SU656519A3 - Способ получени производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4-она - Google Patents

Способ получени производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4-она

Info

Publication number
SU656519A3
SU656519A3 SU762379608A SU2379608A SU656519A3 SU 656519 A3 SU656519 A3 SU 656519A3 SU 762379608 A SU762379608 A SU 762379608A SU 2379608 A SU2379608 A SU 2379608A SU 656519 A3 SU656519 A3 SU 656519A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
triazaspiro
phenyl
methyl
decan
naphthalenyl
Prior art date
Application number
SU762379608A
Other languages
English (en)
Inventor
Ричард Вогт Бертольд
Артур Каллисон Дэвид
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Санз.Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Санз.Инк (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Санз.Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU656519A3 publication Critical patent/SU656519A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

обработке указанных соединений {или их галоидводородньос солей) боргидридом натри  в низшем спирте в качестве растворител  и при желании в присутствии воды. Другой способ основан на взаимодействии соединени  формулы I (или его галоидводорбдной соли) с газообразным водородом в присутствии катализатора, например паллади  или окиси паллади , в растворителе , например в воде, низшем спирте или эфирер таком, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан.
К другим химическим восстановител м , примен емым в процессе, относ тс  триалкилборгидриды лити  и диалкилбораны.
Дегидратацию соединений формулы I где Z -СН-ОН, обычно осуществл ют в присутствии минеральной кислоты, например сол ной или серной, или такой сильной органической кислоты, как п-толуолсульфокислота или метансульфокислота .
Дегидратацию можно проводить в присутствии серной кислоты и органического растворител , такого, как уксусна  кислота, при 0-100 С в течение 0,5-48 ч.
Соединени  формулы Г, где Z содержат.по крайней мере один асимметрический атом, углерода атом угле рода, к которому присоединена (1-арил-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он )-метильнай группа i Они существуют в виде рацемических смесей d-, К- изомеров.
Соединени  формулы I, где Z -СН-ОН , содержат по крайней мере два асимметрических атома углерода атом углерода, к которому присоединен гидроксил, и атом углерода, к которому присоединена (1-арил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он)-метильна  группа.
Они существуют по крайней мере в .четырех- оптически активных формах ил по крайней мере в виде дву; рацемических смесей d-. С- изомеров,.т.е. d-, 6-формах транс- и цис-диастереомеров .
Соединени  формулы I, где Z -СН-ОН, су1(ествуют в виде- смесей диастереомеров и рацемических смесей. Их можно разделить на цис- и трансизомеры известными способами, например фракционированной кристаллизацией и/или хроматографией. Кроме того , как показано в примерах, контролиру  услови  реакции при восстановлении по Манниху основного кетона , можно получить цис- или трансдиастереомеры . Рацемические смеси также можно раздел ть на энантиомеры хорошо известными способами, например фракционированной кристаллизацией d- или 6-тартратов, малеа тов , манделатов , N-ацетилфенилаланинатов или камфорсульфонатов с пос1ледующим превращением диастереомерных солей,в свободные энантиомеры.
Предпочтительными  вл ютс  соединени  формулы I, где п - 1.
Кроме того, к предпочтительным соединени м относ тс  те, у которых п - 1, m - 1, а также те, у которых m - 2.. .
Пример 1. Хлоргидрат 2,- (диэтиламино )-метил -3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенона (1:1)
сС-Тетралон (292 г), хлоргидрат диэтиламина (240 г) и 37%-ный водный раствор формальдегида (220 г) нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 1ч,. охлаждают до и промывают 3 х 120 мл эфира. Водный слой подщелачивают концентрированным раствором хлористого аммони  и экстрагируют хлороформом. Хлороформ удал ют в вакууме, остаток раствор ют в эфире, раствор обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и получают нерастворимую смолу. После декантировани  эфира смолой царапают по стенкам стакана дл  инициировани , медленной кристаллизации, выдерживают в течение ночи до окончани  кристаллизации , измельчают в порошок, промывают минимальным количеством этанола , фильтруют, остаток.на фильтре медленно смешивают с эфиром, фильтруют , твердый продукт сушат в течение 4 ч при 25°С/0, рт.ст. Выход 200 .пл 127-135°С в зависимости от скорости нагревани .
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-l-OKCo-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он
Хлоргидрат 2-(диэтиламино)-метил -3 ,4-д-игидро-1 (2Н) -нафталенона (6,9 г) и 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он (6,0 г) раствор ют в метаноле (75 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, осадок отфильтровывают , промывают этанолом и сушат при в вакууме. Выход 8,58 г, т.пл. 170-173С.
Пример 2. Хлоргидрат 1-фенил-8- (1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -цекан-4-она (1;1).
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-l-oKco-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он (8,58 г) дигерируют гор чим этанолом и раствор ют в гор чем диоксане, фильтруют, охлаждают, добавл ют сол ную кислоту и эфир, дигерируют гор чим этанолом и сушат; при в вакууме. Получают 5,85 г целевого соединени  т.пл, , которое отверждаетс  и плавитс  при 260-261 С (разл.).
Пример 3, 1-Фенил-8-(транс -1,2 р 3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил ) -метил -1,3,8-триазасп.иро 455 -декан-4-он 5 1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1 -оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он (5,0 суспендируют в метаноле (100 мл).и обрабатывают в течение 20 мин избыт ком боргидрида натри , растворенног в воде (25 мл). Перемешивают при ком натной температуре 15 ч, разбавл ют водой (200 мл), перемешивают 30 мин фильтруют, осадок перекристаллизовывают из абсолютного этанола и пол чают 3,8 г изомерно чистого вещества т.пл. 240-242с. Пример .4. Хлоргидрат 1-фенил-8- (транс-1,2,3 ,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триа заспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) 1-Фенил-8-(транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,51-декан-4-он (3,7 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают эфир ным раствором хлористого водорода (1,2 экв.) , Полученную сме.сь дагерируют на паровой бане 10 мин, охлаж дают на лед ной бане, фильтруют. Выход 8,7 г, т.ил, 248-249°Со Пример 5. 1-Фенил-8-t(цис-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафтале нил)-метил -,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8-С(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2 нафталенил )-метил}-1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 декан -4-он (5,0 г раствор ют в безводном ТГФ (60 мл) и прикапывают к 1 М раствору тривтор-бутилборгидрида натри  в ТГФ (2,1 экв.), предварительно охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона. Полученный раствор перемешивают 16 ч при комнатной температуре„ при 0°С обрабатывают 15 мл 3 М раствора гидроокиси натри  и добавл ют 15 мл 30%-ного раствора перекиси водорода Водный слой насыщают карбонатом кали , отдел ют, органический слой выпаривают , остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают водой, сушат, выпаривают, остаток перекристаллизовывают иэ смеси хлористый метилен - гексан и получают 4,2 г изомерно чистого целевого соединени , т.