DE2630602A1

DE2630602A1 - 1,3,8-triazaspiro eckige klammer auf 4.5 eckige klammer zu decan-4-on- derivate

Info

Publication number: DE2630602A1
Application number: DE19762630602
Authority: DE
Inventors: David A Cullison; Berthold R Vogt
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1975-07-14
Filing date: 1976-07-07
Publication date: 1977-02-03
Also published as: NL7607691A; FR2317928B1; NZ181287A; SE7608004L; NO762447L; JPS5212175A; SU656519A3; DK315876A; ES449797A1; CH614210A5; FR2317928A1; PH12281A; IE44154L; IE44154B1; CA1088541A; DD128110A5; US4051248A; GB1547597A

Description

u.Z.: L 784 (Vo/kä)
Case: M-595 947-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, N.J., V.St.A.

" 1,3,8-Triazaspiro/^ij/decan^-on-Derivate "

Priorität: 14. Juli 1975, V.St.A., Nr. 595 947 20. Mai 1976, V.St.A., Nr. 688 438

Die Erfindung betrifft 1,3,8-Triazaspiro/4.5_7decan-4-on-Derivate, die wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender und neuroleptischer ¥irkung darstellen. Speziell betrifft die Erfindung 1,3,8-Triazaspiro/4.f?/decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel

(Ia)

(R₁)

I'm

R.

(Ib)

609885/1182

ORIGINAL INSPECTED

und

(R₁)

I'm

R,

R.

(Ic) (Id)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, Ro ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkylrest und R^ eine Formyloxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 0, 1 oder 2 hat und wobei sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkanoyloxygruppe 1 bis 11 Kohlenstoff atome enthält, und ihre Salze mit Säuren.

Als Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage. Der Alkenylrest enthält eine einzige Doppelbindung. Die Alkanoyloxygruppe hat die allgemeine Formel

0
ο
Z-C-O-,

in der Z einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage, Fluor-, Chlor- und Bromatome sind bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Id und ihre Salze sind Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender und neuroleptischer

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Wirkung. Sie werden in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral verabfolgt.

Die neuroleptische Wirkung der Verbindungen der Erfindung zeigt sich anhand ihrer Fähigkeit,Fluchtreaktionen bei Ratten und Affen zu vermindern. Die Versuchsmethodik wurde von Tenen, Psychon. Sei., Bd. 6,(1966), Seiten 407 bis 408 beschrieben.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bis Id ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

2'n

mit einem Dialkylamin, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids, und Formaldehyd oder Paraformaldehyd zu einem Mannichbasenketon der allgemeinen Formel III

H₂-N (alkyl) ₂

T η

umsetzt. Diese Verbindung, vorzugsweise in Form ihres Hydrohalogenids, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

OtT.'

zur Verbindung der allgemeinen Formel Ia umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C und während eines Zeitraumes von 1 bis 72 Stunden durchgeführt werden.

B0988S/1 IS

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können auch in einer einstufigen Mannich-Reaktionaus den Verbindungen der allgemeinen Formel II und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise in Form des Hydrohalogenids, und Formaldehyd oder Paraformaldehyd,. hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind nicht nur wertvolle Arzneistoffe,sondern auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, Ic und Id.

Die 1-Oxoverbindungen der allgemeinen Formel Ia.lassen sich auf chemischem oder katalytischem Wege selektiv zu den entsprechenden 1-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel Ib reduzieren. Beispielsweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder ihr Hydrohalogenid mit Natriumborhydrid in einem niederen aliphatischen Alkohol und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser hydriert werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder ihr Hydrohalogenid kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskataly-· sators, wie Palladium oder Platinoxid, und gegebenenfalls in Gegenwart von Eisen(IIl)-chlorid in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, hydriert werden.

Beispiele für weitere verwendbare chemische Reduktionsmittel sind Lithiumtrialkylborhydride und Dialkylborane.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind nicht nur wertvolle Arzneistoffe, sondern auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic und Id.

Die 1-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel Ib lassen sich durch Umsetzung mit der entsprechenden Carbonsäure, dem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid in die Ester der allgemeinen Formel Ic überführen.

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Die 1-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel Ib können auch durch Dehydratisierung in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, wie p-Toluolsäure oder Methansulfonsäure, oder nach anderen bekannten Verfahren (vgl. "Survey of Organic Syntheses", CA. Buehler und D.E. Pearson, Wiley-Interscience, New York, 1970, Seiten 71 bis 75) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Id umgesetzt werden. Die Dehydratisierung beispielsweise mit Schwefelsäure kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Essigsäure, bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C während eines Zeitraums von 0,5. bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Id geht von Verbindungen der allgemeinen Formel V

aus, in der R^ vorzugsweise einen anderen Rest als eine Hydroxylgruppe bedeutet. Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Paraformaldehyd und Bromwasserstoffsäure oder vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure entstehen die Verbindungen der allgemeinen Formel VI

<Vm

CH₂-X . (VI) 2'n

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 40 bis 16O⁰C und während eines Zeitraums von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt werden. Die Umsetzung der Dihydroverbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel Id. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, in einem organischen Lösungsmittel und unter

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einem Schutzgas, wie Stickstoff, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von O bis etwa 200⁰C, vorzugsweise von etwa 50 bis 150⁰C_fdurchgeführt werden. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 0,5 bis 72, insbesondere etwa 1 bis 24 Stunden.

Spezielle Beispiele für verwendbare organische Lösungsmittel · sind aliphatische Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol und n-Butanol, Äther mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diphenyläther und 1,2-Dimethoxyäthan, aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 4 Chloratomen und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylenchlorid, Chloroform," Dichloräthan und Tetrachloräthan, N, N-Dialkylformamide, N, N-Dialkylalkanoylamide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkanoylresten, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxide mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dialkylketone mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie Aceton und Methyläthylketon.

Die Dihydroverbindungen der allgemeinen Formel VI können auch mit einem disubstituierten Piperidin der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der Rc eine Cyano- oder Carbamoylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

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(VIII)

unter den gleichen Bedingungen hergestellt werden, wie sie vorstehend angegeben sind.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII geht von Verbindungen der allgemeinen Formel VI aus, die mit 4-Piperidon oder dessen Hydrat oder den 4-Hydroxyalkalimetallsulfit-Derivaten zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX

(RJ

I'm

(IX)

umgesetzt werden, in der Rg eine Hydroxylgruppe und Ry eine Hydroxylgruppe oder ein Alkalimetallsulfit darstellt oder Rg und Ry zusammen eine Ketogruppe bedeuten. Die Umsetzung wird unter den vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können mit einem substituierten Anilin mit einem Rest R^ und einem Alkalimetallcyanid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII umgesetzt v/erden, in der Rc eine Cyanogruppe darstellt. Die Umsetzung kann in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie wäßrigem Äthanol, bei Temperaturen von O bis 10O⁰C während eines Zeitraums von 1 bis 72 Stunden durchgeführt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der R,- eine Cyanogruppe bedeutet, können vorzugsweise mit einer Säure zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verseift werden, in der Rr eine Carbamoylgruppe bedeutet. Typische zur Verseifung verwendbare Säuren sind starke wäßrige anorganische Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 25 bis 15O⁰C während eines Zeitraums von 0,4 bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der R₅ eine Carbamoylgruppe bedeutet, können durch Behandlung mit Formamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Id cyclisiert werden, in der R₂ ein Wasserstoffatom darstellt. Die Um-setzung kann bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C und während eines Zeitraums von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Id, in der R^ einen anderen Rest als eine Alkanoyloxygruppe bedeutet und"R₂ ein Wasserstoffatorn darstellt, geht von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII aus, in der R₅ eine Carbamoylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen werden mit einem Trialkoxymethan, wie Triäthoxy- oder Trimethoxymethan, zu Verbindungen der allgemeinen Formel X

umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart von Essigsäure bei Temperaturen von 50 bis 150⁰C während eines Zeitraums von 0,5 bis 72 Stunden durchgeführt werden.

098 85/1 U2

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X können mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Id reduziert werden, in der R^ einen anderen Rest als die Alkanoyloxygruppe und R£ ein Wasserstoffatom darstellt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von 25⁰C bis zur Rückflußtemperatür und während eines Zeitraums von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id, in der R£ ein. Wasserstoffatom bedeutet, gehen von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus, die vorzugsweise in Form der Hydrohalogenide mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der Rc eine Cyano- oder Carbamoylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI

umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C während eines Zeitraums von 1 bis 72 Stunden durchgeführt werden.

Die 1-Oxoverbindungen der allgemeinen Formel XI werden chemisch oder katalytisch zu den entsprechenden 1-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel XII

1098

selektiv reduziert. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XI oder ihr Hydrohalogenid mit Natriumborhydrid in einem niederen aliphatischen Alkohol und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser reduziert werden. Ein weiteres Verfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder ihres Hydrohalogenids mit Wasserstoff .· in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium oder Platinoxid, und gegebenenfalls in Gegenwart von Eisen(IIl)· chlorid in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Beispiele für andere verwendbare chemische Reduktionsmittel sind Lithiumtrialkylborhydride und Dialkylborane.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII, in der Rc eine Cyanogruppe bedeutet, können vorzugsweise mit einer Säure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verseift werden, in der R,- eine Carbamoylgruppe darstellt. Spezielle Beispiele für verwendbare Säuren sind starke wäßrige anorganische Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 25 bis 150⁰C während 0,4 bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII, in der Rj- eine Carbamoylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung mit Formamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Id cyclisiert werden, in der R£ ein Wasserstoff atom bedeutet. Diese Umsetzung kann bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C und während eines Zeitraums von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id geht von Verbindungen der allgemeinen Formel V aus, die durch Carboxylierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

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(XIII)

überführt werden. Die Carboxylierung wird beispielsweise durch Umsetzung des Olefins der allgemeinen Formel V mit einem Halogensulfonylisocyanat und anschließende Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure , durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können durch Umsetzung mit einer organischen Base, wie Triäthylamin, und einem Halogenameisensäurealkylester unter Bildung des gemischten Anhydrids und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in die Amide der allgemeinen Formel XIV

(XIV)

(R₁)
Im

überführt werden.

Die Reduktion der Amide der allgemeinen Formel XIV, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel Id. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt werden. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Id, in der R₁ eine Hydroxylgruppe darstellt, besteht in der Hydrolyse der entsprechenden Alkanoyloxyderivate.

