CN100560561C

CN100560561C - 光学纯 α—二氟甲基胺和高立体选择性制备的方法

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Publication number: CN100560561C
Application number: CNB2005100275999A
Authority: CN
Inventors: 胡金波; 李亚
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2005-07-07
Filing date: 2005-07-07
Publication date: 2009-11-18
Anticipated expiration: 2025-07-07
Also published as: CN1724507A

Abstract

本发明的目的是提供一种光学纯α-二氟甲基胺及其衍生物、高立体选择性的制备的方法及其用途。该化合物结构式如下：见右式(1)及其它们的盐，其中，R＝C_1～12的烷基，C_4～12的芳基，C_1～6的烷氧基芳基，卤代芳基，呋喃基等，所述的芳基可以是苯基，萘基，；R¹＝H或SO₂Ph；R²＝H或见右式(2)，如见右式(3)、见右式(4)等。制备方法具有成本低、可重复性好等特点，并且制备得到的α-二氟甲基胺的光学纯度可以达到ee值大于99%。

Description

光学纯α-二氟甲基胺和高立体选择性制备的方法

技术领域

本发明涉及一种光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物、及其高立体选择性的制备的方法。该手性化合物是一种潜在的药物合成砌块，本发明的方法是高立体选择性的制备方法。

背景技术

氟代的胺在药物合成中是非常重要的合成砌块。由于二氟甲基(CF2H)可被视为亚甲基羟基(-CH2OH)的等电体和等极体，并且还可作为亲脂性的氢键供体，因此α-二氟甲基胺(1)受到了广泛的关注。

(R，R′＝alkyl，aryl，H，etc)

虽然α-二氟甲基胺有望在药物、生命科学中有着重要的应用前景，可是对于α-二氟甲基胺的制备方法并不多见。特别对于高效合成光学纯α-二氟甲基胺的方法的报道目前仍没有。目前外消旋的α-二氟甲基胺的制备方法主要是利用含二氟甲基的羰基化合物(或它们的亚胺衍生物)作为原料((a)Kaneko，S.；Yamazaki，T.；Kitazume，T.，J.Org.Chem.1993，58，2302.(b)Abe，H.；Amii，H.；Uneyama，K.，Org.Lett.2001，3，313.(c)Fustero，S.et al.Org.Lett.2001，3，2621.(d)Volonterio，A.；Vergani，B.；Crucianelli，M.；Zanda，M.，J.Org.Chem.1998，63，7236.(e)Funabiki，K.；Nagamori，M.；Goushi，S.；Matsui，M.，Chem.Comm.2004，1928.)在1978年，Pey等人曾经报道了利用氟利昂-22多步法合成α-二氟甲基胺(Pey，P.；Schirlin，D.，Tetrahedron Lett.1978，19，5225)。但是，到目前为止，对于高效合成光学纯的α-二氟甲基胺仍然还是一个挑战。在过去的20年里，很多人对于手性α-二氟甲基胺的制备做过探索，其中包括：(1)Uneyama等人对二氟甲基亚胺酸酯进行了金属钯催化的不对称氢化，但是只能得到很低的对映选择性(ee值＝30％)((1)Abe，H.；Amii，H.；Uneyama，K.，Org.Lett.2001，3，313)；(2)对手性二氟甲基β-亚磺酰-N-芳基亚胺的氢化物还原反应也只能得到82％的de值(Fustero，S.et al.Org.Lett.2001，3，2621)；(3)用三步法从二氟乙酸酯和手性甲基对甲苯基亚砜合成二氟丙酮醛-N，S-缩醛，也只得到72％的ee值(Volonterio，A.；Vergani，B.；Crucianelli，M.；Zanda，M.，J.Org.Chem.1998，63，7236)；(4)利用光学纯β-溴-β，β-二氟丙氨衍生物制备β，β-二氟丙氨衍生物却降低了光学纯度(ee值降为80％)(Katagiri，T.；Handa，M.；Matsukawa，Y.；Kumar，J.S.D.；Uneyama，K.，Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，1303)；(5)Funabiki等人尝试了对二氟甲基醛亚胺的L-脯氨酸催化不对称Mannich类反应，但是发现反应速率很慢而且对底物的适用面很窄(Funabiki，K.；Nagamori，M.；Goushi，S.；Matsui，M.，Chem.Comm.2004，1928)。在另一方面，尽管近年来Prakash等人报道了利用(三氟甲基)三甲基硅烷和光学纯N-(叔丁基亚磺酰)醛亚胺不对称合成手性α-三氟甲基胺，利用类似方法(即用R₃Si-CF₂H类试剂与光学纯N-(叔丁基亚磺酰)醛亚胺反应)合成手性α-二氟甲基胺却难度很大((a)Prakash，G.K.S.；Mandal，M.；Olah，G..A.，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，589；(b)Prakash，G.K.S.；Mandal，M.，J.Am.Chem.Soc.2002，124，6538；(c)Hagiwara，T.；Fuchikami，T.，Synlett 1995，717)。因此，迄今为止，直接利用二氟甲基化反应进行高度立体选择性合成光学纯α-二氟甲基胺的方法还未见报道。这就是本发明要突破的一个技术问题。

