KR20240051999A - 방향족 고리 함유 생물학적 길항제, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

방향족 고리 함유 생물학적 길항제, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20240051999A
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후아링 샤오
지아창 뚱
싱윈 루
창 리우
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상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드
장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드
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Abstract

일반식 (I)로 표시되는 방향족 고리 함유 생물학적 길항제 또는 이의 입체이성질체, 이의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 당뇨병, 신장 질환 또는 고혈압 치료용 약물의 제조에서의 용도를 제공한다.

Description

방향족 고리 함유 생물학적 길항제, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 생물의학 분야에 속하며, 구체적으로 방향족 고리 함유 생물학적 길항제, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
국소분절사구체경화증(FSGS)은 신증후군의 증상 중 하나이고, 말기 신장 질환의 주요 원인이며, 발병기전이 복잡하여 아직까지도 완전히 밝혀지지 않았다. 현재 글루코코르티코이드 및 면역 억제제를 위주로 하는 약물 치료는 반응성이 좋지 않고, FSGS의 발생과 진행을 이상적으로 제어할 수 없으며, 부작용이 현저하다. 현재 승인된 FSGS 치료 방법은 없고, FSGS 치료의 완전 관해율은 30% 미만이며, 환자의 3분의 1은 5년 후 만성 신부전으로 진행되어 생명 유지를 위해 장기 투석이나 신장 이식이 필요하고, 가족과 사회에 심각한 재정적 부담을 안겨주어, 새로운 치료 방법을 모색하는 것이 초점이 되었다.
FSGS 외에도, 사구체 손상을 특징으로 하는 다른 신장 질환 또는 병증은 IgA 신증 및 특발성 막성 신증을 포함한다. 버거병이라고도 불리는 IgA 신증은 신장에 면역글로불린 A(IgA)가 축적되어 발생한다. 신장에 IgA가 존재하면 염증, 신장 사구체 손상, 단백뇨를 포함한 신장 기능 손상을 유발할 수 있다. 일부 경우에는 IgA 신증 환자가 ESRD로 진행될 수 있다. IgA 신증은 전 세계에서 가장 흔히 볼 수 있는 사구체신염이다. 약 30%의 환자에게서 사구체 여과율이 10년 이내에 약 50% 감소하는 것으로 관찰되었다. IgA 신증 환자는 갈락토스 결핍 IgA1 항체에 대한 IgG 자가항체가 발생한다. 이로 인해 메산지움에 이러한 항체가 침착되고 보체가 활성화된다. IgA 신증 환자의 기본 치료에는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)을 차단하여 위험 요인, 특히 고혈압을 제거하는 것이 포함된다. 면역 억제는 다양한 연구에서도 연구되었으나 유의한 이점이 관찰되지 않았다. 호르몬 요법의 일반적인 부작용으로는 혈당 증가, 골다공증, 감염 등이 있다. 따라서, 다양한 신장 질환 또는 병증(예: FSGS, IgA 신증 및 IMN)을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 여전히 필요하다.
내인성 혈관 활성 펩티드인 안지오텐신 II(AngII)와 엔도텔린-1(ET-1)은 두 가지 강력한 혈관 수축 물질이고, 다양한 질환(당뇨병성 신증, 심부전 및 만성 또는 지속적 혈압 상승 포함)과 관련된 혈관 긴장도 및 병리학적 조직 재형성을 제어하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)은 혈압, 체액 및 나트륨 균형을 조절하며, RAAS의 과도한 활성화는 전신 및 국소 사구체 모세혈관 고혈압을 촉진하여 사구체 혈역학적 손상을 유발하고, 전섬유화 및 전염증 경로를 통해 신장 손상 및 신장 섬유증을 유발할 수 있다. 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)와 같은 RAAS 시스템 약물은 당뇨병성 신증, 심부전, 만성 또는 지속적 혈압 상승을 치료하는 데 사용되어 왔다. 또한, 더 많은 데이터들은 고혈압 및 당뇨병성 신증에서 ETA 수용체 길항제(ERAs)의 잠재적인 치료 이점을 증명한다.
연구에 따르면 ARB와 ERA의 조합은 혈압 조절 및 병리학적 조직 재형성에 AngII와 ET-1이 함께 작용하여 시너지 효과를 생성하는 것으로 나타났다. AngII 수준의 증가는 ET-1 합성과 혈관 수축 작용을 촉진하고, ETA에 의한 ET 수용체 차단은 AngII에 의해 유발된 혈관 수축을 감소시키고 혈장 내 알도스테론을 감소시킬 수 있다. ARB는 AT1 수용체에 대한 AngII의 효과를 차단할 뿐만 아니라 ET-1의 생성도 제한한다. 따라서, AngII와 ET-1 활성을 동시에 차단하면 두 물질을 단독으로 차단하는 것보다 더 나은 효능을 제공할 수 있다. 또한, ARB는 당뇨병성 신증 환자의 표준 치료법이지만, 2상 임상 개발에서는 이중 길항제(ARB 및 ERA)가 FSGS 환자의 단백뇨 변화를 개선할 수 있다는 것이 보고되었다. 따라서 AT1/ETA 이중표적 길항기전을 갖는 약물은 신장 질환을 치료할 수 있는 가능성을 가지고, 약물 개발에 있어서 큰 의미를 갖는다.
국제 출원 WO 2018071784에서는 레트로핀(Retrophin)이 개발한 AT1/ETA 이중표적 길항제인 스파르센탄(Sparsentan)이 전임상 연구에서 우수한 항사구체섬유증 작용을 가지고, 임상 2상에서 FSGS 환자의 단백뇨 수준을 개선하는 것으로 입증되었으며, FSGS 및 IgA 신증 치료를 위한 3상 임상 시험을 시작한 것으로 알려졌다. 본 프로젝트는 신증후군(FSGS, IgA 신증, 당뇨병성 신증 등 포함)을 보다 효율적으로 치료하기 위한 AT1/ETA 이중표적 길항제를 개발하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 목적은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이고, 그 구조는 다음과 같으며:
여기서,
X1은 N 또는 CR1이고;
X2는 N 또는 CR2이며;
X3은 N 또는 CR3이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
L1은 -(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1O-, -O(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1S-, -S(CRaRb)n1-, -(CH2)n1C(O)NRa-, -(CH2)n1NRaC(O)-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRa-, -(CH2)n1NRaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1NRa-로부터 선택되며;
L2는 -(CH2)n2-, -(CH2)n2NRc-, -(CH2)n2C(O)NRc-, -(CH2)n2C(O)NRcS(O)m2-, -(CH2)n2NRcC(O)-, -(CH2)n2S(O)m2-, -(CH2)n2S(O)m2NRc-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)NRd-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)O(CH2)n3-, -(CH2)n2NRcS(O)m2- 또는 -(CH2)n2NRcS(O)m2NRdC(O)-로부터 선택되고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티오기, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n4C(O)RA1, -(CH2)n4C(O)ORA1, -(CH2)n4C(O)NRA1RB1 또는 -(CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2-, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2-, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
또는, R1과 Ra는 연결되어 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Ra, Rb, Rc, Rd, RA1, RA2, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n1 내지 n6은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 및
m1 및 m2는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, R2 및 R5는 인접한 원자와 함께 헤테로고리기를 형성하고, 상기 헤테로고리기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 고리 A는 C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 고리 A는 5-10원 헤테로고리기 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 고리 A는 5-6원 질소 함유 모노헤테로고리기, 6-10원 질소 함유 스피로헤테로고리기 또는 5-6원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 고리 A는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, , , , 또는 로부터 선택된다.
Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티오기, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-12원 헤테로아릴, -(CH2)n4C(O)RA1, -(CH2)n4C(O)ORA1, -(CH2)n4C(O)NRA1RB1 또는 -(CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
바람직하게는, Ra는 독립적으로 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소기, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, -(CH2)n4C(O)ORA1, 및 (CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고; RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며;
보다 바람직하게는, Ra는 독립적으로 옥소기, C1-4알킬, C1-3히드록시알킬, -(CH2)n4C(O)ORA1, 및 (CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고; RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
가장 바람직하게는, Ra는 독립적으로 옥소기, n-프로필, n-부틸, 카르복실, 에틸, -CH2OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, , , 또는 로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가로 일반식 (II)로 표시되며:
X1은 N 또는 CR1이고;
X2는 N 또는 CR2이며;
X3은 N 또는 CR3이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
L1은 -(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1O-, -O(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1S-, -S(CRaRb)n1-, -(CH2)n1C(O)NRa-, -(CH2)n1NRaC(O)-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRa-, -(CH2)n1NRaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1NRa-로부터 선택되며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2-, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2-, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
또는, R7과 R8은 연결되어 C3-8시클로알킬, 5-8원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 C3-8시클로알킬, 5-8원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
n1, n5 및 n6은 0, 1, 2 또는 3이고; 및
m1은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가로 일반식 (VIII-1) 또는 일반식 (VIII-2)로 표시되며:
또는
상기 식에서, L1, X1, X2, X3, R7 및 R8의 정의는 제2항에 기재된 바와 같고;
일반식 (VIII-1)의 경우, L1이 CH2이고, R7 및 R8이 모두 메틸이며, R1이 인 경우, X1, X2, 및 X3 중 적어도 하나는 CH가 아니다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 L1은 -CRaRb-, -CRaRbO-, -OCRaRb-, -CRaRbS- 또는 -SCRaRb-로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 L1은 -CH2-, -CD2- 또는 -CH2O-로부터 선택되고;
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 R1과 R7은 연결되어 8-20원 헤테로고리기로부터 선택되는 것을 형성하고, 상기 헤테로고리기는 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R1과 R7은 연결되어 8-14원 헤테로고리기로부터 선택되는 것을 형성한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, R1과 R7은 연결되어 8-14원 산소 함유 헤테로고리기로부터 선택되는 것을 형성한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 X1, X2 및 X3은 모두 CH이고;
L1은 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
바람직하게는, 상기 R1은 H, -CH3, -CH2CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 R7은 중수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되고;
상기 R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 R8은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가로 일반식 (II-1)로 표시되며:
L1은 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
R1은 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되며, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
추가로, R1은 바람직하게는 -CH3, -CH2CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 로부터 선택되며;
R7은 할로겐로부터 선택되며, 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬, 보다 바람직하게는 염소로부터 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 일반식 (II-1)에서,
L1은 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
R1은 -(CH2)n5O(CH2)n6RA2이며, n5는 1 또는 2이고, n6은 0이며, RA2는 C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬 또는 C1-3할로알킬로부터 선택되고;
R7은 불소, 염소, 및 브롬으로부터 선택되며, 바람직하게는 염소로부터 선택되고;
R8은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 일반식 (II-1)에서,
L1은 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
R1은 이며;
R7은 불소, 염소, 및 브롬으로부터 선택되며, 바람직하게는 염소로부터 선택되고;
R8은 메틸이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가로 일반식 (III)로 표시되며:
여기서,
L2는 -(CH2)n2C(O)NRc-, -(CH2)n2C(O)NRcS(O)m2-, -(CH2)n2NRcC(O)-, -(CH2)n2S(O)m2-, -(CH2)n2S(O)m2NRc-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)NRd-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)O(CH2)n3-, -(CH2)n2NRcS(O)m2- 또는 -(CH2)n2NRcS(O)m2NRdC(O)-로부터 선택되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
n2 및 n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
m2는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 L2는 -C(O)NRc-, -C(O)NRcS(O)2-, -NRcC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NRc-, -S(O)2NRcC(O)-, -S(O)2NRcC(O)NRd-, -S(O)2NRcC(O)OCH2-, -NRcS(O)2- 또는 -NRcS(O)2NRdC(O)-로부터 선택되고;
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 L2는 -C(O)NH-, -C(O)NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2NHC(O)-, -S(O)2NHC(O)NH-, -S(O)2NHC(O)O-, -S(O)2NHC(O)OCH2-, -NHS(O)2- 또는 -NHS(O)2NHC(O)-로부터 선택되며;
상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 R6은 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 R6은 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 디히드로테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온 또는 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 디히드로테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온 또는 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]이속사졸릴은 선택적으로 옥소기, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (IV)로 표시되며:
,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며,
바람직하게는 수소, -CH3, -CH2CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
R7은 할로겐으로부터 선택되며, 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (V)로 표시되며:
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티오기, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-12원 헤테로아릴, -(CH2)n4C(O)RA1, -(CH2)n4C(O)ORA1, -(CH2)n4C(O)NRA1RB1 또는 -(CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며; RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 및 5-12원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 및 5-12원 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며,
바람직하게는, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소기, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, -(CH2)n4C(O)ORA1, 및 (CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고; RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬로부터 선택되며,
보다 바람직하게는, 옥소기, C1-4알킬, C1-3히드록시알킬, -(CH2)n4C(O)ORA1, 및 (CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고; RA1 및 RB1은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬로부터 선택되며,
가장 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 카르복실, , , 및 로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티오기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며,
바람직하게는 수소, -CH3, -CH2CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되며;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는 중수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되며;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 일반식 (VI)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며:
,
L1은 -(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1O-, -O(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1S-, -S(CRaRb)n1-, -(CH2)n1C(O)NRa-, -(CH2)n1NRaC(O)-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRa-, -(CH2)n1NRaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1NRa-로부터 선택되고,
바람직하게는 -CRaRb-, -CRaRbO-, -OCRaRb-, -CRaRbS- 또는 -SCRaRb-로부터 선택되며,
보다 바람직하게는 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티오기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며,
바람직하게는 수소, -CH3, -CH2CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되며,
보다 바람직하게는, 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 로부터 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는 중수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되며;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명은 일반식 (VII)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며:
L1은 -(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1O-, -O(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1S-, -S(CRaRb)n1-, -(CH2)n1C(O)NRa-, -(CH2)n1NRaC(O)-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRa-, -(CH2)n1NRaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1NRa-로부터 선택되고,
바람직하게는 -CRaRb-, -CRaRbO-, -OCRaRb-, -CRaRbS- 또는 -SCRaRb-로부터 선택되며,
보다 바람직하게는 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는-(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며,
바람직하게는 수소, -CH3, -CH2CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 ,로부터 선택되며,
보다 바람직하게는, 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 로부터 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는 중수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되며;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R7 및 R8이 모두 메틸이고, R1이 가 아닌 경우, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
R7 및 R8이 모두 메틸이고, R1이 인 경우, L1에는 중수소가 함유되거나 X1, X2 또는 X3 중 적어도 하나는 N이거나 R3은 수소가 아니다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물로부터 선택된다:
또는 .
본 발명은 추가로 일반식 (M-1) 또는 (M-2)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
상기 L1, X1, X2, X3, R1, R7, 및 R8은 상술한 바와 같고;
R9는 할로겐 또는 로부터 선택되며, 바람직하게는 브롬, 염소 또는 로부터 선택되고;
Pg는 아미노 보호기로부터 선택되며; 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸에테르기, 알릴옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2,4-디메톡시벤질, 니트로벤젠술포닐, 트리틸, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐, 포르메이트, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 p-메톡시페닐로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메톡시메틸에테르기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, L1은 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고; R1은 이며;
R9는 이고;
Pg는 (트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메톡시메틸에테르기로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 전술한 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
일반식 (M-1)과 일반식 (M-3)을 반응시켜 일반식 (M-2)를 얻고, 일반식 (M-2)를 탈보호하여 일반식 (II)를 얻는 단계를 포함하되;
상기 L1, X1, X2, X3, R1, R7, 및 R8은 상술한 바와 같고;
R2'는 또는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 , 염소 또는 브롬으로부터 선택되며;
R9는 또는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 , 염소 또는 브롬으로부터 선택되며;
Pg는 아미노 보호기로부터 선택되며; 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸에테르기, 알릴옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2,4-디메톡시벤질, 니트로벤젠술포닐, 트리틸, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐, 포르메이트, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 p-메톡시페닐로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 또는 메톡시메틸에테르기로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 전술한 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
일반식 (M-4)와 일반식 (M-5)를 반응시켜 일반식 (M-2)를 얻고, 일반식 (M-2)를 탈보호하여 일반식 (II)를 얻는 단계를 포함하되;
상기 L1, X1, X2, X3, R1, R7, 및 R8은 상술한 바와 같고;
R1'은 메탄술포닐옥시 또는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄술포닐옥시 또는 브롬으로부터 선택되며;
Pg는 아미노 보호기로부터 선택되며; 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸에테르기, 알릴옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2,4-디메톡시벤질, 니트로벤젠술포닐, 트리틸, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐, 포르메이트, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 p-메톡시페닐로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 또는 메톡시메틸에테르기로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 목적은 또한 안지오텐신 II(AT) 의존성 질환의 치료 및/또는 예방하기 위해 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 목적은 또한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하여 엔도텔린(ET) 의존성 질환의 치료 및/또는 예방용 약물의 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 목적은 또한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하여 이중 작용의 안지오텐신 의존성 및 엔도텔린(DARA) 의존성 질환의 치료 및/또는 예방용 약물의 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 목적은 또한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하여 통증, 성기능 장애, 저산소증 및 허혈성 질환, 치매, 신경 질환, 간 질환, 암, 고혈압, 당뇨병 또는 신장 질환과 같은 관련 질환의 치료 및/또는 예방용 약물의 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 통증, 성기능 장애, 저산소증 및 허혈성 질환, 치매, 신경 질환, 간 질환, 암, 고혈압, 당뇨병 또는 신장 질환과 같은 관련 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 목적은 또한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하여 통증, 성기능 장애, 저산소증 및 허혈성 질환, 치매, 신경 질환, 간 질환, 암, 고혈압, 당뇨병 또는 신장 질환과 같은 관련 질환의 치료 및/또는 예방에서의 용도를 제공하는 것이다.
위의 기술적 해결수단에서, 상기 신장 관련 질환은 신장, 사구체 또는 사구체 간질세포 기능과 관련된 질환 또는 병증으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 국소분절사구체경화증 또는 IgA 신증으로부터 선택된다.
발명의 상세한 설명
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 “알킬”은 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 이는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기이며, 바람직하게는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 보다 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이며, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다. 비제한적인 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 4-헵틸, 1-프로필부틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함한다. 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬이고, 비제한적인 실시예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, 4-헵틸, 1-프로필부틸, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우 치환기는 임의의 사용 가능한 연결점에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소기, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 본 발명에서는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시 치환 알킬 및 히드록실 치환 알킬이 바람직하다.