пл. 204-205°С. Пример 6. Хлорги драт . l-фeнил-8- (цис-1,2,3,4-тeтpaгидpo-l-oкcи-2-нaфтaлeнил ) -метил -,3,8-триазаспиро-{4 ,5 -декан-4-она (1:1 -Фенил-8-(цис-1,2,3,4-тетрагидро-1 окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (4,0 г перемешивают с эфиром, обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают 16 ч. Выход 3,9 г, т.пл. 254-255е. Пример 7. 1-Фенил-8-(1,2, 4-тетрагидро-6-метокси- -оксо-2-наф таленил)-метил -,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Растворы 2-(диметиламино)-метил -3,4-дигидро-6-метокси-1(2Н)-нафтале 9 нока (5,6 г) в теплом абсолютном этаноле (100 мл) и.l-фeнил l,3,8-тpиaзacпиpo-U ,5 дeкaн-4-.oнa (5,0 г) в теплом абсолютном этаноле (75 мл) смешивают , нагревают с обратньзм холодильником А/ 15 мин и перемешивают при комнатной температуре 16 ч, Полученный осадокотфильтровывают и получают целевое ссэединение, т.пл. 177-179с. .Пример Во Хлорг здрат 1-фенил- (1,2,3,4-гетрагидро-б-метокси-; -1-оксо-2--нафталенил) -метил - ,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1j1) 1-Фенил-8- (1,2,3,4-5гетрагидро-6-метокси-1-оксо-2 нафталенил )-метил -1,3 ,8-триазаспиро« 14,53-декан-4-он (6,0 г) тонко йз-мельчают, и смешивают .с абсолютным втанолом (200 мл). При 0°С прикапывают раствор хлористого водорода в этаноле (1 экв.) , перемешивают при комнат- ной температуре 15 мин, нагревают на паровой баве 10 мин и в -течение 2 ч охлавд1ают до комнатной температуры . ТвердБй продукт гфомывают абсолютным этанолом и в вакууме. Выход 5,2 г, т.пл. 203 204°С. Пример 9. 1-Фенил-8-Итранс-1 ,2,3,4-тетра1: идро-1-океи--6-метокси 2-нафталенил )-метил -1,3,В-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он 1-Фенил-8-{(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил )-метил 1,3,8-триазаспиро-{4 ,5 о-декан-4-он (4,0 г) смешивают с метанолом (150 мл), прикапывают избыток боргидрида натри , растворенного в воде -(15 мл) , перемешивают при комнатной температура 16 ч, отдел ют твердое -вещество, промывают его метанолом и дважды перекристаллизовывают из абсолютного этанола.. Выход 3,0 г, т.пл. 219-220с. йример 10. Хлоргидрат 1-фенил-8-I (транс-i,2,3,4-тетрагилро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил}-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 Д.екан-4-она 1-Фенил-8- (транс-1 ,2 ,3 ,4-тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил ) -метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (2,5 т) .суспендируют в безводном эфире (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1 экв,), перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, промывают осадок эфиром и получают 2,4 г целевого соединени fт.пл. 258- 260С. .Пример 11. 1-Фенил-8-(цис-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил ) -метил - ,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -4-он.. Раствор 1-фенил-8- (и.ис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил )-метил 1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декап-4--она (5,4 г) в безводном ТГФ (60 мл) прикапывают к 1 М раствору три- в тор-бутил боргидр; ща лити  в ТГФ . (2,1 экв.)г предварительно охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре , при обрабатывают 15 мл 3 М раствора гидроокиси натри  и добавл ют 15 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Водный слой насыщают карбонатом кали , органический слой выпаривают, остаток раствор ют хлористом метилене, промывают водой , сушат, выпаривают дважды, перекристаллизовывают остаток из смеси .абсолютный этанол - хлористый метилен и получают 3,8 г изомерно чистого целевого продукта, т.пл. 182183°С . Пример 12. Хлоргидрат 1-фенил-8- (цис-1 (.2,3,4-тетрагидро-1--окси-6-метокси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) Суспензию 1-фенил-8-(цис-1,2,3,4 -тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро-14 ,5 -декан-4-она (2,5 г) в безводном эфире (100 мл) обрабатывают эфир ным раствором хлористого водорода (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, осадок промывают эфиром и получают 2,1 г целевого соединени , т.пл. 243-244 С Пример 13. Хлоргидрат 2- (диметиламино)-метил -5,6-диметокси-1-инданона (1:1) 5,6-Диметокси-1-инданон (5,0 г), параформальдегид (1,6 г) и хлоргидрат диметиламина (2,7 г) суспендирую в 15 мл абсолютного этанола, обрабатывают концентрированной сол ной кислотой (0,43 мл), нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают, разбавл ют ацетоном (100 мл), пере . метивают 10-15 ми и осадок отфильтровывают . Выход 4,0 г,т.пл. 178-180° 8- (2,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил )-метил -1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Хлоргидрат 2-1(диметиламино)-метил -5,6-диметокси-1-инданона (1 si) (2,0 г) и 1-фенил-1f3,8-тpиaзacпиpo- 4 ,5 -декан-4-он (1,94 г)перемешивают 20 ч в абсолютном этаноле (20 мл) пропуска  медленно струю азо та. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход 2,75 г, т,пл, 174-177 С. Пример 14. Хлоргйдрат 8- (2,З-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо -1Н-инден-2-ил)-метил -1-фенил-1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1s1) В- (2,3-Дигидpo-5,6-дш-Ieтoкcи-l-oкco-lH-индeн-2-ил ) -метил -1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (2,75 г) ввод т в кип щий диоксан (400 мл), фильтруют в гор чем состо  нии, . фильтрат выпаривают наполовину, охлаждают и обрабатывают раствором хлористого водорода в диоксане (1,2 экв.). Раствор разбавл ют эфиро ( 200 мл), охлаждают, осадок Обрабатывают кип щим абсолютным этанолом (50 мл), охлаждают и фильтруют. Выход 1,68 г, т,пл. 210-211°С. Пример 15. транс-а-I(2,3-ДИГИДРО-1-ОКСИ-5 ,6-диметокси-1Н-инден-2-ил )-метил -Г-фенил-1,3,8триаэаспиро- 4 ,5 -декан-4-он Хлоргидрат-8- (2,З-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-11 -инден-2-ил ) -метил -1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1:1) (20,0 г, гонкоизмельченный) суспендируют .,в метаноле (400 мл), охлаждают льдом и прикапывают избыток боргидрида натри , растворенного в воде (75 мл). Перемешивают 16 ч при комнатной температуре , разбавл ют водой (400 мл), экстрагируют хлористым метиленом, сушат, выпаривают экстракты в вакууме , перекристаллизоБЫвают остаток из абсолютного этанола и получают 13,3 г изомерно чистого целевого соединени , т,пл. 189-190°С. Пример 16. 1-Фенил-8- циc-l , 2 , 3 ,4-тетрагидро-1-окси 6-метокси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 , 5 -декан-4-он и 1-фенил-8- (транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксй-6-метокси-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8- (1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он .(5,0 г) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в диоксане (200 мл), содержащем окись платины (1,0 г). К реакционной смеси добавл ют каталитическое количество треххлористого железа После поглощени  теоретического количества водорода реакционную смесь фильтруют, выпаривают и получают смесь транс- и цис-изомеров (2:1). При фракционированной кристаллизации (несколько раз) из абсолютного этанола получают в виде осадка 2,7 г менее растворимого целевого трансизомера , т.