另外，本发明人及合作者利用二氟甲基苯基砜(PhSO₂CF₂H)曾开展了二氟甲基化、二氟亚甲基化、二氟烯基化等一系列研究((a)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Olah，G.A.，J.Org.Chem.2003，68，4457；(b)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Mathew，T.；Olah，G.A.，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5216；(c)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Wang，Y.；Olah，G.A.，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5203；(d)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Wang，Y.；Olah，G.A.，Org.Lett.2004，6，4315；(e)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Wang，Y.；Olah，G.A.，Eur.J.Org.Chem.2005，2218)。但是，利用二氟甲基苯基砜(PhSO₂CF₂H)进行α-二氟甲基胺的制备却从来没有被报道过。

发明内容

本发明的目的是提供一种光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物。

本发明的另一目的是提供一种上述光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物的一种高立体选择性的(特别是光学纯α-二氟甲基胺)的制备方法。该制备方法具有成本低、产率高、可重复性好等特点，并且制备得到的α-二氟甲基胺的光学纯度可以达到ee值大于99％。

本发明的目的还提供一种上述光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物的用途。

本发明的光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物具有如下结构式的化合物：及其它们的盐，其中，R＝C_1～12的烷基、C_4～12的芳基、C_1～6的烷氧基芳基、卤代芳基或呋喃基等，所述的芳基可以是苯基或萘基等；R¹＝H或SO₂Ph；R²＝H或

如

等。

本发明的方法可以用下述典型的反应式表示：

本发明的高效合成光学纯α-二氟甲基胺的方法，是利用二氟甲基苯基砜，在碱的作用下对(R)或者(S)-叔丁基亚砜基醛亚胺发生亲核不对称苯磺酰基二氟甲基化；然后依次脱除苯砜基和叔丁基亚磺酰基便可以得到光学纯的α-二氟甲基胺。

本发明的方法是在有机溶剂中，-78℃～室温时和碱存在下，以二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亚砜基醛亚胺反应0.1～1小时，获得结构式为的化合物；所述的二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亚砜基醛亚胺和碱的摩尔比为1∶0.8～1.5∶1～5；所述的碱可以是六甲基二硅胺锂(LHMDS)、丁基锂、叔丁醇钾、二异丁基胺锂(LDA)或氢氧化钠等。

将结构式为

的化合物在有机溶剂中，0℃～室温时，C_1～4醇和一价金属(或者其它还原脱砜体系)存在下反应0.1～1小时生成光学纯α-二氟甲基胺所述的一价金属是钾或钠。反应产物在C_1～4醇溶液和过量经过盐酸反应0.1～1小时，生成光学纯的α-二氟甲基胺的盐酸盐。

所述的有机溶剂是乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃(THF)等。

本发明是目前已知的合成光学纯α-二氟甲基胺的最佳制备方法。本制备方法的优点在于：(1)(R)或者(S)-叔丁基亚砜基醛亚胺原料易于制备得到；(2)本制备方法条件简单、反应时间短、产率高、光学纯度高，而且易于分离。

本发明所制备得到的光学纯α-二氟甲基胺，该手性化合物是一种潜在的手性药物合成砌块，可以进一步在其它生化活性物质的合成上有潜在应用，所述的光学纯α-二氟甲基胺还可以用于合成含氟氨基酸、多肽或酶抑制剂。