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Die Verfahrensgemäß eingesetzten Ketone der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können in an sich bekann-

vcrl.
ter Weise hergestellt werden;/?.Am.Chem.Soc., Bd. 89 (1967),

S. 386; Can. J. Chem., Bd. 48 (1970), S. 1842; J. Chem. Soc. (C) (1969), S. 183 und J. Med. Chem., Bd. 14 (1971), S. 90.

Die eingesetzten Spiropiperidine der allgemeinen Formel IV sind entweder bekannt oder können nach dem in der US-PS 3 155 670 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Die eingesetzten Olefine der allgemeinen Formel V sind entweder bekannt oder können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Arylsulfonylhydrazonen der allgemeinen Formel XV

(XV)

in der RJ|.ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Trifluorraethylgruppe und Rg ein· Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, mit einer Alkyllithiumverbindung der allgemeinen Formel XVI

R₉-Li ■ (XVI)

in der Rq einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Decalin, Hexan oder Benzol, bei Temperaturen von -70⁰C oder gerade oberhalb des Gefrierpunkts des Reaktionsgemisches bis 10O⁰C während eines Zeitraums von 0,5' bis 48 Stunden durchgeführt werden; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 90 (I968), S. 4762 mit weiteren Hinweisen.

Andere Verfahren zur Herstellung von Olefinen der allgemeinen Formel V sind ebenfalls bekannt; vgl. Chem. Listy, Bd. 52

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(1958), S. 353; J. Chem. Soc, (1947), S. 327; J. Am. Chem. Soc, Bd. 77 (1955), S. 601; Dokl. Akad. Nank. Belorussk, SSR, Bd. 5 (1961), S. 109; Liebigs Annalen der Chemie, Bd. (1952), S. 182; US-PSen 3 393 247 und 3 278 620, Chem. Ber., Bd. 96 (1963),. S. 2730; Zhur. Obschei Khim, Bd. 27 (1957), S. 83 und Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 540 (1939), S. 157.

Die Hydrazone der allgemeinen Formel XV sind bekannt und können durch Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel II mit substituierten Hydrazinen der allgemeinen Formel XVII

H₂NNHSO₂ ' - · ■ ■ ^(XVII)

nach üblichen Methoden hergestellt werden; vgl. "Systematic Identification of Organic Compounds", R.L. Shriner, R.C. Fuson und D.Y. Curtin, 4. Auflage, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1959, S. 214 mit weiteren Hinweisen.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren liefern die Verbindun-' gen der allgemeinen Formel Ia bis Id in Form ihrer freien Basen oder Hydrohalogenide. Die Hydrohalogenide können zu den entsprechenden freien Basen neutralisiert werden. Die freien Basen können durch Umsetzung mit einer anderen anorganischen oder organischen Säure in die Salze überführt werden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Borsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom an das die /i-Aryl-1 ^,S-triazaspiro/i-4-on7-methylgruppe gebunden ist. Sie existieren als d,l-razemische Gemische.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und Ic enthalten mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom, an das die Hydroxyl- oder OR^-Gruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das die /i-Aryl-1,3,8-triazäspiro_j(A-.57decan-4-on7-methylgruppe gebunden ist. Diese Verbindungen können in mindestens vier optisch aktiven Formen oder in mindestens zwei d,1-Razematen, nämlich der d,l-Form der trans- und cis-Diastereomeren auftreten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und Ic existieren als Diastereomerengemische und als razemische Gemische. Sie können in an sich bekannter Weise in die eis- und trans-Isomeren getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation und/oder Chromatographie. Unter gesteuerten Reaktionsbedingungen bei der Reduktion des Mannichbaseketons der allgemeinen Formel Ia kann entweder das eis- oder das trans-Diastereomer hergestellt werden. In ähnlicher Weise können die razemischen Gemische in an sich bekannter Weise in die Enantiomeren gespalten werden, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation der d- oder 1-Tartrate, -Maleate,-Mandelate, -N-Acetylphenylalaninate oder-Kampfersulfonate. Die diastereomeren Salze werden sodann zu den freien Enantiomeren zerlegt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bis Id, in der η den Wert 1 hat und R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in der 7-Stellung darstellt, sind bevorzugt.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bis Id, in der R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind bevorzugt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R* ein Wasserstoff a torn bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt. Ferner sind

denen
Verbindungen bevorzugt, in / η den Wert 1, m den Wert 1, R₁ einen Alkylrest oder ein Halogenatom bedeutet und Rg in der 6- oder 7-Stellung steht. ' Wenn m den Wert 2 hat, ist R₁ vorzugsweise ein Alkoxy- oder Alkylrest. Die R₁-Gruppen befinden sich in der 5- und 6-Stellung, wenn η den

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Wert O hat, und in der 6- und 7-Stellung, wenn m den Wert 1 und η den Wert O oder 1 hat.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel T

1-Phenyl-8-/Ti.2,3.4-tetrahvdro-1-oxo-2-naOhthalenvl)-methvl7-1.3.8-triazas-piro74.57decan-4-on

A) 2-7(Diäthvlamino)-methvl7-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenonhvdrochlorid (1;1)

292 g cc-Tetralon, 240 g Diäthylamin-hydroChlorid und 220 g 37prozentige wäßrige Formaldehydlösung werden 1 Stunde unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und dreimal mit jeweils 120 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit einer Lösung von Chlor-' wasserstoff in Diäthyläther im Überschuß versetzt. Hierbei scheidet sich eine unlösliche Schmiere ab. Der Diäthyläther wird dekantiert und die Schmiere zur Kristallisation digeriert. Danach wird die Masse 15 Stunden stehengelassen. Das erhaltene kristalline Produkt wird pulverisiert und mit einer möglichst geringen Mengen Äthanol gewaschen. Danach wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen in Diäthyläther verrührt. Das feste Produkt wird abfiltriert und 4 Stunden bei 25°C/0,1 Torr getrocknet. Ausbeute 200 g der Titelverbindung vom F. 127 bis 135⁰C, je nach der Geschwindigkeit des Erhitzens.

B) 1-Phenyl-8-/~(1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methvl7-1Y3,8-triazaspiro/4. py-decan-4-on

6,93 g 2-Z.iDiäthylaraino)-methyl7-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid und 6,0 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57 decan-4-on werden in 75 ml Methanol durch kurzes Erwärmen gelöst. Danach wird die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur

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gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei 80⁰C.unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 8,58 g der Titelverbindung vom F. 170 bis 173⁰C.

Beispiel 2

1-Phenvl-8/71.2.5.4-tetrahvdro-1-oxo-2-naphthalenvl)-methvl7-1,5,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on-hydrochlorid (1;1)

8,58 g 1-Phenyl-8-/~(1,2,5,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1,5,8-triazaspiro/4.57decan-4-on werden in heißem Äthanol digeriert und in heißem Dioxan gelöst. Sodann wird die Lösung filtriert und abgekühlt und das Hydrochlorid durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther ausgefällt. Das Hydrochlorid wird mit heißem Äthanol digeriert und bei 80⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 5,85 g der Titelverbindung vom F. 190⁰C. Das Produkt verfestigt sich erneut und schmilzt nochmals bei 260 bis 261⁰C (Zers.).

Beispiels

1 -Phenyl- 8/~( trans-1,2,5,4- tetrahydro-1 -hydroxy-2-naphthal envl)-methyl/-1,5,8-triazaspiro/4.5>7decan-4-on

5,0 g 1-Phenyl-8-/~(1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.£7decan-4-on werden in 100 ml Methanol suspendiert und innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von überschüssigem Natriumborhydrid in 25 ml ¥asser versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Rohprodukt wird zweimal aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,8 g der reinen Titelverbindung vom F. 240 bis 242⁰C.

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Beispiel 4

1-Phenyl- S/X trans-1,2,3,4-tetrahvdro-1-hvdroxv-2-naphthalenyl)-methvl7-1,5»8-triazaspiro/4.57decan-4-on-hydrochlorid

3,7 g 1-Phenyl-8-/{trans-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Danach wird das Gemisch auf einem Dampfbad 10 Minuten erhitzt und hierauf in einem Eisbad abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,7 g der Titelverbindung vom F. 248 bis 249⁰C.

Beispiel 5

1-Phenyl-8/(cis-1,2,3,4-tetrahvdro-1-hydroxy-2-naphthaienvl)-methyl/-1 * ;5» 8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

Eine Lösung von 5,0 g 1-Phenyl-8-/(i,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-i, 3,8-triazaspiro/4. ü>7decan-4-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas in eine Lösung von 2,1 Äquivalenten einer auf -78⁰C abgekühlten 1 molaren Lösung von Lithium-tri-sek.-butylborhydrid in Tetrahydrofuran getropft. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei O⁰C mit 15 ml einer 3 η Natronlauge und anschließend mit 15 ml einer 30prozentigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und die organische Lösung abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g der reinen Titelverbindung vom P. 204 bis 205⁰C.

Beispielö

1-Phenyl-8-/Tcis-1,2,3»4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methvl7-1.3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on-hvdrochlorid (111)

Eine Aufschlämmung von 4,0 g 1-Phenyl-8-/(cis-1,2,3,4-tetra-

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— Io —

hydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on in Diäthyläther wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther im Überschuß versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 3,9 g der Titelverbindung vom F. 254 bis 255⁰C.

Beispiel 7

1-Phenyl-8~/T1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxv-i-oxo-2-naphthalenvl) ■ methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on Eine Lösung von 5,6 g 2-/^Dimethylamino)-methyl7-3j4-dihydro-6-methoxy-1(2H)-naphthalenon (hergestellt gemäß Jubileums-Band Emil Bareil, 1946, Seiten 264 bis 305) in 100 ml warmem " wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 5,0 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on in 75 ml warmem absolutem Äthanol versetzt, 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die ent- · standene Fällung abfiltriert. Ausbeute 6,4 g Rohprodukt. Nach dem Digerieren mit Acetonitril wird die Titelverbindung vom F. 177 bis 179⁰C erhalten.

Beispiel 8

1-Phenyl-8-Z( 1,2, ^^-tetrahvdro^-methoxv-i-oxo^-naphthalenvl)-methvl7-1, 3, S-triazaspiro/A·. 57decan-4-on-hydrochlorid (1:1)

6,0 g 1-Phenyl-8-/X1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol fein vermählen und aufgeschlämmt. Danach wird das Gemisch auf OC abgekühlt und tropfenweise mit 1 Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 5,2 g der Titelverbindung vom F. 203 bis 204⁰C.

8 0 9 8 8 5/1182

Beispiel 9

1-Phenvl-8/Ctrans-i,2,5,4-tetrahvdro-1-hydroxy-6-methoxv-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on 4,Og 1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.$7decan-4-on werden in 150 ml Methanol aufgeschämmt und tropfenweise mit überschüssigem Natriumborhydrid gelöst in 15 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Peststoffe abfiltriert und mit weiterem Methanol gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g der reinen Titelverbindung vom F. 219 bis 220⁰C.

Beispiel 10

1-Phenyl-8-/(trans-1,2,3 <4-tetrahydro-1-hydroxy-6-methoxy-2-naphtbalenyl)-methvl7~1 ,3, 8-triazaspiro/4. ^7decan-4-on-hydrochlorid (1:1)

2,5 g 1-Phenyl-8-/i(trans-1,2,3,4-tetrahydro-1 -hydroxy-6-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on werden in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert und mit einem Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit weiterem Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,4 g der Titelverbindung vom F. 258 bis 260⁰C.