пл. 219-220 С, Фильтраты, оставшиес  после выделени  транс-изомера, выпаривают и фильтруют.дл  удалени  остатка трансизомера . Маточный раствор выпаривают до минимального объема и получают 1,1 г сырого целевого цис-изомера, т,пл. 174-178°С. Пример 17, Малеат 8-(транс-1-ацетилокси-1 ,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил )-метил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан 4-он (Isl) Раствор 1-фенил-8-(транс-i,2,3,4-тетрагидро-i-окси-2 нафталенил )-метил -1,3 ,8-триазаспиро- 4,5 -декан- -4-она (3,0 г) в безводном пиридине (30 мл) обрабатывают уксусным ангидридом , (15 мл), перемеищвают в течение 6 ч при комнатной температуре, выливают в 400 мл смеси льда с водой, и перемешивают 1 ч Водную суспензию экстрагируют хлористым метиленом, промывают насьаценным водным раствором бикарбоната натри , сушат, выпаривают, к остатку в виде сиропа добавл ют толуол , раствор ют в 75 мл ацетона и 9 ( Обрабатывают малеиновой кислотой (I. зкв.), растворенной в 50 мл ацето на. Осадок перекристаллизовыйают из ацетона и получают 3,6 г малеата, т.пл. 213-214°С. Пример 18. 8-(3,4-Дигидро -2-нафталенил)-метил -1-фенил-1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-он и его хлоргидрат Метод 1 8-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил -1-фёнил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8-(транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (10,-О г) добавл ют небольшими порци ми при энергичном перемешивании и 25с к уксусной кислоте (60 мл) , содержащей 20 об.% серной кислоты. Полученный светло-коричневый раствор перемешивают 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), слегка нагревают на паровой бане в течение 5 мин выливают в смесь льда с водой, нейтрализуют твердым бикарбонатом натри  и экстрагируют хлороформом. После выпаривани  высушенного экстракта и обработки остатка эфиром получают 7,4 г (78%) чистого бесцветного про дукта, т.пл. 205-20бС. Хлоргидрат 1-фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она Тонкоизмельченный полученный выше продукт (6,0 г) смешивают с абсолютным этанолом (250 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого во дорода (5,9 мл, 3,3 н. раствор, 20%ный избыток). Реакционна  смесь становитс  прозрачной, и при охлаждении ее в холодильнике получают 5,8 г (88%) целевого соединени , белые иглыг т.пл. 262-263°С. Метод 2 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Смесь хлоргидрата 1-фенил-8- (транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1:1) (5,0 уксусной кислоты (25 мл) и моногидра та п-толуолсульфокислоты (0,5 г) наг ревают с обратным холодильником в те чение 1 ч в атмосфере азота и гор чи раствор выливают на лед (200 г). Под щелачивают твердым бикарбонатом нат ри , экстрагируют хлористым метиленом , промывают экстракт водой,- сушат выпаривают, остаток (4,1 г, 86%) пе рекристаллизовывают из смеси этилацетат - эфир и выдел ют продукт, бесцветные пластинки, т.пл. 205- 20бс. Хлоргидрат 1-фенил-8-(3,4-дигйДЕо-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она Кристаллический продукт, полученный ранее (2,0 г), суспендируют 9 ь абсолютном этаноле (75 j-in) , оОр,т батывают 3,3 н. раствором хлористого водорода в этаноле (4,0 глл) , прозрачную смесь охлаждают в течение ночи и получают 2,1 г целевого соединени , белый кристаллический порошок , т.пл. 262-263°С. Метод 3 3,4-Дигидрр-2-хлорметилнафталин В колбу на 1 л, снабженную капельной воронкой и холодильником с трубкой с осушителем, загружают параформальдегид (8,0 г) и концентрированную сол ную кислоту (275 мл), нагревают н масл ной бане (90°С) в течение 10 мин при перемешивании, прикапывают дигидронафталин (43,0 г, 75%-ный технический продукт) в течение 15 мин, энергично перемешивают 4 ч при , охлахщают и разбавл ют водой (175 .мл). Выделившеес  масло экстрагируют эфиром, экстрак ты нейтрализуют раствором бикарбоната натри , сушат, выпаривают иполу- . чают желтую жидкость. При фракционированной перегонке вьадел ют 22,1 г (50%) целевого соединени , т.кип. 98- ,4 ьзл рт.ст. 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Смесь 1-фенил-1, 3 г8 триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (5,0. г), 3,4-дигидро-2- (хлорметилнафталина)(3,8 ) и порошкообразного карбоната натри  (3,4 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов йода, нагревают при энергичном перемешивании в течение 14 ч с обратным холодильником в-атмосфере азота, охла кдают хлористым метиленом (100 мл) н фильтруют . Фильтрат выпаривают, .продукт растирают с эфиром (100 мл), полученное желтое вещество хроматографируют на короткой колонке с силикагелем , элюиру  смесью этилацетат - гептан (3:1) и получают 4,7 г (60%) чистого свободного основани , т.пл. 205-206°С. Метод 4 1- (3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотамид Смесь 2-аналинизонипекотамида (5,5 г), 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 г) и порошкообразного карбоната натри  (3,5 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов иода, нагревают при энергичном перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч Б атмос фере азота, охлаждают, разбавл ют хлористым метиленом (100 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл). 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил ).-метил -1-1, 3 ,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он Смесь 1 -(3,4-дигидро-2- афталенил ) -метил -4-анилинизонипекотами.п.а (5,0 г) и Формс1мида (18,0 г) нагре:8ают 12 ч при 170°С, охлаждают, разбавл ют водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натри , выпаривают, обрабатывают остаток этилацетатом. Метод 5 1-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-ме тил -4 -анилинизоникотамид Смесь 1- (3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -4-анилинизонипекотамида (5,0 г) ,и 90%-ной серной кислоты (60,0 г) нагревают 10 мин 10°С, перемешивают при комнатной температуре 1 ч, выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммони  и экстрагируют хлороформом. Сконцентрированный экстракт сушат и обрабатывают бензолом. 8-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -дец-2-ен-4-он Смесь ,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -4-анилинизоникотамида (6,0 г), триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты (3,0 г), толуола (30 мл) и лед ной уксусной кислоты i (1,5 мл) нагревают 38 ч с обратным холодильником в атмосфере азота, ох лаждают, выливают в гидроокись аммо ни . Органический слой отдел ют, су шат, выпаривают, остаток дегерируют . бензолом, фильтруют и выпаривают. 1-Фенил-8-(3,4-дигрщро-2-нафталенил ) -метил -1.,3,8-тpиaзacпиpo- 4 ,5 -декан-4-он . Раствор 8-(3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -дец-2-ен-4-она (5,0 г) в без водном ТГФ (30 мл) прикапыва;ют к су пензии алюмогидрида лити  (0,5 г) в ТГФ (60 мл), нагревают с обратным холодильником. 16 ч в атмосфере азота , охлаждают и обрабатывают последовательно водой (1,8 мл), 15%-ным раствором ГИДРООКИСИнатри  .