JPH05178835A - クロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理して、次いで生成した 【化２】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させて 【化３】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造する。 【効果】 医薬、農薬等の中間体として有用な化１で表
されるクロロメチルハロゲノピリジン類を従来法に比べ
て簡便にまた安価に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はクロロメチルハロゲノピ
リジン類の製造方法に関する。クロロメチルハロゲノピ
リジン類は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物
である。

【０００２】

【従来の技術】クロロメチルハロゲノピリジン類に関す
る公知の製造方法を２−クロロ−５−クロロメチルピリ
ジンを例にあげて説明すると、次の方法がある。 ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸を硫酸の存
在下２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルとしオキシ塩化リンで２−クロロ−５−ピリジン
カルボン酸メチルエステルとし、ソジウムボロハイドラ
イドで２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジンとし
た後、塩化チオニルで塩素化して２−クロロ−５−クロ
ロメチルピリジンを製造する方法（特開平２−１７
１）。 ニコチン酸を塩素化、アルコキシ化、加水分解、水素
化して２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジンを製
造した後、塩化チオニルで塩素化して２−クロロ−５−
クロロメチルピリジンを製造する方法（特開平２−２１
２４７５）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】の方法は、入手しに
くい２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸を出発原
料としていることや還元剤として高価なソジウムボロハ
イドライドを使用しているので、工業的な製法として満
足できるものではない。の方法は、安価なニコチン酸
を出発原料としているが工程が５工程と長く好ましい方
法とは言えない。本発明の目的は、かかる従来法の欠点
を解消したクロロメチルハロゲノピリジン類を製造する
新規な方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の製
造方法を改良すべく種々検討した結果、比較的入手しや
すいアミノメチルハロゲノピリジン類を出発原料とし、
これを塩酸またはこれ以外の酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理し、ついで得られたヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類を塩素化剤と反応させてクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を製造することにより、従来法の欠点を解消でき
ることを見出し本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、

【化１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表され
るアミノメチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩
で処理して

【化２】（式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロ
キシメチルハロゲノピリジン類及び

【化３】（式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロ
メチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化２で表さ
れるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と
反応させることを特徴とする化３で表されるクロロメチ
ルハロゲノピリジン類の製造方法、並びに化１で表され
るアミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液（但し、
塩酸を除く）中で亜硝酸塩で処理して化２で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化
２で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩
素化剤と反応させることを特徴とする化３で表されるク
ロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法に関するもの
である。

【０００６】出発原料である化１で表されるアミノメチ
ルハロゲノピリジン類は、相当するシアノハロゲノピリ
ジン類をラネ−ニッケル触媒等の還元触媒を用いた接触
還元反応することにより容易に製造できる化合物であ
る。またシアノハロゲノピリジン類はピリジンカルボン
酸の等価体である安価なシアノピリジン類をハロゲン化
すれば製造される。この化１で表されるアミノメチルハ
ロゲノピリジン類としては、２−クロロ−５−アミノメ
チルピリジン、２−クロロ−３−アミノメチルピリジ
ン、２−クロロ−４−アミノメチルピリジン、２−ブロ
モ−５−アミノメチルピリジン、２−ブロモ−３−アミ
ノメチルピリジン、２−ブロモ−４−アミノメチルピリ
ジンなどが挙げられる。化１で表されるアミノメチルハ
ロゲノピリジン類を亜硝酸塩で処理するに当たり塩酸を
用いる場合は、化２で表されるヒドロキシメチルハロゲ
ノピリジン類及び化３で表されるクロロメチルハロゲノ
ピリジン類が同時に得られる。塩酸の使用量は、化１で
表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対し３倍モ
ル以上（塩化水素として）が好ましく、より好ましくは
４〜１０倍モルである。塩酸は、通常、市販の３５％塩
酸が用いられ、これに塩化水素ガスを吹き込み塩酸濃度
を上げて反応することにより化３で表されるクロロメチ
ルハロゲノピリジン類の選択性を向上させることも可能
である。逆に、水を加えて塩酸濃度を下げることにより
化２で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類の
選択率を向上させることも可能である。