용어 “시클로알킬”은 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리형 탄화수소 치환기를 의미하고, 시클로알킬 고리는 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 단일 고리 시클로알킬기의 비제한적인 구현예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵틸기, 시클로헵타트리에닐기 및 시클로옥틸기 등을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헵틸을 포함한다.
상기 시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 시클로알킬이며, 비제한적인 구현예는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소기, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 “헤테로고리기”는 3개 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리형 탄화수소 치환기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, C(O) 또는 S(O)m(여기서 m은 0~2의 정수)으로부터 선택되는 헤테로 원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 3개 내지 12개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1개 내지 4개는 헤테로 원자이며; 보다 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리 원자를 포함하고; 가장 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리 원자를 포함하며; 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3-8원 헤테로고리기를 의미하고, 선택적으로 1개 내지 2개의 산소 원자, 황 원자, 또는 옥소기로 치환되며, 질소 함유 모노시클릭 헤테로고리기, 질소 함유 스피로시클릭 헤테로고리기 또는 질소 함유 융합헤테로고리기를 포함한다.
모노시클릭 헤테로고리기의 비제한적인 구현예는 옥세타닐, 아제티디닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 1,4-디아자시클로헵틸, 피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐 디옥시드기 등을 포함하고; 바람직하게는 옥세타닐, 아제티디닐, 티에타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 디옥시드기, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사히드로피라지닐, 헥사히드로피리미디닐, 아제피닐, 1,4-디아자시클로헵틸 및 피페라지닐이며; 보다 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 디히드로테트라졸릴, 피리미딘-4(3H)-온, 1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온 또는 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]이속사졸이다. 폴리시클릭 헤테로고리기는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 헤테로고리기를 포함하고; 여기서 관련된 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 헤테로고리기는 선택적으로 단일 결합을 통해 다른 기에 연결되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 접합된다.
헤테로고리기는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소기, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 “아릴”은 공액 π 전자 시스템을 갖는 6원 내지 14원 전탄소 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 의미하고, 바람직하게는 6원 내지 12원이며, 예를 들어 페닐 및 나프틸이다. 보다 바람직하게는 페닐이다.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 “헤테로아릴”은 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 5개 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 12원이고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이며, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 피리딜, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고; 보다 바람직하게는 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴이다.
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 “알콕시”는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환 시클로알킬)를 의미하고, 여기서 알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 구현예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시를 포함하고; 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
“할로알킬”은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬을 의미하고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
“할로알콕시”는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알콕시를 의미하고, 여기서 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다.
“히드록시알킬”은 하나 이상의 히드록실에 의해 치환된 알킬을 의미하고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
“히드록실”은 -OH 기를 의미한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
“아미노”는 -NH2를 의미한다.
“시아노”는 -CN을 의미한다.
“니트로”는 -NO2를 의미한다.
“카르보닐”은 -C(O)-를 의미한다.
“카르복실”은 -C(O)OH를 의미한다.
“THF”는 테트라히드로푸란을 의미한다.
“에틸 아세테이트”는 아세트산에틸을 의미한다.
“MeOH”는 메탄올을 의미한다.
“DMF”는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
“DIPEA”는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
“TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
“TEA”는 트리에틸아민을 의미한다.
“MeCN”은 아세토니트릴을 의미한다.
“DMA”는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
“Et2O”는 디에틸 에테르를 의미한다.
“DCM”은 디클로로메탄을 의미한다.
“DMAP”는 4-디메틸아미노피리딘을 의미한다.
“DCC”는 디시클로헥실카르보디이미드를 의미한다.
“DCE”는 1,2디클로로에탄을 의미한다.
“DIPEA”는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.
“NBS”는 N-브로모숙신이미드를 의미한다.
“NIS”는 N-요오도숙신이미드를 의미한다.
“Cbz-Cl”은 벤질 클로로포르메이트를 의미한다.
“Pd2(dba)3”은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미한다.
“Dppf”는 1,1'-비스（디페닐포스피노）페로센을 의미한다.
“HATU”는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
“KHMDS”는 칼륨 비스（트리메틸실릴）아미드를 의미한다.
“LiHMDS”는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미한다.
“MeLi”는 메틸리튬을 의미한다.
“n-BuLi”는 n-부틸리튬을 의미한다.
“NaBH(OAc)3”은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 의미한다.
“SEM”은 (트리메틸실릴)에톡시메틸을 의미한다.
“MOM”은 메톡시메틸에테르기를 의미한다.
“OMs”는 메탄술포닐옥시를 의미한다.
“X는 A, B, 또는 C로부터 선택된다”, “X는 A, B 및 C로부터 선택된다”, “X는 A, B 또는 C이다”, “X는 A, B 및 C이다” 등 상이한 용어는 모두 동일한 의미를 나타내고, 즉 X는 A, B, C 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 수소 원자는 모두 동위원소 중수소에 의해 치환될 수 있고, 본 발명에 관련된 실시예의 화합물 중 어느 하나의 수소 원자는 모두 중수소 원자에 의해 치환될 수도 있다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 추후 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생하는 것이 아님을 의미하고, 상기 설명에는 상기 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, “선택적으로 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기”는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것이 아님을 의미하고, 상기 설명에는 헤테로고리기가 알킬에 의해 치환된 경우 및 헤테로고리기가 알킬에 의해 치환되지 않은 경우가 포함된다.
“치환된”은 기 중 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1~3개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응한 수의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 말할 필요도 없이, 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 과도한 노력 없이 가능하거나 불가능한 치환을 결정(실험적으로 또는 이론적으로)할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록실이 불포화(예컨대 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
“약학적 조성물”은 하나 이상의 본문에 따른 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그와 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분을 포함하는 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물의 염을 의미하고, 이러한 염은 포유동물 체내에 투여될 때 안전성 및 유효성을 가지고 적절한 생물학적 활성을 갖는다.
이하, 실시예를 결부하여 본 발명을 추가로 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)을 통해 결정된다. NMR 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 제공된다. NMR의 측정은 Bruker AVANCE-400 핵자기 공명 분광기를 사용하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화 클로로포름(CDCl3)이며, 내부 표준 물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)의 측정은 Agilent 1200 Infinity Series 질량 분석기를 사용한다. HPLC의 측정은 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)를 사용한다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, TLC의 사용 규격은 0.15 mm~0.20 mm이며, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품의 사용 규격은 0.4 mm~0.5 mm이다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yantai Huanghai 실리카겔 200~300메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 실시예의 출발 원료는 공지되어 있고 시중에서 구입할 수 있거나, 본 분야에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 연속 자력 교반하에 건조한 질소 가스 또는 아르곤 가스 분위기에서 수행되고, 용매는 건조 용매이며, 반응 온도 단위는 섭씨 온도(℃)이다.
중간체 1
2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드
단계 1
2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 제조
4-클로로-5-메틸이속사졸-3-아민(5.0 g, 37.8 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 반응액을 -78℃로 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드(8.43 g, 75.3 mmol)를 반응액에 첨가하며, 반응액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 중간체 1a(10.0 g, 39.4 mmol)를 반응액에 첨가한 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(3×20 mL)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 목적 생성물 중간체 1b (12.5 g, 수율: 88.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 351.2 [M+1]+.
단계 2
2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드의 제조
중간체 1b(12.5 g, 35.7 mmol) 및 탄산칼륨(9.8 g, 71.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시킨 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(8.9 g, 53.6 mmol)를 반응액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(3×20 mL)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 중간체 1(17.2 g, 수율: 98.5%)을 얻었다.
실시예 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸-d2)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-4'-((히드록시-d)-메틸-d2)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]- 2-술폰아미드의 제조
실시예 1-1(80 mg, 0.17 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조) 및 리튬 알루미늄 중수소사화물(11 mg, 0.26 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 0℃로 냉각시켜 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 포화 식염수(10 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 1-2(50 mg, 70%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 464.2 [M+1] +.
단계 2
(2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸-d2메탄술폰산의 제조
아이스 배스에서, 실시예 1-2(50 mg, 0.11 mmol)의 디클로로메탄(4 mL) 용액에 메틸술포닐 클로라이드(14.8 mg, 0.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(41.8 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응액의 온도를 실온으로 올려 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 조생성물 실시예 1-3(60 mg, 98%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1] +.
단계 3
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸-d2)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 1-3(60 mg, 0.11 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 탄산칼륨(30.7 mg, 0.24 mmol) 및 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온(25.8 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 HPLC로 정제하여 실시예 1-4(42 mg, 72%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 639.3 [M+1] +.
단계 4
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸-d2)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 1-4(42 mg, 0.07 mmol)를 에탄올(2 mL)에 용해시키고, 6 N의 염산을 첨가한 후, 1시간 동안 가열 환류시키며, 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절한 후, pH를 5로 조절하고, 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 1(10 mg, 26%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 595.3 [M+1] +.
실시예 2
4'-((((2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1,3-디엔-4-일)옥시]메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((((2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1,3-디엔-4-일]옥시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 2-1(100 mg, 0.19 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조)을 클로로포름(4 mL)에 용해시키고, 산화은(47.3 mg, 0.38 mmol) 및 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온(44.5 mg, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여 실시예 2-2(56 mg, 46%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 637.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((((2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1,3-디엔-4-일]옥시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 2의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 실시예 2-1을 원료로 하여 실시예 2(30 mg, 57%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.3 [M+1] +.
실시예 4
1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
단계 1
메틸1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로프-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
실시예 2-1(100 mg, 0.19 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, 메틸4-(2-히드록시프로프-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(51.9 mg, 0.23 mmol) 및 탄산칼륨(52.8 mg, 0.38 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여 실시예 4-1(86 mg, 67%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 655.3 [M+1] +.
단계 2
1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
실시예 4의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 실시예 4-1을 원료로 하여 실시예 4(31 mg, 40%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 611.2 [M+1] +.
실시예 5
2-(2-부틸-1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-N,N-디메틸티오아미드
실시예 5의 합성 방법은 실시예 4의 합성 방법을 참조한다. 2-(2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-N,N-디메틸티오아세트아미드를 메틸4-(2-히드록시프로프-2-일)-2-프로필 -1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 대체하여 실시예 5(21 mg, 56%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 666.3 [M+1] +.
실시예 6
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-설파닐아미드
단계 1
3-(4-보레이트-3-(에톡시메틸)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 6-1(4.8 g, 11.6 mmol)(합성 방법은 문헌 WO 2010135350 A2를 참조) 및 비스(피나콜라토)디보론(4.4g, 17.5 mmol)의 디옥산(100 mL) 용액에 아세트산칼륨(3.4g, 35 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(0.95 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스로 치환하고 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트, 15％ v/v)하여 실시예 6-2(4.3 g, 80%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 469.3 [M+1] +.
단계 2
2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-설파닐아미드의 제조
3-아미노-4,5-디메틸이속사졸(264 mg, 2.35 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(594 mg, 5.88 mmol) 및 2-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.96 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)로 정제하여 실시예 6-3(350 mg, 53.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 332.0 [M+1] +.
단계 3
2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-설파닐아미드의 제조
실시예 6-3(350 mg, 1.05 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(319 mg, 3.16 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(129 mg, 1.05 mmol) 및 브로모메틸 메틸 에테르(158 mg, 1.26 mmol)를 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 6-4(280 mg, 71.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 376.0 [M+1] +.
단계 4
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-설파닐아미드의 제조
실시예 6-4(50 mg, 0.133 mmol)를 1, 4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, 실시예 6-2(63 mg, 0.133 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(10 mg, 0.0133 mmol) 및 탄산세슘(65 mg, 0.200 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 마이크로파 및 100℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 30 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(30 mL), 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 표제 생성물인 조생성물 실시예 6-5(75 mg)를 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 638.3 [M+1] +.
단계 5
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-설파닐아미드의 제조
실시예 6-5(75 mg, 0.118 mmol)를 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 염산(6 M, 1 mL)을 첨가한 후, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 분취하여 표제 생성물 2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-설파닐아미드6(30 mg, 42.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 594.3 [M+1] +.
실시예 7
2-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)피리딘-3-일)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
단계 1
메틸5-브로모-6-(브로모메틸)피콜리네이트의 제조
메틸5-브로모-6-메틸피콜리네이트(1.0 g, 4.35 mmol)를 사염화탄소(30 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(851 mg, 4.78 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(71 mg, 0.435 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 5시간 동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축 후 50 mL의 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7-1(600 mg, 44.9%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 308.9 [M+1] +.
단계 2
에틸5-브로모-6-(에톡시메틸)피콜리네이트의 제조
실시예 7-1(600 mg, 1.95 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 나트륨 에톡시드(399 mg, 5.86 mmol)를 첨가한 후, 2시간 동안 가열 환류시키면서 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7-2(520 mg, 92.7%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 288.0 [M+1] +.
단계 3
(5-브로모-6-(에톡시메틸)피리딘-2-일)메탄올의 제조
실시예 7-2(520 mg, 1.80 mmol)를 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환한 후, -78℃로 냉각시키며, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 용액(1.5 M, 3.6 mL, 5.42 mmol)을 적가한 후, 온도를 실온으로 올려 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 100 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(80 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(80 mL), 포화 염화나트륨 용액(80 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7-3(260 mg, 58.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 246.0 [M+1] +.
단계 4
메틸(5-브로모-6-(에톡시메틸)피리딘-2-일)메틸술포네이트의 제조
실시예 7-3(260 mg, 1.06 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(320 mg, 3.17 mmol) 및 메틸술포닐 클로라이드(242 mg, 2.11 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 표제 생성물인 조생성물 실시예 7-4(330 mg)를 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 324.0 [M+1] +.
단계 5
3-((5-브로모-6-(에톡시메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 7-4(330 mg, 1.02 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온 (237 mg, 1.22 mmol) 및 탄산칼륨(422 mg, 3.05 mmol)을 첨가한 후, 80℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7-5(180 mg, 41.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 422.1 [M+1] +.
단계 6
2-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)피리딘-3-일)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 7-5(50 mg, 0.118 mmol)를 1, 4-디옥산(2 mL) 및 0.5 mL의 물에 용해시키고, (2-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일) -N-(메톡시메틸)술파모일)페닐)보론산(48 mg, 0.142 mmol)(제조 방법은 WO 2010135350 A2를 참조), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(8.6 mg, 0.0118 mmol) 및 탄산세슘(58 mg, 0.177 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 마이크로파 및 100℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 30 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(30 mL), 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7-6(35 mg)을 얻으며, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 638.3 [M+1] +.
단계 7
2-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)피리딘-3-일)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 6의 합성 방법을 참조하여 실시예 7-6의 보호기를 제거하여 실시예 7(19 mg, 58.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 594.3 [M+1] +.
실시예 8
2-(6-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-4-(에톡시메틸)피리딘-3-일)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
실시예 7의 경로와 방법을 참조하고, 출발 원료로서 에틸5-브로모-4-메틸피콜리네이트로 메틸5-브로모-6-메틸피콜리네이트를 대체하여, 실시예 8(11 mg, 39.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 594.3 [M+1] +.
실시예 9
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-술폰아미드
단계 1
2-브로모-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설파닐아미드의 제조
3-메톡시-5-메틸피라진-2-아민(130 mg, 0.938 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(237 mg, 2.34 mmol) 및 2-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드(200 mg, 0.781 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 9-1(110 mg, 32.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 359.0 [M+1] +.
단계 2
2-브로모-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-설파닐아미드의 제조
실시예 9-1(110 mg, 0.306 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(93 mg, 0.919 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(37 mg, 0.306 mmol) 및 브로모메틸 메틸 에테르(46 mg, 0.368 mmol)를 순차적으로 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 9-2(80 mg, 64.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 403.0 [M+1] +.
단계 3
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 9-2를 원료로 하고 실시예 6-3의 경로와 방법을 참조하여, 실시예 9-3(81 mg, 61%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 665.3 [M+1] +.
단계 4
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 9-3을 원료로 하고 실시예 6의 경로와 방법을 참조하여, 실시예 9(30 mg, 40%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 620.3 [M+1] +.
실시예 10
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
단계 1
2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-3-플루오로벤젠술폰아미드의 제조
3-아미노-4,5-디메틸이속사졸(123 mg, 1.10 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(222 mg, 2.19 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(200 mg, 0.731 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 10-1(120 mg, 31.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 349.0 [M+1] +.
단계 2
2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-3-플루오로-N-(메톡시메틸)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 10-1(120 mg, 0.344 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(104 mg, 1.03 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(42 mg, 0.344 mmol) 및 브로모메틸 메틸 에테르(86 mg, 0.688 mmol)를 순차적으로 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 10-2(90 mg, 66.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 393.0 [M+1] +.
단계 3
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-6-플루오로-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 10-2를 원료로 하고 실시예 6-3의 경로와 방법을 참조하여, 실시예 10-3(51 mg, 56%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 655.3 [M+1] +.
단계 4
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드의 제조
실시예 10-3을 원료로 하고 실시예 6의 단계 3 및 단계 4의 경로와 방법을 참조하여, 실시예 10(18 mg, 55.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 611.3 [M+1] +.
실시예 11
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-6-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
2-브로모-1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠의 제조
2-브로모-3-니트로톨루엔(1.0 g, 4.63 mmol)을 사염화탄소(30 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(988 mg, 5.56 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(76 mg, 0.463 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 5시간 동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축 후 50 mL의 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11-1(630 mg, 46.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 293.9 [M+1] +.
단계 2
2-브로모-1-(에톡시메틸)-3-니트로벤젠의 제조
실시예 11-1(630 mg, 2.15 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 나트륨 에톡시드(419 mg, 6.45 mmol)를 첨가한 후, 40℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 조생성물 실시예 11-2(410 mg)를 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 260.0 [M+1] +.
단계 3
2-브로모-3-(에톡시메틸)아닐린의 제조
20 mL의 아세트산을 80℃로 가열하고, 철 분말(880 mg, 15.8 mmol)을 첨가하며, 실시예 11-2(410 mg, 1.58 mmol)를 배치로 천천히 첨가하고, 80℃에서 30분 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과 후 여액을 감압 농축하며, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 탄산나트륨 용액(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 11-3(300 mg)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 230.0 [M+1] +.