Beispiel 11

1-Phenyl-8/(eis-1, 2, ^^-tetrahydro-i-hydroxv-o-methoxy^- naphthalenyl)-methyl/-1, 3, S-triazaspiro/Ä·. 5_7decan-4-on

Eine Lösung von 5,4 g 1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57 decan-4-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Stickstoff zu 2,1 Äquivalenten einer -78⁰C kalten 1 molaren Lösung von Lithium-tri-sek.-butylborhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch

S0988B/1 162

bei O⁰C mit 15 ml einer 3n Natronlauge und* hierauf mit. 15 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und die organische Schicht abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von wasserfreiem Äthanol und Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute 3,8 g der reinen Titelverbindung vom F. 182 bis 183°C.

Beispiel 12

1-Phenvl-8Z?cis-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-6-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1, ;5₇ 8-triazaspiro/4.5.7decan-4-on-hydrochlorid (1:1)

Eine Suspension von 2,5 g 1-Phenyl-8-/( eis-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-6-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit einem Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 2,1 g der Titelverbindung vom F. 243 bis 244⁰C.

Beispiel 13

8-/Γ2, 3-Dihvdro-5, 6-dimethoxv-1-oxo-1H-inden-2-vl)-methvl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

A) 2- ß, Dirnethylamino) -methyl·/?- p , 6-dimethoxy- l-indanon-hydrochlorid (1:1)

5,0 g 5,6-Dimethoxy-1-indanon, 1,6g Paraformaldehyd und 2,7 g Dimethylamin-hydrochlorid werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert, mit 0,43 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene Suspension wird abgekühlt, mit 100 ml Aceton verdünnt, 10 bis 15 Minuten gerührt und filtriert. Ausbeute 4,0 g der Titelverbindung vom F. 178 bis 180⁰C.

S09885/1 162

B) 8/(2,3-Dihvdro-5,6-dimethoxv-1-oxo--1H-inden-2-vl)-methvl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,s7decan-4-on

2,Og 2-£( Dimethylamino)-methyl/-5,6-dimethoxy-1-indanon-hydrochlorid (1:1) und 1,94- g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on in 20 ml wasserfreiem Äthanol werden 20 Stunden gerührt. Gleichzeitig wird Stickstoff in langsamem Strom durch das Gemisch geperlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,75 g der TitelverMndung vom F. 174 Ms 177⁰C

Beispiel 14

8- R 2,5-Dlhydro-5,6-dimethoxv-1-oxo-IH-inden-2-vl)-methvl7-1-phenyl-1,3;8~triazaspiro/4.57decan-4-on-hydrochlprid (1:1)

2,75 g 8-/l2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl7~1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on werden in 400 ml siedendem Dioxan gelöst. Die Lösung wird noch heiß filtriert und das FiItrat auf die Hälfte seines Volumens eingedampft, abgekühlt und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Die erhaltene Lösung wird hierauf mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und' abgekühlt. Das auskristallisierte rohe Hydrochlorid wird mit 50 ml siedendem wasserfreiem Äthanol digeriert, abgekühlt und filtriert. Ausbeute 1,68 g der TitelverMndung vom F. 210 bis 211 C.

Beispiel 15

trans-8- [{ 2, 3-Dihydro-1 -hydroxy- 5, 6-dimethoxy-1H-inden-2~yl.) -methyl/-1-phenyl-1, 3, 8-trazaspiro/4.s7decan-4-on

20,0 g fein gemahlenes 8-/^2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-1-oxo-IH-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-onhydrochlorid (1:1) werden in 400 ml Methanol aufgeschlämmt, in Eis abgekühlt und tropfenweise mit überschüssigem Natriumborhydrid gelöst in 75 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 13,3 g der reinen Titelver-

609885/1162

bindung vom F. 189 bis 19O⁰C.

Beispiel 16

i-Phenvl-e-ZIcis-i,2,5,4-tetrahydro-1-hydroxy-6-methoxy-2-naphtha'lenvl)-methvl7--1, 3, 8-triazaspiro/Ä·. 57decan-4-on und 1-Phenyl-8-/X trans-1, 2, 3,4-tetrahydro-1-hydroxy--6-methoxv-2-naphthalenvl)-methyl/-1,3,8-triazasT3iro/4. 57decan-4-on

5,0 g 1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on werden in 200 ml Dioxan in Gegenwart von 1,0g Platinoxid bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird mit einer katalytischen Menge Eisen(lll)-chlorid versetzt. Nach Aufnahme der' theoretischen YJasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert und das FiItrat eingedampft. Es wird ein 2 ; i^trans/cis-Gemisch der Titelverbindungen erhalten. Dieses Gemisch wird mehrmals aus wasserfreiem Äthanol fraktioniert umkristallisiert. Es werden 2,7 g der weniger löslichen trans-Titelverbindung vom F. 219 bis 220⁰C erhalten. Die Filtrate werden vereinigt und aufeinanderfolgend eingedampft. Restliches trans-Isomer wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird stark eingedampft. Hierbei werden 1,1 g der rohen cis-Titelverbindung vom F. 174 bis 178°C erhalten.

Beispiele 17 bis 47

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der in Spalte I und Spalte II genannten Verbindungen werden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten. Bei Verwendung von Benzosuberonen als Ausgangsverbindung wird die Mannichreaktion in einem Ölbad bei 120⁰C durchgeführt.

B0988S/1 182

Bei-

Spalte I

spiel
6-Chlor-a-tetralon

. 18 6-(Trifluormethyl)·
a-tetralon

Spalte II

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.2/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl) 1,3,8-triazaspiro/4.g7-decan-4-on

6-Acetoxy-a-tetralon 1-Phenyl-1,3,8-triaza-

spiro/4.5_7decan-4-on

6-Methylthio-cctetralon

6-Methyl-a-tetralon

6-Äthyl-a-tetralon

6,7-Diraethoxy-atetralon

6,7-Dimethyl-atetralon

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Fluorpheny!)-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Methylphenvl)-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

Spalte III

3-Methyl-1 -phenyl-8-/~( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chlor-1 -oxo-2-naphthalenyl )-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4. 5_/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8- ß, 1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/(i,2,3,4-tetrahydro-6-acetoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-methylthio-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4. fj/decan-4-on

1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1_(4-Chlorphenyl)-8-/^1,2,3,4-tetrahydro-6-äthyl-1-οχσ-2-naphthalenyl)τ methy l7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-(4-Fluorphenyl)-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

•1-(4-Methylphenyl)-8-/(i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-oxo-2-naphthalenyl;-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

(JD CD

CD
OO
CO

Beispiel

25 26 27 28 29 30 31 32 33

Spalte I

5-Fluor-1-indanon

5-Chior-1-indanon 5-Acetoxy-1-indanon

5-Äthylthio-1-indanon

5-Äthyl-1-indanon

5-(Trifluormethyl) ■ 1-indanon

1-Indanon

Spalte II

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

l-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. !57decan-4-on

3-Äthyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on

3-Propyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on Spalte III

8-/~(2,3-Dihydro-5-fluor-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

8-/l2,3-Dihydro-5-chlor-1-oxo-1H-inden_r2-yl;-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-/4.5/decan-4-on

8-/l2,3-Dihydro-5-acetoxy-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro ■ /4.5/decan-4-on

8-/"(2,3-Dihydro-5-äthylthio-1 -oxo-IH-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on '

CD CO CD IV)

8-/I2,3-Dihydro-5-äthyl-1-oxo-1H-inden-2-yl7-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.s7decan-4-on

8-/(2,3-Dihydro-5-(trifluormethyl)-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-tri azaspiro/4.S/decan-4-on

S-/"(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methylZ-3-äthyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /k.5/decan-4-on

⁸-/"(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl/-3~propyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

8-/Ϊ 2,3-Dihydro-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl/-1 -(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

	AJ W J- — spiel	Spalte I
	34
	35	1-Indanon
	36	1-Benzosuberon
σ cc	37	7-Chlor-1-benzo suberon
OO &> crt *■·,*	7-Brom-1-benzo suberon

Spalte II

1_(4-Äthylphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-

on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.S/decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. s7decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triaza-•spiro/4.§/decan-4-on

7-Fluor-1-benzo- 1-Phenyl-1,3,8-triazasuberon . spiro/4.57decan-4-on

7-Acetoxy-1-benzo- 1-Phenyl-1,3,8-triaza. suberon spiro/4.5/decan-4-on

7-Methoxy-1-benzo- 1-Phenyl-1,3,8-triazasuberon spiro/4.57decan-4-on

7-(Trifluormethyl)- 1-Phenyl-1,3,8-triaza-1-benzosuberon spiro/4.§/decan-4-on Spalte III

8-/^2,3-Dihydro-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyi7-1-(4-äthylphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4. 57decan-4-on

1-Phenyl-8-/16,7,8,9-tetrahydro-5-oxobenzoxyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/l6,7,8,9-tetrahydro-2-chlor-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl*)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8~/"( 6,7,8,9-tetrahydro-2rbrom-5-oxo-benzoxyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4. $7cLecan-4-on

1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-2-fluor-5-oxo-benzoxyclohepten-6-yi;-methyl7-1;3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/l6,7,8,9-tetrahydro-2-acetoxy-S-oxo-benzoxyclohepten-ö-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1 -Phenyl-8-/~( 6,7,8,9-tetrahydro-2-methoxy-5-oxo-benzoxyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/I6,7,8,9-tetrahydro-2-(trifluormethyl)-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.^/decan-4-on

Spalte I

• 42 7,8-Dimethoxy-1 · benzosuberon

43

44

45

P 46

47

7,8-Dime thyl-1· benzo suberon

1-Benzosuberon

Spalte II

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

"1-Phenyl-1,3>8-triazaspiro/i.57decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.|7decan-4-on

1-(4-Methylphenvl)-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on

3- (2-Butenyl) -1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.|7 decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/?.. 5/decan-4-on Spalte III

1-Phenyl-8-/(6_f7,8,9-tetrahydro-2,3-dimeth- cd oxy-J-oxo-benzocyclohepten-ö-yl) -methyl/- <-o 1,3,8~triazaspiro/Zl·.|57decan-4-on

1-Phenyl-8-/16,7,8,9-tetrahydro-2,3-dimethyl

S-oxo-benzocyclohepten-e-yl^-methyi/"'' ,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8-/(6,7,8.9-tetrahydro-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on

1 - (4-Methylphenyl )-8-/"( 6,7,8/ 9-tetrahydro-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-^:1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

3-(2-Butenyl)-1-phenyl-8-/^6,7,8,9-tetrahydro-S-oxo-benzocyclohepten-e-yl)-methyl/» 1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-8-/~( 6,7,8,9-tetrahydro-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl) -methyl/-1,3,8-triazaspiro/5.. 5/decan-4-on.

Beispiele 48 bis 50 Jeweils

/0,01 Mol der in Spalte I aufgeführten Verbindungen wird in 30 ml einer Bprozentigen Lösung von Kaiiumhydroxid in Methanol eingetragen. Das Gemisch wird 3 Minuten unter Argon als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser bis zur Lösung verdünnt. Sodann wird tropfenweise wäßrige Ammoniumchloridlösung im Überschuß und unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden die in Spalte II genannten Produkte erhalten.