如以下反应为例：

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

典型制备方法：在乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃有机溶剂中。将2mmol苯基二氟甲基砜和2mmol亚胺2a置于反应瓶中。在干冰-丙酮浴下，加入2.2mmol LHMDS。在此温度下搅拌30min，温度缓慢升至室温，饱和食盐水淬灭后，乙酸乙酯萃取(20ml)。无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，即得到纯的产物3a(763mg)。产率95％。化合物3a表征数据如下：白色固体，熔点144-146℃；旋光度[α]_D ²⁵＝-27.4(c＝0.8，CHCl₃).红外光谱(涂膜法)：3066，2962，1584，1449，1349，1158，1087cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR：δ7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.44(m，5H)，5.24-5.36(m，1H)，4.04(d，J＝7.8Hz，1H)，1.29(s，9H).¹⁹F NMR：δ-102.51(dd，J＝235.5，8.7Hz，1F)，-108.55(dd，J＝235.5，15.1Hz，1F).¹³C NMR：δ135.29，133.40，133.30，130.46，129.59，129.26，128.89，128.75，121.06(t，J＝292.0Hz)，60.72(dd，J＝23.5，19.4Hz)，57.37，22.40.质谱(EI，m/z，％)：402(M⁺+1，1.2)，140(100.0).元素分析(EA)：理论值C₁₈H₂₁F₂NO₃S₂：C，53.85；H，5.27；N，3.49；实验值：C，53.67；H，5.33；N，3.35.

将3a(1.9mmol)溶于5ml甲醇中，冷却至0℃。然后加入5.0mmol钠(或者钠汞齐)。0℃下搅拌30min，然后乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，加入5ml甲醇和0.5N浓盐酸。室温搅拌20min。除去溶剂后，即得到光学纯的4a(305mg)。产率83％。化合物4a表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝25.4(c＝1.0，CH₃OH).红外光谱(KBr)：2881，1596，1509，1457，1077cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR(CD₃OD)：δ7.51(s，5H)，6.33(td，J＝54.3，3.0Hz，1H)，4.79-4.85(m，1H).¹⁹F NMR(CD₃OD)：δ-124.56(ddd，J＝285.9，53.8，10.4Hz，1F)，-129.37(ddd，J＝285.9，56.1，16.0Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD)：δ131.88，131.76(t，J＝2.2Hz)，131.00，129.90，115.90(t，J＝244.5Hz)，57.82(dd，J＝24.3，21.3Hz).质谱(EI，m/z，％)：156(0.7，M⁺-HCl-1)，106(100.0).高分辨率质谱(EI)：理论值C₈H₉F₂N(M⁺-HCl)：157.07031；实验值：157.07106.

实施例结果见表1和表2所示。

表1

注：非对应异构体的比例通过粗产物的氟谱确定。

表2

实施例2

制备方法：将2mmol苯基二氟甲基砜和2mmol亚胺2b置于反应瓶中。在干冰-丙酮浴下，加入2.2mmol LHMDS。在此温度下搅拌30min，温度缓慢升至室温，饱和食盐水淬灭后，乙酸乙酯萃取(20ml)。无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，即得到纯的产物3，产率96％。化合物3b表征数据如下：白色固体，熔点108-110℃.旋光度[α]_D ²⁵＝-20.7(c＝0.7，CHCl₃).红外光谱(涂膜法)：2961，1612，1585，1516，1158cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR：δ7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68-7.73(m，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7

Hz，2H)，5.18-5.29(m，1H)，3.95(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.27(s，9H).¹⁹FNMR：δ-102.84(dd，J＝236.3，11.0Hz，1F)，-108.10(dd，J＝236.3，15.8Hz，1F).¹³C NMR：δ160.44，135.20，133.42，130.39，129.98，129.18，125.19，121.07(t，J＝291.2Hz)，114.30，60.13(dd，J＝23.8，19.6Hz)，57.24，55.21，22.34.质谱(EI，m/z，％)：433(M⁺+2，6.3)，170(100.0).元素分析：理论值C₁₉H₂₄F₂NO₄S₂：C，52.88；H，5.37；N，3.25；实验值：C，52.76；H，5.46；N，3.09.

