CN101568523A - 用于制备{2-[1-(3,5-二-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1h-[1,2,3]三唑-4-基]－吡啶－3－基｝·(2－氯苯基)甲酮的新中间体和方法 - Google Patents

用于制备{2-[1-(3,5-二-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1h-[1,2,3]三唑-4-基]－吡啶－3－基｝·(2－氯苯基)甲酮的新中间体和方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型化合物(2－氯苯基)·[2－(2－羟基－2－吡啶－4－基－乙烯基)吡啶－3－基]甲酮苯甲酸盐和(2－氯苯基)·[2－(2－羟基－2－吡啶－4－基－乙烯基)吡啶－3－基]甲酮甲苯甲酸盐，两者都是制备式I化合物的有用中间体。本发明还涉及制备晶体化合物的新方法，该晶体化合物是IV型{2－[1－(3，5－二－三氟甲基－苄基)－5－吡啶－4－基－1H－[1，2，3]三唑－4－基]－吡啶－3－基}·(2－氯苯基)甲酮。

Description

用于制备{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮的新中间体和方法
本发明涉及用于制备速激肽受体NK1亚型拮抗剂的新型中间体和新方法。具体而言，本发明提供用于制备IV型{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮的新型中间体和新方法。
发明背景
如下式I化合物所描述的化合物{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮在PCT公开申请WO2003/091226中首次描述。
Figure A20078004669900031
由于式I化合物是速激肽受体NK-1亚型的拮抗剂，因而其可用于治疗与速激肽过量相关的疾病。这些疾病包括抑郁症，包括重性抑郁症；焦虑症，包括广泛性焦虑症、恐慌症、强迫性神经失调和社交恐怖症或社交焦虑症；精神分裂症和其他精神病，包括双相情感性障碍；神经退行性疾病例如痴呆，包括老年型阿耳茨海默氏病痴呆、阿耳茨海默氏病；膀胱功能病症例如膀胱逼尿肌反射亢进和失禁，包括欲望性尿失禁；呕吐，包括化疗引起的恶心、急性或延迟性呕吐；疼痛或伤害感受；与血压相关的疾病，如高血压；由血管舒张和血管痉挛疾病引起的血流障碍，如心绞痛、偏头痛和雷诺(Reynaud)病；潮热；急性或慢性阻塞性呼吸道疾病，如成人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、驱使性咳嗽(drivercough)和哮喘；炎症性疾病例如炎症性肠病；肠胃病或与内脏神经元控制相关的疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、功能性消化不良和过敏性肠综合征(包括便秘型、腹泻型和混合型过敏性综合征)；以及皮肤病，如接触性皮炎、异位性皮炎、荨麻疹和其他湿疹样皮炎。
在PCT公开申请WO2005/042515中，式I化合物的新晶型得以鉴定，鉴定为晶型IV和晶型V。在WO2005/042515中还描述了制备式I化合物的方法，该方法包括在适宜的碱和溶剂存在下，使(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮或其磷酸盐与1-叠氮甲基-3，5-二-三氟甲基苯反应。在工业规模的合成中使用这种方法会出现几个缺点。例如，使用含有(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮磷酸盐的溶剂DMSO需要倾向乳化的复杂工艺。这种方法还需要用CH2Cl2进行萃取，使用CH2Cl2是不利的因为其为潜在的职业相关致癌物；这种方法还需要使用MgSO4和酸洗炭，其在工业规模中会产生大量的废物。WO2005/042515中所描述的用含(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的异丙醇进行反应也是不理想的，因为需要掺入游离碱的步骤。此外，应用WO2005/042515中所述的方法会产生不定量的残余物1-叠氮甲基-3，5-二-三氟甲基苯，该物质为已知的诱变剂。