단계 4
2-브로모-3-(에톡시메틸)벤젠술포닐 클로라이드의 제조
실시예 11-3(300 mg, 1.30 mmol)을 염산 용액(6 M, 5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 1 mL의 아질산나트륨(108 mg, 1.57 mmol) 용액을 천천히 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 3 mL의 아세트산, 염화제일구리(6.4 mg, 0.0650 mmol), 염화구리 이수화물(22 mg,0.130 mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 염화티오닐(774 mg, 6.50 mmol)을 천천히 적가하였다. 혼합 용액을 0℃에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 조생성물 실시예 11-4(330 mg)를 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 312.9 [M+1] +.
단계 5
2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-3-(에톡시메틸)벤젠술폰아미드의 제조
3-아미노-4,5-디메틸이속사졸(177 mg, 1.58 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(319 mg, 3.16 mmol) 및 실시예 11-4(330 mg, 1.05 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 40 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11-5(350 mg)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 389.0 [M+1] +.
단계 6
2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-3-(에톡시메틸)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 11-5(350 mg, 0.900 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(273 mg, 2.70 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(110 mg, 0.900 mmol) 및 브로모메틸 메틸 에테르(169 mg, 1.35 mmol)를 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11-6(130 mg, 33.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 433.0 [M+1] +.
단계 7
3-(4-브로모벤조일)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
4-브로모벤질 브로마이드(200 mg, 0.800 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(221 mg, 1.60 mmol) 및 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온(155 mg, 0.800 mmol)을 첨가한 후, 80℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL×2), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11-7(130 mg, 44.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 363.1 [M+1] +.
단계 8
2-부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 11-7(130 mg, 0.358 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론(182 mg, 0.716 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(26 mg, 0.0358 mmol) 및 아세트산칼륨(70 mg, 0.358 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 100℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 40 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11-8(90 mg, 61.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 411.3 [M+1] +.
단계 9
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-6-(에톡시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드의 제조
실시예 11-7(50 mg, 0.122 mmol)을 1, 4-디옥산(2 mL) 및 0.5 mL의 물에 용해시키고, 실시예 11-8(53 mg, 0.122 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(8.9 mg, 0.0122 mmol) 및 탄산세슘(79 mg, 0.243 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 마이크로파 및 100℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 30 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(30 mL), 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11-9(40 mg, 51.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 637.3 [M+1] +.
단계 10
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-6-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 11-9(40 mg, 0.0628 mmol)를 3 mL의 에탄올에 용해시키고, 염산(6 M, 1 mL)을 첨가한 후, 80℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 분취하여 실시예 11(25 mg, 67.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.3 [M+1] +.
중간체 2
3-(3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온
단계 1
4-브로모-3-메틸벤질메탄술포네이트의 제조
중간체 2a(2.0 g, 10.0 mmol), 트리에틸아민(1.4 g, 11.0 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 메틸술포닐 클로라이드(1.24 g, 11.0 mmol)를 반응액에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 4-브로모-3-메틸벤질메탄술포네이트(2.6 g, 수율: 93.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 278.9 [M+1] +.
단계 2
3-(4-브로모-3-메틸벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
중간체 2b (2.0 g, 7.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 수소화나트륨(0.34 g, 8.6 mmol)을 반응액에 첨가한 후, 아이스 배스에서 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (1.63 g, 8.6 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 4-브로모-3-메틸벤질메탄술포네이트(2.3 g, 수율: 87.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 377.1 [M+1] +.
단계 3
2-부틸-3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
중간체 2c(2.0 g, 5.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.6 g, 6.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(42 mg, 0.05 mmol) 및 아세트산칼륨(1.1 g, 10.6 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 2-부틸-3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온(1.8 g, 수율: 52.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 425.3 [M+1] +.
단계 4
3-(3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
중간체 2d(1.5 g, 3.5 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 N-브로모숙신이미드(0.75 g, 4.2 mmol)를 반응액에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(3×20 mL)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 3-(3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온(1.62 g, 수율: 91.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 503.2 [M+1] +.
실시예 12
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-((트리플루오로메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
2'-(브로모메틸)-4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
중간체 2(100 mg, 0.2 mmol), (2-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)페닐)보론산(75 mg, 0.2 mmol)(제조 방법은WO 2010135350 A2를 참조), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(16 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘(291 mg, 0.9 mmol)을 디옥산(4 mL) 및 물(1 mL)에서 100℃ 및 마이크로파하에 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 12-1(110 mg, 수율: 82.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 671.2 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2'-((트리플루오로메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
트리플루오로메틸 트리플루오로메탄술포네이트(72 mg, 0.33 mmol), 플루오르화은(48 mg, 0.33 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 -30℃로 냉각시켜 2시간 동안 교반하면서 반응시키며, 5 mL의 아세토니트릴에 용해된 실시예 12-1(110 mg, 0.16 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 12-2(85 mg, 77.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 676.3 [M+1] +.
단계 3
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-((트리플루오로메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-2(85 mg, 0.13 mmol)를 디옥산(2 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 6 mol/L의 디옥산 염산염 용액(2 mL)을 반응액에 첨가한 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 분취 및 분리하여 실시예 12(32 mg, 40.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 633.2 [M+1] +.
실시예 13
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-1(100 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨(42 mg, 0.3 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 시클로프로판올(18 mg, 0.3 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 13-1(62 mg, 78.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 649.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 13의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 13-1을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 13(22 mg, 52.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 605.3 [M+1] +.
실시예 14
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-1(100 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨(42 mg, 0.3 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 시클로프로필메탄올(22 mg, 0.3 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 14-1(66 mg, 77.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 663.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
의 제조
실시예 14의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 14-1를 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 14(28 mg, 48.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 619.3 [M+1] +.
실시예 15
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-1(100 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨(63 mg, 0.45 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 3,3-디플루오로아제티딘 염산염(39 mg, 0.3 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 15-1(66 mg, 77.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 684.3 [M+1] +.
단계 2
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 15의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 15-1을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 15(33 mg, 62.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 640.3 [M+1] +.
실시예 16
메틸((4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)카바메이트
단계 1
메틸((4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)카바메이트의 제조
실시예 12-1(100 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨(63 mg, 0.45 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 메틸 카바메이트(22 mg, 0.3 mmol)를 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 16-1(58 mg, 56.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 666.3 [M+1] +.
단계 2
메틸((4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)카바메이트의 제조
실시예 16의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 16-1을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 16(26 mg, 55.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.3 [M+1] +.
실시예 17
(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸카바메이트
단계 1
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(히드록시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-1(100 mg, 0.15 mmol)을 5 mL의 에탄올 및 5 mL의 물의 혼합 용액에 용해시킨 후, 수산화나트륨(18 mg, 0.45 mmol)을 반응액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 17-1(70 mg, 78.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 609.3 [M+1] +.
단계 2
(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸카바메이트의 제조
실시예 17-1(100 mg, 0.16 mmol)을 5 mL의 디메틸 디설파이드에 용해시킨 후, 메틸 이소시아네이트(28 mg, 0.48 mmol)를 반응액에 첨가하였다. 반응액을 55℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 17-2(110 mg, 62.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 666.3 [M+1] +.
단계 3
(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸카바메이트의 제조
실시예 17의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 17-2를 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 17(42 mg, 68.9%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.3 [M+1] +.
실시예 18
2'-(아제티딘-1-카르보닐)-4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
2'-(아제티딘-1-카르보닐)-4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-1(100 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨(63 mg, 0.45 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 시클로부틸아민(15 mg, 0.2 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 18-1(65 mg, 72.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 648.3[M+1] +.
단계 2
2'-(아제티딘-1-카르보닐)-4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 18-1(65 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(51 mg, 0.14 mmol) 및 KMnO4(22 mg, 0.14 mmol)를 각각 반응액에 첨가하였다. 반응액을 환류 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 격렬한 교반하에 포화 아황산나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 18-2(45 mg, 73.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 662.3[M+1] +.
단계 3
2'-(아제티딘-1-카르보닐)-4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 18의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 18-2를 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 18(22 mg, 48.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 618.3[M+1] +.
실시예 19
N-((4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐-2-일)메틸)-N,3,3-트리메틸부탄아미드
단계 1
4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-시클로프로필-5-메틸이속사졸-3-일)- N-(메톡시메틸)-2'-((메틸아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 19-1(104 mg, 0.15 mmol)(합성 방법은 실시예 12-1을 참조), 탄산칼륨(63 mg, 0.45 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 메틸아민 염산염(30 mg, 0.45 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 19-2(65 mg, 67.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 648.3[M+1] +.
단계 2
N-((4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4-시클로프로필-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-[1,1'-비페닐-2-일)메틸)-N,3,3-트리메틸부탄아미드의 제조
실시예 19-2(65 mg, 0.10 mmol), 3,3-디메틸부티르산(23 mg, 0.20 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(114 mg, 0.30 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(38 mg, 0.30 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 19-3(55 mg, 73.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 746.4 [M+1] +.
단계 3
N-((4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4-시클로프로필-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)-N,3,3-트리메틸부탄아미드의 제조
실시예 19의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 19-2를 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 19(36 mg, 58.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 702.4[M+1] +.
실시예 20
N-((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)시클로프로판카르복사미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 20-1 (2.35 g, 5 mmol)(제조 방법은 WO 2010135350 A2를 참조)의 THF(30 mL) 용액에 암모니아 가스를 포화될 때까지 불어넣었다. 혼합액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 실시예 20-2(2.05 g, 91%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 498.2 [M+1] +.
단계 2
N-((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)시클로프로판카르복사미드의 제조
25℃에서 실시예 20-2(100 mg, 0.2 mmol)의 DCM(5 mL) 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드(88.2 mg, 0.84 mmol) 및 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(756 mg, 3.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 5 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축한 후 분취용 HPLC로 정제하여, 실시예 20(56 mg, 49.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 566.3 [M+1] +.
실시예 21
N-((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)피콜린아미드
실시예 21의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 피리딜 포르밀 클로라이드로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 21(65 mg, 60.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 603.3 [M+1] +.
실시예 22
N-((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)벤즈아미드
실시예 22의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 벤조일 클로라이드로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 22(57 mg, 43.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 602.3 [M+1] +.
실시예 23
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
실시예 23의 합성 방법은 실시예 20-2의 합성 방법을 참조하고, 4-시클로프로필-5-메틸이속사졸-3-아민으로 암모니아 가스를 대체하여, 실시예 23(45 mg, 39.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 619.3 [M+1] +.
실시예 24
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
실시예 24의 합성 방법은 실시예 20-2의 합성 방법을 참조하고, 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]이속사졸-3-아민으로 암모니아 가스를 대체하여, 실시예 24(36 mg, 40.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 605.3 [M+1] +.
실시예 25
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
70℃에서, 1H-테트라졸-5-아민(16.5 mg, 0.19 mmol) 및 NaOH(15.5 mg, 0.38 mmol)의 물(2 mL) 용액에 실시예 20-1(100 mg, 0.19 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 아이스 배스에서 농염산으로 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 실시예 25(26 mg, 23.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 566.7 [M+1] +.
실시예 26
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
실시예 26의 합성 방법은 실시예 25의 합성 방법을 참조하고, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온으로 1H-테트라졸-5-아민을 대체하여, 실시예 26(36 mg, 33.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 582.2 [M+1] +.
실시예 27
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(시클로프로필술포닐)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복사미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 6-2 (2.35 g, 5 mmol), 2-브로모벤조산(0.99 g, 5 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM(200 mg, 0.25 mmol), Cs2CO3 (3.26 g, 10 mmol), 1'4-디옥산(25 mL) 및 H2O(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 보호하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 20 mL의 희염산(1 M)을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)로 정제하여 실시예 27-1(1.69 g, 73.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 463.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(시클로프로필술포닐)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복사미드의 제조
25℃에서 실시예 27-1(100 mg, 0.22 mmol), EDCI(58 mg, 0.3 mmol) 및 DMAP(37 mg, 0.3 mmol)의 DCM(5 mL) 용액에 시클로프로필메탄술폰아미드(36 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 5 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, DCM으로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축한 후 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 생성물인 실시예 27(48 mg, 39.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 566.3 [M+1] +.
실시예 28
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복사미드
실시예 28의 합성 방법은 실시예 27의 합성 방법을 참조하고, 2H-테트라졸-5-아민으로 시클로프로판술폰아미드를 대체하여, 실시예 28(62 mg, 58.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 530.3 [M+1] +.
실시예 29
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(페닐술포닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복사미드
실시예 29의 합성 방법은 실시예 27의 합성 방법을 참조하고, 벤젠술폰아미드로 시클로프로판술폰아미드를 대체하여, 실시예 29(62 mg, 58.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 602.3 [M+1] +.
실시예 30
메틸((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)카바메이트
실시예 30의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 메틸 클로로포르메이트로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 30(66 mg, 52.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 556.2 [M+1] +.
실시예 31
시클로프로필((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)카바메이트
실시예 31의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 시클로프로필 클로로포르메이트로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 31(45 mg, 41.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 582.3[M+1] +.
실시예 32
벤질((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)카바메이트
실시예 32의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 벤질 클로로포르메이트로 시클로프로판카르보닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 32(65 mg, 60.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 632.3 [M+1] +.
실시예 33
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(이소프로필카바모일)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
피리딘(32 μL, 0.39 mmol) 및 실시예 20-1(0.1 g, 0.19 mmol)을 혼합하여 5분 동안 교반한 후 시안산나트륨(18.9 mg, 0.29 mmol)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이소프로필아민(17.2 mg, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 아이스 배스에서 반응액을 희염산(pH 5-6)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 수층을 3회 추출하며, 합한 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후 HPLC로 정제하여 실시예 33(59 mg, 52%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 583.8 [M+1] +.
실시예 34
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(프로필카바모일)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
실시예 34의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, n-프로필아민으로 이소프로필아민을 대체하여, 실시예 34(68 mg, 63.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 583.3 [M+1] +.
실시예 35
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(페닐카바모일)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
실시예 35의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, 아닐린으로 이소프로필아민을 대체하여, 실시예 35(58 mg, 45.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 617.3 [M+1] +.
실시예 36
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(시클로프로필카바모일)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
실시예 36의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, 시클로프로필아민으로 시클로이소프로필아민을 대체하여, 실시예 36(53 mg, 48.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 581.3 [M+1] +.
실시예 37
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(에틸카바모일)-[1,1'-비페닐]-2-설파닐아미드
실시예 37의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, 에틸 이소시아네이트로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 37 (64 mg, 60.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 569.3 [M+1] +.
실시예 38
N-(N-(4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술폰아미드)벤즈아미드
단계 1
3-((2'-아미노-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 6-2(2.35 g, 5 mmol), 2-브로모아닐린(0.86 g, 5 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM(200 mg, 0.25 mmol), Cs2CO3(3.26 g, 10 mmol), 1'4-디옥산(25 mL) 및 H2O(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 보호하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 30 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, 30 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 실시예 38-1(1.61 g, 75.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 434.3 [M+1] +.
단계 2
3-((2'-술포닐우레아-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
0℃에서, tert-부탄올(0.85 g, 11.48 mmol)의 무수 디클로로메탄(10 mL)을 교반된 클로로술포닐 이소시아네이트(1.62 g, 11.48 mmol)의 무수 디클로로메탄(10 mL) 용액에 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 얻은 용액(1.75 mL, 0.91 mmol)을 취하여 실시예 38-1(0.36 g, 0.83 mmol)의 무수 디클로로메탄(5 mL) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하였다. 0.1N의 희염산(20 mL) 및 물(25 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 얻은 조생성물을 증류수(30 mL)에서 15~30분 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트(3×30 mL)로 반응 혼합물을 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 시스템)로 정제하여 실시예 38-2(0.31 g, 72.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 513.3 [M+1] +.
단계 3
N-(N-(4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술파모일벤즈아미드의 제조
실시예 38의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 벤조일 클로라이드로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 38(180 mg, 48.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 617.3 [M+1] +.
실시예 39
N-(4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)-5-메틸피리딘-2-설파닐아미드
실시예 39의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 실시예 38-1을 원료로 하며, 5-메틸피리딘-2-술포닐 클로라이드로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 39(80 mg, 56.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 589.3 [M+1] +.
실시예 40
N-(4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)-4,5-디메틸이속사졸-3-술폰아미드
실시예 40의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 실시예 38-1을 원료로 하며, 4,5-디메틸이속사졸-3-술포닐 클로라이드로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 40(53 mg, 62.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.3 [M+1] +.
실시예 41
2'-(벤질옥시)-4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
에틸3-(벤질옥시)-4-브로모벤조에이트의 제조
실시예 41-1(5 g, 20.40 mmol)의 DMF(50 mL) 용액에 벤질 브로마이드(3.5 g, 20.40 mmol) 및 탄산칼륨(5.63 g, 40.80 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하고, 물로 세척(50 mL×3)하며, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하며, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 41-2(6.50 g, 무색 액체)를 얻었고, 수율은 95.1%이다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 2
(3-(벤질옥시)-4-브로모페닐)메탄올의 제조
질소 가스 보호하에 0℃에서 실시예 41-2(6.5 g, 20.24 mmol)의 DCM(60 mL) 용액에 DIBAL-H(1 M, 50.60 mL)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아이스 5% NaOH(60 mL)를 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(50 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여, 표제 생성물인 실시예 41-3(6.50 g, 무색 액체)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
3-(3-(벤질옥시)-4-브로모페닐)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
질소 가스 보호하에 0℃에서 실시예 41-3(5.8 g, 19.78 mmol)의 DCM(30 mL) 용액에 메틸술포닐 클로라이드(4.53 g, 39.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.67 g, 59.35 mmol, 10.34 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 10 mL의 얼음물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하며, 실온에서 하층 유기상 용액을 취하여 메틸트리부틸암모늄 클로라이드(0.4 mL, 75% 순도), 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 염산염(4.57 g, 19.78 mmol), 수산화나트륨 수용액(10 M, 13.16 mL) 및 DCM(30 mL)의 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(30 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 41-4(8.60 g, 담황색 오일 물질)를 얻었고, 수율은 92.6%이다.