将3b(1.9mmol)溶于5ml甲醇中，冷却至0℃。然后加入5.0mmol钠(或者钠汞齐)。0℃下搅拌30min，然后乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，加入5ml甲醇和0.5N浓盐酸。室温搅拌20min。除去溶剂后，即得到光学纯的4b，产率96％。化合物4b表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝26.3(c＝0.7，CH₃OH).红外光谱(KBr)：2949，1585，1521，1508，1259，1186cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR(CD₃OD)：δ7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(td，J＝53.7，2.7Hz，1H)，4.73-4.83(m，1H)，3.85(s，3H).¹⁹F NMR(CD₃OD)：δ-124.67(ddd，J＝285.3，53.0，9.6Hz，1F)，-131.52(ddd，J＝285.3，53.5，17.4Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD)：δ163.15，131.44，123.46(t，J＝5.7Hz)，116.35，115.99(t，J＝244.5Hz)，57.40(t，J＝22.7Hz)，56.45.质谱(ESI，m/z)：188.2(M⁺-Cl).高分辨率质谱(ESI)理论值C₉H₁₂F₂NO(M⁺-Cl)：188.08814；实验值：188.0882.

实施例3

制备方法与实施例1和2相同。化合物3c表征数据如下：白色固体.Mp135-137℃.旋光度[α]_D ²⁵＝-17.8(c＝0.6，CHCl₃).红外光谱(film)：2962，1584，1494，1448，1349，1158cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR：δ7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，2H)，7.34-7.41(m，4H)，5.22-5.34(m，1H)，4.06(d，J＝8.7Hz，1H)，1.29(s，9H).¹⁹F NMR：δ-102.49(dd，J＝238.0，9.6Hz，1F)，-108.88(dd，J＝238.0，18.0Hz，1F).¹³C NMR：δ135.68，135.39，133.08，131.74，130.40，130.07，129.27，129.06，120.71(t，J＝292.5Hz)，60.12(dd，J＝24.2，19.7Hz)，57.42，22.29.质谱：(ESI，m/z)：436(M⁺+1).元素分析：理论值C₁₈H₂₀ClF₂NO₃S₂：C，49.59；H，4.62；N，3.21；实验值：C，49.57；H，4.72；N，3.04.

化合物4c表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝24.9(c＝0.5，CH₃OH).红外光谱(KBr)：2858，1590，1535，1497，1396，1123，1057cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR(CD₃OD)：δ7.53(s，4H)，6.34(td，J＝53.4，3.0Hz，1H)，4.83-4.93(m，1H).¹⁹F NMR(CD₃OD)：δ-125.15(ddd，J＝287.0，53.8，10.7Hz，1F)，-131.85(ddd，J＝287.0，56.4，16.0Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD)：δ137.81，131.53，130.93，130.38(d，J＝4.4Hz)，115.50(t，J＝244.5Hz)，56.96(t，J＝23.1Hz).质谱(ESI，m/z)：192.1(M⁺-Cl).高分辨质谱(ESI)：理论值C₈H₉ClF₂N(M⁺-Cl)：192.03860；实验值：192.03889.

实施例4

制备方法与实施例1和2相同。化合物3d表征数据如下：白色固体。熔点125-126℃.旋光度：[α]_D ²⁵＝-5.6(c＝1.0，CHCl₃).红外光谱(film)：3062，2961，1601，1583，1448，1347，1157，1085cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR：δ7.78-7.93(m，6H)，7.60-7.66(m，1H)，7.45-7.52(m，5H)，5.41-5.53(m，1H)，4.17(d，J＝8.4Hz，1H)，1.29(s，9H).¹⁹F NMR：δ-102.70(dd，J＝238.5，10.1Hz，1F)，-108.74(dd，J＝238.5，15.5Hz，1F).¹³C NMR：δ135.18，133.62，133.25，132.97，130.54，130.36，129.11，128.94，128.80，128.30，127.62，126.89，126.49，125.16，121.15(t，J＝292.3Hz)，60.82(dd，J＝24.1，19.4Hz)，57.34，22.34.质谱(EI，m/z，％)：454(M⁺+3，1.4)，190(100.0).高分辨质谱(ESI)：理论值C₂₂H₂₃F₂NO₃S₂Na(M⁺+Na)：474.0979625；实验值：474.0979510.

