに例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸およびシュウ酸のような有機酸があ
る。
【００４５】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうるか、ゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形
剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム等の形態で使用することができる。これらの製剤は少
なくとも０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、
しかし個々の形態によって変更可能でありそして好都合
には単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、経口投与量単位が１.０〜３００mgの活
性化合物を含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうるか、ゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。経口治療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形
剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム等の形態で使用することができる。これらの製剤は少
なくとも０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、
しかし個々の形態によって変更可能でありそして好都合
には単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、経口投与量単位が１.０〜３００mgの活
性化合物を含有するように調製される。
【００４６】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下
の成分も含有することができる。結合剤例えば微結晶性
セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形
剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばア
ルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカ
リンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチ
ルもしくはオレンジ香料を加えることができる。投与量
単位がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状
担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の単
位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整するその
他種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の
腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性
化合物の外に、甘味剤としてのスクロースおよびある種
の保存剤、染料、着色剤および香料を含有することがで
きる。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質
は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でな
ければならない。
の成分も含有することができる。結合剤例えば微結晶性
セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形
剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばア
ルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカ
リンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチ
ルもしくはオレンジ香料を加えることができる。投与量
単位がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状
担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の単
位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整するその
他種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の
腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性
化合物の外に、甘味剤としてのスクロースおよびある種
の保存剤、染料、着色剤および香料を含有することがで
きる。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質
は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でな
ければならない。
【００４７】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更可能である。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更可能である。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
【００４８】また前記の溶液または懸濁液は次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩水
溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに
張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
ス。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使
い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入される
ことができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩水
溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに
張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
ス。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使
い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入される
ことができる。
【００４９】本発明化合物の例は下記のとおりである。
３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−（４−
トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピ
ン；３−アミノ−７,８−ジメトキシ−１−フェノキシ
−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；
３,５−ジクロロ−Ｎ−（７,８−ジメトキシ−１−フェ
ノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン−３−イル）ベンズアミド；Ｎ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕カルバ
ミン酸エチルエステル；Ｎ−メチル−Ｎ−〔２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕−カルバミ
ン酸エチルエステル；３−プロピルアミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−３−ベンゾアゼピン；Ｎ−〔２,３,４,５−
テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕アセトアミド；
３−フェニルエチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−
ベンゾアゼピン；
３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−（４−
トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピ
ン；３−アミノ−７,８−ジメトキシ−１−フェノキシ
−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；
３,５−ジクロロ−Ｎ−（７,８−ジメトキシ−１−フェ
ノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン−３−イル）ベンズアミド；Ｎ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕カルバ
ミン酸エチルエステル；Ｎ−メチル−Ｎ−〔２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕−カルバミ
ン酸エチルエステル；３−プロピルアミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−３−ベンゾアゼピン；Ｎ−〔２,３,４,５−
テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕アセトアミド；
３−フェニルエチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−
ベンゾアゼピン；
【００５０】３−アミノ−７,８−ジメトキシ−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−ベンゾアゼピン；７,８−ジメトキ
シ−３−メチルアミノ−１−フェノキシ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；３−アミノ−１
−（３−クロロフェノキシ）−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾアゼピン；１−（３−クロロフェノキ
シ）−３−メチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ
−３−ベンゾアゼピン；３−イミダゾルエチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−（トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピンおよびＮ−〔２,
３,４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕イミ
ダゾルアセトアミド。
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−ベンゾアゼピン；７,８−ジメトキ
シ−３−メチルアミノ−１−フェノキシ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；３−アミノ−１
−（３−クロロフェノキシ）−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾアゼピン；１−（３−クロロフェノキ
シ）−３−メチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ
−３−ベンゾアゼピン；３−イミダゾルエチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−（トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピンおよびＮ−〔２,
３,４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕イミ
ダゾルアセトアミド。
【００５１】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。 実施例１ ３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−（４−
トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピン
マレイン酸塩 水２５ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム（３ｇ）の溶液
を、１０％塩酸水溶液１００ml中に溶解した２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−３−ベンゾアゼピン（遊離塩基、１０ｇ）の
溶液に徐々に加えた。１時間後に反応混合物をジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸マグ
ネシウム）、濾過しついで濃縮して茶色油状物を得た。
この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りシリカを介してジクロロメタン中の３０％ヘキサンで
溶離して淡黄色油状物９ｇを得た。
トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピン
マレイン酸塩 水２５ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム（３ｇ）の溶液
を、１０％塩酸水溶液１００ml中に溶解した２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−３−ベンゾアゼピン（遊離塩基、１０ｇ）の
溶液に徐々に加えた。１時間後に反応混合物をジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸マグ
ネシウム）、濾過しついで濃縮して茶色油状物を得た。
この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りシリカを介してジクロロメタン中の３０％ヘキサンで
溶離して淡黄色油状物９ｇを得た。
【００５２】２：１ 酢酸／水の混合物１５０ml中に溶
解した３−ニトロソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾ
アゼピン（９ｇ）の溶液に亜鉛末（１２ｇ）を加えた。
周囲温度で３時間撹拌した後に反応混合物を濾過し、氷
とともに撹拌しついで水酸化アンモニウムで塩基性にし
た。分離した油状物をジクロロメタンで抽出した。乾燥
した（無水硫酸マグネシウムで）有機抽出物を濾過しつ
いで濃縮した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー
によりシリカを介してジクロロメタン中の３％メタノー
ルで溶離して白色固形物６.３ｇを得た。融点９８〜１
００°。３ｇ部分を５％メタノール／エーテル中でマレ
イン酸塩に変換して白色固形物２.７ｇを得た。融点１
２９〜１３１°。 元素分析値（Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ％ ５７.３３ Ｈ％ ４.８３ Ｎ％ ６.
３９ 実測値：Ｃ％ ５７.５２ Ｈ％ ４.８７ Ｎ％ ６.
３６
解した３−ニトロソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾ
アゼピン（９ｇ）の溶液に亜鉛末（１２ｇ）を加えた。
周囲温度で３時間撹拌した後に反応混合物を濾過し、氷
とともに撹拌しついで水酸化アンモニウムで塩基性にし
た。分離した油状物をジクロロメタンで抽出した。乾燥
した（無水硫酸マグネシウムで）有機抽出物を濾過しつ
いで濃縮した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー
によりシリカを介してジクロロメタン中の３％メタノー
ルで溶離して白色固形物６.３ｇを得た。融点９８〜１
００°。３ｇ部分を５％メタノール／エーテル中でマレ
イン酸塩に変換して白色固形物２.７ｇを得た。融点１
２９〜１３１°。 元素分析値（Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ％ ５７.３３ Ｈ％ ４.８３ Ｎ％ ６.
３９ 実測値：Ｃ％ ５７.５２ Ｈ％ ４.８７ Ｎ％ ６.