MS m/z (ESI): 469.0 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.26 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 6H), 1.82 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 4
3-(3-(벤질옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
반응기에 실시예 41-4(1 g, 2.13 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM(174 mg, 213.03 μmol), 아세트산칼륨(626 mg, 6.39 mmol), 피나콜 보레이트(650 mg, 2.56 mmol) 및 1'4-디옥산(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 10 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여, 표제 생성물인 실시예 41-5(600 mg, 적갈색 오일 물질)를 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5
2'-(벤질옥시)-4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
반응기에 실시예 41-5 (0.6 g, 1.16 mmol), 2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)벤젠술폰아미드(436 mg, 1.16 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM(94.80 mg, 116.17 μmol), 탄산칼륨(320.63 mg, 2.32 mmol), 1'4-디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 8 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 41-6(650 mg, 담갈색 고체)을 얻었고, 수율은 81.7%이다.
MS m/z (ESI): 685.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 1.89 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 3H).
단계 6
2'-(벤질옥시)-4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 41-6(50 mg, 73.01 μmol) 및 HCl/디옥산(4 M, 5.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 생성물인 실시예 41(14 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 29.6%이다.
MS m/z (ESI): 641.0 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.22 (q, J = 4.8, 4.4 Hz, 4H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 42
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-히드록시-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 41-6(600 mg, 876.11 μmol), 습식 Pd/C(150 mg) 및 MeOH(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스 분위기하에 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 농축하여, 표제 생성물인 실시예 42-1(600 mg, 담황색 고체)을 얻었고, 수율은 96.0%이다.
MS m/z (ESI): 595.0 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 42-1(30 mg, 50.44 μmol)의 DMF(1 mL) 용액에 탄산칼륨(13.92 mg, 100.89 μmol) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(58.51 mg, 252.22 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 5 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출(6 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 42-2(26 mg, 담갈색 고체)를 얻었고, 수율은 73.2%이다.
MS m/z (ESI): 677.2 [M+1] +.
단계 3
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 42-2(26 mg, 38.53 μmol) 및 HCl/디옥산(4 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 생성물인 실시예 42(14 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 39.8%이다.
MS m/z (ESI): 633.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 5H), 1.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 43
2-(2-부틸-1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸-d2)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-N,N-디메틸에탄티오아미드
단계 1
4'-(브로모메틸-d2)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
질소 가스 보호하에 0℃에서 실시예 1-2(900 mg, 1.95 mmol)의 DCM(20 mL) 용액에 사브롬화탄소(1.60 g, 4.86 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.02 g, 3.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(30 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 43-1(1 g, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 97.8%이다.
MS m/z (ESI): 525.1 [M+1] +.
단계 2
2-(2-부틸-1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸-d2)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 제조
실시예 43-1(180 mg, 342.56 μmol)의 MeCN(6 mL) 용액에 탄산칼륨(94.55 mg, 685.13 μmol) 및 2-(2-부틸-4-메틸-6-옥소-1H-피리미딘-5-일)-N,N-디메틸아세트아미드(86.09 mg, 342.56 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(20 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 43-2(80 mg, 담황색 고체)를 얻었고, 수율은 33.6%이다.
MS m/z (ESI): 696.3 [M+1] +.
단계 3
2-(2-부틸-1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸-d2)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-N,N-디메틸에탄티오아미드의 제조
실시예 43-2(80 mg, 114.97 μmol)의 톨루엔(5 mL) 용액에 로슨 시약(139.34 mg, 344.90 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 가스 보호하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 43-3(50 mg, 담황색 고체)를 얻었고, 수율은 61.1%이다.
MS m/z (ESI): 712.0 [M+1] +.
단계 4
2-(2-부틸-1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸-d2)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-N,N-디메틸에탄티오아미드의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 43-3 (50 mg, 70.23 μmol) 및 HCl/디옥산(4 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 생성물인 실시예 43(9 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 18.8%이다.
MS m/z (ESI): 668.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 44
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸-d2)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
방법 1:
실시예 44의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-클로로-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 44(51 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 50.3%이다.
방법 2:
단계 1
(4-브로모-3-(에톡시메틸)페닐)-d2메탄올의 제조
실시예 44-1(1.0g, 3.48 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조) 및 리튬 알루미늄 중수소화물(219.3 mg, 5.22 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 반응액을 0℃로 냉각시켜 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 포화 식염수(50 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 44-2(850 mg, 98%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 248.1 [M+1] +.
단계 2
4-브로모-3-(에톡시메틸)벤질-d2메탄술포네이트의 제조
아이스 배스에서, 실시예 44-2(50 mg, 3.44 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 메틸술포닐 클로라이드(433.4 mg, 3.78 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.33 g, 10.32 mmol)을 첨가하고, 반응액의 온도를 실온으로 올려 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 조생성물 실시예 44-3(1.1 g, 98%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 326.2 [M+1] +.
단계 3
3-(4-브로모-3-(에톡시메틸)페닐)메틸-d2)-2-부틸-1,3-디아자아스피린[4.4]논1-엔-4-온의 제조
실시예 44-3(1.1 g, 3.38 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 탄산칼륨(1.03 g, 7.44 mmol) 및 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온(858.4 mg, 3.72 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 HPLC로 정제하여 실시예 44-4(1.2 g, 86%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 424.4 [M+1] +.
단계 4
2-부틸-3-((3-(에톡시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸-d2)-1,3-디아자비스피로[4.4]논1-엔-4-온의 제조
화합물 44-4(1.2 g, 2.86 mmol)를 15 mL의 1,4디옥산에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론(0.87 g, 3.4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(102.9 mg, 0.14 mmol) 및 아세트산칼륨(0.84 g, 8.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)을 첨가하고, 합한 유기상을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템(에틸 아세테이트/석유 에테르=10~50%)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 44-5(1.0 g, 80.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 471.5 [M+1] +.
단계 5
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논1-엔-3-일메틸-d2)-n-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-n-(2-트리메틸실릴에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 44-5(0.5 g, 1.07 mmol)를 20 mL의 1,4디옥산 및 물(2ml)에 용해시키고, 중간체 1(0.4 g, 1.07 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(0.039 g, 0.053 mmol) 및 탄산칼륨(0.3 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)을 첨가하고, 합한 유기상을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템(에틸 아세테이트/석유 에테르=10~50%)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 44-6(0.45 g, 회색 고체)을 얻었고, 수율은 66.0%이다.
MS m/z (ESI): 746.4[M+1] +.
단계 6
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논1-엔-3-일메틸-d2)-n-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 44-6(0.45 g, 0.7 mmol)을 10 mL의 4 M HCl/디옥산에 용해시키고, 혼합물을 70℃로 가열한 후, 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)을 첨가하고, 합한 유기상을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 p-HPLC(FA)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 실시예 44(0.2 g, 50.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 615.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 9.4, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.50 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 45
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(에톡시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
방법 1:
실시예 45의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-클로로-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 45(56.6 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 45.8%이다.
방법 2:
단계 1
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논1-엔-3-일메틸)-n-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-n-(2-트리메틸실릴에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 45-1(0.3 g, 0.64 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조)을 10 mL의 1,4디옥산 및 물(1 ml)에 용해시키고, 중간체 1(0.24 g, 0.64 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(0.023 g, 0.032 mmol) 및 탄산칼륨(0.18 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)을 첨가하고, 합한 유기상을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템(에틸 아세테이트/석유 에테르=10~50%)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 45-2(0.27 g, 회색 고체)를 얻었고, 수율은 66.0%이다.
MS m/z (ESI): 744.4[M+1] +.
단계 2
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논1-엔-3-일메틸)-n-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2- 술폰아미드의 제조
실시예 45-2(0.27 g, 0.7 mmol)를 10 mL의 4 M HCl/디옥산에 용해시키고, 혼합물을 70℃로 가열한 후, 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)을 첨가하고, 합한 유기상을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 p-HPLC(FA)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 실시예 45(0.12 g, 54.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 612.8 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 46
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(에톡시메틸)페닐]-N-(4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
실시예 46의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-브로모-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 46(40.8 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 31.1%이다.
MS m/z (ESI): 656.8 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 47
4'-(2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 47-1의 합성 방법은 실시예 43-5의 합성 방법을 참조하고, 2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N- (메톡시메틸)벤젠술폰아미드로 2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸 -3-일)-N-(메톡시메틸)벤젠술폰아미드를 대체하며, 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데히드로 2-(2-부틸-4-메틸-6-옥소-1H-피리미딘-5-일)-N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여, 실시예 47-1(50 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 44.1%이다.
MS m/z (ESI): 615.2 [M+1] +.
단계 1
4'-(2-부틸-4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 47-1(50 mg, 76.97 μmol)의 MeOH(6 mL) 용액에 수소화붕소나트륨(6 mg, 153.94 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 47-2 (45 mg, 담황색 고체)를 얻었고, 수율은 90.3%이다.
MS m/z (ESI): 651.1 [M+1] +.
단계 2
4'-(2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
둥근바닥 플라스크에 47-2 (50 mg, 76.73 μmol) 및 염화수소의 디옥산 용액(4 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 실시예 47 (19 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 40.8%이다.
MS m/z (ESI): 607.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 48
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸-d2)-N-(4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 48의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-플루오로-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 48(11 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 40.3%이다.
MS m/z (ESI): 599.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 9.4, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.50 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 49
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시듀테로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
메틸2-브로모-5-(브로모메틸)벤조에이트의 제조
N-브로모숙신이미드(854.68 mg, 4.80 mmol), 실시예 49-1(1.0 g, 4.37 mmol)을 사염화탄소(5 mL)에 용해시킨 후, 과산화벤조일(105.74 mg, 436.55 μmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL)을 반응액에 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 49-2(1.1 g, 3.57 mmol, 81.82% 수율) 목적 분자를 얻었다.
단계 2
(2-브로모-5-(브로모메틸)페닐)듀테로메탄-올의 제조
리튬 알루미늄 중수소화물(104.72 mg, 2.44 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시킨 후, 실시예 49-2(500 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시키며, 물(0.1 mL), 15% 수산화나트륨 용액(0.1 mL) 및 물(0.3 mL)을 순차적으로 반응액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한 후 여과하며, 필터 케이크를 디클로로메탄(10 mL×3)으로 세척하고, 여액을 건조 및 농축하여 실시예 49-3(310 mg, 1.10 mmol, 67.72% 수율) 목적 분자를 얻었다.
단계 3
3-(4-브로모-3-(히드록시메틸-2)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 (62.01 mg, 319.18 μmol) 및 실시예 49-3을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(29.36 mg, 212.79 μmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 종료된 후 포화 염화나트륨(10 mL) 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 49-4(18 mg, 45.53 μmol, 21.40% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 395.2[M+1] +.
단계 4
3-(4-브로모-3-(에톡시메틸D2)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 49-4(500 mg, 1.26 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(151.76 mg, 3.79 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 요오도에탄(986.30 mg, 6.32 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 종료된 후 포화 염화나트륨(10 mL) 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 49-5(210 mg, 496.01 μmol, 39.22% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 423.2[M+1] +.
단계 5
2-부틸-3-(3-(에톡시메틸-d2)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 49-5(100 mg, 236.19 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(71.97 mg, 283.43 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(19.27 mg, 23.62 μmol) 및 아세트산칼륨(45.35 mg, 472.39 μmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물 실시예 49-6(105 mg, 223.19 μmol, 94.50% 수율) 목적 분자를 얻었다. 조생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 471.2[M+1] +.
단계 6
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸-d2)-N-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
중간체 1(93 mg, 235.05 μmol), 실시예 49-6(110.58 mg, 235.05 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(21.53 mg, 23.51 μmol) 및 탄산세슘(229.88 mg, 705.16 μmol)을 디옥산 및 물(2.5 mL, 4:1)에 용해시키고, 반응액을 100℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 49-7(106 mg, 160.79 μmol, 68.41% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 745.3[M+1] +.
단계 7
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시듀테로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 49의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, 실시예 49-7을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 40(32 mg, 33.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 615.2[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (dd, J = 16.0, 14.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 29.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 3H).
실시예 50
2-(5-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-3-(에톡시메틸)피리딘-2-일)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
실시예 50의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 실시예 50(51 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 50.3%이다.
MS m/z (ESI): 594.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.16 (d, J = 26.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (t, J = 5.2 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 51
2-(5-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
실시예 51의 합성 방법은 실시예 41의 합성 방법을 참조하고, 메틸6-브로모-5-메틸니코티네이트로 41b를 대체하여, 실시예 51(21 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 50.3%이다.
MS m/z (ESI): 550.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (q, J = 6.6 Hz, 6H), 1.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 52
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(시클로프로폭시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
2-부틸-3-(3-(시클로프로폭시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 52-1(240 mg, 553.79 μmol)(합성 방법은 문헌 WO 2010135350A2를 참조), 비스(피나콜라토)디보론(168.8 mg, 664.54 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(45.19 mg, 55.38 μmol) 및 아세트산칼륨(162.8 mg, 1.66 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물 실시예 52-2(240 mg, 499.54 μmol, 90.2% 수율) 목적 분자를 얻었다. 조생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 481.2[M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
중간체 1(240.71 mg, 499.54 μmol), 실시예 52-2(240 mg, 499.54 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(40.76 mg, 49.95 μmol) 및 탄산세슘(488.55 mg, 1.50 mmol)을 디옥산/물(2.5 mL, 4:1)에 용해시키고, 반응액을 100℃ 및 마이크로파하에 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 52-3(210 mg, 277.99 μmol, 55.65% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 755.2[M+1] +.
단계 3
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(시클로프로폭시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 52-3을 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M, 2 mL)를 첨가하고, 반응액을 70℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시키며, 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 분취 및 정제(HCOOH)하여 실시예 52(78 mg, 124.76 μmol, 30.40% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 625.2[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 44.2, 12.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.34 (dd, J = 20.3, 12.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (dt, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.29 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.45 - 0.11 (m, 4H).
실시예 53
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
에틸4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트의 제조
N-브로모숙신이미드(854.68 mg, 4.80 mmol) 및 실시예 53-1(1.0 g, 4.37 mmol)을 사염화탄소(5 mL)에 용해시키고, 과산화벤조일(105.74 mg, 436.55 μmol)을 첨가한 후,반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄 (10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 53-2 (1.1 g, 3.57 mmol, 81.82% 수율) 목적 분자를 얻었다.
단계 2
에틸4-브로모-3-(메톡시메틸)벤조에이트의 제조
실시예 53-2(1 g, 3.11 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 및 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드(335.56 mg, 6.21 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 53-3(610 mg, 2.35 mmol, 75.81% 수율) 목적 분자를 얻었다.
단계 3
(4-브로모-3-(메톡시메틸)페닐)메탄올의 제조
실시예 53-3(610 mg, 2.35 mmol)을 톨루엔(4.76 mL)에 용해시키고, -10℃로 냉각시키며, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1 M, 4.71 mL)를 첨가하고, 반응액을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하면서 반응시키며, 5% 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 53-4(480 mg, 2.08 mmol, 88.23% 수율) 목적 분자를 얻었다.
단계 4
1-브로모-4-(브로모메틸)-2-(메톡시메틸)벤젠의 제조
실시예 53-4(480 mg, 2.08 mmol) 및 트리페닐포스핀(817.21 mg, 3.12 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시킨 후, 사브롬화탄소(1.02 g, 3.12 mmol)를 첨가하고, 반응액을 30℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 53-5(430 mg, 1.46 mmol, 70.42% 수율) 목적 분자를 얻었다.
단계 5
3-(4-브로모-3-(메톡시메틸)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 53-5(430 mg, 1.46 mmol) 및 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온(312.57 mg, 1.61 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(605.55 mg, 4.39 mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 53-6(570 mg, 1.40 mmol, 95.67% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 407.2[M+1] +.
단계 6
2-부틸-3-(3-(메톡시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 53-6(570 mg, 1.40 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(426.41 mg, 1.68 mmol), 아세트산칼륨(411.40 mg, 4.20 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (114.18 mg, 139.93 μmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물 실시예 53-7(610 mg, 1.34 mmol, 95.93% 수율) 목적 분자를 얻었다. 조생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 455.2[M+1] +.
단계 7
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(메톡시메틸)-N-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
중간체 1 (1.23 g, 2.55 mmol), 실시예 53-7(610 mg, 1.34 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(109.54 mg, 134.24 μmol) 및 탄산세슘(1.31 g, 4.03 mmol)을 디옥산/물(2.5 mL, 4:1)에 용해시키고, 반응액을 100℃ 및 마이크로파하에 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 53-8(550 mg, 754.05 μmol, 56.17% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 729.2[M+1] +.
단계 8
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 53의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, 실시예 53-8을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 53(22 mg, 48.5%)을 얻었다.
MS: m/z (ESI): 599.3[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 - 6.78 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 54
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
3-(4-브로모-3-메틸벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 54-1(0.5 g, 1.89 mmol) 및 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온(404.80 mg, 2.08 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(784.22 mg, 5.68 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 54-2(0.59 g, 1.56 mmol, 82.55% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 377.3[M+1] +.
단계 2
2-부틸-3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 54-2(590 mg, 1.56 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(476.49 mg, 1.88 mmol), 아세트산칼륨(459.72 mg, 4.69 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(127.60 mg, 156.37 μmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물 실시예 54-3(580 mg, 1.37 mmol, 87.40% 수율) 목적 분자를 얻었다. 조생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 425.3[M+1] +.
단계 3
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-메틸-N-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
중간체 1(613.14 mg, 1.27 mmol), 실시예 54-3(540 mg, 1.27 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(103.83 mg, 127.24 μmol) 및 탄산세슘(1.24 g, 3.82 mmol)을 디옥산 및 물(2.5 mL, 4:1)에 용해시키고, 반응액을 100℃ 및 마이크로파하에 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL) 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 54-4(550 mg, 754.05 μmol, 56.17% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 699.2[M+1] +.
단계 4
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 54의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, 실시예 54-4를 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 54(27 mg, 33.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 569.2[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 6.0 Hz, 9H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 1.31 (dt, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 55
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 55의 합성 방법은 실시예 41의 합성 방법을 참조하고, 요오도프로판으로 벤질 브로마이드를 대체하며, 2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)벤젠술폰아미드로 2-브로모-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N- (메톡시메틸)벤젠술폰아미드를 대체하여, 실시예 55(27 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 40.9%이다.
MS m/z (ESI): 613.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 12.9, 6.8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.86 (q, J = 7.7, 6.8 Hz, 6H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.52 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (tt, J = 9.6, 4.7 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 56
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(에톡시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-시클로프로필-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
실시예 56의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-클로로-5-시클로프로필이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 56(29.5 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 22.4%이다.