609885/1182 '

Bei s

48

49

50

Spalte I

1 -Phenyl-8-/^ 1,2,3,4-tetrahydro-6-acetoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

8-/(2,3-Dihydro-5-acetoxy-1-oxo-IH-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/?·. 57decan-4-on

1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-2-acetoxv-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3» 8-triazaspiro/4.57decan-4-on

- 28 -

Spalte II

1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

8-/(2,3-Dihydro-5-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/i·.57 decan-4-on

1-Phenyl-8-/16,7,8,9-tetrahydro-2=hydroxy-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/5·. 57decan-4-on

Beispiele 51 bis 81

Gemäß Beispiel 16, jedoch ohne Trennung der Diastereomeren und unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.

6098S5/1182

CD'
OO

Beisp i el

51

52

53

ü 54

55

56

57

58

Spalte I

3-Methyl-1 -phenyl-8-/"( 1,2,3,4-tetrahvdro-6-chlor-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/( 1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-1-oxo-2-naphthalenyl )-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4. 57decan-4-on

1-Phenyl-8-/( 1,2,3,4-tetrahydro-6-methylthio-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/( 1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl- ' 1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8-/I1,2,3,4-tetrahydro-

6-äthyl-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-(4-Fluorphenyl)-8-/^ 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-ri-oxo-2-naphthalenyl')-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on Spalte II

3-Me thyl-1 -phenyl- 8-/~( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chlor-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.§7decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/Ϊ1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormetnyl)-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/( 1,2,3,4-tetrahydro-6-methylthio-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/*(1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.s7decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8-/( 1,2,3,4-tetrahydro-6-äthyl-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.s7decan-4-on

1-(4-Methylphenyl)~8-/^ 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4-57decan-4-on

8-/"(2,3-Dihydro-5-fluor-1-oxo-1H-lnden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro £k.5/decan-4-on 1 - (4-Fluorphenyl)-8-/X 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methy1/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1 - (4-Methylphenyl)-8-/"( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-hydroxy-2-naphthalenyl;-methyl/-1,3, S-triazaspiro/^·. 57decan-4-on

8-/( 2,3-Dihydro-5-fluor-1-hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

σ
co
co
co
cn

Beispiel.

59

60

61

62

63

64

65

66

Spalte I

8/^2,^DihydroSchlorioxo-i H-inden-2-yl)-methyl/-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro /5·, 5/decan-4-on

8/(2, SDihydrp^ay

2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro

Jk.5/decan-4-on

8-/~(2,3-Dihydro-5-äthyl-1-oxo-1H-inden-2-yl)-me thy 1/-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

8-ZI2,3-Dihydro-5- (trif luormethyl) -1 -oxo 1H-inden-2-yl)-methyl7-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. f?7decan-4-on

8-Zl 2,3- Dihydro-1 -oxo-1 H-inden-2-yl) methyl/-3-äthyl-i-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5.7decan-4-on

8-/^2,3-Dihydro-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methylZ-3-ipropyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.s7decan-4-on

8-Zl2,3-Dihydro-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl7-1-(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

ZT2,3-Dihydro-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methylZ-1-(4-athylphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on Spalte II

8-/~(2,3-Dihydro-5-chlor-1 -hydroxy-1H inden-2-yl )-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

/I2,3-Dihydro-5-athylthio-1-hydroxy-1H- ' inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazai^S/d^

8-/( 2,3-Dihydro-5-äthyl-1 -hydroxy- 1H-inden- co 2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.§7 σ decan-4-on cn

8-/( 2,3-Dihydro- 5- (trif luormethyl) -1 -hydroxy- J^o 1 H-inden-2-yl )-methyl/-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/5.57decan-4-on

8-/"( 2,3-Dihydro-1 -hydroxy-1 H-inden-2-yl) - Jf methvl7-3-äthyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

8-ZT 2,3-Dihydro-1-hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl/-3-propyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4. 5V decan-4-on

8-/I2,3-Dihydro-1-hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl/- 1 -(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.5/ decan-4-on

8-ZT 2,3-Dihydro-1-hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-(4-äthylphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.57 decan-4-on

Co
GO
OO

67

■ 68

69

70

71

72

73

74

1-Phenyl-8-/~(6,7,8,9-tetrahydro-5-oxobenzocyclohep. ten-6-yl) -methyl/-"¹ > 3 > 8-triazaspiroZfi·. 5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/~(6,7,8,9-tetrahydro~2-chlor 5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4. s7decan-4-on

1-Phenyl-8-/"(6,7,8,9-tetrahydro-7-brom-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/^ 6,7,8,9-tetrahydro-2-fluor 5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-raethyl/-1,3, S-t/i^/A

1-Phenyl-8-ZI6,7,8,9-tetrahydro-2-methoxy-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57d4

1-Phenyi-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-2-(trifluormethyl7-5~oxo-benzocyclohepten-6-yl) methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/{6,7,8,9-tetrahydro-2,3-dimethoxy-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/T6,7,8,9-tetrahydro-2,3-dimethyl-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3,S-triazaspiro/4.5/decan-4-on Spalte II

1-Phenyl-8-/^ 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxybenzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3« 8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/i[6,7,8,9-tetrahydro-2-chlor-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro^.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/"(6,7,8,9-tetrahydro-7-brom-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3, e-triazaspiro/Ä-. 57decan-4-on

1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-2-fluor-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.s7decan-4-on

1-Phenyl-8-/^ 6,7,8,9-tetrahydro-2-methoxy-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/5.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/X6,7,8,9-tetrahydro-2-(trifluormethYl)-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-I ,3>8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydrö-2,3-dimethoxy-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.sZdecan-4-on

1-Phenyl-8-Zi 6,7,8,9-tetrahydro-2,3-dimethyl-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)~methyl/-1,3,8-triazaspiro/5.5/decan-4-on

Beispiel,

75

76

78

79

80

81

Spalte I

1-(4-Qhlorphenyl)-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-fj-oxo-benzocyclohepten-ö-yl)-methyl/-1,3,S-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4_Methylphenyl)-8-/"( 6,7,8,9-tetrahydro-5-oxo-benzocycloheptgn-6-yl)-methyl/-1, 3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

3-(2-Butenyl)-1-phenyl-8-/(6,7,8,9-

on

3-Methyl-1-phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.§7decan-4-on

1-Phenyl-8-/Ii ,2,3_}4-tetrahydro-6-acetoxy-1 - oxo- 2-naphthalenyl) -methylj⁷-1,3,8-triazaspiro/5.s7decan-4-on ■

8-/(2,3^Dihydro-5-acetoxy-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/A.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/( 6,7,8,9-tetrahydro-2-acet-

oxy-5-oxo-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/?l-.57decan-4-on Spalte II

1-(4-Chlorphenyl)-8-/( 6,7,8,9-1etrahydro-5-hydroxy-benzOcyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4. '/Lk

1-(4-Methylphenyl)-8-/X 6,7,8,9-tetrahydro-S-hydroxy-benzocyclohepten-ö-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57ä4

3-(2-Butenyl)-1-phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-^-hydroxy-benzocyclohepten-ö-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-8-/( 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8- /X1,2,3,4-tetrahydro-6-acetoxy-ihydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

8- /X 2,3~Dihydro-5-acetoxy-1-hydroxy-1H-inden-2-yll-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro ß\.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-2-acetoxy-S-hydroxy-benzocyclohepten-ö-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiroZ4.57decan-4-on

(Ji OJ

Beispiel 82

trans-8-/Z2,3-Dihydro-1-(formyloxy)-^,6-dimethoxv-1H-inden-2- yl7-methyl7-1-phenyl-1, ~ß, S-triazaspiro/S. jä/decan-4-on

0,11 Mol eines Gemisches von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid (hergestellt gemäß Rec. Trav. Chem., Bd. 83 (1964), S. 1287) werden mit 0,10 Mol trans-8-/(2,3-Pihydro-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter 2O⁰C gehalten und das Gemisch wird 12 Tage unter Argon als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgerais ch in überschüssige eiskalte wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan uinkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 83

8-//trans-1-(Acetyloxy)-I,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenvl7-methyl7-1-phenyl-1,3 < 6-triazaspiro/4.5/decan-4-on-maleat (1:1)

Eine Lösung von 3>O g 1-Phenyl-8-/(trans-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiroZ^·· 5/decan-4-on in 30 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt, 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 400 ml Eiswasser gegossen und 1 Stunde gerührt. Die erhaltene wäßrige Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Acetat wird mit Toluol zum Sieden erhitzt. Dabei wird Toluol zusammen mit ¥asser azeotrop a"bdestilliert. Hierauf wird der Rückstand in 75 ml Aceton gelöst und mit 1 Äquivalent Maleinsäure in 50 ml Aceton versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 3,6 g der Titelverbindung vom F. 213 bis 214⁰C.

60988S/1T62

Beispiel 84

1 -Phenyl-8-/7ΐ . 2, 3.4-tetrahydro-1 - (n-decanoyloxy)-2- naphthalenyl)-methyl7-1 , 3, 8-triazaspiro/Ä·. 57decan-4-on

Eine Lösung von 0,15 Mol 1-Phenyl-8-/^1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on in 50 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 3,0 g n-Decanoylchlorid versetzt und 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser eingegossen und 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiele 85 bis 112 Methode A:

0,01 Mol der in Spalte I aufgeführten Verbindung werden in 25 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 12 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, in 400 ml Eiswasser eingegossen und 45 Minuten gerührt. Die erhaltene wäßrige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten.

Methode B:

4,3 g pulverisiertes Calciumhydrid und 43 ml Essigsäureanhydrid werden 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Danach wird d.as Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15 ml wasserfreiem Benzol verdünnt« Hierauf wird tropfenweise ein Gemisch von 0,02 Mol der in Spalte I aufgeführten Verbindung in 15 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann in 200 ml Eis gegossen, 1 Stunde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung verrührt und mit Diäthyläther extrahiert.

609885/1182

-36- 2630S02

Der Ätherextrakt wird. Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben die in Spalte II aufgeführten Verbindungen.

609885/1162

Beispiel

85

8β

87

_> 88

89

90

Spalte I

3-Methyl-1-phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-chlor-1 -hydroxy- 2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/ decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-1-hydroxy-2-naphthalenyl)~methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/( 1,2,3,4-tetrahydro-6-me thylthi o-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on .