３６
【００５３】実施例２ ３−アミノ−７,８−ジメトキシ−１−フェノキシ−２,
３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピンマレイン
酸塩 １０％塩酸水溶液１００ml中に溶解した７,８−ジメト
キシ−１−フェノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−
３−ベンゾアゼピン（遊離塩基、７ｇ）の溶液に、水１
０ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム（２.１ｇ）の溶液
を徐々に加えた。１時間後に反応混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸マグネシ
ウム）、濾過しついで濃縮して油状物６ｇを得た。この
油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシ
リカを介してジクロロメタンで溶離してガラス状固形物
４ｇを得た。これを、先の２つのニトロソ化バッチから
得られた生成物７.１ｇと合一した。
３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピンマレイン
酸塩 １０％塩酸水溶液１００ml中に溶解した７,８−ジメト
キシ−１−フェノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−
３−ベンゾアゼピン（遊離塩基、７ｇ）の溶液に、水１
０ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム（２.１ｇ）の溶液
を徐々に加えた。１時間後に反応混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸マグネシ
ウム）、濾過しついで濃縮して油状物６ｇを得た。この
油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシ
リカを介してジクロロメタンで溶離してガラス状固形物
４ｇを得た。これを、先の２つのニトロソ化バッチから
得られた生成物７.１ｇと合一した。
【００５４】２：１ 酢酸／水 １５０ml中に溶解した
７,８−ジメトキシ−３−ニトロソ−１−フェノキシ−
２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン(１０
ｇ)の溶液に亜鉛末(９ｇ)を加えた。周囲温度で３時間
撹拌した後に反応混合物を濾過し、氷とともに撹拌しつ
いで水酸化アンモニウムで塩基性にした。分離した油状
物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マ
グネシウム）、濾過しついで濃縮して茶色油状物１０ｇ
を得た。これを高性能液体クロマトグラフィーによりシ
リカを介して酢酸エチルで溶離して白色固形物８.６ｇ
を得た。融点９８〜１００°。この固形物を再び高性能
液体クロマトグラフィーによりシリカを介してジクロロ
メタン中の５％メタノールで溶離して白色固形物６ｇを
得た。融点１０７〜１０９°。３ｇ部分を１０％メタノ
ール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して白色固形物
３.３ｇを得た。融点１３２〜１３４°。 元素分析値（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ7として） 計算値：Ｃ％ ６１.３８ Ｈ％ ６.０９ Ｎ％ ６.
５１ 実測値：Ｃ％ ６１.３６ Ｈ％ ５.９８ Ｎ％ ６.
４７
７,８−ジメトキシ−３−ニトロソ−１−フェノキシ−
２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン(１０
ｇ)の溶液に亜鉛末(９ｇ)を加えた。周囲温度で３時間
撹拌した後に反応混合物を濾過し、氷とともに撹拌しつ
いで水酸化アンモニウムで塩基性にした。分離した油状
物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マ
グネシウム）、濾過しついで濃縮して茶色油状物１０ｇ
を得た。これを高性能液体クロマトグラフィーによりシ
リカを介して酢酸エチルで溶離して白色固形物８.６ｇ
を得た。融点９８〜１００°。この固形物を再び高性能
液体クロマトグラフィーによりシリカを介してジクロロ
メタン中の５％メタノールで溶離して白色固形物６ｇを
得た。融点１０７〜１０９°。３ｇ部分を１０％メタノ
ール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して白色固形物
３.３ｇを得た。融点１３２〜１３４°。 元素分析値（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ7として） 計算値：Ｃ％ ６１.３８ Ｈ％ ６.０９ Ｎ％ ６.
５１ 実測値：Ｃ％ ６１.３６ Ｈ％ ５.９８ Ｎ％ ６.
４７
【００５５】実施例３ ３,５−ジクロロ−Ｎ−（７,８−ジメトキシ−１−フェ
ノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン−３−イル）ベンズアミド 炭酸水素ナトリウム（３ｇ）含有のジクロロメタン１０
０ml中に溶解した３−アミノ−７,８−ジメトキシ−１
−フェノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベン
ゾアゼピン（２.１ｇ）の溶液に３,５−ジクロロベンゾ
イルクロリド（１.７ｇ）を加えた。１時間後に混合物
を濾過しついで濃縮した。固形残留物を、シリカを介し
てジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶離して淡黄
褐色固形物２.４ｇを得た。融点１８２〜１８４°。こ
の固形物をアセトニトリルから再結晶して白色結晶２ｇ
を得た。融点１８４〜１８５°。 元素分析値（Ｃ25Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ６１.６１ Ｈ％ ４.９６ Ｎ％ ５.
７５ 実測値：Ｃ％ ６１.４１ Ｈ％ ４.８４ Ｎ％ ５.