【０００７】本発明に用いる塩酸以外の酸水溶液として
は、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ギ酸等の有
機酸などの酸の水溶液が挙げられる。塩酸に変えてこれ
らの酸の水溶液を用いると、化２で表されるヒドロキシ
メチルハロゲノピリジン類が選択的に得られる。酸の濃
度は通常１０〜６０重量％が用いられ、酸の使用量は化
１で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対し
１．５〜５倍モルが好ましい。

【０００８】亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸アンモ
ニウムなどが挙げられる。亜硝酸塩は粉末のまま、もし
くは水溶液で使用することができるが、反応を効率的に
進めるため及び操作性を考えると飽和水溶液を用いるこ
とが適している。亜硝酸塩の使用量は化１で表されるア
ミノメチルハロゲノピリジン類に対し１．０〜５．０倍
モルが反応を効率よく進行させるため好ましい。かかる
亜硝酸塩処理方法の好ましい実施態様としては、−１０
℃〜１０℃の範囲で亜硝酸ナトリウムを１〜３時間かけ
て、化１で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類と
塩酸またはこれ以外の酸水溶液との混合物に滴下し、滴
下終了後同温度範囲で数時間熟成し、次いで３０〜９０
℃に１〜２時間保持する方法が挙げられる。生成した化
２で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類及び
化３で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類は、亜
硝酸塩処理終了液を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリで中和しｐＨ９〜１０にした後、有機溶媒例
えばトルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等により
抽出し、有機溶媒を留去後減圧下蒸留することにより容
易に分留される。

【０００９】このようにして生成した化２で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類は、亜硝酸塩処理終
了後、中和、抽出して得られるオイル層に塩素化剤を反
応させるだけで容易に化３で表されるクロロメチルハロ
ゲノピリジン類に転化される。ヒドロキシメチルハロゲ
ノピリジン類として亜硝酸塩処理終了後単離されたもの
を塩素化剤との反応に供することは、無論可能である。
塩素化剤としては塩化チオニル、オキシ塩化リンなどが
挙げられる。化２で表されるヒドロキシメチルハロゲノ
ピリジン類と塩素化剤との反応の好ましい実施態様とし
ては、塩素化剤を化２で表されるヒドロキシメチルハロ
ゲノピリジン類に対し１〜３倍モル用い、１０〜３０℃
で１〜２時間で亜硝酸塩処理終了後、中和、抽出して得
られるオイル層に滴下し、滴下終了後その温度で３時間
熟成して反応を完結させ方法が挙げられる。反応終了液
を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等で中和しｐＨ９〜
１０にした後、有機溶媒例えばトルエン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等により抽出し、有機溶媒を留去後
減圧下蒸留すれば、容易に単離精製されて高純度の化３
で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類が得られ
る。本発明の方法を実施例により説明するが本発明はそ
れらの実施例に限定されるものではない。

【００１１】

【実施例】

実施例１ ２ｌ四ツ口ガラス反応器に３５％塩酸５８５．５ｇ
（５．６１４ｍｏｌ）を仕込み２−クロロ−５−アミノ
メチルピリジン２００ｇ（１．４０４ｍｏｌ）を冷却し
ながら２０〜３０℃で１時間３０分で滴下した。次に４
０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液を２６６．３ｇ（１．
５４４ｍｏｌ）を氷バスで冷却しながら−８〜６℃で２
時間３０分で滴下した。滴下後、６℃で２時間熟成した
後４０℃に昇温しこの温度で１時間撹拌した。冷却後、
３０重量％炭酸カリウム水溶液７７５ｇ（１．６８４ｍ
ｏｌ）で中和しｐＨ９とした。ジクロロエタン２００ｇ
で４回抽出しオイル層９７９．４ｇを得、減圧下溶媒を
留去し残存する水を共沸脱水し濃縮オイル７９２ｇを得
た。ガスクロマトグラフィで分析したところ２−クロロ
−５−クロロメチルピリジンと２−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルピリジンの収率はそれぞれ５１．０％及び３
６．４％であった。