1-Phenyl-8-/^1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8-/^1,2,3,4-tetrahydro-6-äthyl-i-hydroxy-2-naphthal-

enyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro^· 57 decan-4-on

1-(4-Fluorphenyl)-8-/(i,2,3,4-tetrahydro -6,7-dimethoxy-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1.(4-Methylphenyl)-8-Λ1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1>3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

Spalte II

3-Methyl-1 -phenyl- 8-/"( 1,2,3,4-tetrahydro - 6-chlor-1-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-^-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/^1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluormethyl)-1-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1> 3,8-triazaspiro/4. decan-4-cn

1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6-methylthio-1-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

O CD O JSJ>

i-Phenyl-S-Z^i^^jA-tetrahydro-e-methyl-iacetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triaza- *Π spiro/4.57decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8-/( 1,2,3,4-tetrahydro-6-äthyl-1-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-(4-Fluorphenyl)-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4,57d4

1~(4-Methylphenyl)-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.S/decan-4-on

Beispiel

Spalte I Spalte II

ο
co
co
οο
cn

92

93

94

95

96

97

99

/ΐ ,3-Dihydro- 5-£luor-1 -hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

Q-/12,3-Dihydro-5-chlor-1-hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl_7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

8-/"( 2, 3-Dihydro- 5-äthylthio-1 -hydroxy-1H-inden-2-yl3-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

8-/( 2,3-Dihydro-5-ä-thyl-1 -hydroxy-1H-inden-2-yl) ,-methyl/-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

8-/( 2,3-Dihydro- 5- (tri fluorine thyl) -1 hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1 j 3,8-triazaspiro_iA-.57decan-4-on

8-/12,3-Dihydro-1 -hydroxy-1 H-inden-2-yi;-methy^/-3räthyl-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

8-/(2,3-Dihydro-1τhydroxy-1H-inden-2-yl;-raethya7-3-propyl-1-phenyl-1,3,8-tri· azaspiro/4.5/decan-4-on

8-/l2,3-Dihydro-1-hydroxy-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on 8-Z~(2,3-Dihydro-5-fluor-1-acetoxy-1H-inden-2-yl )-methyl_7-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro /h.5/decan-4-on

8-/X2,3-Dihydro-5-chlor-1-acetoxy-IH-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro ^.5/decan-4-on

8-/"(2,3-Dihydro-5-äthylthio-1-acetoxy-1H-inden-2-yl )-methyl7-'1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.§/decan-4-on

8-/^2,3-Dihydro-5-äthyl-1-acetoxy-IH-inden-2-yl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/5.5/decan—4-on

β,,3-Dihydro-5-(trifluormethyl)-1-acetoxy-1H-inden-2-vl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4, 5/decan.-4-on

8-/(2,3-Dihydro-1-acetoxy-1H-inden-2-yl)-raethyl/-3-äthyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.S/decan-4-on

8-Z^2,3-Dihydro-1-acetoxy-1H-inden-2-yl)-methvl_7-3-propyl-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

8-Z(2,3-Dihydro-1-acetoxy-1H-inden-2-yl)-methvl/-1-(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

CD CD CD

lei« spiel

1QO

101

10,2

103

σ> 1Q4

106

107

Spalte I

8-ZI2,3-Dihydro-i -hydroxy-1H-inden-2-yll-methyj^-i/*(4-äthylphenyl)-1,3,8-triazaspiro^ ' ^'

1-Phenyl-S-/^6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/_4. Sd^

1-Phenyl-8-Z(6,7,8,9-tetrahydro-2-chlor-, 5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4·"

1-Phenyl-8-/"(6,7,8,9-tetrahydro-2-brom-_ 5-hydroxy-benzocyclo-hep ten- 6-yl) -methyl/-1,3,8-triazaspiro/Ji·. 5/ae can-4- on

1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-2-iluor-5-«hydroxy-benzocyclohepten-6-yl )-me thy Iy-1,3,8-· «· - Spalte II

/,3-Dlhydro>-1-acetoxy-IH-inden-2-yl)-methylZ<-1 - (4-äthylphenyl)-1,3,8-triaza^- spir0/4.5/decan-4-on

1 -Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-5-'acetoxybenzocyclohetiten-ö-yl)-methyl/^i > 3 > 8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/"( 6,7,8,9-tetrahydro-2-chlor-5-acetoxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-

1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-*on

1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-2-brom-5-acetoxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-' 1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/(6,7.8,9-tetrahydro-2-fluor-5-acetoxy-benzocyclonepten-6-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.S7decan-4-on

1 -Phenyl-8-/i[ 6,7,8,9-tetrahydro-2-methoxv-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4 1-Phenyl-8-/( 6,7,8,9-y05y S-acetoxy-benzocyciohepten-ö-ylJ-methyl/⁷-1,3, S-triazaspiro/Ä-. 57decan-4-on

1-Phenyl-8-/"(6,7,8,9-tetrahydro-2-.(tri- ^luorniethyl)-5-hydroxy-benzooyclQ-hepten-6-yl)-methyl7-1,3» 8-triazaspiro- £k^4 1-Phenyl-8-/J(6,7,8,9-tetrahydro-2- (trifluor-. methyll-S-acetoxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3 > 8-triazaspiro/Ji·. 5/decan-4-on

1-Phenyl-.8~/( 6,7,8,9-tetrahydro-2,3-di- 1-Phenyl-8- /J 6,7,8,9-tetrahydro-2,3-dimethmethoxy-S-hydroxy-benzocyclohepten-ö-yl)-oxy-5-aoetoxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on 1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

Bei- SP i el

108

109

110

111

112

Spalte I

1-Phenyl-8-/"( 6,7,8,9-tetrahydro-2,3-dimethyl-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl) methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8-/~(6,7,8,9-tetrahydro-S-hydroxy-benzocyclohepten-S-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Methylphenyl)-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-S-hydroxy-benzocyclohepten-o-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/5.57decan-4-on

3-(2-Butenyl)-1-phenyl-8-/(6,7,8,9-tetra-

hydro-5.~hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-8-/l6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3,8-triazasplro/4.57decan-4-on Spalte II

1-Phenyl-S-/X 6,7,8,9-tetrahydro-2,3-dimethyl-5-acetoxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1- (4-ChIOrPhBHyI)-S-Z(0,7,8,9-tetrahydro-5-acetoxy-benzocyclohepten-ö-ylj-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4".57decan-4-on

1-(4-Methylphenyl)-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-

5-acetoxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro^.5/decan-4-on

3-(2-Butenyl)-1-phenyl-8-/^6,7,8,9-tetrahydro-5-acetoxy-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3> 8 triazaspiro/4.§7decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-8-/(6,7,8,9-tetrahydro-5-acetoxy-benzoGyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

ro σ> co

Q CD O

Beispiel 113

8-ΖΓ3,4-Dihydro-2-naphthalenvl)-methvl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on und Hydrochlorid

Methode 1 . .

A) 8>/(3Λ-Dihvdro-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenvl-1,3,8-triazaspiro/4. 57decan~4-on

In ein Gemisch aus 60 ml Essigsäure, das 20 Volumprozent Schwefelsäure enthält, werden bei 25⁰C unter kräftigem Rühren 10 g 1-Phenyl-8-/(trans-1,2,3,4-tetrahydro;-ΐ-hydroxy-2-. .

ν -7 X -hydro chi pi·i d . C1:1)

naphthalenyl)-methyl/-1,3» 8-triazaspiro/4T5/decan~4-on/(vgi.

Beispiel 3) in kleinen Anteilen versetzt. Die entstandene hellbraune Lösung wird 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten auf einem Dampfbad gelinde erwärmt, hierauf in Eiswasser gegossen, mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute 7,4 g (78 % d. Th.) der reinen farblosen Titelverbindung vom F. 2Ο5 bis 206⁰C.

B) 8- ß, 3,4-Dihvdro-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on-hydrochlorid (1:1)

6,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden fein gemahlen in 250 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert und mit 5,9 ml einer 3,3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Dies entspricht einem 20prozentigen ChlorwasserstoffÜberschuß. Das Reaktionsgemisch klärt sich und es wird im Kühlschrank gekühlt. Hierbei fallen 5,8 g (88 % d. Th.) der Titelverbindung in weißen Nadeln vom F. 262 bis 263⁰C aus.

Methode 2

A) 8-/C3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-,triazaspiro/4.

Ein Gemisch von 5,0 g 1-Phenyl-8-/(trans-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/·^ ,3,8-triazaspiro/4.5/decan 4-on-hydrochlorid (1:1) (vgl. Beispiel 4), 25 ml Essigsäure

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und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 1 Stunde unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die heiße Lösung in 200 g Eis gegossen. Die saure Lösung wird mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die erhaltene Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 4,1 g (86 %» d.Th.) rohes Olefin. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther werden farblose Platten vom F. 205 bis 206⁰C erhalten.

B) 8-/Ϊ3, 4-Dihydro-2-naT)hthalenvl)-methvl7-1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiroA. 5Zdecan-4-on-hvdrochlorid (1:1)

2,0 g des in (A) erhaltenen kristallinen Spiroolefins werden in 75 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert und mit 4,0 ml einer 3,3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das Gemisch klärt sich auf und wird 15 Stunden gekühlt. Hierbei fal-' len 2,1 g der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 262 bis 263°C.

Methode 3

A) 3,4-Dihydro-2-chlormethylnaphthalin

Die Chlormethylverbindung wird gemäß F. Petru und J. Rehor, Chem. Listy, Bd. 52 (1958), Seiten 353 bis 355 hergestellt. In einem 1 Liter fassenden Kolben, der mit einem Tropftrichter, Rückflußkühler mit Trockenrohr· und Rührwerk ausgerüstet ist, . werden 8,0 g Paraformaldehyd und 275 ml konzentrierte Salzsäure vorgelegt. Das Gemisch wird in einem 90.C heißen Ölbad erhitzt und 10 Minuten gerührt. Sodann werden innerhalb 15 Minuten 43,0 g 75prozentig reines Dihydronaphthalin eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 90°C kräftig gerührt, danach abgekühlt und mit 75 ml Wasser verdünnt. Das sich abtrennende Öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, getrocknet und eingedampft. Der gelbe flüssige Rückstand wird bei 98 bis 1O1°C/1,4 Torr fraktionierend destilliert« Ausbeute 22,1 g (50 % d.Th.) der Chlormethylverbindung.

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B) 8-/('3,4-Dihvdro-2-naphthalenvl)-methyl7-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

Ein Gemisch von 5,0 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on, 3,8 g 3,4-Dihydro-2-chlormethylnaphthalin und 3,4 g pulverisiertes Natriumcarbonat in 200 ml Toluol, das einige Kristalle Jod enthält, wird 14 Stunden unter kräftigem Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und.das Rohprodukt mit 100 ml Diäthyläther digeriert. Die rohe Titelverbindung wird als gelber Feststoff erhalten. Das Rohprodukt wird an einer kurzen Kieselgelkolonne mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (3ϊ-Ό chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,7 g (60 % d. Th.) der reinen Titelverbindung vom F. 205 bis 206⁰C.

Methode 4

A) 1-/(3,4-Dihvdro-2-naphthalenvl)-methvl7-4-anilinoisonipecotainid

Ein Gemisch von 5,5 g 4-Anilino-isonipecotamid, 4,0 g 3,4-Dihydro-2-chlormethylnaphthalin und 3,5 g pulverisiertes Natriumcarbonat in 200 ml Toluol, das einige Kristalle Jod enthält, wird 14 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das Rohprodukt mit 100 ml Äthylacetat digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten. .