(0,6 мл и водой (1,8 мл). Перемешивают 30 м фильтруют, осадок промывают хлороформом . Фильтрат промывают рассолом сушат Нс1Д сульфатом натри  и после выпаривани  получают целевое соединение . Метод 6 1-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-ме тил -4-оксопиперидин Смесь 4-пиперидона (2,2 rj, 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 и порошкообразного карбоната натри  (3,5 г) в толуоле (200 мл), содержа щем несколько кристалликов иода, на ревают с обратным холодильником, ох лаждают, разбавл ют хлористым метиленом (100 мл) и получают целевое соединение, (3,4-Дигидро-2-нафталенил) -ме тил -4-анилинизонипекотонитрил Смесь 1-(3,4-дигидpo-2-нaфтaлeнил )-мeтил -4-оксопиперидина (24,0 анилина (9,3 г) и лед ной уксусной кислоты (70 мл) охлаждают до и нагревают с раствором цианида капи  (7,2 г) в воде. Перемешивают при комнатной температуре 16 ч,выливают в гидроокись аммони  и экстрагируют хлороформом. Органический слой , выпаривают и получают целевое соединение. 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро 4 ,5 -декан-4-он Из 1-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипектонитрила получают целевое соединение, использу  методы 4 и.5 с Метод 7 . 1- (1,2,3,4-Тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -4-анилинизонипекотамид ллоргидрат 2-(диметиламино)-метил -3,4-дигидро-1 (2Н)-нафталенона (10,0 г) И 4-анилинизонипекотамид (10,4 г) раствор ют в абсолютном этаноле (150 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16 ч, осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, и сушат в вакууме Хлоргидрат 1-(1,2,3,4-тетрагидpo-l-OKCO .-2-нафталенил) -метил -4-анид/инизонипекотамида (1 s 1) Тонкоизмельченный 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -4-анилинизонип.екотамид (5,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эквивалентным количеством эфирного раствора хлористого водорода, охлаждают, фильтруют и получают целевое соединение. 1-(1,2,3,4-Тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -4-анилинизонипекотамид Тонкоизмельченный хлоргидрат 1- (1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -4-анилинизонипекотамида (Isl) (5,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и охлаждают льдом. Добавл ют раствор боргидрида натри  (3,0 г) в воде (25 мл) перемешивают 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. После разбавлени  водой (200 мл) экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт В-(3,4-Лигидро-2-нафталенил)-метил -1-фенил-1, 3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он К смеси 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1 окси 2-нафталенил )-метил -4-анилинизонипекотамида /5jOr) и формамида (15,0 г) прикапывают концентрированную серную кислоту (10,0 г), нагревают С обратнБ1м холодильником 2 ч, выливают на лед (50 г), подщелачивают гидроокисью аммони  и экстрагируют хлороформом„ Экстракт сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Метод В 1-(1,2,3,4-Тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил ) -метил -4-анилин-изонипекотонитрил Хлоргидрат 2-(диметиламино)-метил -3,4-ДИГИДРО-1(SH)-нафталенона (10,0 г) и 4-анилиниэонипекотонитрИ ла (10,2 г) раствор ют Б абсолютном этаноле (150 мл) при кратковременно нагревании, перемешивают при комнат ной температуре в атмосфере азота 16 ч, осадок отфильтровывают, промы вают абсолютным этанолом, сушат в в кууме и получают целевое соединение Хлоргидрат 1 (1р 2,3,4-тетрагидр -1-оксо-3--нафталеиил) -метил -4-анили изонипекотонитрила (1:1) Тонкоизмельченный -(,2,3,4-тетрагидро 1-оксо-2-нафталенил )-ме тил -4 -анилкннзонипекотонитрил (5,0 суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирНЕлм раствором хлористого водорода (1,2 экв.), охлаждают/фильтруют и получают целевое соединение. 1- (1,2, 3,4-Тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -4 анилинизонипекотонитрил Тонкоизмельченный Хлоргидрат 1- (1,2,3,4-тэтрагидро-1-оксо-2-нафт ленил)-метил - -анилинизонипекотонитрила (1:1) (5,0 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавл ют раствор боргидрида натри  (3,0 г) в воде (25 мл), перемешивают 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавл ют водой (200 мл) , экстрагируют -хлористьм метиленом , сушат и выпаривают экстракт (Зг4-Диги,иро-2 нафталенил)-ме тил -4-анилинизонипекотамид Смесь 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1-окси 2-нафталенил )-метил -4-анилинизонипекотонитрила (5,О г) и 90%ной серной кислоты (60,0 г) нагрева ют в течение 10 мин при , перемешивают при комнатной температуре 1 Чр выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммони  и экстрагируют хлороформом. Экстрак сушат, выпаривают и обрабатывают ос таток бензолом. 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он 1- (3,4-Дигидро-2-нафталенил)-ме тил -4-анилинизонипекотамид можно превратить в целевое соединение методами 4 и 5 Пример 19. Хлоргидрат 1-фенил-8- (3,4-дигидро-б-метокси-2-нефталенил )-метил 1,3,8-триазаспиро- 4 , 5 -декак-4-она. (1:1) К суспензии 1-фенил-8-(транс-1 ,2,3,4-тeтpaгидpo-l-oкcи-6-мeтoкcи -2-нaфтaлeнил) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (4,6 г) в этаноле (200 мл) добавл ют раствор хлористого водорода в этаноле. Сначала образуетс  прозрачный раствор, затем начинает выпадат белый осадок . Смесь нагревают 15 мин на паровой бане, .ают и получают сырой продукт (3,6 г „ 93%), т. пл. 25714 . После перекристаллизации выдел ют 3,8 г продукта, т.пл. 264-265С. 1-Фенил-й-(3,4-дигидро-б-метокси 2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он Полученный Хлоргидрат (3,8 г) суспендируют в воде (75 мл), подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натри , экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над безводHKiM сульфатом натри  и выпаривают, получа  белый порошок. После перекристаллизации из смеси циклогексан хлористый метилен получают бесцветные иглы (3,0 г, 84%) , т.пл. 182183С . Пример 20, .Хлоргидрат 6-фтор-2 (диметиламино)-меттот -3,4-дигидро-1 (2Н)-нaфtaлeнoнa Смесь б-фтор-сС-тетралона (8,0 г), хлоргидрата ди ieтилa 5инa (5,3 г), параформальдегида {2,0 г) и 96%-Hori-r гтанола (iO мл), содержащего концентрированную сол ную кислоту (0,jl мл) , нагревают на паровой бане 1,5ч. Вскоре реакционна  смесь становитс  гомогенной и параформальдегид раст .вор етс . Теплый  рко-желтый раствор перенос т в ищрокогорлую колбу и быстро разбавл ют ацетоном (100 мл). После охлаждени .в холодильнике в течение 16 ч получают белые пластинки, которые пpo 5ывaют ацетоном и сушат в 1вакууме. Выход 10,1 г (), т.пл. 152-153С. Хлоргидрат 1-фенил-8-(6-фтор-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1-фенил-1,3,8-триаза .спиро- 4,5 -декан-4-она Полученный выше продукт (9,0 г) раствор ют в теплом абсолютном этаноле (50 мл), добавл ют раствор фенил-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (8,0 г) в. абсолютном этаноле (100 мл) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 2 ч начинает образовыватьс  коричневый осадок. Полученную смесь фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают 10/4 г (73%) свободного основани , т.пл. 181-182°С. . Аминокетон в форме свободного основани  (10,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (200 мл), охлаждают льдом, обрабатывают 3,3 н. эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч и охлаждают в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают , промывают абсолютным этанолом, перекристаллизовывают из большйго объема 95%-ного этанола и получают почти белый порошок (10,1 г 92%) , Т.