【００１２】実施例２ 実施例１で得られた濃縮オイル７９２ｇに塩化チオニル
１２１．８ｇ（１．０２３ｍｏｌ、２−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルピリジンの２．０倍モル）を２０℃で１
時間２０分で滴下し３時間熟成した。水５０ｇを加え過
剰の塩化チオニルを消去した後、３０重量％炭酸カリウ
ム水溶液５６５ｇ（１．２２８ｍｏｌ）で中和し、分液
して６７３．８ｇのオイル層を得た。これを濃縮し濃縮
液１９４．０ｇを得た。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィで分析したところ２−クロロ−５−クロロメチルピ
リジンが９７．５５％及び２−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルピリジンが０．５６％であり前者の収率は８３．
２％であった。又、この濃縮液を蒸留したところ２−ク
ロロ−５−クロロメチルピリジン１９０．２ｇ（沸点８
８〜９０℃／３ｍｍＨｇ、純度９９．５％）が２−クロ
ロ−５−アミノメチルピリジンからの収率８０．１％で
得られた。

【００１３】実施例３ ２００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に３５％塩酸４３．８ｇ
（０．４２ｍｏｌ）を仕込み塩化水素ガスを吹き込み飽
和状態にし、次に２−クロロ−５−アミノメチルピリジ
ン１０ｇ（０．０７０１ｍｏｌ）を冷却しながら２０〜
３０℃で１時間３０分で滴下した。塩化水素ガスを吹き
込みながら３０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液を４８．
４ｇ（０．２１ｍｏｌ）を氷バスで冷却して−８〜６℃
で２時間３０分で滴下した。滴下後、６℃で２時間熟成
した後４０℃に昇温し、この温度で１時間撹拌した。冷
却後、３０重量％炭酸カリウム水溶液で中和しｐＨ９と
した。ジクロロエタンで抽出しオイル層を得、減圧下溶
媒を留去し濃縮オイルを得てガスクロマトグラフィで分
析し２−クロロ−５−クロロメチルピリジン６．８９ｇ
（収率６０．６％）及び２−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルピリジン２．０５ｇ（収率２０．４％）を得た。

【００１４】実施例４ ２００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に３５％塩酸２１．９ｇ
（０．２１ｍｏｌ）、水１６．６ｇを仕込み、塩酸濃度
を２０％に調整し２−クロロ−５−アミノメチルピリジ
ン１０ｇ（０．０７０１ｍｏｌ）を冷却しながら２０〜
３０℃で１時間３０分で滴下した。次に３０％重量亜硝
酸ナトリウム水溶液を２４．２ｇ（０．１０５ｍｏｌ）
を用いた以外は実施例３と同様にして反応、後処理して
２−クロロ−５−クロロメチルピリジン３．４３ｇ（収
率３０．２％）及び２−クロロ−５−ヒドロキシメチル
ピリジン７．１５ｇ（収率７１．０％）を得た。次いで
実施例２と同様にして、得られた濃縮オイルを塩化チオ
ニルと反応し、後処理して濃縮液１０．０ｇを得た。こ
の濃縮液をガスクロマトグラフィで分析したところ、２
−クロロ−５−クロロメチルピリジンの２−クロロ−５
−アミノメチルピリジンからの収率は８２．０％であっ
た。