MS m/z (ESI): 638.8 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 7H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.85 - 0.82 (m, 5H).
실시예 57
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(에톡시메틸)페닐]-N-(4-클로로-3-에틸-이속사졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 57의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-클로로-3-에틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 57(3.3 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 2.5%이다.
MS m/z (ESI): 627.0 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.38 - 3.31 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 58
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(에톡시메틸)페닐]-N-(3-에틸-4-메틸-이속사졸-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 58의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-클로로-3-에틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 58(14.1 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 11.1%이다.
MS m/z (ESI): 607.0 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 6H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.06 - 0.99 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 59
N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-4'-(((4-에틸-5-(히드록시메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-1-일) 메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
메틸1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
실시예 59-1(500 mg, 0.8 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조)을 MeCN(15 mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(220 mg, 1.6 mmol) 및 메틸4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5- 카르복실레이트(156 mg, 0.8 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 70℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 분취하여 59-2(500 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 85.0%이다.
MS m/z (ESI): 745.2 [M+1] +.
단계 2
메틸1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
59-2(500 mg, 0.67 mmol)를 HCl/디옥산(10 mL)에 용해시키고, 반응액을 70℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 농축하여 59-3(400 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 97.0%이다.
MS m/z (ESI): 615.2 [M+1] +.
단계 3
4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-아민-2-브로모-N-(4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 제조
화합물 59-3(0.1 g, 0.16 mmol)을 10 mL의 THF에 용해시키고, 수소화붕소리튬(10 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하였다. 조생성물을 분취하여
59(50 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 52.0%이다.
MS m/z (ESI): 587.2 [M+1] +.
실시예 60
1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
단계 1
1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
실시예 59-3(200 mg, 0.33 mmol) 및 수산화나트륨(26 mg, 0.65 mmol)을 THF(8 mL) 및 H2O(8 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산 수용액(1 M, 14 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(2×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 목적 생성물 60-1 (120 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 61.0%이다.
MS m/z (ESI): 601.1 [M+1] +.
단계 2
1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복스아미드의 제조
실시예 60-1(100 mg, 0.17 mmol) 및 염화암모늄(18 mg, 0.34 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸) -N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(129 mg, 0.34 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(44 mg, 0.34 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 식염수(10 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 60 (50 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 50.0%이다.
MS m/z (ESI): 600.2 [M+1] +.
실시예 61
1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-N-메틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
실시예 61의 합성 방법은 실시예 60의 합성 방법을 참조하고, 메틸아민으로 염화암모늄을 대체하여 실시예 61(15 mg, 46.2% 수율)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 614.2 [M+1] +.
실시예 62
N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-4'-((4-에틸-5-(히드록시메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 62의 합성 방법은 실시예 59의 합성 방법을 참조한다.
MS m/z (ESI): 573.2 [M+1] +.
실시예 63
1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
실시예 63의 합성 방법은 실시예 60의 합성 방법을 참조한다.
MS m/z (ESI): 586.2 [M+1] +.
실시예 64
1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-N-메틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
실시예 64의 합성 방법은 실시예 60의 합성 방법을 참조한다.
MS m/z (ESI): 600.2 [M+1] +.
실시예 65
4'-((2'-부틸-5'-옥사스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 65의 합성 방법은 실시예 2의 합성 방법을 참조하고, 2'-부틸스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸] -5'(1'H)-온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온을 대체하여, 실시예 65(14 mg, 수율 46%)를 합성하였다.
MS m/z (ESI): 625.22 [M+1] +.
실시예 66
N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-4'-((2-(3-클로로프로필)-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 66의 합성 방법은 실시예 2의 합성 방법을 참조하고, 2-클로로부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온을 대체하여, 실시예 66(6 mg, 수율 15%)을 합성하였다.
MS m/z (ESI): 633.2 [M+1] +.
실시예 67
N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-4'-(((2-(2-(메틸티오)에틸)-4-옥소-1,3-디아자스피로][4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 67의 합성 방법은 실시예 59의 합성 방법을 참조하고, 2-(2-(메틸티오)에틸)-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1- 엔-4온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온을 대체하여, 실시예 67(16 mg, 수율 21%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 631.2 [M+1] +.
실시예 68
4'-((2-2--4--4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 68의 합성 방법은 실시예 59의 합성 방법을 참조하고, 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온을 대체하여, 실시예 68(21 mg, 수율 52%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 627.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.04 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (dq, J = 16.3, 8.3, 6.4 Hz, 7H), 1.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 69
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-((트리플루오로메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
메틸2-브로모-5-(브로모메틸)벤조에이트의 제조
질소 가스 보호하에 실시예 69-1(10 g, 43.65 mmol)의 MeCN(80 mL) 용액에 브로모숙신이미드(8.16 g, 45.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 mL의 물로 3회 세척하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 69-2 (10 g, 무색 액체)를 얻었고, 수율은 74.3%이다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 2
(2-브로모-5-(브로모메틸)페닐)메탄올의 제조
질소 가스 보호하에 0℃에서 실시예 69-2(10 g, 31.06 mmol)의 DCM 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1 M, 62.11 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물(200 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(100 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여, 실시예 69-3(6.0 g, 백색 고체)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
3-(4-브로모-3-(히드록시메틸)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
실시예 69-3(1.25 g, 4.46 mmol) 및 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 염산염(1.03 g, 4.46 mmol)의 MeCN (15 mL) 용액에 탄산칼륨(1.23 g, 8.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 69-4 (1.0 g, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 56.9%이다.
MS m/z (ESI): 493.0 [M+1] +.
단계 4
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(히드록시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
반응기에 실시예 69-4(400 mg, 1.05 mmol), (2-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)페닐)보론산(380 mg, 1.06 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(85 mg, 105.1 μmol), K2CO3(285 mg, 2.10 mmol), 1'4-디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 8 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 69-5(500 mg, 담갈색 고체)를 얻었고, 수율은 75.3%이다.
MS m/z (ESI): 715.3[M+1] +.
단계 5
2'-(브로모메틸)-4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
질소 가스 보호하에 0℃에서 실시예 69-5(500 mg, 0.79 mmol)의 DCM(10 mL) 용액에 사브롬화탄소(525 mg, 1.58 mmol) 및 트리페닐포스핀(310 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 69-6 (520 mg, 담황색 고체)을 얻었고, 수율은 95.3%이다.
MS m/z (ESI): 778.2 [M+1] +.
단계 6
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(((트리플루오로메톡시)메틸)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
트리플루오로메틸 트리플루오로메탄술포네이트(72 mg, 0.33 mmol), 플루오르화은(48 mg, 0.33 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 -30℃로 냉각시켜 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 5 mL의 아세토니트릴에 용해된 실시예 69-6(125 mg, 0.16 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후 농축하고, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 69-7(85 mg, 69.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 783.2 [M+1] +.
단계 7
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-((트리플루오로메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 69의 합성 방법은 실시예 33의 합성 방법을 참조하고, 실시예 69-7을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 69(27 mg, 28.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 653.2 [M+1] +.
실시예 70
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(시클로부톡시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
단계 1
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(시클로부톡시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-N-(2-트리메틸실록시메틸)벤젠술폰아미드의 제조
시클로부탄올(46 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 실시예 69-6(100 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 70-1(90 mg, 황색 고체)(수율: 91.0%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 769.3 [M+1] +.
단계 2
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(시클로부톡시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 70-1(90 mg, 0.117 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 70(35.5 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 48.6%이다.
MS m/z (ESI): 639.2 [M+1] +.
실시예 71
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(옥소알크-3-옥시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
단계 1
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(옥소알크-3-옥시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-N-(2-트리메틸실록시메틸)벤젠술폰아미드
옥세탄-3-올(48 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(26 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 실시예 69-6(100 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 71-1(75 mg, 황색 고체)(수율: 75.7%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 771.3 [M+1] +.
단계 2
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(옥소알크-3-옥시메틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
실시예 71-1(75 mg, 0.097 mmol)을 1 M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 40 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 물(40 mL×2), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 71(12.6 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 20.3%이다.
MS m/z (ESI): 641.2 [M+1] +.
실시예 72
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(이소프로폭시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(이소프로폭시메틸)-N-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
수소화나트륨(13 mg, 0.32 mmol)을 이소프로판올(2 mL)에 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해된 실시예 69-6(125 mg, 0.16 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL)을 반응액에 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 72-1(610 mg, 75.81% 수율)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 757.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(이소프로폭시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 72의 합성 방법은 실시예 71의 합성 방법을 참조하고, 실시예 72-1을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 72(31 mg, 36.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 627.2 [M+1] +.
실시예 73
N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-4'-((4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-((피리딘-2-옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-2'-((피리딘-2-옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 69-6(100 mg, 144.51 μmol)의 DMF(2 mL) 용액에 탄산칼륨(40 mg, 289.02 μmol) 및 2-히드록시피리딘(27 mg, 289.02 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출(10 mL×3)하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 73-1(52 mg, 담황색 고체)을 얻었고, 수율은 50.8%이다.
MS m/z (ESI): 706.2 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-((피리딘-2-옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 73의 합성 방법은 실시예 71의 합성 방법을 참조하고, 실시예 73-1을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 73(18 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 36.9%이다.
MS m/z (ESI): 662.1 [M+1] +.
실시예 74
2'-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 74의 합성 방법은 실시예 73-1의 합성 방법을 참조하고, 이미다졸로 2-히드록시피리딘을 대체하여, 실시예 74(26 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 56.3%이다.
MS m/z (ESI): 635.2 [M+1] +.
실시예 75
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-((4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 75의 합성 방법은 실시예 73-1의 합성 방법을 참조하고, 이미다졸로 2-히드록시피리딘을 대체하여, 실시예 75 (35 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 45.2%이다.
MS m/z (ESI): 678.2 [M+1] +.
실시예 76
N-[[5-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-[(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)술파모일]페닐]페닐]메틸]-N, 1-디메틸-시클로프로판카르복사미드
단계 1
N,1-디메틸시클로프로판카르복사미드의 제조
1-메틸시클로프로판-1-카르복실산(1.0 g, 10.0 mmol)을 무수 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(74 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드(1.91 g, 15.0 mmol)를 적가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 무수 디클로로메탄(20 mL)으로 다시 용해시켰다. 트리에틸아민(3.03 g, 30.0 mmol) 및 메틸아민 염산염(1.35 g, 20.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 디클로로메탄으로 희석한 후, 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0~10%)로 실시예 76-1(730 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 64.6%이다.
MS m/z (ESI): 114.1 [M+1] +.
단계 2
N-[[5-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-[(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-(2-트리메틸실록시메틸)술파모일]페닐]페닐]메틸]-N, 1-디메틸-시클로프로판카르복사미드의 제조
실시예 76-1(73 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(26 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 실시예 69-6(100 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 76-2(105 mg, 황색 고체)를 얻고, 조생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 810.3 [M+1] +.
단계 3
N-[[5-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-[(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)술파모일]페닐]페닐]메틸]-N, 1-디메틸-시클로프로판카르복사미드
실시예 76-2(105 mg, 0.130 mmol)를 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 76(21.6 mg, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 24.4%이다.
MS m/z (ESI): 680.3 [M+1] +.
실시예 77
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(시아노메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(시아노메틸)-N-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
트리메틸실릴 시안화물(48 mg, 0.48 mmol), 실시예 69-6(125 mg, 0.16 mmol)을 CH3CN(5 mL)에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M, 0.48 mL)를 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화나트륨(10 mL)을 반응액에 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 77-1(95 mg, 81.9% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 724.2 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(시아노메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 77의 합성 방법은 실시예 52의 합성 방법을 참조하고, 실시예 77-1을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 77(22 mg, 28.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 594.2 [M+1] +.
실시예 78
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드
단계 1
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4] 논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)아세트산의 제조
물(4 mL), 농황산(4 mL) 및 빙초산(4 mL)을 실시예 77-1(200 mg, 0.28 mmol)에 첨가한 후, 반응액을 100℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 물(10 mL)을 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 78-1(82 mg, 48.5% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 613.2 [M+1] +.
단계 2
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 제조
실시예 78-1(100 mg, 0.16 mmol), 디메틸아민 염산염(26 mg, 0.32 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(122 mg, 0.32 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(33 mg, 0.32 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 물(10 mL)을 반응액에 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 78(32 mg, 33.5% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 640.2 [M+1] +.
실시예 79
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4] 논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-N,N-디에틸아세트아미드
단계 1
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4] 논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-일)-N,N-디에틸아세트아미드의 제조
실시예 78-1(100 mg, 0.16 mmol), 디에틸아민 염산염(35 mg, 0.32 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(122 mg, 0.32 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(33 mg, 0.32 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 물(10 mL)을 반응액에 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 실시예 79(32 mg, 33.5% 수율) 목적 분자를 얻었다.
MS m/z (ESI): 668.2 [M+1] +.
실시예 82
N-[[5-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-[(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)술파모일]페닐]페닐]메틸]-N, 1-디메틸-시클로프로판카르복사미드
단계 1
2-(2-브로모-5-메틸페닐)프로판올의 제조
메틸2-브로모-5-메틸벤조에이트(3.0 g, 13.1 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 -78℃로 냉각시키며, 3 M의 메틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(17.5 mL, 52.4 mmol)을 적가하고, 온도를 실온으로 천천히 올려 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄을 적가하여 반응물을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출(100 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(100 mL), 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~30%)로 실시예 82-1(2.2 g, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 73.3%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.48 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.76 (s, 6H).
단계 2
1-브로모-2-(2-에톡시프로판-2-일)-4-톨루엔의 제조
실시예 82-1(2.2 g, 9.61 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(576 mg, 60% w.t., 14.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 요오도에탄(2.25 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 100 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(80 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(80 mL), 포화 염화나트륨 용액(80 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~20%)로 실시예 82-2(1.4 g, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 54.9%이다.
MS m/z (ESI): 257.1 [M+1] +.
단계 3
1-브로모-4-(브로모메틸)-2-(2-에톡시프로판-2-일)벤젠의 제조
실시예 82-2(1.4 g, 5.47 mmol)를 사염화탄소(30 mL)에 용해시키고, 아조비스이소부티로니트릴(90 mg, 0.547 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(1.07 g, 6.02 mmol)를 첨가한 후, 질소 가스 보호하에 4시간 동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 mL), 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~30%)로 정제하여, 실시예 82-3(850 mg, 황색 고체)을 얻었고, 수율은 46.5%이다.
MS m/z (ESI): 335.0 [M+1] +.
단계 4
3-(4-브로모-3-(2-에톡시프로판-2-일)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온(739 mg, 3.81 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 수소화나트륨(152 mg, 60% w.t., 3.81 mmol)을 첨가하고, 온도를 실온으로 올려 30분 동안 반응시켰다. 실시예 82-3(850 mg, 2.54 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 적가하여 반응물을 퀀칭하며, 희염산으로 pH를 약 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0~10%)로 정제하여, 실시예 82-4(680 mg, 황색 고체)를 얻었고, 수율은 59.7%이다.
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1] +.
단계 5
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(1-에톡시-1-메틸-에틸)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-N-(2-트리메틸실록시메틸)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 82-4(100 mg, 0.223 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, (2-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)술파모일)페닐)보론산(149 mg, 0.334 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(16 mg, 0.0223 mmol) 및 탄산나트륨(35 mg, 0.334 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 마이크로파 및 100℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0~10%)로 정제하여, 실시예 82-5(90 mg, 황색 고체)를 얻었고, 수율은 52.4%이다.
MS m/z (ESI): 771.3 [M+1] +.
단계 6
N-[[5-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-[(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)술파모일]페닐]페닐]메틸]-N,1-디메틸-시클로프로판카르복사미드의 제조
실시예 82-5(90 mg, 0.117 mmol)를 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻을 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 82(39.5 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 52.7%이다.
MS: m/z (ESI): 641.3 [M+1] +.
실시예 83
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(1-에톡시시클로프로필)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드
단계 1
2-브로모-N-메톡시-N,5-디메틸벤즈아미드의 제조
2-브로모-5-메틸벤조산(3.0 g, 14.0 mmol)을 무수 디클로로메탄(50 mL)에 용해시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(103 mg, 1.40 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시키며, 옥살릴 클로라이드(3.54 g, 27.9 mmol)를 적가하고, 실온3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 무수 디클로로메탄(50 mL)으로 다시 용해시켰다. 트리에틸아민(4.23 g, 41.9 mmol) 및 디메틸히드록실아민 염산염(2.72 g, 27.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 100 mL의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출(100 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~60%)로 정제하여, 실시예 83-1(3.2 g, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 88.6%이다.
MS m/z (ESI): 258.0 [M+1] +.
단계 2
1-(2-브로모-5-메틸페닐)에탄-1-온의 제조
실시예 83-1(3.2 g, 12.4 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 -78℃로 냉각시키며, 3 M의 메틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(6.2 mL, 18.6 mmol)을 적가하고, 온도를 실온으로 올려 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 용액을 적가하여 반응물을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출(60 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(60 mL), 포화 염화나트륨 용액(60 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~60%)로 실시예 83-2(2.1 g, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 79.5%이다.
MS m/z (ESI): 213.0 [M+1] +.
단계 3
1-브로모-2-(1-에톡시비닐)-4-톨루엔의 제조
실시예 83-2(2.1 g, 9.86 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드(1.66 g, 14.8 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 1 M 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 디클로로메탄 용액(14.8 mL, 14.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 100 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(60 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(60 mL), 포화 염화나트륨 용액(60 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~60%)로 정제하여, 실시예 83-3(1.7 g, 백색 고체)을 얻었고, 수율은 71.5%이다.
MS m/z (ESI): 242.1 [M+1] +.
단계 4
1-브로모-2-(1-에톡시시클로프로필)-4-톨루엔의 제조
실시예 83-3(1.7 g, 7.05 mmol) 및 디요오도메탄(2.83 g, 10.6 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 -78℃로 냉각시키며, 1 M 디에틸아연의 n-헥산 용액(10.6 mL, 10.6 mmol)을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 온도를 실온으로 천천히 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 100 mL의 얼음물에 천천히 붓고, 디클로로메탄으로 추출(100 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(100 mL), 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~30%)로 정제하여, 실시예 83-4(800 mg, 백색 고체)를 얻었고, 수율은 44.5%이다.