ПЛ; 193-194°С. П р и м е р , 21. Хлоргидрат транс-1-фенил-8- (б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-г1-окси-2-нафталенмл ) -метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8-{ (б-фтор 1,2,3,4-тетрагидро -1-оксо-2-нафталеинл)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1 г 1 ( 6,0 г) суспендируют з метаноле (150 мл) и охлаждают льдом. Добавл ю раствор боргидрида натри  (2 г) в, воде (25 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавл ют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и выпаривают, получа  аминоспррт (4,8 87%), т.пл. 237-238 С. По данным ЯМР и ИК спектроскопии восстановление полностью закончено; по данным тонкослойной хроматографии (тех) почти весь продукт состоит из транс-изомера Тонкоизмельченный аминоспирт (1,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раст вором хлористого водорода (1,2 экв. Нагревают на паровой бане в течение 15 мин, охлаждают и получают 0,8 г (74%) продукта, т.пл. 209-2Ю С. Пример 22. Хлоргидрат 1-фенил-8 (6-фтор-З,4-дигидро-2-наф таленил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 , 5 -декан-4-она (Isl) Тонкоизмельченный транс-1-фенил-8- (б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он (3,0 г добавл ют небольшими порци ми,к быстро перемешиваемой уксусной кислоте (20 мл) , содерлсащей 20 об.% серной кислоты, при 25с. Полученный свётло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, слег нагревают на паровой бане 10 мин. Теплый раствор выливают в смесь льд с водой (400 мл), подщелачивают тве дым бикарбонатом натри , экстрагиру ют хлороформом и выдел ют коричнево твердое вещество (1,.9 г, 66%), соде жащее небольшое количество трех при месей, обнаруженных спектрофотометр ей в тонком слое. При жидюЬстной хр матографии под высоким давлением (с ликагель, этилацетат) получают 1,5 бесцветных призм свободного основаНИН , т.пл. 186-187°С. Свободное основание суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают 15 мин на паровой бане, охлаждают и получают 1,2 г белых гранул, т.пл. 272273С . Пример 23. Хлоргидрат 6-хлор-2- (диметил&минометил)-2,4-дигидро-2- -2Н-нафталенона (1:1) Смесь 6-хлор-сб-тетралона (6,0 г хлоргидрата диметиламина (3,5 г), о параформальдегида (1,3 г) и 95%-ного этанола Г7 мл), содержащего концентрированную сол ную кислоту (0,07 мл нагревают на паровой бане 1,5ч. Реакционна  смесь вскоре становитс  гомогенной и параформальдегид раствор етс . Теплый раствор перенос т в широкогорлую колбу и быстро разбавл ют ацетоном (90 мл). Охлаждают раствор в холодильнике в течение нескольких часов, светло-розовые иглы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 6,8 г (76%), т.пл. 137-139С. Хлоргидрат 1-фенил-8-(6-хлор-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 г 5 -декан-4-она (Isl) Полученный выше продукт (6,0 г) раствор ют в теплом абсолютном этаноле (40 мл) и добавл ют раствор 1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (5,5 г) в гор чем абсолютном этаноле (75 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 3 ч образуетс  бурый осадок. Полученную смесь фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушатв вакууме и получают 6,3 г (68%) свободного основани f т.пл. 179180С . Свободное основание (6,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл)I охлаждают льдом, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.) и промывают абсолютным этанолом, перекристаллизовывают из большого объема 95%-ного этанола « получают бурый порошо (5,7 г, 87%), т.пл. L94-195°C. Пример 24, Хлоргидрат транс-1 фенил-8- (6-хлор-1,2 р 3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (Isl) Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8- (б-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-l-OKCO-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,6 декан-4-она (1:1) (4,5 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавл ют раствор боргидрида натри  (1,5 г, четырехмол рный избыток) в воде (15 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азоТа, разбавл ют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и после выпаривани  получают бурый порошок (3,4 г, 81%), т.пл. 228-230 0. По данным ЯМР- и ИК-спектроскопии восстановление полностью закончено . По данным тех продукт почти полностью состоит из транс-изомера. Тонкоизмельченное свободное основание (1,4 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают -.эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают на паровой бане 15 мин, охлаждают и получают 1,2 г (79%) целевого соединени , т.пл. 246г-247с. Пример 25. Хлоргидрат 1-фенил-8- (6-хлор-3,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,В-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1:1) Тонкоизмельченный к оргидрат гранс--1 фенил 8- (б-хлор-1 , 2, 3 ,4-reтpaгм Ipo-2--нaфтaлeнил ) -метил 1, 3 ,8-триазаспг1ро- 4,5 -декан-4-она (1;1) (3 г) добавл ют небольши ми порци ми к быстро перемешиваемой уксусной кислоте (20 мл),содержаще 20 об.% серной кислоты. Образовавший с  светло-коричневый раствор переме шивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, слегк нагревают на паровой бане в течение 10 мин. Теплый раствор выливают в смесь льда с водой (400Мл) и подщелачивают твердым бикарбонатом натри  Экстрагируют хлороформом, бурый продукв (1,8 г, 63%) очищают методом жидкостной хроматографии под высоким давлением и получают 1,4 г целевого соединени , т.пл. 183-l84c. Тонкоизмельченное свободное основание (1,.2 г) суспендируют в абсолют ном этаноле (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв,), нагревают 15 мин на паровой бане; охлакодают и получают 1,2 г (90%) целевого соединени , т.пл. 272-273 0. Пример 26, Хлоргидрат 1-фенил 8 (5,б-диметокси-ЗН-инден-2-ил ) -метил , 8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (i:l) Суспензию транс-1-фенил-8-(2,3-дигидро-1-окси 5 ,б-дим токси-1Н-инден 2-ил ) -метил -1,3 ,.8-триазаспиро- 4 ,5 декан-4 она (6,0 г) в этаноле (150 мл) обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле при комнатной температуре. Твердый продукт быстьо раствор етс  и образуетс  жел товато-зеленый раствор. Через нескол ко часов охлалодени  в холодильнике получают хлоргидрат (6,1 г, 98%), желтовато-зеленый порошок, т.пл, 248 250°С. Эту соль (5,8 г) суспендируют в воде (50 мл), добавл ют насыщенный раствор бикарбоната натри  до рН 8, экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над безводным сульфатом натри  и после выпаривани  получают твердый бурый продукт (5,2 г, 98%), т.пл, 199 202°С, После хроматографировани  на силикагеле с применением смеси ,этилацетат-хлороформ (1:1 получают свободное основание (4,6 г) т.пл, 205-20бС. Свободное основание .(4,5 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле. Нагре вают на паровой бане в течение 15 ми охлаждают в течение ночи и получают, белый порошок (4,1 г, 84%), т.пл. 25 251°С. Хлоргидрат 2(диметиламино)-меткл-б-трифторметип -3 ,4-дигидро-2 (2Н) нафталенона Смесь б-(трифторметил)-1-тетралона (0,90 г), хлоргидрата диметиламин 918 (0,42 г), параформальдегида (0,16 r)t и 95%-ного этанола (2 мл), содержащего концентрированную сол ную кислоту (0,02 мл), нагревают на паровой бане 1,5 ч о Реакционна  смесь быстро становитс  гомогенной и параформальдегид раствор етс . Теплый раствор разбавл ют ацетоном (15 мл), охлаждают и получают целевое соединение (1,0 г), белые иглы, т.