制备式I化合物的改良方法可控制1-叠氮甲基-3，5-二-三氟甲基苯杂质的水平并且提高产量。我们发现使用新型盐(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐并使用叔丁醇作为反应溶剂可缩短反应时间；提高终产量并减少在终产物中的杂质。此外，制备(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐的新方法可提高总产率和纯度而对工业规模有利，在该方法中预制的4-乙酰基吡啶的烯醇化物加到(2-苯磺酰基-吡啶-3-基)·(2-氯苯基)甲酮中。
发明概述
本发明涉及新型化合物(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐和(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基)甲酮甲苯甲酸盐，它们是制备式I化合物的有用中间体。
本发明还涉及制备晶体化合物(其为IV型{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮)的方法，该方法包括使产物从乙酸异丙酯和庚烷的混合溶剂中结晶。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其包括在叔丁醇存在下使(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的盐与1-叠氮甲基-3，5-二-三氟甲基苯反应。
发明详述
在制备和实施例中所用术语和缩写有其普遍含义，除非另外指明。其它缩写包括以下：″h″表示小时(hour或hours)；″HPLC″表示高效液相色谱；“HRMS”表示高分辨质谱；“i-PrOAc”表示乙酸异丙酯；“KOtBu”表示叔丁醇钾；“min”表示分钟(minute或minutes)；“MS”表示质谱；“NMR”表示核磁共振谱；“ppm”表示百万分之一；“RT”表示室温；“TLC”表示薄层层析；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲亚砜；“MeOH”表示甲醇；“THF”表示四氢呋喃。
本文所用术语“庚烷”表示7个碳原子的单价(monovalent)饱和脂肪链溶液。所述溶液可包含直链庚烷(正庚烷)或直链与支链庚烷的组合。
本领域普通技术人员之一将认识式I化合物的备选名称为：甲酮，[2-[1-[[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)甲酮。
以下实施例进一步阐明了制备化合物{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮(IV型)的改良方法。
实施例
实施例1
{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮(IV型)
Figure A20078004669900061
将(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐(204.7g；1.04当量；445毫摩尔)悬浮在叔丁醇(614mL)中，用碳酸钾(124.2g；898.6毫摩尔)处理浆液。加热到70℃机械搅拌1小时。以单独部分加入1-叠氮甲基-3，5-二-三氟甲基苯(115.6g；1.00克当量；429.4毫摩尔)，然后加热回流混合物。用循环水浴使冷凝器的温度维持在30℃。回流18h后，HPLC显示反应已完全(＜2％1-叠氮甲基-3，5-二-三氟甲基苯剩余)。将混合物冷却到70℃，加入异丙醇(818mL)，然后将混合物于70℃搅拌1小时。过滤混合物，用异丙醇(409mL)洗涤废滤饼。将合并的滤液与洗涤液转移到反应器中，加热经机械搅拌的内容物至70℃。在35min内将水(1.84L)缓慢加入到深紫色溶液中。将溶液冷却到60℃，然后搅拌1小时，期间形成稀薄沉淀物。将混合物缓慢冷却到室温，然后过滤固体，先用1∶1异丙醇/水(614mL)洗涤，再用异丙醇(410mL)洗涤，然后于45℃真空干燥，获得200.3g粗{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮，为白色固体。将粗{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮(200.3g)和乙酸异丙酯(600mL)装入5L夹套三颈烧瓶，然后将内容物加热到75℃。完成溶解后，将容器的内容物冷却到55℃，然后使溶液通过5微米过滤器进行精炼过滤(polish filter)，用乙酸异丙酯(200mL)洗涤过滤器。完成精炼过滤操作后，合并滤液，并将容器的内容物调节到50℃。于50℃搅拌至少15分钟后，加入0.21g{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮IV型晶种(d90＝40微米)，然后将混合物于50℃搅拌至少2h。