【００１５】実施例５ ２００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に９８％硫酸２１．１ｇ
（０．２１ｍｏｌ）及び水４２．９ｇを仕込み、硫酸濃
度を３０％に調整し２−クロロ−５−アミノメチルピリ
ジン１０ｇ（０．０７０１ｍｏｌ）を冷却しながら２０
〜３０℃で１時間３０分で滴下した。次に３０重量％亜
硝酸ナトリウム水溶液を４８．４ｇ（０．２１ｍｏｌ）
を用いた以外は実施例３と同様にして反応、後処理して
未反応２−クロロ−５−アミノメチルピリジン１．６３
ｇ（回収率１０．３％）、２−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルピリジン６．１１ｇ（収率６０．７％）を得た。
得られた２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン
４．０ｇ（０．０２７９ｍｏｌ）とトルエン５０ｇを２
００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に仕込み、これに塩化チオ
ニル６．６４ｇ（０．５５８ｍｏｌ）を２５〜２６℃で
１時間で滴下した。２５℃で１時間熟成を行った後、水
２０ｇを加えて過剰の塩化チオニルを消去し、３０重量
％炭酸カリウム水溶液で中和し、分液してトルエン層を
得、濃縮して濃縮残渣４．３７ｇを得た。ガスクロマト
グラフィーで分析したところ純度９７．９％で２−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルピリジンからの収率９４．６
％で２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを得た。

【００１６】

【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬等の中間体
として有用な化１で表されるクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を従来法に比べて簡便にまた安価に製造すること
ができる。

【手続補正書】

【提出日】平成４年１０月３０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 クロロメチルハロゲノピリジン類の製
造方法

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
て

【化２】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類及び

【化３】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造し、次いで化２で表されるヒド
ロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させ
ることを特徴とする化３で表されるクロロメチルハロゲ
ノピリジン類の製造方法。

【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を酸水溶液（但し、塩酸を除
く）中で亜硝酸塩で処理して

【化５】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化５で表される
ヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応
させることを特徴とする

【化６】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類の製造方法。

【化７】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を塩酸の存在下で亜硝酸塩で
処理して

【化８】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類及び

【化９】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造する際に、塩酸の使用量が化７
で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類１モル当り
塩化水素として４モル以上であることを特徴とする化８
で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類及び化
９で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類の製造方
法。

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はクロロメチルハロゲノピ
リジン類の製造方法に関する。クロロメチルハロゲノピ
リジン類は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物
である。

【０００２】

【従来の技術】クロロメチルハロゲノピリジン類に関す
る公知の製造方法を２−クロロ−５−クロロメチルピリ
ジンを例にあげて説明すると、次の方法がある。 ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸を硫酸の存
在下２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルとしオキシ塩化リンで２−クロロ−５−ピリジン
カルボン酸メチルエステルとし、ソジウムボロハイドラ
イドで２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジンとし
た後、塩化チオニルで塩素化して２−クロロ−５−クロ
ロメチルピリジンを製造する方法（特開平２−１７
１）。 ニコチン酸を塩素化、アルコキシ化、加水分解、水素
化して２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジンを製
造した後、塩化チオニルで塩素化して２−クロロ−５−
クロロメチルピリジンを製造する方法（特開平２−２１
２４７５）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】の方法は、入手しに
くい２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸を出発原
料としていることや還元剤として高価なソジウムボロハ
イドライドを使用しているので、工業的な製法として満
足できるものではない。の方法は、安価なニコチン酸
を出発原料としているが工程が５工程と長く好ましい方
法とは言えない。本発明の目的は、かかる従来法の欠点
を解消したクロロメチルハロゲノピリジン類を製造する
新規な方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の製
造方法を改良すべく種々検討した結果、比較的入手しや
すいアミノメチルハロゲノピリジン類を出発原料とし、
これを塩酸またはこれ以外の酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理し、ついで得られたヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類を塩素化剤と反応させてクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を製造することにより、従来法の欠点を解消でき
ることを見出し本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、

【化１０】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
て

【化１１】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類及び

【化１２】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造し、次いで化１１で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応さ
せることを特徴とする化１２で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類の製造方法、並びに化１０で表される
アミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液（但し、塩
酸を除く）中で亜硝酸塩で処理して化１１で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化
１１で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を
塩素化剤と反応させることを特徴とする化１２で表され
るクロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法に関する
ものである。