пл. 137-138с, 1 Фенил-8- (б-трнфторметил 1, 2 ,.3,4-тeтpaгидpo-l-oкco-2 нaфтaлeнкл ) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Смесь полученного основного кетона Манниха (1,0 г) и 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -двкан-4-она (0,74 г) в абсолютном этаноле (15 мл.) нагревают до полного растворени , перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч, осадок прол-мзают абсолютным этанолом и выдел ют гранулы (0,72 г), т.пл. 159-1б2 с. Пример 28. 1-Фенил 8-(6-трифторметил ) -1,2 ,3,,4-тeтpaгидpo-l-oкcи-2-нaфтaлeнил ) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-он Хлоргидрат 1-фенил-8-(6-трифторметил )-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1;1) . (0,65 г), суспендируют в метаноле (10 мл) и при охлаждении обрабатывают раствором боргндрида натри  (0,27 г) в воде (2 мл). Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16 ч, разбавл ют водой (15 мл) и экстрагируют хлористым метиленом . Экстракт сушат, выпаривают -л обрабатываютабсолютным этанолом. Получают бурый порошок (0,5 г), т.пл. 238-240 с1 П р и м е р 29. Хлоргидрат 1-фенил-8 (3,4-дигидро-6-трифторметйл-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4 она. 8- t (б-Трифторметил); -1,2,3, 4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он -(0,50 г) добавл ют порци ми к энергично перемешиваемой уксусной кислоте (5 мл), содержащей 20 об,% серной кислоты. Полученный коричневый раствор перемешивают 16 ч. при комнатной температуре (защита от влаги трубкой с осушителем), охлаждают, выливают на лед, подщелачивают твердым бикарбонатом натри  и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат, выпаривают, остаток подвергают Ж1Щ-костной хроматографии под высоким давлением (силикагель, этилацетат гексан ) и получают бесцветные иглы (0,2Г .г) т.пл. 191-192 Сл Этот продукт (0,20 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают -избытком эфирного раствора хлористого водорода, охлаждают и вВдел ют хлоргидрат (0,19 г), т.пл. 2б2-2б5°Со Пример 30. Хлоргкдрат 2-{ (диметиламино)-метил -7-фтор-3,4 -дигидро-1(2Н)нафталенона (1:1) 7-Фтор-о - тетралон (12,8 г), .хлор гидрат диметиламина (7,9 г), параФормальдегид (4,8 г) и концентриро-г ванную сол ную кислоту 0,2 мл) нагревают в этаноле с обратным холодиль ником на паровой бане 1,5 ч..Теплый раствор разбавл ют ацетоном (100 мл) а результате чего смесь затвердевает . Твердый продукт перенос т в гор  чий 95%-ный этанол (50 мл) , раэбавл ют ацетоном (200 мл), осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при в течение 3-4 ч. Получают 8,1 продукта, т.пл. 175-177С. После перекристаллизации г продукта получают 4,0 г чистого целевого соединени , тлтл. 181-183 С. Фенил-8-1 {7- фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Хлоргидрат 2-(диметиламино) -7-фтор-З ,4-дигидро-1 (2Н) -нафталенона (Isl) (5,0 г) и 1-фенил-1,3,8 -тpиaзacпиpo- 4 ,5 -декан-4-ов (5,85 суспендируют в абсолютном этаноле (55 мл) и перемешивают в течение ноч пропуска  слабую струю азота. ,Полученное твердое вещество отфильтровьшают , промывают эфиром. Выход 7,7 г, т.пл. 1б2-1б5°С. Пример 31. 1-Фенил-8-{(7-фтор-1 ,2,3,4 твтрагидро-1-окси-2-наФталенил )-метил -1,3,8-трназаспиро- 4 ,5 -декан-4-он 1-Фенил-8 - (7-ФТОР-1,2,3,4-тетра гидро-1-оксо 2-нафталенил)-метил -1 ,3,8-триазаспиро- {4,5 -декан-4-он ( 11,0 г) в метаноле (240 мл) охлаждают на лед ной бане и обрабатывают в течение 20 мин боргидридом натри  (6,6 экв.) в воде (58 мл), нагревают до комнатной температуры, перемешивают s течение 48 ч, разбав л ют смесью льда с водой (4п)0 мл) , перемешивают 30 мин и отфильтровывают осадок. После, сушки его в вакууме при 80°С получают целевое соединение , т.пл. . Фильтрат экстрагируют хлористым метиленом (500 мл) и получают еще 4,3 г сырого продукта. 5,0 г 1-фенил-8-(7-фтор-1,2,Э,4-тетрагидро-1-окси-2-йафталенил ) -метил -1,3,8-триаэаспиро- 4,5 «декан-4-она порци ми добавл ют к уксусной кислоте (29 мл), содержащей 20 об,% серкой кислоты, и перемешивают 16 ч при комнатной температуре нагревают на паровой бане 5 мин и выливают в 400 мл смеси льда с водо« перемешивают 10 мин и нейтрализуют твердым бикарбонатом натри  Полу .ченный смолообразный продукт экстра гируют хлористым метиленом, экстрак сушат над безводным сульфатом натфильтруют , выпаривают и получают свободное основание (4,1 г). Сырое свободное основание перено;с т в гор чий этилацетат (100 мл), охлаждают, .обрабатывают 3,3 н. эфир- ным раствором хлористого водорода (3,4 мл, 1,2 экв.) и перемешивают 16 ч. Полученную суспензию нагревают ка паровой бане 5-10 мин, фильт1|уют В гор чем состо нии Сырой клоргид- рат перенос т в абсолютный этанол (400 мл), .обрабатывают активированным углему.фильтруют и выпаривают до 200 мл, При.охлаждении получают , 1,57 г целевого соединени ,. т.-пл. 268авэ с - . Пример 32.. Хлоргидрат 7хлор« 2- (д метиламино) -метил -3р4-дигидро 1- (2Н)-нафталенона (1:1) 7-Хлор-с6-тетралон (15,0 г), хлоргидрат диметиламина (8,75 г), параформальдегид (3,25 г) и 95%-ный этанол (17,5 мл), содержащий концентрированную сол ную кислоту (0,2 мл), нагревают на паровой бане 2ч. Теплый раствор перенос т в широкогбрлую вголбу, разбавл ют ацетоном (20,0 мл) и вьщерживают при комнатной температуре несколько часов. Образовавшиес  кристал ш перекристаллизовывают йЗ смеси ацетон - этанол и получают 10,7 г целевого соединени , 1б9-170с. .т.пл. 1-Фенил-8.- (7-ХЛОР-1,2,3,4-тетраг1Шро-1-оксо-2-нафт .ленил) -метил -. -1,3,8-трйазаспиро-{4,5 декан-4-он Хлоргйнрид 7-ХЛОР-2-(диметиламино )-метил -3,4-дигидро-1{2Н)-нафталенона (1:1) (9,0 .г), 1-фенил-1,3,8-тpиaзacrIИpo- 4,5 -декан-4-он (7,6 г) и абсолютный этанол (200 мл) и нагревают на паровой бане до полного растворени , перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16 ч, осадок промывают абсолютным этанолом .и получают 10,9 г .целевого соединени , т.пл. 161-1бЗС. Хлоргидрат 1-фенил-8-(7-хлор-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил )-метилГ-1,3,8-триазаспиро .,51-декан-4-она (Isl) . 8-(7-Хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил ) -метил -1-фенил-1 ,3,8-триаэаепиро- 4,5 -декан-4-он (10,.0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (200 мл) и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Получают 10,1 г хлоргидрата , т.пл. 187-19ЬС; после перекристаллизации .пЛо 260-262®С. . Пример 33с транс-1-Фенил-8 (15-хлор-1,2,3,4-те рагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4/5 -декан-4-он К суспензий клоргидрата 1-фенил-8- (7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1 .-оксо-2-нафталенйл)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (9,0 г) в метаноле (200 мл) прикапывают раствор боргидрида натри  (3,7 г) в воде (25 мл) при охлаждении, перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт, обрабатывают остаток абсолютным этанолом и получают 6,4 г целевого.соединени  т.пл. 248-249°С.
Пример 34. 1-Фенил-8-(7-хлор-3 ,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан - -4-он
транс-1-ФениЛ-8-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (4,0 г) порци ми добавл ют к У1 сусной кислоте (25 мл) , содержащей 20 об о % серной кислоты, перемешивают комнатной температуре в течение 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают и выливают на 200 г льда„ После подщелачивани  твердым бикарбонатом натри  реакционную смесь экстрагируют хлорйстым метиленом, экстракт выпари .вают, сушат, О;ртаток (2,3 г) перекристаллизовьовают из абсолютного этанола . Выход 1гб г, т.пл. 191-192 0.