然后在至少2h内加入庚烷(1.90L)。完成庚烷加入后，浆液于50℃搅拌1小时，以低于每小时20℃的速率冷却到23℃，于23℃老化1小时然后分离。然后将混合物分成部分通过反应器的底部出口阀进入600mL过滤器进行过滤。将所得湿滤饼用含有庚烷(420mL)和乙酸异丙酯(180mL)的溶液分批洗涤，其直接通过5L结晶器。该湿滤饼用氮气经5分钟吹干，然后转移到500mL塑料瓶。于50℃将产物干燥4h，获得190.3g纯{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮(IV型)，通过HPLC分析确定75.0％收率和100％纯度。经销棒粉碎机或气流粉碎机将粒度减小。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.46(s，2H)；7.19(m，5H)；7.36(dd，1H，J＝4.9，7.8)；7.45(s，2H)；7.59(m，1H)；7.83(s，1H)；7.93(dd，1H，J＝1.5，7.8)；8.56(dd，1H，J＝1.5，4.9)；8.70(d，2H，J＝5.9)。
制备1-A
(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐
将粉末状KOtBu(221.1g，1.93摩尔，1.40当量)装入反应器A，然后在10min内于25℃装入DMSO(2L)。将KOtBu/DMSO溶液于23℃下搅拌30min，然后在反应器B中制备4-乙酰基吡啶溶液(92mL，2.07摩尔，1.50当量)的DMSO(250mL)。10分钟内将反应器B中的内容物加到反应器A，然后将反应器A中烯醇化物溶液于23℃搅拌1h。在单独的12L烧瓶(反应器C)中，于23℃伴随搅拌将固体LiOH(84.26g，3.45摩尔，2.0当量)倾入(2-苯磺酰基-吡啶-3-基)·(2-氯苯基)甲酮(500.0g，1.34摩尔，1.0当量)和DMSO(2L)的混合物中。在至少15分钟内将在反应器A中的烯醇化物溶液加到反应器C中，然后将红色的悬浮液加热到40℃。将该反应搅拌进行3小时，其后HPLC分析显示少于2％(2-苯磺酰基-吡啶-3-基)·(2-氯苯基)甲酮。装入甲苯(2.5L)，并将反应器温度冷却到30℃。通过加入冰醋酸(316mL，5.52摩尔，4.0当量)随后加入10％NaCl(2.5L)猝灭混合物。将两相混合物转移到22L底部有出口的莫顿(Morton)瓶，并移出水层。然后用甲苯(750mL)萃取水层。合并的有机层用10％NaCl(750mL)洗涤，然后浓缩到4体积，转移到12L莫顿(Morton)瓶，并用乙酸异丙酯(4体积，2L)洗涤。该不透明的琥珀色溶液在40min内温热到70-75℃。将苯甲酸(171.1g，1.34摩尔，1.0当量)溶解到热乙酸异丙酯(1.5L)中，然后在至少30min内加到粗游离碱溶液中。将含有苯甲酸盐的粗溶液于75℃搅拌0.5h，然后冷却到23℃。一旦发现固体，立即停止冷却，并将混合物在最初发现晶体的温度下老化1小时。或者，若有晶种，可于75℃下向该混合物接入(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐(2.25g)晶种，随后于75℃搅拌0.5h，然后在1.5h内冷却到23℃。然后将混合物冷却到＜5℃，通过24cm单板滤器(single-platefilter)上的滤纸进行过滤。将滤饼用冷i-PrOAc(750mL)洗涤，获得527.3g(收率为83％)纯度为99.9％的(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐。C26H19N2ClO4的分析计算值为：C，68.05；H，4.17；N，7.13.实测值为：C，67.89；H，4.15；N 6.05.HRMS：C19H13ClN2O2的分析计算值为336.0666；实测值为336.0673。
当4-乙酰基吡啶的烯醇化钾用含KOtBu的DMSO进行预制备时，(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐的合成则最理想地进行。预制备烯醇化物使得SNAR(芳香亲核取代)反应能在室温和40℃之间进行，这可使降解量减至最低。在这些条件下，SNAR具有高度区域选择性，导致比例为约95∶5的优先C-酰化。在所有情况中，极性较小的溶剂(例如THF或甲苯)或者这些溶剂与DMSO混合的共溶剂显著增加SNAR中氧的酰化，从而导致产物的收率降低。这对WO2005/042515中描述的游离碱或磷酸盐合成方法而言是极大的改进，在该方法中SNAP在60-70℃间进行，导致化学杂质的大幅度增加。使用WO2005/042515中描述的条件，当规模达到2kg时，在次优的效能下最大收率为55％。相比之下本文描述的改良条件可以在0.4-2kg的范围可重现地进行以获得77-83％的收率，＞99％纯度。此外，此反应可于40℃下以最少降解维持过夜，然而在完成此反应后于60-70℃维持此反应1h就可产生大量芳香杂质。此反应还可使用叔戊氧基钠(sodium tert-amylate)作为碱与疏质子溶剂例如DMSO或DMF联合来进行。