B) 8-ZI3,4-Dihvdro-2-naphthalenvl)-methyl·/-1-phenvl-1,3,8-triazaspiroZ4.57decan-4-on

Ein Gemisch von 5,0 g 1-/(3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl/-4-anilino-isonipecotamid und 18 g Formamid wird 12 Stunden auf 170⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Äthylacetat digeriert. Es wird

die Titelverbindung erhalten.

Methode 5

A) 1 -/(3,4-Dihydro-2-na-phthalenyl) -methyllj^-anilinoisonipecotamid

Ein Gemisch von 5,0 g 1-/l3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotonitril und 60 g 90prozentige Schwefelsäure wird 10 Minuten auf 70⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit Benzol digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B) 8«ΖΪ5ι4-Dihvdro-2-naphthalenvl)-methvl7-1,3,8-triazaspiro-/4.57dec-2-en-4-on

Ein Gemisch von 6,Og1-/l3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotamid, 3,0 g Orthoameisensäuretriäthylester, 30 ml Toluol und 1,5 ml Eisessig wird 38 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in wäßrige Ammoniaklösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Benzol digeriert und filtriert. Die organische Lösung wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

C) 8-Z(3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.g7decan-4-on

Eine Lösung von 5,0 g 8-/^3,4~Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3j8-triazaspiro^.57dec-2-en-4-on in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt- Danach wird das Reaktionsgeraisch abgekühlt und zunächst/mit 0,6 ml Wasser, hierauf mit 0,6 ml 15prozentiger Natronlauge und schließlich mit 1,8 ml Wasser versetzt«

Das Geraisch wird 30 Minuten gerührt, sodann filtriert und der Filterrückstand mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Methode 6

A) 1-/15,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methvlJ-^-oxopiperidin

Ein Gemisch von 2,2 g 4-Piperidon, 4,0 g 3,4-Dihydro-2-chlormethylnaphthalin und 3,5 g pulverisiertes Natriumcarbonat in 200 ml Toluol, das einige Kristalle Jod enthält, wird 14 Stunden unter kräftigem Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das Rohprodukt mit 100 ml eines Gemisches gleicher Volumteile Hexan und Diäthyläther digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B) 1-ZI5ι4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotonitril

Ein Gemisch von 24,0 g 1-/(3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-4-oxopiperidin, 9,3 g Anilin und 70 ml Eisessig wird auf 30⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 7,2 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in wäßrige Ammoniaklösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

C) 8-ZT3,4-Dihydro-2-naphthalenvl)-methvl7-1 -t)henvl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

Gemäß Methode 4 und 5 wird das 1-/I3,4-Dihydro-2-naphthalenyl) methyl/-4-anilino-isonipecotonitril in die Titelverbindung überführt.

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Methode 7

A) 1-Z(1,2,3,4-Tetrahvdro-1-oxo-2-naphthalenvl)-methvl7--4-anilino-isonipecotamld

10,0 g 2-/(Dimethylaraino)-methyl7-3,4-dihydro-1 (2H)-.naphthalenon-hydrochlorid und 10,2 g 4-Anilino-isonipecotamId werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol durch kurzes Erhitzen gelöst. Danach wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtempera-, tür und unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B) 1-fi ,2,5,4-Tetrahvdro-1-oxo-2-naphthalenvl)-methyl7-4-anilino-isonipecotamid-hydrochlorid (1:1)

5,0 g fein gemahlenes 1-/^1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotamid werden in wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt, und die Kristalle werden abfiltriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C) 1- /X 1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-me thvl7-4-anilino-isonipecotamid

5,0 g fein gemahlenes 1-/(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7^-4-anilino-isonipecotamid-hydrochlorid (1; 1) werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und in Eis abgekühlt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 3,0 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser versetzt, 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und sodann mit 200 ml Wasser verdünnt. Hierauf wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

D) 8-ZC5,4-Dihvdro-2-naphthalenvl)-methvl7-1-phenyl-1.3.8-triazaspiro/4.57decan-4-on

Ein Gemisch von 5,0 g 1-/(1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotamid und 15,0 g

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Formamid wird tropfenweise mit 10,0 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und in 50 g Eis gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Methode 8

A) 1-/(1,2,3Λ-Tetrahvdro-1~oxo-2-naυhthalenvl)-methvl·7-4-anilino-isonipecotonitril

10,0 g 2-/XDirnethylamino)-methyl/-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid und 10,2 g 4-Anilino-isoriipecotonitril werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol durch kurzes Erhitzten gelöst. Das Reaktionsgemisch wird sodann bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit¹ wasserfreiem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

B) 1-Z(1,2,3,4-Tetrahvdro-1-oxo-2-naphthalenvl)-methvl7-4-anilino-isonipecotonitril-hydrochlorid (1:1)

5,0 g fein gemahlenes 1-/(1,2,3>4-TetΓahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-fflethyIl7--4-anilino-isonipecotonitril werden in wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in'Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt, und die Kristalle werden abfiltriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

C) 1-/^1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenvl)-methvl7-4-anilino-isonipecotonitril

5,0 g fein gemahlenes 1 -/i[i ,2,3,4-Tetrahydro-1 -oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotonitril-hydrochlorid (1:1) werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und in Eis abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit einer Lösung von 3*0 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser versetzt und 15 Stunden bei Raumtem-

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peratur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

D) 1-/? 3,4-Dihydro-2-naphthalenvl)-methyl7-4-anilinoisonipecotamid

Ein Gemisch von 5,0 g 1-/^1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotonitril und 60,0 g 90prozentige Schwefelsäure wird 10 Minuten auf 70⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtempera- ·. tür gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrock-* net und eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

E) 8-/T3,4-D.ihydro-2-na-Dhthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/Ä-. 5/decan-4-on

Gemäß Methode 4 und 5 wird das 1-/l3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-4-anilino-isonipecotamid in die Titelverbindung überführt .

Beispiel 114

8-/X 3,4-Dihydro- 6-methoxy- 2-naphthalenyl) -methyl/-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. s7decan-4-on

A) 8-,ZI3,4-Dihydro-6-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on-hydrochlorid (1;1)

Eine Suspension von 4,6 g 1-Phenyl-8-/(trans-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-6-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on (vgl. Beispiel 9) in 200 ml Äthanol wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Es bildet sich eine klare Lösung,aus der weiße Kristalle ausfallen. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und sodann abgekühlt. Das rohe Hydrochlorid wird abfiltriert. Ausbeute 4,6 g (93 % d.Th.) vom F. 257 bis 259°C

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Nach Umkristallisation werden 3,8 g der reinen Titelverbindung vom F. 264 bis 265⁰C erhalten.

B) Q-£(3 ,4-Dihvdro-6-methoxv-2-naphthalenvl)-methyl7-1-•phenvl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

3,8 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden in 75 ml Wasser suspendiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die rohe Titelverbindung als weißes Pulver. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Cyclohexan und Methylenchlorid wird die Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln erhalten. Ausbeute 3,0 g (84 % d.Th.) vom F. 182 bis 183⁰C

Beispiel 115

8-Z(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahvdro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,?_|? 8-triazasT)iro/4.57aecan-4-on-hydrochlorid (1:1)

A) 6~ Fluor- 2- /(dimethyl amino) -methyl/- 3,4- dihvdr ο -1 (2Η) -naphthalenon-hydrochlorid (1t1)

Ein Gemisch von 8,0 g 6-Fluor-α-tetralon, 5,3 g Dimethylaminhydrochlorid, 2,0 g Paraformaldehyd und 10 ml 95prozentigem Äthanol, das 0,1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bald homogen und der Paraformaldehyd geht in Lösung, . Die warme, hellgelbe Lösung wird in einen Weithals-Erlenmeyer-Kolben gegeben und rasch mit 100 ml Aceton verdünnt. Beim 16stündigem Stehen der Lösung im Kühlschrank "kristallisieren weiße Plättchen aus, die abfiltriert und mit Aceton gewaschen werden. Die Titelverbindung wird unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 10,1 g (80 % d.Th.) vom F. 152 bis 153°Ci

B) 8-/T 6-Fluor-1,2,3« 4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/'-i -phenyl-1,3»8-triazaspiro/4.57decan-4-on-hydrochlorid (1i1)

9,0 g des Produkts von (A) werden in 50 ml warmem wasserfreiem

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Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 8,0 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspirq/4.57decan-4-on in 100 ml heißem absolutem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden scheidet sich eine gelbliche Fällung aus. Das Gemisch wird filtriert und der Filterrückstand mehrmals mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Das Produkt wird unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 10,4 g (73 % d." Th.) der freien Base' der Titelverbindung vom F. 181 bis 182°C.

10.0 g der freien Base werden in 200 ml Äthanol aufgeschlämmt und in Eis gekühlt. Das Gemisch wird mit 1,2 Äquivalenten einer 3,3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 3 Stunden gekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus 95prozentigem Äthanol wird die Titelverbindung als weißliches Pulver erhalten. Ausbeute

10.1 g (92 % d.Th.)vom F. 193 bis 194⁰C. .

Beispiel 116

trans-S-ZIo-Fluor-i,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)- me thvl7-1-phenyl-1,3 ₇ e-triazaspiro/Ä-. 57decan-4-on-hydrochlorid (1:1)

6,0 g fein gemahlenes 8-/X6-Fluor~1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (vgl. Beispiel 115) v/erden in 150 ml Methanol aufgeschlämmt und in Eis gekühlt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser versetzt und 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Es werden 4,8 g (87 % d.Th.) des Aminoalkohole vom F. 237 bis 238⁰C erhalten. Das NMR-Spektrum und das IR-Spektrum zeigen eine vollständige Reduktion, während die dünnschichtchromatographische Analyse das Vorliegen einer nahezu reinen trans-Form der freien Base zeigt.

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1,0 g der fein gemahlenen freien Base werden in wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und sodann abgekühlt. Die Titelverbindung wird abfiltriert: Ausbeute 0,8 g (74 % d.Th.) vom F. 209 bis 210⁰C.

Beispiel 117

8- /(6-Fluor- 3,4- dihydro- 2-na-phthalenyl) -methvl7-1 -phenyl-1»^. 8-triazaspiro/4. ^7decan-4-on-hydro Chlorid (.1; 1)

3 g fe in gemahlenes trans-Q-/X 6-Fluor-1,2,3,4- tetrahydrο-1 hydroxy- 2-naphthalenyl) -methyl/-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57 decan-4-on (vgl. Beispiel 116)werden in kleinen Anteilen in eine kräftig gerührte Lösung von 20 ml Essigsäure eingetragen, die 20 Volumprozent Schwefelsäure enthält und bei 25⁰C gehalten wird. Die erhaltene hellbraune Lösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Sodann wird das Gemisch 10 Minuten auf einem Dampfbad gelinde erwärmt. Die warme Lösung wird in 400 ml Eiswasser eingegossen und die entstandene Suspension mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Hierauf wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 1,9 g (66 % d.Th.) eines gelblichen Feststoffs erhalten, der geringe Mengen von drei Verunreinigungen enthält, die durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden können. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie des Produkts an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel liefert 1,5g der freien Base der Titelverbindung in farblosen Prismen vom F. 186 bis 187°C.