化合物4d表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝32.9(c＝0.6，CH₃OH).红外光谱(KBr)：1588，1519，1403，1051cm^-1.核磁共振图谱：¹H NMR(CD₃OD)：δ7.92-8.07(m，4H)，7.57-7.62(m，3H)，6.45(td，J＝53.2，2.7Hz，1H)，4.96-5.08(m，1H).¹⁹F NMR(CD₃OD)：δ-123.91(dd，J＝286.7，53.0Hz，1F)，-130.31(ddd，J＝286.7，55.2，15.7Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD)：δ135.52，134.80，134.74，129.97，129.59，129.14，128.89，128.82，128.46，125.95，115.77(t，J＝244.7Hz)，57.76(t，J＝23.0Hz).质谱(ESI，m/z)：208.1(M⁺-Cl).高分辨质谱(ESI)：理论值C₈H₉ClF₂N(M⁺-Cl)：208.09323；实验值：208.09304.

实施例5

制备方法与实施例1和2相同。化合物3e表征数据如下：白色固体.熔点136-138℃.旋光度[α]_D ²⁵：＝-45.5(c＝1.0，CHCl₃).红外光谱(film)：2962，1584，1500，1475，1449，1349，1191cm^-1.核磁共振：¹H NMR：δ7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，6.56(d，J＝3.3Hz，1H)，6.39-6.40(m，1H)，5.31-5.43(m，1H)，4.06(d，J＝9.3Hz，1H)，1.29(s，9H).¹⁹F NMR：δ-103.55(dd，J＝237.7，13.5Hz，1F)，-107.54(dd，J＝237.7，16.0Hz，1F).¹³C NMR：δ145.77，143.94，135.32，133.25，130.42，129.27，120.15(t，J＝293.5Hz)，111.34，110.85，57.40，55.24(dd，J＝24.5，21.8Hz)，22.36.质谱(EI，m/z，％)：392(M⁺+1，0.8)，57(100.0).元素分析：理论值C₁₆H₁₉F₂NO₄S₂：C，49.09；H，4.89；N，3.58；实验值：C，49.05；H，5.18；N，3.45.

化合物4e表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝9.2(c＝0.55，CH₃OH).红外光谱(KBr)：2865，1589，1501，1401，1150，1092cm^-1.核磁共振：¹H NMR(CD₃OD)：δ7.69-7.70(m，1H)，6.73(d，J＝3.6Hz，1H)，6.54-6.56(m，1H)，6.40(td，J＝53.4，3.3Hz，1H)，5.01-5.10(m，1H).¹⁹F NMR(CD₃OD)：δ-125.74(ddd，J＝288.2，53.2，9.0Hz，1F)，-130.35(ddd，J＝288.2，54.7，16.3Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD)：δ146.74，144.91(t，J＝3.2Hz)，114.54(t，J＝244.7Hz)，113.86，112.76，51.77(dd，J＝26.4，22.8Hz).质谱(ESI，m/z)：148.2(M⁺-Cl).高分辨质谱(EI)：理论值C₆H₇F₂N(M⁺-HCl)：147.04957；实验值147.05016.

实施例6

制备方法与实施例1和2相同。化合物3f表征数据如下：白色固体.熔点112-114℃.旋光度[α]_D ²⁵＝-25.0(c＝0.8，CHCl₃).红外光谱(film)：2965，1584，1449，1337，1164cm^-1.核磁共振：¹H NMR：δ7.96(d，J＝7.8Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，2H)，3.93-4.08(m，1H)，3.43(d，J＝8.7Hz，1H)，2.17-2.28(m，1H)，1.76-1.92(m，1H)，1.26(s，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).¹⁹F NMR：δ-103.93(dd，J＝231.5，10.1Hz，1F)，105.00(dd，J＝231.5，12.0Hz，1F).¹³C NMR：δ135.35，133.57，130.46，129.32，121.77(t，J＝292.5Hz)，60.69(t，J＝20.4Hz)，57.13，23.92(d，J＝3.4Hz)，22.58，10.27.质谱(EI，m/z％)：354(M⁺+1，4.3)，57(100.0).高分辨质谱(MALDI)：理论值C₁₄H₂₂NO₃S₂(M⁺+1)：354.10037；实验值：354.1007.