标题化合物以互变异构体和几何异构体的混合物存在。应该理解的是，每种这些形式都包含在本发明的范围内。
Figure A20078004669900101
制备1-B
(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮甲苯甲酸盐
除了以下步骤之外，遵循制备1-A描述的步骤。将固体甲苯甲酸(1.0当量)于55℃下加到粗游离碱溶液中，然后将溶液冷却到45℃。将溶液于45℃下搅拌1小时，然后慢慢冷却到23℃。一旦发现固体时，立即停止冷却，并使混合物在最初发现晶体的温度下老化1小时。或者，若有晶种，可对此混合物接入晶种，于45℃老化3h，然后冷却到0℃超过4h。过滤分离的浆液，用MeOH(3体积)洗涤湿滤饼。于50℃干燥该湿滤饼，获得14.0g(76.4％)(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮甲苯甲酸盐，为淡红色粉末。
如同甲苯酸盐，甲苯甲酸盐也可以以互变异构体和几何异构体的混合物存在，其中每种形式都包含在本发明的范围内。(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮甲苯甲酸盐。13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ194.5，167.8，167.4，155.5，150.7(2C)，147.4，144.0，143.4，142.7，138.6，133.0，130.8，130.7，130.5，129.8(2C)，129.5(2C)，128.5，128.0，127.9，119.9(2C)，118.6，92.6，21.5。
制备1-C
(2-苯磺酰基-吡啶-3-基)·(2-氯苯基)甲酮
使三颈瓶中经机械搅拌的5体积含1.3当量二异丙胺(基于2-苯磺酰基吡啶计算)的THF溶液冷却到-70至-75℃。以维持温度低于-60℃的速率向此溶液中加入1.05当量正丁基锂(在己烷中为1.6M)。将浅黄色溶液于-60至-70℃下搅拌30分钟。一旦温度回冷至-60至-65℃，立即以最快速度加入3体积含1.0当量2-苯-磺酰基吡啶的THF溶液，以使反应温度维持在-60℃以下。在加入期间形成黄色悬浮液，经更长时间搅拌变黄橙色。此混合物在-60至75℃下搅拌3小时，然后以足够速度逐滴加入1体积含1.06当量2-氯苯甲醛的THF溶液，以保持温度在-55℃以下。此悬浮液逐渐变成橙红色，逐渐变澄清，然后变成澄清的红色溶液。此反应混合物可在-60至-70℃下搅拌1小时，在20-30分钟内加入3N水性HCl(7体积)，温度可因放热而升温到0～10℃。颜色大片地消失，剩下两相黄色溶液。将溶液温热到至少10℃，分离各层，并用10体积乙酸乙酯反萃取水层。用10体积饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，并浓缩为大约2体积。加入乙酸乙酯(10体积)，再次将溶液浓缩为2体积。浓稠的溶液可放置过夜，然后进行下一步骤，其中的粗醇中间体不作纯化。把粗醇中间体转移到装有足量乙酸乙酯的三颈瓶中，使其总溶液约为10体积。此黄色溶液用3.2体积10％水性(w/w)溴化钾处理，接着用0.07当量2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)。将橙色混合物冷却到0-5℃，并在30-60分钟内用含1.25当量碳酸氢钠的12％w/w次氯酸钠(9体积)和5体积水的溶液处理，同时允许温度的放热升温至20℃的最大值。在加入期间混合物变成深棕色，但随后变黄并有浓稠的沉淀物形成。两相的淡黄色混合物可在环境温度下搅拌1-3小时，通常该反应在此时间内完成。将两相混合物冷却到0-5℃，然后在此温度搅拌3小时。滤出固体，用4体积冷乙酸乙酯洗涤，接着用4体积水洗涤，然后于45℃真空干燥到恒重。通常收率为80-83％，纯度大于98％。1H NMR(600MHz，CDCl3-d)δppm7.38(td，J＝7.52，1.28Hz，1H)7.47(dd，J＝7.80，1.30Hz，1H)7.51(td，J＝7.79，1.60Hz，1H)7.51(t，J＝7.89Hz，2H)7.50-7.54(m，J＝7.75，4.63Hz，1H)7.60(t，J＝7.43Hz，1H)7.73(dd，J＝7.75，1.60Hz，1H)7.81(dd，J＝7.79，1.56Hz，1H)8.00(dd，J＝8.44，1.10Hz，2H)8.76(dd，J＝4.63，1.61Hz，1H)。