MS m/z (ESI): 255.0 [M+1] +.
단계 5
1-브로모-4-(브로모메틸)-2-(1-에톡시시클로프로필)벤젠의 제조
실시예 83-4(800 mg, 3.14 mmol)를 사염화탄소(15 mL)에 용해시키고, 아조비스이소부티로니트릴(51 mg, 0.314 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(670 mg, 3.76 mmol)를 첨가한 후, 질소 가스 보호하에 4시간 동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 mL), 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0~30%)로 정제하여, 실시예 83-5(620 mg, 황색 고체)를 얻었고, 수율은 59.5%이다.
MS m/z (ESI): 332.9 [M+1] +.
단계 6
3-(4-브로모-3-(1-에톡시시클로프로필)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온(542 mg, 2.79 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며,수소화나트륨(112 mg, 60% w.t., 2.79 mmol)을 첨가하고 온도를 실온으로 올려 30분 동안 반응시켰다. 실시예 83-5(620 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 적가하여 반응물을 퀀칭하며, 희염산으로 pH를 약 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0~10%)로 정제하여, 실시예 83-6(430 mg, 황색 고체)을 얻었고, 수율은 51.7%이다.
MS m/z (ESI): 447.2 [M+1] +.
단계 7
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(1-에톡시시클로프로필)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-N-(2-트리메틸실록시메틸)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 83-6(100 mg, 0.224 mmol)을 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, (2-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)술파모일)페닐)보론산xx(150 mg, 0.336 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(16 mg, 0.0224 mmol) 및 탄산나트륨(36 mg, 0.336 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환한 후, 마이크로파 및 100℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0~10%)로 정제하여, 실시예 83-7(70 mg, 황색 고체)을 얻었고, 수율은 40.6%이다.
MS m/z (ESI): 769.3 [M+1] +.
단계 8
2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(1-에톡시시클로프로필)페닐]-N-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 83-7(70 mg, 0.091 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 83(15.0 mg, 수율: 25.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 639.3 [M+1] +.
실시예 84
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(((메톡시-d3)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 84의 합성 방법은 실시예 69의 합성 방법을 참조하고, 중수소화 메탄올을 원료로 하여, 실시예 84(26 mg, 수율: 56.3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 602.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 - 7.93 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.14 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 16.8, 7.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 31.4, 13.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.29 (dt, J = 22.4, 7.5 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 85
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 85의 합성 방법은 실시예 69의 합성 방법을 참조하고, 시클로프로필메탄올을 원료로 하여, 실시예 85 (14 mg수율: 43%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 639.2 [M+1] +.
실시예 86
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 86의 합성 방법은 실시예 69의 합성 방법을 참조하고, 트리플루오로에탄올을 원료로 하여, 실시예 86(21 mg수율: 46%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 667.2 [M+1] +.
실시예 87
4'-((2'-부틸-5'-옥시스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 87의 합성 방법은 실시예 2의 합성 방법을 참조하고, 2'-부틸스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸] -5'(1'H)-온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온을 대체하여, 실시예 87(11 mg, 수율36%)을 합성하였다.
MS m/z (ESI): 605.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 4H), 1.86 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.50 (dq, J = 9.2, 5.5 Hz, 5H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.08 - 0.98 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.56 (q, J = 4.0 Hz, 1H).
실시예 88
4'-((2-2--4--4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,-5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 88의 합성 방법은 실시예 54의 합성 방법을 참조하고, 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온을 대체하여, 실시예 88(29 mg, 수율52%)을 합성하였다.
MS m/z (ESI): 593.3 [M+1] +.
실시예 89
4'-((2-2--4--4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5] 데크-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,-5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(중수소화 메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 89의 합성 방법은 실시예 69의 합성 방법을 참조하고, 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,4]논-1-엔-4온을 대체하여, 실시예 88(31 mg, 수율 42%)을 합성하였다.
MS m/z (ESI): 596.3 [M+1] +.
실시예 91
에틸1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
단계 1
에틸 메틸1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로프-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
실시예 2-1(100 mg, 0.19 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, 에틸4-(2-히드록시프로프-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(53 mg, 0.23 mmol) 및 탄산칼륨(52.8 mg, 0.38 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여 실시예 91-1(86 mg, 수율: 66%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 683.3 [M+1] +.
단계 2
에틸1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
실시예 91의 합성 방법은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하고, 실시예 91-1을 원료로 하여 실시예 91(31 mg, 수율: 40%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 639.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dq, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.70 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 92
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(디메틸카바모일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 92의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 디메틸카바모일 클로라이드로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 92(18.8 mg, 수율: 54.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 569.3[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 93
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(에틸카바모일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
화합물 20-2(30 mg, 0.060 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트(86 mg, 1.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(39 mg, 0.301 mmol)을 첨가한 후, 70℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 역상 pre-HPLC 크로마토그래피로 정제하여 실시예 93(9.0 mg, 수율: 25.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 569.3[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 94
N-((4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-(1,1'-비페닐)-2-일)술포닐)피롤리딘-1-카르복사미드
실시예 94의 합성 방법은 실시예 20의 합성 방법을 참조하고, 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드로 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 대체하여, 실시예 94(8.2 mg, 수율: 22.3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 595.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 95
tert-부틸((4“-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2”-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)술포닐)카바메이트
단계 1
tert-부틸((2-브로모페닐)술포닐)카바메이트의 제조
tert-부틸 카바메이트(26 mg, 2.35 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(594 mg, 5.88 mmol) 및 2-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드(500 mg, 1.96 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)로 정제하여 실시예 95-1(360 mg, 수율: 45.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 336.0 [M+1] +.
단계 2
tert-부틸((4“-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2”-(에톡시메틸)-[1,1 '-비페닐]-2-일)술포닐)카바메이트의 제조
실시예 6-5의 합성 방법을 참조하고, 실시예 95-1 및 실시예 6-2를 원료로 하여, 실시예 95(18 mg, 수율: 29.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 598.3 [M+1] +.
실시예 96
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(3-메톡시)-5-메틸피라진-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
2-브로모-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 6-3의 합성 방법을 참조하고, 2-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드 및 3-메톡시-5-메틸피라진-2-아민을 원료로 하여, 실시예 96-1(562 mg, 수율: 55.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 359.0 [M+1] +.
단계 2
2-브로모-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 6-3의 합성 방법을 참조하고, 실시예 96-1 및 브로모메틸 메틸 에테르를 원료로 하여, 실시예 96-2(582 mg, 수율: 85.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 403.0 [M+1] +.
단계 3
2'-(브로모메틸)-4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-1의 합성 방법을 참조하고, 실시예 96-2 및 중간체 2를 원료로 하여, 실시예 96-3(380 mg, 수율: 65.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 698.2 [M+1] +.
단계 4
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(3-메톡시)-5-메틸피라진-2-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-2의 합성 방법을 참조하고, 실시예 96-3 및 시클로프로필메탄올을 원료로 하여, 실시예 96-4(220 mg, 수율: 45.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 690.4 [M+1] +.
단계 5
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(3-메톡시) -5-메틸피라진-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 96-4를 원료로 하여, 실시예 96(22 mg, 수율: 15.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 646.3 [M+1] +.
실시예 97
메틸4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
단계 1
메틸2-브로모-5-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
중간체 2c의 합성 방법을 참조하고, 메틸2-브로모-5-(브로모메틸)벤조에이트 및 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온을 원료로 하여, 실시예 97-1(652 mg, 수율: 55.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 421.0 [M+1] +.
단계 2
메틸 메틸5-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트의 제조
중간체 2d의 합성 방법을 참조하고, 실시예 97-1 및 비스(피나콜라토)디보론을 원료로 하여, 실시예 97-2(550 mg, 수율: 85.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 469.3 [M+1] +.
단계 3
메틸4 -((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트의 제조
실시예 12-1의 합성 방법을 참조하고, 실시예 97-2를 원료로 하여, 실시예 97-3(220 mg, 수율: 35.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 637.3 [M+1] +.
단계 4
메틸4 -((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트의 제조
실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 97-3을 원료로 하여, 실시예 97(28 mg, 수율: 22.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.31 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.87 (q, J = 7.2 Hz, 5H), 1.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 98
에틸1-(3-(에톡시메틸)-4-(3-(N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)술파모일)피리딘-2-일)벤질)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
단계 1
2-브로모-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
2-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드(1.0 g, 3.9 mmol)를 무수 디클로로메탄(20 mL) 및 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 3-메톡시-5-메틸피라진-2-아민(542 mg, 3.9 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 물에 붓고, 희염산으로 pH를 6으로 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 98-1(1.0 g, 수율: 71.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 358.9 [M+1] +.
단계 2
2-브로모-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조
98-1(1g, 2.78 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 피리딘(1 ml)을 첨가한 후, 0℃로 냉각시키며, 브로모메틸 메틸 에테르(365 mg, 2.92 mmol)를 천천히 적가하고, 온도를 실온으로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 물에 천천히 붓고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 98-2(1 g, 수율: 89%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 403.0 [M+1] +.
단계 3
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 98-3의 합성 방법은 실시예 6-5의 합성 방법을 참조하고, 98-2로 6-4를 대체하여, 실시예 98-3(50 mg, 수율: 39.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 711.3 [M+1] +.
단계 4
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 98의 합성 방법은 실시예 6의 합성 방법을 참조하고, 98-3으로 6-5를 대체하여, 실시예 98(20 mg, 수율: 55%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 667.3 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.68 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 5H).
실시예 99
에틸 에틸1-((2'-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)술파모일)-2-(에톡시메틸)-(1,1'-비페닐]-4-일)메틸-d2)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
화합물 99의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하여, 99(30 mg, 수율: 66%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 641.3 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.70 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.71 (dtd, J = 15.1, 8.0, 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 100
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(5-메틸-4-(메틸- d 3 )이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 100의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 5-메틸-4-(중수소화 메틸)이속사졸-3-아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 100(6.8 mg, 수율: 14.0%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 596.3 [M+1] +.
실시예 101
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 101의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 5-메틸-3-아미노-4-아자이속사졸로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 101(7.0 mg, 수율: 15.0%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 580.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 102
1-(3-(에톡시메틸)-4-(3-(N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)술파모일)피리딘-2-일)벤질)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
화합물 98 (100 mg, 0.15 mmol), NaOH(2 M, 1.5 mL)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 1M의 HCl(10 ml)을 첨가한 후, 디클로로메탄(30 ml×2)으로 추출하며, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 스핀 건조시킨 후, 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 102(60 mg, 수율: 63%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 639.3 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (dq, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (dq, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.77 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 103
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 103의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 3-아미노-5-메틸이속사졸로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 103(18.6 mg, 수율: 15.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 579.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 104
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 104의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, (3-시클로프로필이속사졸-5-일)아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 104(18.4 mg, 수율: 15.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 605.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 6H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 - 0.60 (m, 2H).
실시예 105
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 105의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 2-클로로-4-아미노-5-메톡시피리미딘으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 105(26.6 mg, 수율: 21.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 640.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (s, 6H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 106
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드
화합물 106의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하여, 106(62 mg, 수율: 66%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 621.3 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.33 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 1.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.50 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 107
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
3-(4-브로모-3-히드록시벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
중간체 2c의 합성 방법을 참조하고, 2-브로모-5-(브로모메틸)페놀 및 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온을 원료로 하여, 실시예 107-1(343 mg, 수율: 45.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 379.1 [M+1] +.
단계 2
2-부틸-3-(3-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 제조
중간체 2d의 합성 방법을 참조하고, 실시예 107-1 및 비스(피나콜라토)디보론를 원료로 하여, 실시예 107-2(252 mg, 수율: 65.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 427.3 [M+1] +.
단계 3
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-히드록시-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12-1의 합성 방법을 참조하고, 실시예 107-2를 원료로 하여, 실시예 107-3(120 mg, 수율: 45.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 595.3 [M+1] +.
단계 4
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 실시예 107-3을 원료로 하여, 실시예 107(21 mg, 수율: 24.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 551.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 26.6, 7.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 39.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 1.71 - 1.54 (m, 5H), 1.46 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 108
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(4-이소프로필-5-메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 108의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-이소프로필-5-메틸이속사졸-3-아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 108(3.5 mg, 수율: 5.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 621.3[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H),2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 9H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 109
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
단계 1
2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
2-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드(1.0 g, 4.72 mmol)를 무수 디클로로메탄(20 mL) 및 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 4-클로로-5-메틸이속사졸-3-아민(625 mg, 4.72 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 물에 붓고, 희염산으로 pH를 6으로 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출(50 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(50 mL), 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 109-1(1.0 g, 수율: 55.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 351.9 [M+1] +.
단계 2
2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조
2-브로모-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드(600 mg, 1.95 mmol)를 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 피리딘(770 mg, 9.74 mmol)을 첨가한 후, 0℃로 냉각시키며, 브로모메틸 메틸 에테르(365 mg, 2.92 mmol)를 천천히 적가하고, 온도를 실온으로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 물에 천천히 붓고, 디클로로메탄으로 추출(40 mL×2)하였다. 합한 유기상을 물(40 mL), 포화 염화나트륨 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물인 실시예 109-2(500 mg, 수율: 72.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 395.9 [M+1] +.
단계 3
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 109-3의 합성 방법은 실시예 6-5의 합성 방법을 참조하고, 109-2로 6-4를 대체하여, 실시예 109-3(40 mg, 수율: 35.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 658.2 [M+1] +.
단계 4
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
실시예 109의 합성 방법은 실시예 6의 합성 방법을 참조하고, 109-3으로 6-5를 대체하여, 실시예 109(18.1 mg, 수율: 48.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 614.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 6H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 110
2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸-d2)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
실시예 110의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-플루오로-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 110(19 mg, 수율: 50.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 600.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (dt, J = 42.2, 21.0 Hz, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.52 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.30 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 111
(2-(4-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2-(에톡시메틸)페닐)-N-(4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드
실시예 111의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-플루오로-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 111(29 mg, 수율: 55.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 598.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 5.00 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 6H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.60 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (dtd, J = 15.1, 7.9, 6.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 112
4'-(2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드
실시예 112의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-플루오로-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 112(25 mg, 수율: 52.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 591.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dq, J = 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 113
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 107(100 mg, 0.18 mmol), 탄산칼륨(45 mg, 0.36 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 브로모프로판(44 mg, 0.36 mmol)을 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 식염수(10 mL)를 반응액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 및 농축한 후 정제하여 실시예 113(52 mg, 수율: 49.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.63 - 7.15 (m, 2H), 7.20 - 6.91 (m, 2H), 6.75 - 6.45 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 36.1, 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 25.0, 17.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.78 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.22 (ddd, J = 20.5, 14.1, 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 114
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 114의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 5-메틸-4-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 114(12.5 mg, 수율: 8.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 647.2[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 115
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-시아노-3-메틸이속사졸-5-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 115의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 5-아미노-3-메틸이속사졸-4-카르보니트릴로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 115(5.1 mg, 수율: 6.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 604.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 6H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 116
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-에톡시-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 116의 합성 방법은 실시예 113의 합성 방법을 참조하고, 요오도에탄으로 요오도프로판을 대체하여, 실시예 116(27.0 mg, 수율: 34.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 599.0 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.20 - 6.97 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 6H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 117
메틸1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 117-1(300 mg, 0.55 mmol)(제조 방법은 WO 2010114801 A1을 참조)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해시키고, 메틸4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(108 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(160 mg, 1.1 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여 실시예 117-2(300 mg, 수율: 82.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 659.2 [M+1] +.
단계 2
메틸1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
실시예 117-2(300 mg, 0.46 mmol)를 4 M의 HCl/디옥산(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여 실시예 117(200 mg, 수율: 71.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 615.2 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dq, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.71 (dtd, J = 15.1, 8.0, 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 118
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-2'-(에톡시메틸)-N-(5-메톡시-4-메틸이속사졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드
실시예 118의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 5-메톡시-4-메틸이속사졸-3-아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민으로 대체하여, 실시예 118(11.5 mg, 수율: 8.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 609.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 119
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(5-시클로프로필-4-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 119의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 5-시클로프로필-4-메틸이속사졸-3-아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 119(13.2 mg, 수율: 9.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 619.3 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 8H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 - 0.86 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.77 - 0.74 (m, 2H).
실시예 120
메틸1-((2'-(N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)-2-(에톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
화합물 117(100 mg, 0.16 mmol), NaOH(2 M, 1.5 mL)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 1 M의 HCl(10 ml)을 첨가한 후, 디클로로메탄(30ml*2)으로 추출하며, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 스핀 건조시킨 후, 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 120(60 mg, 수율: 61%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 601.2 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dq, J = 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.71 (dtd, J = 15.1, 8.0, 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 121
N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(에톡시메틸)-4'-(4-옥시-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 121의 합성 방법은 실시예 1의 합성 방법을 참조하고, 4-클로로-5-메틸이속사졸아민으로 4,5-디메틸이속사졸아민을 대체하여, 실시예 121(27 mg, 수율: 51.5%)을 얻었다.
MS: m/z (ESI): 667.2 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dq, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (qt, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 6H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.74 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 122
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(페녹시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(페녹시메틸)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
화합물 69-6(60 mg, 0.077 mmol)을 무수 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 페놀(22 mg, 0.231 mmol) 및 탄산세슘(75 mg, 0.231 mmol)을 첨가한 후, 50℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 122-1(60 mg, 수율: 98.3%)을 얻었다.
MS: m/z (ESI): 791.3 [M+1]
단계 2
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)-2'-(페녹시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
화합물 122의 합성 방법은 실시예 12의 합성 방법을 참조하고, 화합물 122-1을 원료로 하여, 표제 화합물인 실시예 122(30.3 mg, 수율: 60.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 661.2[M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (br s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 3
2'-(브로모메틸)-4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1 1-펜타아미노시클로헥산-1-카르복사미드의 제조
아이스 배스에서 1-아미노-시클로헥산카르복사미드(8.0 g, 56 mmol)의 디클로로메탄(200 mL) 용액에 펜타노일 클로라이드(7.2 g, 60 mmol) 및 트리에틸아민(17 mL, 120 mmol)을 첨가하고, 아이스 배스에서 반응물을 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50 mL의 물을 첨가하고, DCM(80 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 목적 생성물 1-펜타아미노시클로헥산-1-카르복사미드(12 g, 수율: 94.3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 227.1 [M+1] +.