Die freie Base wird in wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und sodann abgekühlt. Hierbei fallen 1,2 g (85 % d.Th.) der Titelverbindung in Form von weißen körnigen Kristallen vom F. 272 bis 273⁰C aus.

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Beispiel 118

8-/(6-Chlor-1,2, 3,4-tetrahvaro-1-oxo-2-naphthalenvl)-methvl7-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. ^ydecan-^on-hvdrochlorid (1:1)

A) 6-Chlor-2-/Idimethvlamino)-methvl7-3,4-dihvdro-1-(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1)

Ein Gemisch von 6,0 g 6-Chlor-a-tetralon, 3,5 g Dimethylaminhydrochlorid, 1,3g Paraformaldehyd und 7 ml 95prozentigem Äthanol, das 0,07 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reactionsgemisch wird bald homogen und der Paraformaldehyd geht in Lösung. Die warme Lösung wird in einen Weithalskolben überführt und rasch mit 90 nil Aceton verdünnt. Die tief purpurfarbene Lösung wird mehrere Stunden im Eisschrank stehengelassen. Hierbei fallen hellpurpurfarbene Nadeln aus, die abfiltriert und mit Aceton gewaschen werden. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck werden 6,8 g (76 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 137 bis 139⁰C erhalten.

B) 8-Z(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahvdro-i-oxo-2-naphthalenvl)-methyl·/- 1-phenvl-1,3,8~triazaspiroZ4.57decan-4-on-hvdrochlorid (1i1)

6,0 g des Produkts von (A) werden in 40 ml warmem wasserfreien Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,5 g I-Phenjrl-I,3,8-triazaspiro/4.5-7decan-4-on in 75 ml heißem wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden scheidet sich eine gelbliche Fällung aus. Das Gemisch wird abfiltriert und der Filterrückstand mehrmals mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck v/erden 6,3 g (68 % d. Th.) der freien Base der Titelverbindung vom F. 179 bis 180⁰C erhalten.

6,0 g der freien Base werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und in Eis gekühlt. Das Gemisch wird mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus 95prozentigem Äthanol werden 5,7 g (87 % d.

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Th.) der Titelverbindung als gelbliches Pulver vom F. 194 bis bis 195⁰C erhalten.

Beispiel 119

trans-S-ZTS-Chlor-i,2,3,4-tetrahvdro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-" methyl7-1-phenyl-1,3, S-triazaspiro/S·. S/decan^-on-hydrochlo-

4,5 g fein gemahlenes 8-/(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (vgl. Beispiel 118) werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und in Eis gekühlt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 1,5g Natriumborhydrid (vierfacher molarer Überschuß) in 15 ml Wasser versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt der Aminoalkohol als gelbliches Pulver. Ausbeute 3,4 g (81 % d.Th.) vom F. 228 bis 230⁰C. Das NMR- und IR-Spektrum zeigt vollständige Reduktion an. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt die Gegenwart von nahezu reiner trans-Form der freien Ba.se der Titelverbindung.

1,4 g der fein gemahlenen freien Base werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und sodann abgekühlt. Die kristalline Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 1,2 g (79 % d.Th.) vom F. 246 bis 247⁰C.

Beispiel 120

&·/(6-Chlor-3,4-dihydro-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3i8-triazaspiro/4.5-7decan-4-on-hydrochlorid (1:1)

3 g fein gemahlenes trans _r8-/( 6-Chlor-1, 2,3,4-rtetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro /^•S/decan^-on-hydrochlorid (1:1) (vgl. Beispiel 119) v/erden in kleinen Anteilen in eine kräftig gerührte Lösung von 20 ml Essigsäure eingetragen, die 20 Volumprozent Schwefelsäure ent hält. Die entstandene hellbraune Lösung wird 15 Stunden bei

609885/1182

Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf einem Dampfbad gelinde erwärmt. Die warme Lösung wird in 400 ml Eiswasser eingegossen und die entstandene Suspension mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Danach wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 1,8 g (63 % d.Th.) eines gelblichen Feststoffs. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie liefert 1,4 g der Titelverbindung vom F. 183 bis 184⁰C.

1,2 g der fein gemahlenen freien Base werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und danach abgekühlt. Die Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 1,2 g (90 % d.Th.) vom F. 272 bis 273⁰C.

Beispiel 121

8-Z(5, 6-Dimethoxy~3H-inden-2-vl)-methyl/-1-phenyl-1, 3,8-triazaspiroZ4.5-7decan-4-on-hydrochlorid (1:1)

Eine Suspension von 6,0 g trans-8~/~(2,3-Dihydro~1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on (vgl. Beispiel 15) in 150 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Es bildet sich rasch eine gelbgrüne Lösung. Nach mehrstündigem Kühlen im Kühlschrank wird das auskristallisierte gelbgrüne rohe Hydrochlorid abfiltriert. Ausbeute 6,1 g (98 % d.Th.) vom F. 248 bis 250⁰C.

5,8 g des Hydrochloride werden in 50 ml Wasser suspendiert. Der pH-Vfert wird mit gesättigter v/äßriger Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Sodann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 5,2 g (9-8 % d.Th.) eines gelblichen Feststoffs vom F. 199 bis 202⁰C erhalten. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch gleicher Volumteile Äthylacetat und Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es wird die freie Base der Titelverbin-

dung erhalten. Ausbeute 4,6 g vom F. 205 bis 206⁰C.

4,5 g der freien Base werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol
suspendiert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in
Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampf bad erhitzt und sodann 15 Stunden abgekühlt. Die Titelverbindung kristallisiert als weißes Pulver aus. Ausbeute 4,1 g
(84 % d.Th.) vom F. 250 bis 251⁰C.

Beispiele 122 bis 177

Gemäß Beispiel 1, 3 und 113 (Methode 1, Teil A), jedoch unter Verwendung der in Spalte I und Spalte II aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten. Bei Verwendung eines Benzosuberons wird die Mannich-Reaktion in einem Ölbad bei 120⁰C durchgeführt.

609866/1162-

	Bei- SOi el	Spalte I
	122
	123	6-Chlor-a- tetralon
	124	6-(Trifluorme- thyl)-a-tetralon
ο» ο co	125	6-Acetoxy-oc- tetralon
09 ext -ν.	126	6-(Methylthio)- a-tetralon
IM	127	6-Methyl-a- tetralon
	128	6-Äthyl-a- tetralon
	129	6-Methyl-a- tetralon
	6-Äthyl-cc- tetralon

Spalte II

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/äecan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.74 Spalte III

3~Methyl-1-phenyl-8-/( 3,4,-dihydro-6-chlor-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/(3,4-dihydro-6-(trifluormethyl^2^aphthalenyl) -methyl 1, 3,8-triazaspiro/4.j5/decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-tria zaspiro/4.57decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/Jl·.57decan-4-on

3-Äthyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-1 ^,S-t/Z^/ decan-4-on

1 -Phenyl-8-/(^3,4-dihydro-6-acetoxy-2-naph- co thalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5y C3 iecan-4-on ctd

thai em

decan-4-on

1 -Phenyl- 8-/X 3,4-dihydro-6- (methyl thio),-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspi'ro /4. 5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/X3,4-dihydro-β-methyl-2-naphthalenyl)-methyl7~1,3,8-triazaspiro/?f. £7 decan-4-on

1 - (4-Chlorphenyl)-8-/~(3,4-dihydro-β-äthyl-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro-/4.5/decan-4-on

3-lthyl-1-phenyl-8-/(3,4-dihydro-6-methyl-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro ^+.5/de can-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/(3,4-dihydro-6-äthyl-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8~triazaspiro^, 5/decan-4-on

Bei spiel	Spalte I
130
131	7-Methyl-a- tetralon
132	5-Methyl-a- tetralon
133	6-(Trifluorme thyl )-a-tetralon
134	6-Fluor-a- tetralon
135	6-Acetoxy-a-· tetralon
136	6-Acetoxy-a- tetralon
137	6-Äthoxy-a- tetralon
6-Methoxy-cc- tetralon

Spalte II

1 -Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.S/decan-4-on

1-Phenyl-1,3,S-triazaspiro/4. 57decan-4-on

3-Äthyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/5. 5/decan-4-on

i-Phenyl-3-(2-propenyl)-1, J. 8-triazaspiro/4.57-decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.57-decan-4-on

3-Äthyl-1-phenyl-1,3,8-tr.iazaspiro/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl) 1,3,8-triazaspiro/4. pj⁷-decan-4-on

Spalte III

-Phenyl-8-/"( 3,4-dihvdro-7-methyl-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro /h.57decan-4-on

1-Phenyl-8-/(3,4-dihydro-5-methyl-2-naphthalenyl)-methyl7-1>3 >8-triazaspiro/4.S7decan-4-on

3-Äthyl-1-phenyl-8-/^3,4-dihydro-6-(trifluormethyl)-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspior/4.57decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/^3,4-dihydro-6-fluor-2-naphthalenyl;-niethyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-8-/(3,4-dihydro-6-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro [h_t 5/decan-4-on

CD Ca)

CD CD Q K5

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/X 3,4-dihydro-6-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/5.57decan-4-on

3-Äthyl-1-phenyl-8-/T3,4-dihydro-6-äthoxy-2-naphthalenyl;-methyl7-1,3,8-triazaspiro /h. 5/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/(3,4-dihydro-6-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3r^s-triazasp i r 0/3. S7de can- 4- on

	Bei spiel	Spalte I
	138
	139	6- (Methyl thio-cc tetralon
	140	6-(Äthylthio)-a tetralon
r>		6-Methyl-a- tetralon
D	141
O & η	7-Äthyl-a- tetralon

6-(Trifluorme-

thyl)-α-tetralon

6-(Trifluorraethyl)-α-tetralon

6-Fluor-α-tetra-• lon

6-Acetoxy-octetralon

Spalte II

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4»5/decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on

3-Äthyl-1-(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4. ζ/ decan-4-on

1-(3-Methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(3-Methylphenyl)-1,3,8-triazaspiro/5·. 5/decan-4-on

3-Äthyl-1-(4-tert.-butylphenyl)-1,3,8-triazaspiroZ?· 'z/ueo&.n-k-on Spalte III

3-Methyl-1-phenyl-8-/^3,4-dihydro-6-(methyl thio)-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8-/(3,4-dihydro-6-(äthylthio)-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

3-Äthyl-1 - (4-chlorphenyl )-8-/"( 3,4-dihydro-6-methyl-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.s7decan-4-on

