CN117756806A

CN117756806A - 一种托法替布中间体的制备方法

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Publication number: CN117756806A
Application number: CN202211131805.0A
Authority: CN
Inventors: 翟立海; 王少林; 余军厚; 李廷武
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-09-16
Filing date: 2022-09-16
Publication date: 2024-03-26

Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种托法替布中间体的制备方法。本发明的以4‑羟基‑7(H)‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶和(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺为起始物料在自由基引发剂及催化剂的作用下反应，所得产物经脱保护后得托法替布中间体关键中间体N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺。本路线避免使用剧毒试剂三氯氧磷活化羟基，污染性小，同时也避免了仲氨的上保护、脱保护得繁琐操作，简化了合成路线，安全性高，降低了工艺成本，更适合工业放大。

Description

一种托法替布中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种托法替布中间体的制备方法。

背景技术

托法替布(Tofacitinib)是由辉瑞开发的JAK1/3激酶抑制剂，2012年11月06日，美国食品和药物监督管理局(FDA)批准其上市申请，用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。截至目前，该药已在80多个国家被批准使用，于2017年03月10日获CFDA批准上市许可。产品自面世以来，全世界约有十万多名患者使用过该药。托法替布的化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，CAS号为477600-75-2，分子式为C₁₆H₂₀N₆O，分子量为312.38，结构式如下：

现有技术报道的托法替布的制备方法中，大多先合成关键中间体：N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺，结构如下：

对于该托法替布关键中间体的制备方法，主要有以下几条路线：

路线一：以4-氯-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶为起始物料：专利CN02810817使其直接与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺缩合，产率低并且反应时间长，副反应产物较多，产物需要硅胶柱分离，最后通过氢化脱保护得到关键中间体；专利200680027901先将4-氯-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶磺酰化，再与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺缩合，有助于减少副反应提高收率，随后经过两步脱保护得到关键中间体，该方法合成步骤明显增多，原子经济性降低，另外，该方法会产生对甲苯磺酸酯，其为已知的基因毒性杂质，在用氢氧化钠溶液水解脱除对甲苯磺酰基保护基时，也存在着无法完全除去的风险，合成路线如下：

路线二：以2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶为起始物料：专利200680027901使其直接与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺缩合，不仅容易发生两个氯均被缩合的副反应，还易产生自身缩合副产物，最后通过氢化脱氯脱苄得到关键中间体；专利CN 105732641先将2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶进行苄基保护，在随后与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺缩合时有助于降低自身缩合副产物，但仍会产生两个氯均被缩合的副反应，然后经还原脱氯脱苄得到关键中间体，该方法中脱氯和脱苄基过程反应时间较长，并且原料反应不彻底，影响产品收率，同时也会给后续产品分离带来困难，合成路线如下：

在现有制备4-氯-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶与2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶的工艺方法中多需要用到剧毒、强刺激性的三氯氧磷，合成路线如下：

中国专利申请CN111349100、CN111454261、CN109563098、CN105218554、CN105622616、CN107722012、CN101830904、CN104860950、CN108794479、CN109824675等以4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶为底物，在过量三氯氧磷作用下制备得到4-氯-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶；相似的，专利CN 102977104、CN110950806、WO2007/12953、US2010/3250、CN114230572、文献European Journal of Medicinal Chemistry,2012,52,205-212、Tetrahedron,2014,70,4947-4956等以2,4-二羟基-7H吡咯[2,3-D]嘧啶为底物，在过量三氯氧磷作用下制备得到2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶。

中国专利申请CN110204549，报道了一种以4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶为原料，经上保护、脱保护、脱苄基4步反应得托法替布关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺，该工艺反应步骤繁琐，4步收率仅有43.9％，合成路线如下：

综上所述，现有工艺关于托法替布关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备中，需要先经过三氯氧磷氯化，该方法反应结束后需要通过减压蒸馏的方式除去过量的三氯氧磷，废弃的三氯氧磷遇水或湿空气反应剧烈，生成磷酸和氯化氢，具有较大的潜在危险性废酸废水量大，致使环保成本较高；另一方面以4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶为原料，经上保护、脱保护操作繁琐，收率低，因此寻求新的托法替布关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备方法，是目前急需解决的问题。