Хлоргидрат 1-фенил-8-(7-хлор- ,3 ,4-дигидро-2-нафталенил) -метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1)
Раствор 1-фенил-8-(7-хлор-З,4-дигидро-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1,6 г) в абсолютном этаноле (100 мл обрабатывают избытком эфирнох о раствора хлористого водорода. Осадок перек,ристаллизавывают из метанолс1. Выход 1,4 г, т.пл. 274-275 С.
Пример 35. Хлоргидрат 2- (диметиламино)-метил -3,4-дигидро-6 ,7-диметил-1(2Н)-нафталенона (1:1)
Смесь 6,7-диметил-сб-тетралона (10,0 г), хлоргидрата диметиламина (6,0 г), параформальдегида (2,2 г) и 95%-ного этанола (12 мл), содержащего концентрированную сол ную кислоту (15 мл), нагревают на паровой бане 3 ч. Добавл ют 95%-ный этанол (20 мл), охлаждают, кристаллическую массу промывают абсолютным этанолом и получают 11,5 г продукта, т.пл. 20205С .
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметил-1-оксо 2-нафталенил)-метил -1,3 ,8-триазаспиро- .4 ,5 -декан-4-он
Смесьхлоргидрата 2-(диметиламино ) -метил -3,4-дигидро-6,7-диметил-1 (2Н)-нафталенона (14,0 г), 1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (13,1 г, 92%-ный) и абсолютного этанола (250 мл) нагревают на паровой бане 1 ч, энергично перемешивают 1 ч, осадок промывают абсолютным этанолом и получают 17,6 г продукта, т.пл. 182-183с.
Хлоргидрат 1 фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметил-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1,3,8 триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметил-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3 ,8-триазаспиро- 4,5- -декан-4-он .(15,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв,) , перемешивают
1 ч при комнаткой температуре, фиJiьтруют и получают г хлоргидрата, т.пл. 260-262С,
Пример 36. транс-1-Фенил-8- (1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 декан-4 О
Суспензию хлоргидрата 1-фенил-В- (1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8- . -триазаспиро- 4J.5 -декан-4-ова (1:1)
в метаноле (200 мл) ббрабатывают раствором боргидрнда натри  (3/i8 г) в воде (40 м-л) . Воргидрщ прикапывают при охлаждении. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре в
атмосфере азота, разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом, BijcTpaKT сушат, выпаривают и обрабатывают остаток абсолютным этанолом. Выход 6,6 г, т.пл. 232-233°С.
Пример 37. 1-Фенил-8-р (3,4-дигидро-6 ,7-диметил-2--нафталенил) -метил - ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-он
транс-1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметил-1-окси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (4,0 г) порци ми добавл ют к .уксусной кислоте (25 мл) , содержащей 20 об.% серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают,. выливают на 200 г льда н,-подщелачивают
твердым бикарбонатом натри . Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом ,- сушат экстракт, выпаривают, остаток (2,7 г) перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают 2fl г продукта, т.пл, 227-228°С.
Хлоргидрат 1-фекил-8-(3,4-дигндро-6 ,7-диметил-2-нафталенил)-метил -1 ,3,8-триазаспиро 4,5 -декан-4-она
(1:1)
1-Фенил-8-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталенил ) -метил -1,3, 8 Рриазаспиро- 4 ,5 декан-4-он (2,1 г) в абсолютном этаноле (100 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода, перекрксталлизовывают осадок из метанола. Выход 2,1 г, т.пл. 276 277°С,

Claims (1)

  1. Пример 38. Хлоргидрат-2- (диметиламино)-метил -3,4 дигидро-7-метокси-1 (2Н)-нафталекона (1:1; 23 Как в примере 30, при использова НИИ 7-метокси об-тетралона получают целевое соединение. 1 Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагилро-7 -метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-он Смесь хлоргйлрата 2-(диметиламино )-метил -3,4-дигидpo-7-мeтoкcи -l (2Н) -нафталенона (1;1) (15,0 г), 1-фенил-1,3,8-триаэаспиро- 4,5 -декан-4-она (13,0 г) и абсолютного эт нола (250 мл) нагревают на паровой бане до полного растворени , переме шивают 16 ч при комнатной температу ре в атмосфере азота, осадок промывают абсолютным этанолом. Выход 16,7 г. Хлоргидрат 1-фенил-8- (1,2,3,4-тетрагйдро-7-метокси-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1:1) Суспензию 1-фенил-8-(1,2,3,4-тeтpaгидpo-7-мeтoкcи-l-oкco-2-нaфтaлeнил ) -метил - ,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-6на в абсолютном эта ноле обраба,тывают небольшим избыт-ком эфирного раствора хлористого во дорода, охлаждают и получают целевое соединение, т.пл. 198-200°С. Пример 39. транс-1-Фенил-8- (1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-7-метокси- ,2-наф.таленил) -метил -1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1 Суспензию хлоргидрата 1-фенил-8- (1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-1-оксо-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1:1 ( 10,0 г) в метаноле- (150 мл) охлаждают льдом и обрабатывают раствором боргидрида натри  (4,5 г) в воде (25 мл) , добавл еьвлм пО капл м, перемешивают 60 ч при комнатной темпе ратуре в атмосфере азота, разбавл ют водой и экстрагируют хлористым Метиленом. После выпаривани  высуше ного экстракта получают сырой продукт , который обрабатывают абсолютным этанолом . Выход 8,1 г, г.пл. 21 218С. Пример 40. 1-Фенйл-8- (3,4 -дигидpo-7-мeтoкcи-2-нaфтaлeнил) -ме тил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он транс-1-Фенил-8-(1,2,й,4-тетрагидро-1-ОКСИ-7-метокси 2-нафталенил -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (5,0 г) порци ми добавл ют к уксусной кислоте (25 мл),содержащей 20 об.% серной кислоты, перемешивают 16 ч при комнатной температу ре (защита от влаги трубкой с осуши телем) , нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают, выливают на лед, подщелачивают твердым бикарбонатом натри  и экстрагируют хлористым ме-в тиленом. После выпаривани  экстракт твердый остаток обрабатывают смесью абсолютный этанол - эфир (1:1) и по лучают 3,0 г целевого продукта, т.пл. 184-18бс. 9 Хлоргидрат-1-фенил-8-(3,4-дигидро-7-метокси-2-нафталенил )-метил -1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) Суспензию 8-(3,4-дигидро-7-метокси-2-нафталенил )-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (2,1 г) в абсолютном этаноле (200 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают в холодильнике, перекристаллизовывают из большого объема метанола и получают 1,9 г продукта, т.пл. 254-256°С. Пример 41. Инден-2-карбонова  кислота Инден (29,0 г) добавл ют при перемешивании к раствору хлорсульфонил- изоцианата (35,4 г) в эфире (75 мл), энергично перемешивают 1 ч, твердый продукт промывают смесью эфир - циклогексан (1:1) и получают 48,2 г продукта, т.пл. 85-88с. Этот продукт (35,0 г) порци ми при охлаждении добавл ют к 50 мл воды/ обрабаты-. вают 75 мл 6 н. сол ной кислоты и; после нагревани  с обратным холодильником в течение 1 ч и перекристаллизации из абсолютного этанола получают 15,1 г продукта, т .пл. 229235С . 1-Фенил-8-(1Н-инден-2-карбонил)-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Инден-2-карбоновую кислоту (12,8 г) раствор ют в безводном ТГФ (300 Wi) , охлаждают до , обрабатывают метилморфолином (40 кацель), триэтиламином (12 мл) и этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (8,6 г) и перемешивают в течение 30 мин. К этой смеси добавл ют суспензию 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 декан-4-она (20,0 г) в безводном ТГФ (200 мл),, перемешивают 30 мин при 0°С, нагревают до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Отфильтрованный твердый осадок промывают ТГФ, фильтрат выпаривают, полутвердый остаток раствор ют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и выпаривают. 