７２
ノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ゾアゼピン−３−イル）ベンズアミド 炭酸水素ナトリウム（３ｇ）含有のジクロロメタン１０
０ml中に溶解した３−アミノ−７,８−ジメトキシ−１
−フェノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベン
ゾアゼピン（２.１ｇ）の溶液に３,５−ジクロロベンゾ
イルクロリド（１.７ｇ）を加えた。１時間後に混合物
を濾過しついで濃縮した。固形残留物を、シリカを介し
てジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶離して淡黄
褐色固形物２.４ｇを得た。融点１８２〜１８４°。こ
の固形物をアセトニトリルから再結晶して白色結晶２ｇ
を得た。融点１８４〜１８５°。 元素分析値（Ｃ25Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ６１.６１ Ｈ％ ４.９６ Ｎ％ ５.
７５ 実測値：Ｃ％ ６１.４１ Ｈ％ ４.８４ Ｎ％ ５.
７２
【００５６】実施例４ Ｎ−〔２,３,４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフ
ルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−
イル〕カルバミン酸エチルエステル 炭酸水素ナトリウム（７ｇ）含有のジクロロメタン１０
０ml中に溶解した３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３
−ベンゾアゼピン（９ｇ）の溶液に、ジクロロメタン２
５ml中に溶解したクロロギ酸エチル（３.６ｇ）の溶液
を徐々に加えた。１時間後に反応混合物を濾過しついで
濃縮して固形物１１ｇを得た。３ｇ試料をエーテルから
再結晶して白色結晶２.２ｇを得た。融点１５６〜１５
７°。 元素分析値（Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ％ ６０.９０ Ｈ％ ５.３７ Ｎ％ ７.
１０ 実測値：Ｃ％ ６１.０４ Ｈ％ ５.４６ Ｎ％ ７.
１１
ルオロメチルフェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−
イル〕カルバミン酸エチルエステル 炭酸水素ナトリウム（７ｇ）含有のジクロロメタン１０
０ml中に溶解した３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３
−ベンゾアゼピン（９ｇ）の溶液に、ジクロロメタン２
５ml中に溶解したクロロギ酸エチル（３.６ｇ）の溶液
を徐々に加えた。１時間後に反応混合物を濾過しついで
濃縮して固形物１１ｇを得た。３ｇ試料をエーテルから
再結晶して白色結晶２.２ｇを得た。融点１５６〜１５
７°。 元素分析値（Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ％ ６０.９０ Ｈ％ ５.３７ Ｎ％ ７.
１０ 実測値：Ｃ％ ６１.０４ Ｈ％ ５.４６ Ｎ％ ７.
１１
【００５７】実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２,３,４,５−テトラヒドロ−１−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ)−３−ベンゾア
ゼピン−３−イル〕カルバミン酸エチルエステル テトラヒドロフラン１００ml中に溶解したＮ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕カルバ
ミン酸エチルエステル（８ｇ）の氷冷溶液にカリウムｔ
−ブトキシド（３ｇ）を粉末として加えた。３０分後
に、テトラヒドロフラン２５ml中に溶解した硫酸ジメチ
ル（３.１ｇ）の溶液を徐々に加えた。１時間後に反応
混合物を水とともに撹拌しついで酢酸エチルで抽出し
た。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）有機層を濾過し
ついで濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して固形物６
ｇを得た。２ｇ試料をアセトニトリルから再結晶して白
色結晶１.６ｇを得た。融点２１８〜２１９°。 元素分析値（Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ％ ６１.７５ Ｈ％ ５.６８ Ｎ％ ６.
８６ 実測値：Ｃ％ ６１.９２ Ｈ％ ５.８６ Ｎ％ ６.
８８
（４−トリフルオロメチルフェノキシ)−３−ベンゾア
ゼピン−３−イル〕カルバミン酸エチルエステル テトラヒドロフラン１００ml中に溶解したＮ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕カルバ
ミン酸エチルエステル（８ｇ）の氷冷溶液にカリウムｔ
−ブトキシド（３ｇ）を粉末として加えた。３０分後
に、テトラヒドロフラン２５ml中に溶解した硫酸ジメチ
ル（３.１ｇ）の溶液を徐々に加えた。１時間後に反応
混合物を水とともに撹拌しついで酢酸エチルで抽出し
た。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）有機層を濾過し
ついで濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して固形物６
ｇを得た。２ｇ試料をアセトニトリルから再結晶して白
色結晶１.６ｇを得た。融点２１８〜２１９°。 元素分析値（Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ％ ６１.７５ Ｈ％ ５.６８ Ｎ％ ６.