制备1-D
1-叠氮甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯
将叠氮化钠(74.3g，1.14mol)用水(125mL)悬浮，然后加入DMSO(625mL)。经30分钟搅拌后，在30分钟内加入由3，5-二(三氟甲基)苄基氯(225.3g，0.97mol)和DMSO(500mL)组成的溶液。(将3，5-二(三氟甲基)苄基氯加热到35℃液化随后分装(熔点＝30-32℃)。用DMSO(50mL)冲洗苄基氯进料瓶(feed vessel)，使苄基氯进入叠氮化钠溶液中，将混合物加热到40℃，然后在40℃保温1小时，然后冷却到23℃。
过程分析：在d6-DMSO中溶解1滴反应混合物，然后整合亚甲基信号的相对强度(NMR证实3，5-二(三氟甲基)苄基氯为0.35％限度试验)。
精制(work up)：混合物达到23℃后，用庚烷(1500mL)稀释，然后加入水(1000mL)，在夹套设定值为23℃下混合物放热升温到35℃。移出水层(约2200mL)，然后用水(2×750mL)洗涤有机层。分析合并的水层(约3700mL)并丢弃。
然后通过真空蒸馏部分地除去溶剂，其中夹套设定值为85℃，釜温为60-65℃，蒸馏头(distillate head)温度为50-55℃，获得485g(94.5％收率)51重量％目标化合物溶液，为澄清液体。庚烷可通过真空蒸馏移除，或通过扫壁蒸发技术进一步除去。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.58(s，2H)；7.81(s，2H)；7.90(s，1H)。
制备1-E
2-苯基-磺酰基吡啶
向2L烧瓶装入2-氯吡啶(75mL，790mmol)、苯硫酚(90mL，852mmol)和DMF(450mL)。加入K2CO3(134.6g，962mmol)，然后加热到110℃并搅拌18小时。过滤混合物，然后用DMF(195mL)冲洗废滤饼。将合并的粗硫化物溶液和洗涤液转移到5L烧瓶，弃除废滤饼。将冰醋酸(57mL，995mmol)加入滤液中，然后将溶液加热到40℃，在2小时内加入13重量％NaOCl溶液(850mL，1.7mol)。反应完成后，加入水(150mL)，然后用20％(重量/体积)NaOH溶液(250mL)将混合物pH调节到9。将获得的浆液冷却到＜5℃，搅拌1.5h，然后过滤，并用水(3×200mL)洗涤滤饼。将湿滤饼产物于55℃真空炉干燥，获得2-苯-磺酰基吡啶(149g，676mmol)，收率为86％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝5.5Hz，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.92(ddd，J＝9.3，7.7，1.6Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.54(m，2H)，7.44(m，1H)；IR(KBr)788，984，1124，1166，1306，1424，1446，1575，3085cm-1；MS(TOF)m/z 220.0439(C11H10NO2S计算值220.0427，MH)；C11H9NO2S的分析计算值为：C，60.26；H，4.14；N，6.39；S，14.62.实测值为：C，60.40；H，4.02；N，6.40；S，14.76。
如上文所述，使用本发明改良的方法可改良式I化合物的IV型晶体的特性。此改良的特性减少了晶体的表面积，改善过滤和洗涤性能，提高了排除叠氮化物的效能。在下文中将更详细描述这些改进。
在专利申请WO2005/042515中，精炼过滤在7体积(L/kg)异丙醇中在接近其沸点(65-83℃)下进行，该方法在工业规模中难以进行且有危险性，因为过度饱和使得存在滤器和/或容器输送管线上发生结晶的风险高。对于优选的结晶溶剂乙酸异丙酯而言，精炼过滤在4体积乙酸异丙酯中在45-55℃的温度下进行。此温度范围比于乙酸异丙酯的沸点低35-45℃，这提供了关键安全优势。在这些条件下，{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-yl]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮会在溶液中保留数天，这就没有滤器和转移管线的结晶和堵塞风险。受控的结晶作用通过以下方法进行：于40-45℃下接入IV型晶体晶种，经至少2h的催熟后，加入12-15体积使该方法的收率最大化的抗溶剂(优选庚烷)。