단계 2 2-부틸-1,3-디아자스피로-[4,5]데크-1-엔-4온의 제조
중간체 B(12.0 g, 53 mmol)의 메탄올(80 mL) 용액에 수산화나트륨(10 M, 50 ml)을 천천히 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물(30 mL) 및 디클로로메탄(60 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 중간체 C(8 g, 수율: 70.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 209.1 [M+1] +.
단계 3 4-브로모-3-메틸벤질메탄술포네이트의 제조
(4-브로모-3-메틸페닐)메탄올(2.0 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민(1.4 g, 11.0 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 메틸술포닐 클로라이드(1.24 g, 11.0 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 4-브로모-3-메틸벤질메탄술포네이트(2.6 g, 수율: 93.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 278.9 [M+1] +.
단계 4 3-(4-브로모-3-메틸벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온의 제조
아이스 배스에서 중간체 3b(2.0 g, 7.2 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 수소화나트륨(0.34 g, 8.6 mmol)을 첨가하고, 아이스 배스에서 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온(1.7 g, 8.2 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 3-(4-브로모-3-메틸벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5] 데크-1-엔-4-온(2.3 g, 수율: 82.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 391.1 [M+1] +.
단계 5 2-부틸-3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온의 제조
중간체 3c(2.07 g, 5.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.6 g, 6.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(42 mg, 0.05 mmol) 및 아세트산칼륨(1.1 g, 10.6 mmol)을 디옥산(35 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(50 mL×2)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 2-부틸-3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온(1.8 g, 수율: 77.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 439.3 [M+1] +.
단계 6 3-(3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온의 제조
아이스 배스에서 중간체 3d(1.55 g, 3.5 mmol)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(0.75 g, 4.2 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(3×20 mL)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 3-(3-(브로모메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-부틸-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-4-온(1.62 g, 수율: 88.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 517.2 [M+1] +.
단계 7 2'-(브로모메틸)-4'-(((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
중간체 3e(100 mg, 0.19 mmol), (2-(N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)술파모일)페닐)보론산(75 mg, 0.2 mmol)(제조 방법은 WO 2010135350 A2를 참조), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(16 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘(291 mg, 0.9 mmol)을 디옥산(4 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 반응액을 100℃ 및 마이크로파하에 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 중간체 3(110 mg, 수율: 83%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 685.2 [M+1] +.
중간체 4
2'-부틸스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-5'(1'H)-온
단계 1 비시클로[3.1.0]헥산-3-올의 제조
아이스 배스에서 질소 가스 보호하에 시클로펜트-3-엔-1-올(2 g, 24 mmol)을 200 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸아연(5.9 g, 48 mmol) 및 디요오도메탄(12.7 mL, 48 mmol)을 첨가한 후, 아이스 배스에서 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50 mL의 물을 첨가하고, DCM(80 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 목적 생성물 중간체 4b(2 g, 수율: 86%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 99.1 [M+1] +.
단계 2 비시클로[3.1.0]헥산-3-온의 제조
중간체 4b(2.0 g, 20 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 데스-마틴(10 g, 24 mmol)을 천천히 첨가한 후, 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(30 mL) 및 디클로로메탄(30 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 중간체 4c(1.7 g, 수율: 87%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 97.1 [M+1] +.
단계 3 3-아미노비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴의 제조
중간체 4c(1.7 g, 17.7 mmol) 및 염화암모늄(1.42 g, 26.5 mmol)을 DMF(5 mL) 및 물(25 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 시안화칼륨(1.73 g, 26.5 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 중간체 4d(1.5 g, 수율: 69.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 123.1 [M+1] +.
단계 4 3-아미노비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미드의 제조
아이스 배스에서 중간체 4d(1.5 g, 12.3 mmol)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에 황산(5 mL)을 첨가하고, 반응액을 아이스 배스에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 중간체 4e(1.6 g, 수율: 93%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 141.1 [M+1] +.
단계 5 3-펜타아미드비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미드의 제조
아이스 배스에서 중간체 4e(1.6 g, 11.4 mmol)의 30 mL 디클로로메탄용액에 펜타노일 클로라이드(1.5 g, 12.55 mmol) 및 트리에틸아민(2.8 mL, 22.8 mmol)을 첨가하고, 아이스 배스에서 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50 mL의 물을 첨가하고, DCM(80 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 목적 생성물 중간체 4f(2.3 g, 수율: 89.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 225.1 [M+1] +.
단계 6 2'-부틸스피로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-5'(1'H)-온의 제조
중간체 4f(2.3 g, 10.25 mmol)의 메탄올(40 mL) 용액에 수산화나트륨(10 M, 30 ml)을 천천히 첨가하고, 반응액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(30 mL) 및 디클로로메탄(60 mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 컬럼으로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템)하여 목적 생성물 중간체 4(1.3 g, 수율: 61.3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 207.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 1.33 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 4H), 0.60 (td, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H).
중간체 5
중간체 5의 합성 방법은 중간체 3의 단계 4 내지 단계 7의 합성 방법을 참조하고, 2'-부틸스피로[비시클로[3.1.0] 헥산-3,4'-이미다졸]-5'(1'H)-온으로 2-부틸-1,3-디아자스피로 -[4,5]데크-1-엔-4온을 대체하여, 중간체 5(2 g)를 얻었고, 수율은 65.8%이다.
MS m/z (ESI): 683.2 [M+1] +.
실시예 123
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
시클로프로필메탄올(46 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 5(88 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 123-1(70 mg)(수율: 80.6%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 675.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 123-1(70 mg, 0.104 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 123(30 mg)을 얻었고, 수율은 45.8%이다.
MS m/z (ESI): 631.2 [M+1] +.
실시예 124
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N, 2'-비스(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
메탄올(20.5 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 5(88 mg, 0.128 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 124-1(65 mg)(수율: 79.6%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 635.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 124-1(65 mg, 0.102 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 124(38 mg)를 얻었고, 수율은 62.8%이다.
MS m/z (ESI): 591.2 [M+1] +.
실시예 125
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-(시클로부톡시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-(시클로부톡시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
시클로부탄올(46 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 5(88 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 125-1(70 mg)(수율: 80.6%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 675.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-(시클로부톡시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 125-1(70 mg, 0.104 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 125(40 mg)를 얻었고, 수율은 61.2%이다.
MS m/z (ESI): 631.2 [M+1] +.
실시예 126
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(중수소화 메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-((메톡시-d3)메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
중수소화 메탄올(22.5 mg, 0.644 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(26 mg, 60% w.t., 0.644 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 5(88 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 126-1(65 mg)(수율: 79.3%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 638.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(중수소화 메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 126-1(65 mg, 0.102 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 126(42 mg)을 얻었고, 수율은 69.4%이다.
MS m/z (ESI): 594.2 [M+1] +.
실시예 127
4'-(2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
시클로프로판올(36 mg, 0.64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(24 mg, 60% w.t., 0.64 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 5(87.5 mg, 0.128 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 127-1(60 mg)(수율: 70.9%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 661.3 [M+1] +.
단계 2
4'-(2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 127-1(60 mg, 0.91 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 127(37 mg)을 얻었고, 수율은 66 .1%이다.
MS m/z (ESI): 617.2 [M+1] +.
실시예 128
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(이소프로폭시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(이소프로폭시메틸)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
이소프로판올(38.5 mg, 0.64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(24 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 5(87.5 mg, 0.128 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 128-1(65 mg)(수율: 76.6%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 663.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2'-부틸-5'-옥소피롤로[비시클로[3.1.0]헥산-3,4'-이미다졸]-1'(5'H)-일)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2'-(이소프로폭시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 128-1(65 mg, 0.098 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 128(43 mg)을 얻었고, 수율은 70.8%이다.
MS m/z (ESI): 619.2 [M+1] +.
실시예 129
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
시클로프로필메탄올(46 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 3(88 mg, 0.129 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 129-1(70 mg)(수율: 80.6%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 677.3 [M+1] +.
단계 2
4'-((2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-((시클로프로필메톡시)메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 129-1(70 mg, 0.103 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 129(35.5 mg)를 얻었고, 수율은 54.2%이다.
MS m/z (ESI): 633.3 [M+1] +.
실시예 130
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로부톡시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로부톡시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
시클로부탄올(46 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 3(88 mg, 0.129 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 130-1(70 mg)(수율: 80.6%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 677.3 [M+1] +.
단계 2
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로부톡시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 130-1(70 mg, 0.103 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 130(35.5 mg)을 얻었고, 수율은 54.3%이다.
MS m/z (ESI): 633.3 [M+1] +.
실시예 131
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
시클로프로판올(37 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 3(88 mg, 0.129 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 131-1(65 mg)(수율: 75.8%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 663.3 [M+1] +.
단계 2
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(시클로프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 131-1(65 mg, 0.1 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 131(35 mg)을 얻었고, 수율은 57.7%이다.
MS m/z (ESI): 619.3 [M+1] +.
실시예 132
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(이소프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
단계 1
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(이소프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-N-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
이소프로판올(39 mg, 0.642 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(25 mg, 60% w.t., 0.642 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 중간체 3(88 mg, 0.129 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(30 mL×2)하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 실시예 132-1(65 mg)(수율: 76.2%)을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 665.3 [M+1] +.
단계 2
4'-(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데크-1-엔-3-일)메틸)-2'-(이소프로폭시메틸)-N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드의 제조
실시예 132-1(65 mg, 0.1 mmol)을 4 M의 디옥산 염산염 용액(4 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 조생성물을 역상 HPLC로 분취하여, 실시예 132(40 mg)를 얻었고 수율은 65.9%이다.
MS m/z (ESI): 621.3 [M+1] +.
생물학적 시험 평가
이하, 시험예에 결부하여 본 발명을 추가로 설명하고 해석하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
가. 세포 기능 실험
시험예 1. AT1 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 칼슘 흐름에 대한 본 발명의 화합물의 영향 측정
1. 실험 목적:
HEK293-AT1 세포 활성에 대한 화합물의 길항 작용을 시험한다.
2. 실험 기기 및 시약:
2.1 기기:
384웰-시험 플레이트(Corning: 3764);
384웰-Echo 화합물 플레이트(Labcyte: LP-0200);
384웰-화합물 플레이트(PE: 6008590);
Bravo Tip(Agilent: 10734-202);
FLIPR Tip(Molecular Device: 9000-0764);
플레이트 리더 FLIPR Tetra(Molecular Device);
피펫팅 워크스테이션 Bravo(Agilent);
ECHO 550(LABCYTE);
액체 샘플러 Multidrop Combi(ThermoFisher).
2.2 시약:
DMEM, high glucose(Gibco: 12100);
소태아혈청(Biosera: FB-1058/500);
P/S(Biosera: XC-A4122);
5X Matrigel(Corning: 354230);
HBSS(Sigma: H1387);
HEPES(Invitrogen: 15630080);
Fluo-8 AM(AAT Bioquest: 21080);
Probenecid(Sigma: P8761);
Pluronic F-127(Sigma: P2443-250G);
Angiotensin III TFA(MCE: HY-113035A);
Irbesartan(MCE: HY-B0202);
1000X Fluo-8 AM(2 mM): Fluo-8 AM을 DMSO에 용해시킨 후, 1~2분 동안 진탕하고, 나눠어 담은 후 -20℃에서 보관하였다;
완전 배지: DMEM + 10% FBS + 1X P/S;
세포 접종 배지: DMEM + 10% FBS + 1X PS;
실험 완충액 1: 1X HBSS + 20 mM HEPES +1 mM Probenecid + 0.025% Pluronic F-127;
실험 완충액 2: 1X HBSS + 20 mM HEPES + 0.075% Pluronic F-127; 1X Matrigel: DMEM으로 5X Matrigel을 희석;
세포주: HDB HEK293-AT1.
3. 실험 방법:
1) HEK293-AT1 세포주를 완전 배지, 37℃, 5% CO2에서 70%~90% 합류점까지 배양하였다.
2) 384웰-세포 플레이트를 1X Matrigel로 웰당 5 μL씩 코팅하고, 실온에서 10~30분 동안 배양하였다.
3) 소화된 세포를 세포 접종 배지에 재현탁하고, 8,000개 세포/웰/20μL를 384웰-세포 배양 플레이트에 접종한 후, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다.
4) 세포 배양 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 꺼내고, 실온에서 10분 동안 평형화하였다.
5) 1000X Fluo-8 AM을 꺼내고, 실온으로 평형화된 실험 완충액 1을 사용하여 1X Fluo-8 AM, 농도 2 μM로 희석하였다.
6) 세포 배양 플레이트의 배지를 제거하고, 각 웰에 20 μL의 1X Fluo-8 AM을 첨가하며, 실온 및 300 rpm에서 60초 동안 원심분리한 후, 실온 및 암실에서 1시간 동안 배양하였다.
7) 양성 대조 화합물 및 시험할 화합물 작업 용액(3X)을 조제하였다:
① 기기 Bravo를 사용하여 384웰-Echo 화합물 플레이트(LABCYTE: LP-0200)에서 화합물을 11개 농도점으로 희석하고;
② 기기 ECHO를 사용하여 웰당 90 nL의 화합물 (화합물 저장 농도, 예를 들어 최고 농도점 10 mM)을 384웰-화합물 플레이트(PE: 6008590)로 옮기며;
③ Multidrop Combi를 사용하여 30 uL의 실험 완충액 2를 384웰-화합물 플레이트(PE: 6008590)에 첨가하고, 양성 대조 화합물 및 시험할 화합물을 30 μM(3X)으로 희석한 후, 실온에 두었다가 나중에 사용한다.
8) FLIPR Tetra를 사용하여 10 μL의 희석된 3X 화합물을 상응한 384-웰 세포 플레이트의 실험웰에 첨가하고, 실온에서 화합물 및 세포를 10분 동안 배양한 후, 10 μL의 희석된 4X 작용제를 첨가하는 동시에 데이터를 판독 및 수집하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
FLIPR Tetra로 형광 신호값(RFU)을 판독 및 수집하고, 최대 RFU값을 취하며, Low control(DMSO 대조물) 및 High control(100 nM 양성 화합물) 실험군의 판독값에 따라, 활성화율 데이터{%활성화율=(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}를 계산하고, 시험할 화합물의 농도는 반응 시스템을 3배 희석한 후 10 uM부터 0.17 nM까지 11가지 농도이며, XLFit를 사용하여 활성화율 백분율 및 11개의 농도점 데이터를 파라미터 비선형 논리 공식에 피팅하여 화합물의 IC50값을 계산하였다.
5. 실험 결과:
표 1 AT1 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 칼슘 흐름에 대한 화합물의 IC50값
6. 실험 결론:표의 데이터로부터 볼 수 있다시피, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 AT1 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 칼슘 흐름에 대한 영향에 관한 실험에서 우수한 길항 작용을 나타낸다.
시험예 2. ETA 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 칼슘 흐름에 대한 본 발명의 화합물의 영향 측정
1. 실험 목적:
HEK293-ETA 세포 활성에 대한 화합물의 길항 작용을 시험한다.
2. 실험 기기 및 시약:
2.1 기기:
384웰-시험 플레이트(Corning: 3764);
384웰-Echo 화합물 플레이트(Labcyte: LP-0200);
384웰-화합물 플레이트(PE: 6008590);
Bravo Tip(Agilent: 10734-202);
FLIPR Tip(Molecular Device: 9000-0764)
플레이트 리더 FLIPR Tetra(Molecular Device);
피펫팅 워크스테이션 Bravo(Agilent) 및 ECHO 550(LABCYTE);
액체 샘플러 Multidrop Combi(ThermoFisher).
2.2 시약:
DMEM, high glucose(Gibco: 12100);
소태아혈청(Biosera: FB-1058/500);
P/S(Biosera: XC-A4122);
5X Matrigel(Corning: 354230);
HBSS(Sigma: H1387);
HEPES(Invitrogen: 15630080);
Fluo-8 AM(AAT Bioquest: 21080);
Probenecid(Sigma: P8761);
Pluronic F-127(Sigma: P2443-250G);
Endothelin 1(MCE: HY-P0202);
Zibotentan(MCE: HY-10088);
1000X Fluo-8 AM(2 mM): Fluo-8 AM을 DMSO에 용해시킨 후, 1~2분 동안 진탕하고, 나눠어 담은 후 -20℃에서 보관하였다;
완전 배지: DMEM + 10% FBS + 1X P/S;
세포 접종 배지: DMEM + 10% FBS + 1X PS;
실험 완충액 1: 1X HBSS + 20 mM HEPES +1 mM Probenecid + 0.025% Pluronic F-127;
실험 완충액 2: 1X HBSS + 20 mM HEPES + 0.075% Pluronic F-127; 1X Matrigel: DMEM으로 5X Matrigel을 희석;
세포주: HDB HEK293- ETA.
3. 실험 방법:
1) HEK293- ETA 세포주를 완전 배지, 37℃, 5% CO2에서 70%~90% 합류점까지 배양하였다.
2) 384웰-세포 플레이트를 1X Matrigel로 웰당 5 μL씩 코팅하고, 실온에서 10~30분 동안 배양하였다.
3) 소화된 세포를 세포 접종 배지에 재현탁하고, 8,000개 세포/웰/20 μL를 384웰-세포 배양 플레이트에 접종한 후, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다.
4) 세포 배양 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 꺼내고, 실온에서 10분 동안 평형화하였다.
5) 1000X Fluo-8 AM을 꺼내고, 실온으로 평형화된 실험 완충액 1을 사용하여 1X Fluo-8 AM, 농도 2 μM로 희석하였다.
6) 세포 배양 플레이트의 배지를 제거하고, 각 웰에 20 μL의 1X Fluo-8 AM을 첨가하며, 실온 및 300 rpm에서 60초 동안 원심분리한 후, 실온 및 암실에서 1시간 동안 배양하였다.
7) 양성 대조 화합물 및 시험할 화합물 작업 용액(3X)을 조제하였다:
① 기기 Bravo를 사용하여 384웰-Echo 화합물 플레이트(LABCYTE: LP-0200)에서 화합물을 11개 농도점으로 희석하고;
② 기기 ECHO를 사용하여 웰당 90 nL의 화합물(화합물 저장 농도, 예를 들어 최고 농도점 10 mM)을 384웰-화합물 플레이트(PE: 6008590)로 옮기며;
③ Multidrop Combi를 사용하여 30 μL의 실험 완충액 2를 384웰-화합물 플레이트(PE: 6008590)에 첨가하고, 양성 대조 화합물 및 시험할 화합물을 30 μM(3X)으로 희석한 후, 실온에 두었다가 나중에 사용한다.