【０００６】出発原料である化１０で表されるアミノメ
チルハロゲノピリジン類は、相当するシアノハロゲノピ
リジン類をラネ−ニッケル触媒等の還元触媒を用いた接
触還元反応することにより容易に製造できる化合物であ
る。またシアノハロゲノピリジン類はピリジンカルボン
酸の等価体である安価なシアノピリジン類をハロゲン化
すれば製造される。この化１０で表されるアミノメチル
ハロゲノピリジン類としては、２−クロロ−５−アミノ
メチルピリジン、２−クロロ−３−アミノメチルピリジ
ン、２−クロロ−４−アミノメチルピリジン、２−ブロ
モ−５−アミノメチルピリジン、２−ブロモ−３−アミ
ノメチルピリジン、２−ブロモ−４−アミノメチルピリ
ジンなどが挙げられる。化１０で表されるアミノメチル
ハロゲノピリジン類を亜硝酸塩で処理するに当たり塩酸
を用いる場合は、化１１で表されるヒドロキシメチルハ
ロゲノピリジン類及び化１２で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類が同時に得られる。塩酸の使用量は、
化１０で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対
し３倍モル以上（塩化水素として）が好ましく、より好
ましくは４〜１０倍モル（塩化水素として）である。塩
酸は、通常、市販の３５％塩酸が用いられ、これに塩化
水素ガスを吹き込み塩酸濃度を上げて反応することによ
り化１２で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類の
選択性を向上させることも可能である。逆に、水を加え
て塩酸濃度を下げることにより化１１で表されるヒドロ
キシメチルハロゲノピリジン類の選択率を向上させるこ
とも可能である。

【０００７】本発明に用いる塩酸以外の酸水溶液として
は、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ギ酸等の有
機酸などの酸の水溶液が挙げられる。塩酸に変えてこれ
らの酸の水溶液を用いると、化１１で表されるヒドロキ
シメチルハロゲノピリジン類が選択的に得られる。酸の
濃度は通常１０〜６０重量％が用いられ、酸の使用量は
化１０で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対
し１．５〜５倍モルが好ましい。

【０００８】亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸アンモ
ニウムなどが挙げられる。亜硝酸塩は粉末のまま、もし
くは水溶液で使用することができるが、反応を効率的に
進めるため及び操作性を考えると飽和水溶液を用いるこ
とが適している。亜硝酸塩の使用量は化１０で表される
アミノメチルハロゲノピリジン類に対し１．０〜５．０
倍モルが反応を効率よく進行させるため好ましい。かか
る亜硝酸塩処理方法の好ましい実施態様としては、−１
０℃〜１０℃の範囲で亜硝酸ナトリウムを１〜３時間か
けて、化１０で表されるアミノメチルハロゲノピリジン
類と塩酸またはこれ以外の酸水溶液との混合物に滴下
し、滴下終了後同温度範囲で数時間熟成し、次いで３０
〜９０℃に１〜２時間保持する方法が挙げられる。生成
した化１１で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類及び化１２で表されるクロロメチルハロゲノピリジ
ン類は、亜硝酸塩処理終了液を炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム等のアルカリで中和しｐＨ９〜１０にした後、
有機溶媒例えばトルエン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等により抽出し、有機溶媒を留去後減圧下蒸留するこ
とにより容易に分留される。

【０００９】このようにして生成した化１１で表される
ヒドロキシメチルハロゲノピリジン類は、亜硝酸塩処理
終了後、中和、抽出して得られるオイル層に塩素化剤を
反応させるだけで容易に化１２で表されるクロロメチル
ハロゲノピリジン類に転化される。ヒドロキシメチルハ
ロゲノピリジン類として亜硝酸塩処理終了後単離された
ものを塩素化剤との反応に供することは、無論可能であ
る。