化合物4f表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝-19.7(c＝0.2，CH₃COCH₃).红外光谱(KBr)：2887，1601，1525，1462，1106cm^-1.核磁共振：¹HNMR(CD₃OD)：δ6.22(td，J＝53.7，2.4Hz，1H)，3.51-3.66(m，1H)，1.67-1.95(m，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H).¹⁹F NMR(CD₃OD)：δ-127.84(ddd，J＝286.5，53.5，7.6Hz，1F)，-134.33(ddd，J＝286.5，54.7，16.4Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD)：δ115.74(t，J＝241.8Hz)，55.36(t，J＝20.6Hz)，22.00，9.90.质谱(ESI，m/z)：110.3(M⁺-Cl).高分辨质谱(EI)：理论值C₄H₉F₂N(M⁺-HCl)：109.07031；实验值109.07066.

实施例7

制备方法与实施例1和2相同。化合物3g表征数据如下：白色固体.熔点120-121℃.旋光度：[α]_D ²⁵＝-54.3(c＝0.9，CHCl₃).红外光谱(film)：2964，1584，1475，1449，1345，1164cm^-1.核磁共振：¹H NMR：δ7.96(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，2H)，4.01-4.15(m，1H)，3.43(d，J＝9.9Hz，1H)，2.56-2.63(m，1H)，1.27(s，9H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，1.06(d，J＝6.9Hz，3H).¹⁹FNMR：δ-101.63(dd，J＝241.9，13.2Hz，1F)，-104.59(dd，J＝241.9，12.4Hz，1F).¹³C NMR：δ135.26，133.43，130.44，129.24，122.29(t，J＝291.2Hz)，62.53(t，J＝20.0Hz)，57.21，28.12，22.54，20.48，16.65.质谱：(EI，m/z，％)：311(M⁺-57，21.01)，57(100.0).元素分析：理论值C₁₅H₂₃F₂NO₃S₂：C，49.03；H，6.31；N，3.81；实验值：C，49.20；H，6.29；N，3.63.

化合物4g表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝-26.3(c＝0.3，CH₃COCH₃).红外(KBr)：2948，1683，1594，1515，1040cm^-1.核磁共振：¹H NMR(CD₃OD)：δ6.33(td，J＝54.0，1.8Hz，1H)，3.40-3.53(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，1.13(dd，J＝6.6，2.1Hz，6H).¹⁹F NMR(CD₃OD)：δ-125.38(ddd，J＝288.2，51.8，6.4Hz，1F)，-133.42(ddd，J＝288.2，55.5，11.8Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD，500M)：δ115.46(t，J＝241.8Hz)，59.13(t，J＝19.2Hz)，28.77(d，J＝4.8Hz)，18.89.质谱(ESI，m/z)：124.3(M⁺-Cl).高分辨质谱(EI)：理论值C₅H₁₁F₂N(M⁺-HCl)：123.08596；实验值123.08658.

实施例8

制备方法与实施例1和2相同。化合物3h表征数据如下：白色固体.熔点105-106℃.旋光度：[α]_D ²⁵＝-9.7(c＝1.0，CHCl₃).红外(film)：1584，1475，1449，1347，1160，1080cm^-1.核磁共振：¹H NMR：δ7.91(d，J＝7.5Hz，2H)，7.70-7.76(m，1H)，7.59(td，J＝7.5，1.2Hz，2H)，3.89-4.01(m，1H)，3.78(d，J＝9.9Hz，1H)，1.31(s，9H)，1.20(s，9H).¹⁹F NMR：δ-90.86(d，J＝236.0Hz，1F)，-104.33(dd，J＝2360，16.1Hz，1F).¹³C NMR：δ135.06，133.81，130.36，129.14，122.84(t，J＝291.0Hz)，65.94(t，J＝21.2Hz)，57.58，35.33，27.88(t，J＝2.2Hz)，22.79.质谱(EI，m/z，％)：382(M⁺+1，10.8)，57(100.0).元素分析：理论值C₁₆H₂₅F₂NO₃S₂：C，50.37；H，6.61；N，3.67；实验值：C，50.50；H，6.55；N，3.52.