具有优选特性的较大API晶体(例如相对针状而言的棱柱状和杆状)提供良好的加工特性，包括快速过滤、有效的洗涤和良好的粉末流动特性。以下提供了在FLT-37
Figure A20078004669900141
过滤-干燥器以2-3kg范围进行的四个样品过滤的数据。此数据显示优选的乙酸异丙酯/庚烷系统相对现有的异丙醇溶剂系统而言过滤速率平均提高3至4倍(流量数据)。
乙酸异丙酯/庚烷过滤
  批号  A   B   C   D
  流量(L/m2.h.)  8,858   11,106   12,930   10,807
  过滤时间(min)  11   7   8   9
  湿滤饼厚度(mm)  130   97   125   100
异丙醇过滤
  批号  A   B   C   D
  流量(L/m2.h.)  3,424   2,133   2,712   2,002
  过滤时间(min)  24   43   31   32
  湿滤饼厚度(mm)  145   140   140   138
通过以下条件可实现单峰粒度分布优化：其中晶种粒度由d90＜20微米组成，晶种添加量＝0.1重量％，晶种温度＝50℃，晶种老化时间＝2h，以及庚烷进料速率＝2h。在另一个优选的实施方案中，晶种粒度由d90＝40微米组成，接入晶种温度＝55℃，晶种添加量＝0.1-2％。
在优选的实施方案中，终产物被粉碎至最适用于药物制品的目标粒度。优选的粉碎方法包括但不限于：销棒粉碎法、涡轮转鼓法(turborotor)、气流粉碎法和调浆粉碎法(slurry mill)。气流粉碎方法产生d90约为10微米的终产物。
使用乙酸异丙酯/庚烷的优选结晶系统被发现适用于消除甲酮位置异构体杂质和叠氮化物。跟踪研究(spiking study)显示：在本文所述的优选加工条件下，这些杂质从终产物中完全清除。
(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的游离碱不会从粗反应混合物中直接结晶，而必须转换成盐形式用以纯化。如上文所述，本文描述的(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的苯甲酸盐和甲苯甲酸盐容易由粗游离碱来制备。与磷酸盐相比，苯甲酸盐和甲苯甲酸盐都具有改良的形态。与磷酸盐的针状形态相比，苯甲酸盐和甲苯甲酸盐都以较大片状形态存在。这种形态的差异充分地提高了苯甲酸盐和甲苯甲酸盐的分离速率。与磷酸盐的堆密度(0.1-0.2g/L)相比，这种改良的形态使得苯甲酸盐和甲苯甲酸盐表现为堆密度更高的分离固体(0.4-0.5g/L)。这致使干燥能力得以提高。此外，苯甲酸盐和甲苯甲酸盐都是自由流动固体，而磷酸盐似乎具有相当大的静滞性(static)。总而言之，苯甲酸盐是最优选的实施方案。

Claims (6)

1.制备IV型化合物{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮的方法，所述方法包括从乙酸异丙酯和庚烷的溶剂混合物中结晶产物。
2.权利要求1的方法，所述方法还包括在叔丁醇存在下使(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的盐与1-叠氮甲基-3，5-二(三氟甲基)苯反应。
3.权利要求2的方法，其中所述(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的盐是苯甲酸盐或甲苯甲酸盐。
4.权利要求3的方法，其中所述(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的盐是苯甲酸盐。
5.化合物，其选自(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐和(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮甲苯甲酸盐。
6.权利要求5的化合物，所述化合物是(2-氯苯基)·[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸盐。
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