【００１０】塩素化剤としては塩化チオニル、オキシ塩
化リンなどが挙げられる。化１１で表されるヒドロキシ
メチルハロゲノピリジン類と塩素化剤との反応の好まし
い実施態様としては、塩素化剤を化１１で表されるヒド
ロキシメチルハロゲノピリジン類に対し１〜３倍モル用
い、１０〜３０℃で１〜２時間で亜硝酸塩処理終了後、
中和、抽出して得られるオイル層に滴下し、滴下終了後
その温度で３時間熟成して反応を完結させ方法が挙げら
れる。反応終了液を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
で中和しｐＨ９〜１０にした後、有機溶媒例えばトルエ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等により抽出し、有
機溶媒を留去後減圧下蒸留すれば、容易に単離精製され
て高純度の化１２で表されるクロロメチルハロゲノピリ
ジン類が得られる。本発明の方法を実施例により説明す
るが本発明はそれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００１１】

【実施例】 実施例１ ２ｌ四ツ口ガラス反応器に３５％塩酸５８５．５ｇ
（５．６１４ｍｏｌ）を仕込み２−クロロ−５−アミノ
メチルピリジン２００ｇ（１．４０４ｍｏｌ）を冷却し
ながら２０〜３０℃で１時間３０分で滴下した。次に４
０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液を２６６．３ｇ（１．
５４４ｍｏｌ）を氷バスで冷却しながら−８〜６℃で２
時間３０分で滴下した。滴下後、６℃で２時間熟成した
後４０℃に昇温しこの温度で１時間撹拌した。冷却後、
３０重量％炭酸カリウム水溶液７７５ｇ（１．６８４ｍ
ｏｌ）で中和しｐＨ９とした。ジクロロエタン２００ｇ
で４回抽出しオイル層９７９．４ｇを得、減圧下溶媒を
留去し残存する水を共沸脱水し濃縮オイル７９２ｇを得
た。ガスクロマトグラフィで分析したところ２−クロロ
−５−クロロメチルピリジンと２−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルピリジンの収率はそれぞれ５１．０％及び３
６．４％であった。

【００１２】実施例２ 実施例１で得られた濃縮オイル７９２ｇに塩化チオニル
１２１．８ｇ（１．０２３ｍｏｌ、２−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルピリジンの２．０倍モル）を２０℃で１
時間２０分で滴下し３時間熟成した。水５０ｇを加え過
剰の塩化チオニルを消去した後、３０重量％炭酸カリウ
ム水溶液５６５ｇ（１．２２８ｍｏｌ）で中和し、分液
して６７３．８ｇのオイル層を得た。これを濃縮し濃縮
液１９４．０ｇを得た。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィで分析したところ２−クロロ−５−クロロメチルピ
リジンが９７．５５％及び２−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルピリジンが０．５６％であり前者の収率は８３．
２％であった。又、この濃縮液を蒸留したところ２−ク
ロロ−５−クロロメチルピリジン１９０．２ｇ（沸点８
８〜９０℃／３ｍｍＨｇ、純度９９．５％）が２−クロ
ロ−５−アミノメチルピリジンからの収率８０．１％で
得られた。

【００１３】実施例３ ２００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に３５％塩酸４３．８ｇ
（０．４２ｍｏｌ）を仕込み塩化水素ガスを吹き込み飽
和状態にし、次に２−クロロ−５−アミノメチルピリジ
ン１０ｇ（０．０７０１ｍｏｌ）を冷却しながら２０〜
３０℃で１時間３０分で滴下した。塩化水素ガスを吹き
込みながら３０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液を４８．
４ｇ（０．２１ｍｏｌ）を氷バスで冷却して−８〜６℃
で２時間３０分で滴下した。滴下後、６℃で２時間熟成
した後４０℃に昇温し、この温度で１時間撹拌した。冷
却後、３０重量％炭酸カリウム水溶液で中和しｐＨ９と
した。ジクロロエタンで抽出しオイル層を得、減圧下溶
媒を留去し濃縮オイルを得てガスクロマトグラフィで分
析し２−クロロ−５−クロロメチルピリジン６．８９ｇ
（収率６０．６％）及び２−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルピリジン２．０５ｇ（収率２０．４％）を得た。