化合物4h表征数据如下：白色固体。旋光度：[α]_D ²⁵＝-17.6(c＝0.2，CH₃COCH₃).红外(KBr)：2943，1596，1526，1482，1076cm^-1.核磁共振：¹H NMR(CD₃OD)：δ6.39(td，J＝52.0，1.5Hz，1H)，3.41-3.52(m，1H)，1.12(s，9H).¹⁹FNMR(CD₃OD)：δ-121.05(dd，J＝290.4，51.6Hz，1F)，-129.62(ddd，J＝290.4，52.7，3.9Hz，1F).¹³C NMR(CD₃OD，400M)：δ115.51(t，J＝241.1Hz)，62.40(t，J＝18.1Hz)，33.39(d，J＝5.4Hz)，27.12(d，J＝1.3Hz).质谱MS：(EI，m/z，％)：138.1(M⁺-Cl).高分布质谱(EI)：理论值C₅H₁₀F₂N(M⁺-HCl-CH₃)122.07813；实验值：122.07835.

实施例9

化合物5的制备：在氮气保护条件下，二氟甲基铵盐4a(19mg，0.1mmol)、苯甲酰氯(0.2mmol)、三乙胺(0.3mmol)溶于2mL二氧六环，并在40℃搅拌3小时。在真空下去除溶剂并用硅胶柱层析得到化合物5(26g)，产率100％。表征数据如下：

白色固体，熔点153-155℃。手性高效液相色谱：(Diacel Chiralpak AD-H柱，80∶20己烷/2-丙醇；0.7mL/min；254nm；(S)-9，r_t＝9.1min，(R)-9，r_t＝14.8min)；旋光度：[α]_D ²⁵＝-10.8.(c＝0.45，CHCl₃)；IR(film)：3314，3066，1640，1580，1533，1490cm^-1.核磁共振：¹H NMR：δ7.80-7.84(m，2H)，7.37-7.57(m，8H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.14(td，J＝55.2，2.1Hz，1H)，5.55-5.68(m，1H).¹⁹F NMR：δ-125.26(ddd，J＝282.1，56.5，16.4Hz，1F)，-128.50(ddd，J＝282.1，53.6，13.8Hz，1F).¹³C NMR(CDCl₃)：δ167.20，134.11(d，J＝4.0Hz)，133.66，132.05，129.00，128.84，128.72，127.86，127.53，114.77(t，J＝244.0Hz)，55.18(t，J＝21.6Hz).质谱(EI，m/z，％)：262(M⁺+1，0.6)，105(100.0).元素分析：理论值C₁₅H1₃F₂NO：C，68.96；H，5.02；N，5.36；实验值：C，69.25；H，5.14；N，5.30.

Claims

1，一种光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物，其特征是具有如下结构式：

其中，R＝C_1～12的烷基，C_1～6的烷氧基取代的芳基，卤代芳基或呋喃基，所述的芳基是苯基或萘基。

2，一种如权利要求1所述的光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物的制备方法，其特征是采用下述(1)、(1)～(2)、以及(1)～(3)三种方法制备

(1)，在有机溶剂中、-78℃～室温时和碱存在下，以二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亚砜基醛亚胺反应0.1～1小时，获得结构式为

的化合物；所述的二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亚砜基醛亚胺和碱的摩尔比为1∶0.8～1.5∶1～5；所述的碱是六甲基二硅胺锂、丁基锂、叔丁醇钾、二异丁基胺锂或氢氧化钠；所述的(R)或者(S)-叔丁基亚砜基醛亚胺具有如下的结构式：：

(2)，将结构式为

的化合物在有机溶剂中，0℃～室温时，C_1～4醇和一价金属存在下反应0.1～1小时生成光学纯α-二氟甲基胺

所述的一价金属是钾或钠；

(3)，上述(2)的反应产物在C_1～4醇溶液和过量经过盐酸反应0.1～1小时，生成光学纯的α-二氟甲基胺的盐酸盐；

其中，R与权利要求1具有相同的定义。

3，如权利要求2所述的光学纯α-二氟甲基胺或其衍生物的制备方法，其特征是所述的有机溶剂是乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。

4，如权利要求1所述的光学纯α-二氟甲基胺及其衍生物的用途，其特征是用于手性药物合成。