８６ 実測値：Ｃ％ ６１.９２ Ｈ％ ５.８６ Ｎ％ ６.
８８
【００５８】実施例６ Ｎ−〔２,３,４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフ
ルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
−３−イル〕トリフルオロアセトアミド 無水メタノール１００mlおよびトリエチルアミン（３.
３ｇ）中に溶解した３−アミノ−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−
１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（８.４ｇ）の溶液にトリフ
ルオロ酢酸メチル（４.２ｇ）を加えた。この溶液を周
囲温度で一夜放置しついで濃縮した。残留物をエーテル
で摩砕し、得られた生成物を集めついで乾燥して白色固
形物８.５ｇを得た。融点１９２〜１９５°。 元素分析値（Ｃ19Ｈ16Ｆ6Ｎ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ５４.５５ Ｈ％ ３.８６ Ｎ％ ６.
７０ 実測値：Ｃ％ ５４.４９ Ｈ％ ３.９４ Ｎ％ ６.
７２
ルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
−３−イル〕トリフルオロアセトアミド 無水メタノール１００mlおよびトリエチルアミン（３.
３ｇ）中に溶解した３−アミノ−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−
１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（８.４ｇ）の溶液にトリフ
ルオロ酢酸メチル（４.２ｇ）を加えた。この溶液を周
囲温度で一夜放置しついで濃縮した。残留物をエーテル
で摩砕し、得られた生成物を集めついで乾燥して白色固
形物８.５ｇを得た。融点１９２〜１９５°。 元素分析値（Ｃ19Ｈ16Ｆ6Ｎ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ５４.５５ Ｈ％ ３.８６ Ｎ％ ６.
７０ 実測値：Ｃ％ ５４.４９ Ｈ％ ３.９４ Ｎ％ ６.
７２
【００５９】実施例７ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２,３,４,５−テトラヒドロ−１−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピン−３−イル〕トリフルオロアセトアミド テトラヒドロフラン１００ml中に溶解したＮ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕
トリフルオロアセトアミド（４ｇ）の氷冷溶液にカリウ
ムｔ−ブトキシド（１.４ｇ）を粉末として加えた。３
０分後に硫酸ジメチル（１.５ｇ）を加えた。周囲温度
に加温後、反応混合物を水とともに撹拌しついで酢酸エ
チルで抽出した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）有
機層を濾過しついで濃縮して固形物４.１ｇを得た。融
点２１０〜２１２°。２.５ｇ部分をアセトニトリルか
ら再結晶して白色結晶１.６ｇを得た。融点２１６〜２
１８°。 元素分析値（Ｃ20Ｈ18Ｆ6Ｎ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ５５.５５ Ｈ％ ４.２０ Ｎ％ ６.
４８ 実測値：Ｃ％ ５５.６２ Ｈ％ ４.１６ Ｎ％ ６.
４７
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピン−３−イル〕トリフルオロアセトアミド テトラヒドロフラン１００ml中に溶解したＮ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕
トリフルオロアセトアミド（４ｇ）の氷冷溶液にカリウ
ムｔ−ブトキシド（１.４ｇ）を粉末として加えた。３
０分後に硫酸ジメチル（１.５ｇ）を加えた。周囲温度
に加温後、反応混合物を水とともに撹拌しついで酢酸エ
チルで抽出した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）有
機層を濾過しついで濃縮して固形物４.１ｇを得た。融
点２１０〜２１２°。２.５ｇ部分をアセトニトリルか
ら再結晶して白色結晶１.６ｇを得た。融点２１６〜２
１８°。 元素分析値（Ｃ20Ｈ18Ｆ6Ｎ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ５５.５５ Ｈ％ ４.２０ Ｎ％ ６.