1-Фенил-8- (1Н-инден-2-илметил) -г -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Сырой 1-фенил-8-(1Н-инден-2-карбонил )-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (11,4 г) раствор ют в безводном пиридине (250 мл), обрабатывают боргидридом натри  (6,0 г) и нагревают 16 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем пиридиновый раствор охлаждают, выливают в 2 л смеси льда с водой, перемешивают 1 ч, отфил зтровывают осадок раствор ют его в хлороформе и промывают насьщенным раствором бикарбоната натри . При выпаривании высушенного хлороформного раствора получают сырой твердый продукт, хроматографируют его на силикагеле с применением этилацетата , затем хроматографируют.при высоком давлении со смесью этилацетат гексан и получают 1,3 г целевого с цинени , т.пл. 184-186 С. Хлоргидрат 1-фе1Шл-8-(1Н-инден-илметил )-1,3,8-триаэаспиро- 4,5 J-декан-4-она 1-Фенил-8-(1Н-инден-2-илметил)-фенил-1 ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (1,2 г) в абсолютном этаноле (100 мп) обрабатьюают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв), охлаждают, перекристаллизовывают из абсолютного этанола получают 1,1 г целевого соединени  т.пл. 264 26бе. Формула изобретени  Способ получени  производных 1,3,8-триазаспиро-14,5 -декан-4-он обадей формулы ( к.).г -Ьсг ( №2) I ц где Z - , -СН-ОН или водород, галоид, окси-, С -Сда-алканоилокси-, С -С -алкокс С К; -алкилтиогруппа, С . -С ,-алкил или трифторметил; га - 1 или 2; п - О или 1, и их солей, отличающий с обпдей форсоединение где Y - водород или СН2-Ы-(алкил) подвергают взаимодействию с соединением формулы - т т IN X 1 а также с формальдегидом или пара|формальдегидом в среде органического растворител  при , целевой продукт, где Z , выдел ют или восстанавливают до образовани  продукта формулы I, где Z - - :н-ОН, или полученный при этом продукт подвергают дегидратации дл  образова|1и  продукта формулы I, где Z -г.. Приоритет по признакам: 14.07.75при Z R - водород, Гсшоид, ОКСИ-, алканоилокси- , алкокси-, С1-С,д-алкилтйогруппа , С.-С р-алкил или трифторметил; m - 1 или 2; п - О или 1. . 20.05.76при Z - , -СН-ОН. Источники информации, прин тие во внимание при экспертизе: 1. Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, 1968, с. 785.
SU762379608A 1975-07-14 1976-07-13 Способ получени производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4-она SU656519A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59594775A 1975-07-14 1975-07-14
US05/688,438 US4051248A (en) 1975-07-14 1976-05-20 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU656519A3 true SU656519A3 (ru) 1979-04-05

Family

ID=27082415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762379608A SU656519A3 (ru) 1975-07-14 1976-07-13 Способ получени производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4-она

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4051248A (ru)
JP (1) JPS5212175A (ru)
CA (1) CA1088541A (ru)
CH (1) CH614210A5 (ru)
DD (1) DD128110A5 (ru)
DE (1) DE2630602A1 (ru)
DK (1) DK315876A (ru)
ES (1) ES449797A1 (ru)
FR (1) FR2317928A1 (ru)
GB (1) GB1547597A (ru)
IE (1) IE44154B1 (ru)
NL (1) NL7607691A (ru)
NO (1) NO762447L (ru)
NZ (1) NZ181287A (ru)
PH (1) PH12281A (ru)
SE (1) SE7608004L (ru)
SU (1) SU656519A3 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329353A (en) * 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
GR73633B (ru) * 1980-03-10 1984-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv
US4374245A (en) * 1982-04-09 1983-02-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one
GB8515386D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Organic compounds
US4707484A (en) * 1986-11-25 1987-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
AU3809999A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Novo Nordisk A/S Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6277991B1 (en) 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
ES2237047T3 (es) * 1998-10-23 2005-07-16 Pfizer Inc. Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1.
WO2001039723A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923794A (en) * 1971-08-26 1975-12-02 Sumitomo Chemical Co Novel propenylamine derivatives and process for the production thereof
BE792187A (fr) * 1971-12-03 1973-03-30 Sumitomo Chemical Co Nouveaux derives d'alkylamines
US3922266A (en) * 1972-06-28 1975-11-25 Sumitomo Chemical Co Aryl ketones and production thereof
JPS49101383A (ru) * 1973-02-05 1974-09-25

Also Published As

Publication number Publication date
NL7607691A (nl) 1977-01-18
FR2317928B1 (ru) 1978-11-17
NZ181287A (en) 1978-06-20
SE7608004L (sv) 1977-01-15
NO762447L (ru) 1977-01-17
JPS5212175A (en) 1977-01-29
DK315876A (da) 1977-01-15
DE2630602A1 (de) 1977-02-03
ES449797A1 (es) 1978-01-01
CH614210A5 (ru) 1979-11-15
FR2317928A1 (fr) 1977-02-11
PH12281A (en) 1978-12-12
IE44154L (en) 1977-01-14
IE44154B1 (en) 1981-08-26
CA1088541A (en) 1980-10-28
DD128110A5 (de) 1977-11-02
US4051248A (en) 1977-09-27
GB1547597A (en) 1979-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5441959A (en) Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5633247A (en) Nitrogen-containing spirocycles
US3132147A (en)
SU656519A3 (ru) Способ получени производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4-она
HU211339A9 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
US4228169A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
CN101568523A (zh) 用于制备{2-[1-(3,5-二-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1h-[1,2,3]三唑-4-基]－吡啶－3－基｝·(2－氯苯基)甲酮的新中间体和方法
US2467692A (en) Naphthyridones and processes fob
NO134212B (ru)
US3830823A (en) Process for the preparation of deethyleburnamonines
US3963736A (en) Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
JP2585462B2 (ja) ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
EP3870586B1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CZ291409B6 (cs) Substituovaný triazolopyridazinový derivát
US3769288A (en) Bicyclic nitrogenous compounds and salts
SU730306A3 (ru) Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей
Littell et al. Behavior of 2-halo-and 2-trifluoromethyl-1, 4-benzoquinones in the Nenitzescu indole synthesis
Molina et al. Fused carbazoles by tandem Aza Wittig/electrocyclic ring closure. Preparation of 6H-pyrido [4, 3-b] carbazole, 11H-pyrido [4, 3-a] carbazole and 11H-pyrido [3, 4-a] carbazole derivatives
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
CA1097631A (en) Substituted pyrroloquinoxalinones and diones
US4427686A (en) Pharmacologically active benzopyranotriazole compounds
PL172753B1 (en) Novel derivatives of perhydroisoindole and method of obtaining them
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
SU638258A3 (ru) Способ получени производных нафтиридинов
US3960894A (en) 9-Bromo-or chloro-9,10-dihydro-10-dihydro-10-alkoxy-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophen-4-ones