【００１４】実施例４ ２００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に３５％塩酸２１．９ｇ
（０．２１ｍｏｌ）、水１６．６ｇを仕込み、塩酸濃度
を２０％に調整し２−クロロ−５−アミノメチルピリジ
ン１０ｇ（０．０７０１ｍｏｌ）を冷却しながら２０〜
３０℃で１時間３０分で滴下した。次に３０％重量亜硝
酸ナトリウム水溶液を２４．２ｇ（０．１０５ｍｏｌ）
を用いた以外は実施例３と同様にして反応、後処理して
２−クロロ−５−クロロメチルピリジン３．４３ｇ（収
率３０．２％）及び２−クロロ−５−ヒドロキシメチル
ピリジン７．１５ｇ（収率７１．０％）を得た。次いで
実施例２と同様にして、得られた濃縮オイルを塩化チオ
ニルと反応させ、後処理して濃縮液１０．０ｇを得た。
この濃縮液をガスクロマトグラフィで分析したところ、
２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの２−クロロ−
５−アミノメチルピリジンからの収率は８２．０％であ
った。

【００１５】実施例５ ２００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に９８％硫酸２１．１ｇ
（０．２１ｍｏｌ）及び水４２．９ｇを仕込み、硫酸濃
度を３０％に調整し２−クロロ−５−アミノメチルピリ
ジン１０ｇ（０．０７０１ｍｏｌ）を冷却しながら２０
〜３０℃で１時間３０分で滴下した。次に３０重量％亜
硝酸ナトリウム水溶液を４８．４ｇ（０．２１ｍｏｌ）
を用いた以外は実施例３と同様にして反応、後処理して
未反応２−クロロ−５−アミノメチルピリジン１．６３
ｇ（回収率１０．３％）、２−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルピリジン６．１１ｇ（収率６０．７％）を得た。
得られた２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン
４．０ｇ（０．０２７９ｍｏｌ）とトルエン５０ｇを２
００ｍｌ四ツ口ガラス反応器に仕込み、これに塩化チオ
ニル６．６４ｇ（０．５５８ｍｏｌ）を２５〜２６℃で
１時間で滴下した。２５℃で１時間熟成を行った後、水
２０ｇを加えて過剰の塩化チオニルを消去し、３０重量
％炭酸カリウム水溶液で中和し、分液してトルエン層を
得、濃縮して濃縮残渣４．３７ｇを得た。ガスクロマト
グラフィーで分析したところ純度９７．９％で２−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルピリジンからの収率９４．６
％で２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを得た。

【００１６】

【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬等の中間体
として有用な化１０で表されるクロロメチルハロゲノピ
リジン類を従来法に比べて簡便にまた安価に製造するこ
とができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるアミノ
   メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
   て 【化２】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロキシメチ
   ルハロゲノピリジン類及び 【化３】 （式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロメチルハ
   ロゲノピリジン類を製造し、次いで化２で表されるヒド
   ロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させ
   ることを特徴とする化３で表されるクロロメチルハロゲ
   ノピリジン類の製造方法。
2. 【請求項２】 化１で表されるアミノメチルハロゲノピ
   リジン類が２−クロロ−５−アミノメチルピリジンであ
   る請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 【化１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表され
   るアミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液（但し、
   塩酸を除く）中で亜硝酸塩で処理して 【化２】（式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロ
   キシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化２で
   表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化
   剤と反応させることを特徴とする 【化３】（式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロ
   メチルハロゲノピリジン類の製造方法。
4. 【請求項４】 化１で表されるアミノメチルハロゲノピ
   リジン類が２−クロロ−５−アミノメチルピリジンであ
   る請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 【化１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表され
   るアミノメチルハロゲノピリジン類を塩酸の存在下で亜
   硝酸塩で処理して 【化２】（式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるヒドロ
   キシメチルハロゲノピリジン類及び 【化３】（式中、Ｘは前記に同じ。）で表されるクロロ
   メチルハロゲノピリジン類を製造する際に、塩酸の使用
   量が化１で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類１
   モル当り塩化水素として４モル以上であることを特徴と
   する化２で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン
   類及び化３で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類
   の製造方法。