发明内容

针对以上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产托法替布中间体的合成路线及方法。本路线中避免使用剧毒试剂三氯氧磷、污染性小，同时也避免了上保护、脱保护得繁琐操作，简化了合成路线，安全性高，降低了工艺成本，更适合工业放大。

本发明具体通过如下技术方案实现：

以4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶为底物，在催化剂及自由基引发剂作用下与(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺进行自由基反应，最后通过氢化脱保护，实现关键中间体的高效合成，合成路线如下：

一种托法替布关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备方法，具体包括如下步骤：

化合物I-1的制备

将化合物SM-1、化合物SM-2、引发剂、催化剂加入有机溶剂中，控温至反应结束，反应液经冷却析晶得化合物I-1。

优选地，所述引发剂选自二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈中的一种，其中特别优选二叔丁基过氧化物。

优选地，所述催化剂选自乙酰丙酮酸铜、三氟甲烷磺酸铜、双(六氟乙酰丙酮)合铜、双(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)化铜中的一种，其中特别优选乙酰丙酮酸铜。

优选地，所述化合物SM-1、化合物SM-2、引发剂、催化剂的投料摩尔比为：1.0：1.0～1.8:1.8～2.5:0.02～0.1，其中特别优选1.0:1.1:2.0:0.05。

优选地，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-乙基-N-甲基-甲酰胺中的一种，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。

优选地，所述反应温度为90～130℃。

优选地，在一优选方案中反应结束后需要进行后处理，所述后处理操作为：冷却，将反应液倒入水中，搅拌析晶，抽滤，70℃将滤饼用乙醇/水打浆、冷却、抽滤、干燥得白色固体化合物I-1。

化合物I的制备

将化合物I-1、氢氧化钯碳加入甲醇中，通入氢气，55～65℃反应，反结束后反应液冷却，反应液经硅藻土过滤，减压蒸除滤液，浓缩物经正己烷打浆、抽滤、干燥得白色固体化合物I。

优选地，叔叔化合物I-1与氢氧化钯碳的投料质量比为：1：0.1。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

1、本发明合成方法的反应步骤少，原子经济性高；

2、避免使用剧毒试剂三氯氧磷、废物排放少，污染性小，环保成本低；

3、有效地减少了结构中活泼位点发生的副反应，减少了杂质的生成，纯化简单，收率高，成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

对本发明得到的化合物结构确证：

化合物I-1结构表征

ESI-MS(m/z)336.23[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝8.05(s,1H),7.36-7.28(m,5H),7.24-7.20(m,1H),7.06(d,1H),6.62(d,1H),5.08(bs,1H),3.58-3.52(m,5H),2.85(dd,1H),2.68(dd,1H),2.65-2.59(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.70-1.63(m,1H),0.98(d,3H).

关键中间体I结构表征

ESI-MS(m/z)246.18[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝11.61(s,1H),8.08(s,1H),7.11(d,1H),6.52(d,1H),4.78(s,1H),3.31(s,3H),3.09-3.14(m,1H),2.78-2.84(m,2H),2.74(m,1H),2.29-2.32(m,1H),1.70-1.76(m,1H),1.44-1.48(m,2H),0.96(d,3H).

化合物I-1的制备

实施例1

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(48.03g，220mmol)、二叔丁基过氧化物(58.49g，400mmol)、Cu(acac)₂(2.62g，10mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，100℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率98.5％，HPLC纯度99.92％。

实施例2

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(43.67g，200mmol)、过氧化二异丙苯(108.15g，400mmol)、Cu(acac)₂(2.62g，10mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，100℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率94.4％，HPLC纯度99.65％。

实施例3

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(78.60g，360mmol)、过氧化二苯甲酰(96.89g，400mmol)、Cu(acac)₂(2.62g，10mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，100℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率95.3％，HPLC纯度99.55％。