４８ 実測値：Ｃ％ ５５.６２ Ｈ％ ４.１６ Ｎ％ ６.
４７
【００６０】実施例８ ３−メチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１６０ml中に溶解したＮ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕
カルバミン酸エチルエステル（８ｇ）の溶液に水素化ア
ルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１
０５ml）を徐々に加えた。反応混合物を７０〜７５°で
２０時間撹拌し次に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液
を徐々に加えることにより反応を終了させた。混合物を
濾過し、有機濾液を順次、水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄しついで乾燥し（無水硫酸マグネシウム
で）、濾過し、濃縮して油状物７ｇを得た。これをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカを介して
ジクロロメタン中の５０％酢酸エチルで溶離して淡黄色
油状物２.６ｇを得た。これを先の反応から得られた生
成物０.６ｇと合一しついでエーテル中の５％メタノー
ル中においてマレイン酸塩に変換した。融点１３８〜１
４０°。 元素分析値（Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ％ ５８.４０ Ｈ％ ５.１２ Ｎ％ ６.
１９ 実測値：Ｃ％ ５８.５６ Ｈ％ ４.７９ Ｎ％ ６.
１５
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−１Ｈ−３−ベ
ンゾアゼピンマレイン酸塩 テトラヒドロフラン１６０ml中に溶解したＮ−〔２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕
カルバミン酸エチルエステル（８ｇ）の溶液に水素化ア
ルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１
０５ml）を徐々に加えた。反応混合物を７０〜７５°で
２０時間撹拌し次に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液
を徐々に加えることにより反応を終了させた。混合物を
濾過し、有機濾液を順次、水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄しついで乾燥し（無水硫酸マグネシウム
で）、濾過し、濃縮して油状物７ｇを得た。これをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカを介して
ジクロロメタン中の５０％酢酸エチルで溶離して淡黄色
油状物２.６ｇを得た。これを先の反応から得られた生
成物０.６ｇと合一しついでエーテル中の５％メタノー
ル中においてマレイン酸塩に変換した。融点１３８〜１
４０°。 元素分析値（Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ％ ５８.４０ Ｈ％ ５.１２ Ｎ％ ６.
１９ 実測値：Ｃ％ ５８.５６ Ｈ％ ４.７９ Ｎ％ ６.
１５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・チヤールズ・エフランド アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．ローリングヒルズロ ード544 (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．ルート202−206ノー ス1075
Claims (9)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ｎは１または２であり；ｍは１または２であ
り；Ｘのそれぞれは独立していて水素または低級アルコ
キシであり；Ｙは水素、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール低級
アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ピリジニル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、ヘテロアリール低級アルキルカルボニル、トリフ
ルオロメチルカルボニルまたはアリールカルボニルであ
り；そしてＲ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アル
キルアミノ低級アルキルカルボニルまたはジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルカルボニルである）で表される化
合物またはその製薬的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素、低級アルキル、トリフルオ
ロメチルカルボニルまたはアリールカルボニルでありそ
してＲ2が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカ
ルボニルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｙが水素またはトリフルオロメチルであ
りそしてｎが１である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が両方とも水素である請求
項３記載の化合物。 - 【請求項５】 ３−アミノ−７,８−ジメトキシ−１−
フェノキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
アゼピンまたはその製薬的に許容しうる酸付加塩であ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−
ベンゾアゼピンまたはその製薬的に許容しうる酸付加塩
である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 活性成分としての請求項１記載の式Ｉの
化合物およびそれに適当な担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 抑うつ症および人格障害の治療に有効な
医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造にお
いて、 ａ） 式VI 【化２】 （式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは前述の定義を有する）の
化合物を亜鉛末および適当な酸で還元して式Ｉ（ここで
Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは前述の定義を有しそしてＲ 1およ