8) FLIPR Tetra를 사용하여 10 μL의 희석된 3X 화합물을 상응한 384-웰 세포 플레이트의 실험웰에 첨가하고, 실온에서 화합물 및 세포를 10분 동안 배양한 후, 10 μL의 희석된 4X 작용제를 첨가하는 동시에 데이터를 판독 및 수집하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
FLIPR Tetra로 형광 신호값(RFU)을 판독 및 수집하고, 최대 RFU값을 취하며, Low control(DMSO 대조물) 및 High control(100 nM 양성 화합물) 실험군의 판독값에 따라, 활성화율 데이터 {%활성화율=(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}를 계산하고, 시험할 화합물의 농도는 반응 시스템을 3배 희석한 후 10 uM부터 0.17 nM까지 11가지 농도이며, XLFit를 사용하여 활성화율 백분율 및 11개의 농도점 데이터를 파라미터 비선형 논리 공식에 피팅하여 화합물의 IC50값을 계산하였다.
5. 실험 결과:
표 2 ETA 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 칼슘 흐름에 대한 화합물의 IC50값
6. 실험 결론:
표의 데이터로부터 알 수 있다시피, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 ETA 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 칼슘 흐름에 대한 영향에 관한 실험에서 우수한 길항 작용을 나타낸다.
나. 래트 약동학 평가 시험
1. 연구 목적:
SD 래트를 시험 동물로 하여 5 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 래트 체내(혈장)에서 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 연구한다.
2. 실험 방안:
2.1 실험 약물:
본 발명의 실시예 화합물은 자체 제작한다.
2.2 실험 동물:
SD 래트 그룹당 3마리, 수컷, Shanghai JieSiJie Laboratory Animal Co.,Ltd., 동물 생산 허가 번호(SCXK(Shanghai)2013-0006 N0.311620400001794).
2.3 제제 처방:
0.5% CMC-Na(1% Tween 80)를 초음파로 용해시켜 투명한 용액 또는 균질한 현탁액으로 조제하였다.
2.4 투여:
래트를 밤새 금식시킨 후 각각 p.o.하고;
p.o. 용량은 5 mg/kg이며, 투여 부피는 10 mL/kg이다.
2.5 샘플 수집:
래트에게 경구 투여 0.25 시간, 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간 및 4.0 시간 후에 경정맥에서 0.2 mL의 혈액을 채취하고, EDTA-2K 시험관에 넣은 후, 4℃, 6000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -80℃에서 보관하며; 투여 4시간 후에 음식을 섭취시켰다.
2.6 샘플 처리:
1) 40 μL의 혈장 샘플에 160 μL의 아세토니트릴을 첨가하여 침전하고, 혼합한 후 3500 × g에서 5~20분 동안 원심분리하였다.
2) 처리된 상층액을 취하여 시험할 화합물의 농도를 LC/MS/MS로 분석하였고, LC/MS/MS 분석 기기는 AB Sciex API 4000 Qtrap이다.
2.7 액상 분석:
- 액상 조건: Shimadzu LC-20AD 펌프
- 크로마토그래피 컬럼: Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1 mm, 3.5 μm) 이동상: 액체 A는 0.1% 포름산 수용액이고, 액체 B는 아세토니트릴이다.
- 유속: 0.4 mL/분
- 용리 시간: 0-4.0분, 용리액은 다음과 같다:
3. 시험 결과 및 분석
주요 약동학 파라미터는 WinNonlin 6.1을 이용하여 계산하고, 래트 약동학 실험 결과는 하기 표 3과 같다:
표 3: 래트 경구 투여에 대한 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터
3.4 실험 결론:
표의 데이터에 따르면, 래트 약동학 평가 실험에서 본 발명의 실시예 화합물은 경구 투여 후 높은 노출량을 나타낸다.
다. 시험관내 ADMET 평가 시험
시험예 1. 간 마이크로솜 대사 안정성 시험
1. 실험 목적:
본 실험의 목적은 래트, 개 및 인간 마이크로솜에서 실시예 화합물의 안정성 상황을 검출하는 것이다.
2. 실험 단계:
2.1 화합물 작업 용액의 조제
화합물 작업 용액의 조제: 화합물 저장 용액을 인산 완충액에 첨가하고, 최종 농도는 20 μM이다.
2.2 간 마이크로솜 작업 용액의 조제
100 mM의 인산 완충액을 사용하여 최종 농도 0.625 mg/mL로 희석하였다.
2.3 NADPH 및 UDPGA 준비
NADPH(환원형 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드인산) 및 UDPGA(우리딘이인산글루쿠론산)를 취하고, 100 mM의 인산 완충액을 첨가하며, 최종 농도는 모두 20 mM이다.
2.4 펀칭제 준비
1 mg의 알라메티신(Alamethicin)을 취하고 200 μL의 DMSO를 첨가하여, 5 mg/mL의 용액을 조제하였다. 그 다음 인산 완충액을 사용하여 최종 농도 50 μg/mL로 희석하였다.
2.5 반응 정지 용액의 조제
정지 용액: 내부 표준 물질로 100 ng/mL의 라베탈롤 염산염 및 400 ng/mL의 톨부타미드를 함유하는 차가운 아세토니트릴.
2.6 배양 과정
96웰 플레이트에 400 μL의 조제된 간 마이크로솜, 25 μL의 화합물 작업 용액 및 25 μL의 알라메티신을 순차적으로 첨가하고, 37℃에서 10분 동안 사전 배양하였다. 그 다음 50 μL의 조제된 NADPH/UDPGA를 첨가하여 반응을 시작하고, 37℃에서 배양하며, 반응 시스템의 총 부피는 500 μL이고, 각 성분의 최종 함량은 다음과 같다:
2.7 샘플 분석
2.7.1 크로마토그래피 조건:
기기: SHIMADZU LC-30 AD;
크로마토그래피 컬럼: XBridge® C18(50×4.6 mm, 5 μm 입경);
이동상: A: 0.1% 포름산 용액, B: 메탄올
세척 구배: 0.2~1.6분 5% A에서 95% A, 3.0~3.1분 95% A에서 5% A
실행 시간: 4.0분.
2.7.2 질량 분석 조건:
기기: API5500 액체 크로마토그래피-질량 분석기, AB Sciex사;
이온 소스: 전기분무 이온화 소스(ESI);
건조 가스: N2, 온도 500℃;
전기분무 전압: 5000V;
검출 방식: 양이온 검출;
스캐닝 방식: 반응 모니터링(MRM) 방식.
3. 실험 결과:
표 4 실시예 화합물의 간 마이크로솜 대사 안정성 결과
4. 실험 결론:
위의 데이터에 따르면, 본 발명의 실시예 화합물은 래트, 개 및 인간의 마이크로솜에서 우수한 대사 안정성을 갖는다.
시험예 2. CYP 효소 단일점 억제 시험
1. 실험 목적
인간 간 마이크로솜 배양 시스템을 사용하고, 단일점 방법을 이용하여 CYP450 효소 서브타입(1A2, 2C19, 2D6, 3A4-M, 및 3A4-T)에 대한 화합물의 억제 상황을 빠르게 예측한다.
2. 실험 단계
2.1 용액의 조제
2.5 mM의 NADPH의 경우, 4.165 mg의 NADPH(환원형 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드인산)를 취하고 100 mM인산 완충액을 2 mL 될 때까지 첨가하였다. 0.25 mg/mL 마이크로솜, 50 μL의 20 mg/mL 마이크로솜, 4 mL의 100 mM 인산 완충액을 첨가하고, 골고루 혼합하였다.
시험할 화합물 반응액의 조제:
시험할 실시예 화합물을 취하고, DMSO를 사용하여 10 mM로 희석한 후, 100 mM의 인산 완충액을 사용하여 100 μM로 희석하였다.
2.2 실험 과정:
1. 96웰 플레이트에 40 μL의 간 마이크로솜, 10 μL의 기질, 10 μL의 시험할 화합물을 첨가하고, 3분 동안 사전 배양하였다.
2. 40 μL의 NADPH를 첨가하였다.
3. 20분에 300 μL의 내부 표준 물질 함유 아세토니트릴 정지 용액을 첨가하였다.
4. 샘플을 원심분리하였다.
3. 실험 결과:
표 5 실시예 화합물의 CYP 효소 단일점 억제 결과
비고: 강한 억제: IC50 < 1 μM; 중간 억제: 1 μM < IC50 < 10 μM; 약한 억제: IC50 > 10 μM
4. 실험 결론:
위의 데이터에 따르면, 본 발명의 실시예 화합물은 각 CYP 효소 서브타입에 대해 강한 억제를 나타내지 않고, 모두 약한 억제를 나타내며, DDI 위험이 작다.
라. 자발성 고혈압 모델 래트 혈압에 대한 화합물의 효능 평가
1. 실험 목적:
본 실험은 자발성 고혈압 래트(SHR) 모델을 사용하여 혈압 및 심박수에 대한 시험할 화합물의 약력학적 효능을 평가한다.
2. 주요 실험 기기 및 재료
Kent Scientific CODA 비침습 혈압 시스템.
3. 실험 동물:
자발성 고혈압 모델 래트(Spontaneously Hypertensive Rats, SHR), Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 제공, 수컷, 150-200 g, 13~15주령, 50마리.
4. 실험 방법:
4.1 적응 기간: 동물이 실험 시설에 도착한 후, 5~7일 동안 동물 시설에 적응시켰다. 4.2 적응 기간 후, 3일 동안 꼬리 커프에 적응시키고, 꼬리 커프를 하루 2회 사용하며, 마지막 적응 후 기초 혈압을 측정하고, 기초 혈압에 따라 무작위로 그룹화하였다. 각 그룹의 동물 평균 수축기혈압에는 유의한 차이가 없고, 각 그룹의 동물 수는 통계학 검정 및 약력학 지침의 요구사항을 충족한다. 4.3 그룹화 후 2일차에 실험 설계 및 그룹화 투여(P.O, 5 mL/kg)에 따라 꼬리 커프 방법을 사용하여 동물 투여 전, 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 24시간의 수축기혈압(SBP), 이완기혈압(DBP), 평균 동맥압(MAP) 및 심박수(HR)를 측정하였다.
5. 데이터 처리 및 분석
Two-way ANOVA 검정을 통해 그룹 간의 통계학적 차이를 분석하였다. 여기서, P < 0.05는 유의한 차이를 나타내고, P < 0.01은 극히 유의한 차이를 나타낸다.
6. 실험 결과
결과에 따르면, 자발성 고혈압 모델에서 비히클군과 비교하여 본 발명의 실시예 화합물 44, 45 및 49의 30mpk 투여군은 투여 후 1-8시간에 혈압(수축기혈압, 이완기혈압, 평균 동맥압)이 유의하게 감소되었으며(P < 0.05); 각 투여군은 심박수에 대한 유의한 영향이 발견되지 않았고, 안전성이 우수하다.

Claims (15)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    X1은 N 또는 CR1이고;
    X2는 N 또는 CR2이며;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    L1은 -(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1O-, -O(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1S-, -S(CRaRb)n1-, -(CH2)n1C(O)NRa-, -(CH2)n1NRaC(O)-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRa-, -(CH2)n1NRaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1NRa-로부터 선택되며;
    L2는 -(CH2)n2-, -(CH2)n2NRc-, -(CH2)n2C(O)NRc-, -(CH2)n2C(O)NRcS(O)m2-, -(CH2)n2NRcC(O)-, -(CH2)n2S(O)m2-, -(CH2)n2S(O)m2NRc-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)NRd-, -(CH2)n2S(O)m2NRcC(O)O(CH2)n3-, -(CH2)n2NRcS(O)m2- 또는 -(CH2)n2NRcS(O)m2NRdC(O)-로부터 선택되고;
    상기 고리 A는 , , , , 또는 로부터 선택되며;
    Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티오기, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n4C(O)RA1, -(CH2)n4C(O)ORA1, -(CH2)n4C(O)NRA1RB1 또는 -(CH2)n4C(=S)NRA1RB1로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2-, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2-, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    또는, R1 및 Ra는 인접한 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    또는, R2 및 R5는 인접한 원자와 함께 헤테로고리기를 형성하고, 상기 헤테로고리기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    Ra, Rb, Rc, Rd, RA1, RA2, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n1 내지 n6은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 및
    m1 및 m2는 0, 1 또는 2인 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (II)로 표시되며,

    X1은 N 또는 CR1이고;
    X2는 N 또는 CR2이며;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    L1은 -(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1O-, -O(CRaRb)n1-, -(CRaRb)n1S-, -S(CRaRb)n1-, -(CH2)n1C(O)NRa-, -(CH2)n1NRaC(O)-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRa-, -(CH2)n1NRaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1NRa-로부터 선택되며;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    또는, R7과 R8은 연결되어 C3-8시클로알킬, 5-8원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 C3-8시클로알킬, 5-8원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    RA2 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    n1, n5 및 n6은 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    m1은 0, 1 또는 2이며;
    R7 및 R8이 모두 메틸이고, R1이 가 아닌 경우, R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
    R7 및 R8이 모두 메틸이고, R1이 인 경우, L1에는 중수소가 함유되거나 X1, X2 또는 X3 중 적어도 하나는 N이거나 R3은 수소가 아닌 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 (II-1)로 표시되며,

    L1은 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
    R1은 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되며, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R7은 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬으로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (VIII-1) 또는 일반식 (VIII-2)로 표시되며:
    또는
    상기 식에서, L1, X1, X2, X3, R7 및 R8의 정의는 제2항에 기재된 바와 같고;
    일반식 (VIII-1)의 경우, L1이 CH2이고, R7 및 R8이 모두 메틸이며, R1이 인 경우, X1, X2, 및 X3 중 적어도 하나는 CH가 아닌 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -CRaRb-, -CRaRbO-, -OCRaRb-, -CRaRbS- 또는 -SCRaRb-로부터 선택되고,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    바람직하게는, L1은 -CH2-, -CD2- 또는 -CH2O-로부터 선택되며;
    보다 바람직하게는, L1은 -CH2-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3은 모두 CH이고;
    L1은 -CH2- 또는 -CD2-로부터 선택되고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴, 5-14원 헤테로아릴, -(CH2)n5RA2, -(CH2)n5O(CH2)n6RA2, -(CH2)n5C(O)RA2, -(CH2)n5NRA2C(O)RB2, -(CH2)n5C(O)NRA2RB2, -(CH2)n5OC(O)NRA2RB2 또는 -(CH2)n5NRA2C(O)ORB2로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알콕시, C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, C6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며,
    R7은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R8은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로고리기, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    L1은 -CH2로부터 선택되고;
    R1은 C1-3알킬 또는 -(CH2)n5O(CH2)n6RA2로부터 선택되며, 상기 C1-3알킬은 선택적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노, 옥소기, 티옥소기, C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3할로알콕시, 및 C3-6시클로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    RA2는 C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, 4-7원 헤테로고리기, C3-6시클로알킬C1-3알킬 또는 4-7원 헤테로고리기C1-3알킬로부터 선택되며;
    R7은 중수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R8은 C1-3알킬이며;
    n5는 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    n6은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고;
    R7은 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되며;
    R8은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 하기와 같은 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    또는 .
  10. 일반식 (M-1) 또는 (M-2)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    상기 L1, X1, X2, X3, R1, R7, 및 R8은 제2항에 기재된 바와 같고;
    R9는 할로겐 또는 로부터 선택되며, 바람직하게는 브롬, 염소 또는 로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 로부터 선택되며;
    Pg는 아미노 보호기로부터 선택되고, 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸에테르기, 알릴옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2,4-디메톡시벤질, 니트로벤젠술포닐, 트리틸, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐, 포르메이트, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 p-메톡시페닐로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메톡시메틸에테르기로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제2항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    상기 방법은,

    일반식 (M-1)과 일반식 (M-3)을 반응시켜 일반식 (M-2)를 얻고, 일반식 (M-2)를 탈보호하여 일반식 (II)를 얻는 단계를 포함하되;
    상기 L1, X1, X2, X3, R1, R7, 및 R8은 제2항에 기재된 바와 같고;
    R2'는 또는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 , 염소 또는 브롬으로부터 선택되며;
    R9는 또는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 , 염소 또는 브롬으로부터 선택되며;
    Pg는 아미노 보호기로부터 선택되고, 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸에테르기, 알릴옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2,4-디메톡시벤질, 니트로벤젠술포닐, 트리틸, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐, 포르메이트, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 p-메톡시페닐로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메톡시메틸에테르기로부터 선택되고;
    또는,

    일반식 (M-4)와 일반식 (M-5)를 반응시켜 일반식 (M-2)를 얻고, 일반식 (M-2)를 탈보호하여 일반식 (II)를 얻는 단계를 포함하되;
    상기 L1, X1, X2, X3, R1, R7, 및 R8은 제2항에 기재된 바와 같고;
    R1'은 메탄술포닐옥시 또는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄술포닐옥시 또는 브롬으로부터 선택되며;
    Pg는 아미노 보호기로부터 선택되고, 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸에테르기, 알릴옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2,4-디메톡시벤질, 니트로벤젠술포닐, 트리틸, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐, 포르메이트, 아세틸, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 p-메톡시페닐로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메톡시메틸에테르기로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제12항에 따른 약학적 조성물의 안지오텐신 II 의존성 또는 엔도텔린 의존성 질환의 치료용 약물의 제조에서의 용도로서, 특히, 이중 작용의 안지오텐신 의존성 및 엔도텔린 의존성 질환의 치료용 약물의 제조에서의 용도.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제12항에 따른 약학적 조성물의 통증, 성기능 장애, 저산소증 및 허혈성 질환, 치매, 신경 질환, 간 질환, 암, 고혈압, 당뇨병 또는 신장 질환의 치료용 약물의 제조에서의 용도로서,
    상기 신장 질환은 신장, 사구체 또는 사구체 간질세포 기능과 관련된 질환 또는 병증으로부터 선택되는 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 신장 질환은 국소분절사구체경화증 또는 IgA 신증으로부터 선택되는 용도.
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