实施例4

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(48.03g，220mmol)、二叔丁基过氧化物(52.64g，360mmol)、三氟甲烷磺酸铜(3.62g，10mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，100℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率94.8％，HPLC纯度99.75％

实施例5

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(48.03g，220mmol)、二叔丁基过氧化物(73.11g，500mmol)、双(六氟乙酰丙酮)合铜(4.77g，10mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，100℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率95.3％，HPLC纯度99.51％

实施例6

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(48.03g，220mmol)、偶氮二异丁腈(65.68g，400mmol)、Cu(acac)₂(1.05g，4mmol)加入N,N-二乙基甲酰胺(500mL)中，90℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率93.8％，HPLC纯度99.68％。

实施例7

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(48.03g，220mmol)、二叔丁基过氧化物(58.49g，400mmol)、Cu(acac)₂(5.24g，20mmol)加入N,N-二乙基甲酰胺(500mL)中，130℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率94.5％，HPLC纯度99.55％。

实施例8

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(48.03g，220mmol)、二叔丁基过氧化物(43.87g，300mmol)、Cu(acac)₂(0.52g，2mmol)加入N-乙基-N-甲基-甲酰胺(500mL)中，85℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率85.3％，HPLC纯度98.56％。

实施例9

将4-羟基-7(H)-吡咯并[2,3-D]嘧啶(27.00g，200mmol)、(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(87.34g，400mmol)、二叔丁基过氧化物(76.04g，520mmol)、双(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)化铜(9.46g，22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，135℃反应10小时。冷却，将反应液倒入水(2.5L)中，搅拌析晶，抽滤。于70℃将滤饼用乙醇/水(2.0L，体积比1:1)打浆1小时，冷却，抽滤，60～70℃干燥得白色固体化合物I-1，收率83.6％，HPLC纯度97.88％。

化合物I的制备

将化合物I-1(33.54g，100mmol)、氢氧化钯碳(3.35g以氢氧化钯量计算)加入甲醇(500ml)中，通入氢气(0.4-0.6MPa)，55-65℃反应8小时。冷却，硅藻土过滤并在减压下蒸发滤液。向浓缩物中加入正己烷打浆1小时，抽滤，60～70℃干燥得白色固体(23.13g，94.3mmol)，收率98.3％，HPLC纯度99.95％。

对比实施例

在反应瓶中加入135g 4-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶、650ml乙腈和345g碳酸钾,最后滴加439g TsCl，中控反应，反应结束后，过滤，水洗，得中间体3，收率：85％；

在反应瓶中加入160g中间体2、326g中间体3、265g碳酸钠和650mlDMF，100℃反应，反应10个小时，冷却，减压蒸馏溶剂，加入2L水，过滤，干燥，得中间体4，收率：66％；

在反应瓶中加入260g中间体4、1.3Kg 30％氢氧化钠水溶液，升温至90℃反应，反应6个小时，反应结束后加水，室温搅拌，过滤，水洗，干燥，得中间体5，收率：67％；

在高压釜中加入130g中间体5、130ml水和900ml甲醇，氮气置换，通入氢气至3atm，50℃反应，反应结束后，氮气置换，过滤，滤液浓缩，过滤，干燥，得产品N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺，收率73％。

Claims

1.一种托法替布中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

步骤1：将化合物SM-1、化合物SM-2、引发剂、催化剂加入有机溶剂中，控温至反应结束，反应液经冷却析晶得化合物I-1；

步骤2：将化合物I-1、氢氧化钯碳加入甲醇中，通入氢气，55～65℃反应，反结束后反应液冷却，反应液经硅藻土过滤，减压蒸除滤液，浓缩物经正己烷打浆、抽滤、干燥得托法替布关键中间体体化合物I；

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述引发剂选自二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述催化剂选自乙酰丙酮酸铜、三氟甲烷磺酸铜、双(六氟乙酰丙酮)合铜、双(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)化铜中的一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述化合物SM-1、化合物SM-2、引发剂、催化剂的投料摩尔比为：1.0:1.0～1.8:1.8～2.5:0.02～0.1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-乙基-N-甲基-甲酰胺中的一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述反应温度为90～130℃。