びＲ2は両方とも水素である）の化合物を得るか、 ｂ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は両方とも
水素である）の化合物を式Ｒ4Ｈａｌ（ここでＨａｌは
塩素または臭素である）の低級ハライドまたは式(Ｒ4)2
ＳＯ4（ここでＲ4は低級アルキルである）のジ低級アル
キルスルフェートと反応させて式Ｉ（ここでＲ1は水素
でありそしてＲ2は低級アルキルである）の化合物を得
るか、 ｃ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は両方とも
水素である）の化合物を式Ｃｌ−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5
は低級アルキルである）の低級アルキルクロロホルメー
トと反応させて式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそしてＲ2
は低級アルキルオキシカルボニルである）の化合物を得
るか、 ｄ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそして
Ｒ2はエトキシカルボニルである）の化合物をＬｉＡｌ
Ｈ4と反応させて式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそしてＲ
2はメチルである）の化合物を得るか、 ｅ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は両方とも
水素である）の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下において式Ｘ 【化３】 （式中、Ｒ6は低級アルキレン基でありそしてＲ7は水素
または低級アルキルである）の化合物と反応させて式XI 【化４】 の化合物を得次いで加水分解するかまたは式XIの化合物
を水素で接触還元して式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそ
してＲ2はアミノ低級アルキルカルボニルまたは低級ア
ルキルアミノ−低級アルキルカルボニルである）の化合
物を得るか、 ｆ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は両方とも
水素である）の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下において式XIII ＨＯ−ＣＯＲ6ＮＲ8Ｒ9 (XIII) （式中、Ｒ6は低級アルキレン基でありそしてＲ8および
Ｒ9は両方とも低級アルキルである）の化合物と反応さ
せて式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそしてＲ2はジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキルカルボニルである）の化合物
を得るか、 ｇ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1は水素であり、そし
てＲ2は水素以外の請求項１記載の定義を有する）の化
合物を式Ｒ10Ｈａｌまたは式(Ｒ10)2ＳＯ4（ここでＲ10
は低級アルキル、アリール低級アルキルまたはヘテロア
リール低級アルキルである）の化合物と反応させて式Ｉ
（ここでＲ1は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはヘテロアリール低級アルキルでありそしてＲ2は水
素以外の請求項１記載の定義を有する）の化合物を得る
か、 ｈ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそして
Ｒ2は水素以外の請求項１記載の定義を有する）の化合
物を式Ｒ11ＣＯＨａｌ（ここでＲ11は低級アルキル、ア
リール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ト
リフルオロメチルまたはアリールである）の酸ハライド
と反応させて式Ｉ（ここでＲ1は低級アルキルカルボニ
ル、アリール低級アルキルカルボニル、ヘテロアリール
低級アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニ
ルまたはアリールカルボニルでありそしてＲ2は水素以
外の請求項１記載の定義を有する）の化合物を得るか、 ｉ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそして
Ｒ2は水素以外の請求項１記載の定義を有する）の化合
物をトリフルオロ酢酸メチルと反応させて式Ｉ（ここで
Ｒ1はトリフルオロメチルカルボニルでありそしてＲ2は
水素以外の請求項１記載の定義を有する）の化合物を得
るか、 ｊ） 場合により式Ｉ（ここでＲ1は水素でありそして
Ｒ2は水素以外の請求項１記載の定義を有する）の化合
物をフルオロピリジンまたはクロロピリジンと反応させ
て式Ｉ（ここでＲ1はピリジニルでありそしてＲ2は水素
以外の請求項１記載の定義を有する）の化合物を得るこ
とからなる、上記の請求項１記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US763711 | 1985-08-08 | ||
| US07/763,711 US5202319A (en) | 1991-09-23 | 1991-09-23 | Substituted 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-aryloxy-3-benzazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301859A true JPH05301859A (ja) | 1993-11-16 |
| JP2665434B2 JP2665434B2 (ja) | 1997-10-22 |
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ID=25068602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4251777A Expired - Fee Related JP2665434B2 (ja) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | 置換３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−アリールオキシ−３−ベンゾアゼピン類 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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