1-(3-Methylphenyl)-8-/?3,4-dihydro-7-äthyl-2-naphtha!enyl)-methylLy-i, 3,8-triazaspiro /4-5/decan-4-on

1-(4-Äthylphenyl)-3-(2-propenyl")-1,3,8-triaza-/4,5/decan-4-on 1-(3-Methylphenyl)-8-/(3,4-dihydro-6-(trifIuormethylir2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.S7decan-4-on

3-lthyl-1 - (4-tert.-TDutylphenyl )-8-/T3,4-dihydro-6-(trifluormethyl)-2~naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiroZ4.5/decan-4-on

1_(4_Äthylphenyl)-3-(2-propenyl)-8-/l3_!L4-dihydro-6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl/-1,SiStiiAS/d^

3-Methyl-1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.§7-decan-4-on

3-Methyl-1-(4-fluorphenyl)-8-/I3 4-dihydro-6-acetoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/5.57decan-4-on

CD JV)

oo> cn

sp-* »1	Spalte I
146	6-Methoxy-cc- tetralon
147	6,7-Dimethoxy • a-tetralon
148	6,7-Dimethyl- a-r tetralon
149	6,7-Dichlor-a tetralon
150	6,7-Diacetoxy a-tetralon
151	5-Fluor-1-in- danon
152	5-Chlor-1- indanon
153	5-Acetoxy-1- indanon
154	5-(lthylthio) 1-indanon

Spalte II

1-(3-Methylphenyl)-3-(2-propenyl)-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1 - (4-Fluorphenyl) -1,3', 8-triazaspiro/4.5j/^rdecan-4-on

4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5_7decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4„57decan-4-on

■ 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triaza-5·. 5/decan-4-on Spalte III

1-(3-Me thylphenyl)-3-(2-prop enyl)-8-/( 3,4-dihydro-6-methoxynaphthalenyl/-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-(4-Fluorphenyl)-8-/(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1;3,8-triazaspiro /ζ - 5_7decan-4-on

1_(4-Methylphenyl)-8-/l3,4-dihydro-6,7-dimethvl-

2-naphthalenyl)-methyl/-1,3j8-triazaspiro/4.5/ · decan-4-on ' .

_ !,4-dihydro-6,7-dichlor-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4-57decan-4-ön

1-Phenyl-1,3,8-triaza- ^. 57decan-4-on

8-/(5-Fluor-3H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5_7decan-4-on

Q-/X 5-Chlor-3H-inden-2-yl) -methyl7-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

8-/(5-Acetoxy-3H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5_7decan-4-on

8-/"( 5- (Äthyl thi ο) -3H-inden-2-yl) -methyl/-1 -phenyl- 1,3,8-triazaspiroZ4.5/decan-4-on

	spiel	Spalte I
	155
	156	5-äthyl-1- indanon
	157	5-(Trifluor- methyl)-1~ indanon
	158	1-Indanon
GTJ O ca OO		1-Indanon
	159
cn; —w	160	1-Indanon
no»	161	1-Indanon
	162	5-Chlor-1- indanon
	163	5-Acetoxy-1- indanon
	164	5-(Ä'thylthio) 1-indanon
	5-Äthyl-1- indanon

Spalte II

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro,/4. §7decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4«57decan-4-on Spalte III

/I5-Äthyl-3H-inden-2-yl)-methy ,3,8-triazaspiro/4.27decan-4-on

3-Propyl-1-phenyl-1,3,8 triazaspiro/4,5/decan-4

1-(4-Chlorphenyl)-1,3,8 triazaspiro/4-|/ä4

1 - (4-Athylphenyl) -1,3,8-' triazaspiro/4.37decan-4-

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-1,3,8-triazaspiro/Z;-. 57-cecan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-

3-Äthyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4_f 57decan-4-/( 5- (Trif luormethyl) -3H-inden-2-yl) -methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4-57decan-4-on

8-/~(3H-Inden-2-yl )₌methyl7-3-äthyl-1 -phenyl-■on 1,3,8- triazaspiro,/4,5/decan-4-on

8-/13H- Inden- 2-yl) -me thyl7~ 3-pr opyl/-1 -phenyl-•on 1 ^,S-triazaspiro,/?!·, 57decan-4-on

8-/(3H-lnden-2-yl )-methyl7-1 - (4-chlorphenyl )-■on 1,3,8-triazaspiro/4- 57decan-4-on

■ 8-/(3H-Inden-2-yl )-methyl7-1- (4-äthylphenyl)- -on 1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

8-/T(5-Chlor-3H-inden-2-yl)-methyl7-3-methyl-1

■ on phenyl-1 ^,S-tii/^isZdÄ

8-A 5-Ac etoxy-3H-inden-2-yl)-methyl7-1-phenyl 3-T2-propenyl)-1 ^,S-trii/s/d^

8-/(5-(Äthyl thio )-3H-inden-2-yl )-methyl7-3-me- -on thyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on

8-/(5-Äthyl-3H-inden-2-yl)-methyl7-3-äthyl-1-■on phenyl-1,3,8~triazaspiroZ4,57decan-4-on

Spalte I

Beispiel

1-Benzosuberon

Spalte II

1-Phenyl-1,3,8-tr iazaspiro/4. f>/decan-4-on III

7-Chlor-1-benzo- 1-Phenyl-1,3,8-triazasuberon spiro_JA..5/decan-4-on

7-Brom-1-benzosuberon

7-Fluor-1-benzosuberon

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,2/decan-4-on

1 -Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,fj/dscan-4-on

7-Acetoxy-1-ben- 1-Phenyl-1,3,S-triazazosuberon spiro/4.5/decan-4-on

7-Methoxy-1-benzosuberon

7-(Trifluormethyl)-1-benzosuberon

7,8-Dimethoxy-1 ■
benzosuberon

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on 1-Phenyl-8-/( 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-6-yl )'~methyl/-1,3,8-triazaspiroZ4.5/ decan-4-on

1-Phenyl-8-/(8,9-dihydro-2-chlor-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1 ·, 3,8-triazaspiro-/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/X8,9-dihydro-2-brom-7K-benzo cyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro /iff. 5/ de can- 4- on

1-Phenyl-8-/l8,9-dihydro-2-fluor-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro /4,2?decan-4-on

1-Phenyl-8-/^8,9-dihydro-2-acetoxy-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro- J%. 5/decan-4-on

1 -Phenyl-8-/"(8,9-dihydro-2-methoxy-7H-benzocyclghepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro ΪΤ. 5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/X8,9-dihydro-2-(trifluormethyl)-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiroj/4.5/decan-4-on

1-Phenyl-8-/l8,9-dihydro-2,3-dimethoxy-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

CTS Q Ni)

Beispiel

173

Spalte I

7,8- Dimethyl-1· benzosuberon

1-Benzosuberon

1-Benzo suberon

1-Benzο suberon

1-Benzosuberon

Spalte II

1-Phenyl-1,3,8-triaza-/4 .S7decan-4~on Spalte III

1 - (4-Chiorphenyl) -1,3, S-triazaspiro/^f·. 57decan-4-on

1-(4-Methy!phenyl)-1j 3,8-triazaspiro /4.74 1-Phenyl-8-/(8,9-dihydro-2,3-dimethyl-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

1 - (4-Chlorphenyl )-8-/"(8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-β-yl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/5.57de can-4-on

1-(4-Methylphenyl)-8-/(8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3> 8-triazai^ 5/d-4-

hept
. 5/d

ecan

on

3-.( 2-Butenyl) -1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57-decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4. 5V decan-4-on 3-(2-Butenyl)-1-phenyl-8-ZI8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-6-yl)-methyl/-1,3,.8-triazaspiro/4.5/d.ecan-4-on

3-Methyl-1 -phenyl-8-/"(8,9-dihydro-7H-benzo

cyclohepten-6-yl)-methyl/-1 > 3ß- triazaspiro /4.^7decan-4-on

Beispiele 178 bis 183

30 ml einer 8pr.ozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol werden mit 0,01 Mol einer der in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen versetzt. Das· Gemisch wird 3 Minuten unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß gekocht, auf Räumtemperatur abgekühlt und mit Wasser bis zur Lösung ver.dünnt. Sodann wird

im Überschuß unter Rühren wäßrige Ammoniumcliloridlösung/eingetropft und das Gemisch mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten. Sodann werden diese Verbindungen gemäß Beispiel 3 und Beispiel 113, Methode 1, Teil A in die in Spalte III aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel Id überführt.

80988S/1 182

Beispiel

178

179

cn ο co co

180

181

182

Spalte I

1-Phenyl-S-/J 1,2,3,4-tetrahydro-6-acetoxy-1-oxo-2-naphthalenyli-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-8-/( 1, 2, 3,4-tetrahydro-6-acetoxy-1-oxo-2-naphthalenyl.)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4. 5/decan-4-on

Spalte II

1-Phenyl-8-/Ti,2,3,4-tetrahydro -5-hydroxy-1-oxo-2-naphthalenyl}-niethyl7-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on

3-Methyl-1-phenyl-8-Z11,2,-3,4-tetrahydro-β-hydroxy-1 -

oxo-2-naphthalenylj-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

Spalte III

1-Phenyl-8-/(3,4-dihydro-β-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro-JJi-. 5/decan- 4- on

3-Methyl-1 -phenyl-8-/( 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-naphtha-Ienyl)-methyl7-1,3, 8-triazaspiro,/^.. 5/decan-4-on

1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8- i-Phenyl-3-(2-propenyl)-8- 1-Phenyl-3-(2-propenyl)-8-/(1234 tthd6 /(1 ^^^tthdG /(34dihd6h

1Phenyl3(2propenyl) /(1,2,3,4- tetrahydro-6-acetoxy-1-oxo-2-naphthale-)71

iPh

/(1 ^y

hydroxy-1-oxo-2~naphthalel)thl7138ti henyl3(2propenyl)8 /(3_?4-dihydro-6-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-tiiZ45/d4

nyl)-methvl/-1,3,8-triaza- nyl)-methvl/-1,3,8-triaza- triazaspiro/4.5/decan-4-on

spiro/4,5/decan-4-on spiro/4 *27decan-4-on

1-(4-Chlorphenyl)-8- 1-(4-Chlorphenyl)-8-

Z(1,2,3,4-tetrahydro-6-acet- /(1,2,3,4-tetrahydro-6-

oxy-1-oxo-2-naphthalenyl)- hydroxy-1-oxo-2-naphthale-

methyl/-1,3,8-triazaspirb nyl)-methvl/-1,3,8-triaza-

^,5/decan-4-on . spiro/4.5/decan-4~on

1- (4-Chlorphenyl)-8-/~(3,4-dihydro-6-hydroxy-2-naphtha-1enyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on

8-/{2,3-Dihydro-5-acetoxy- 8-/^2,3-Dihydro-5-hydroxy- 8-/{5-Hydroxy-3H-inden-2-yl)-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl/-1-oxo-1H-inden-2-yl)-methyl/-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triaza-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- spiro/4<$/dece.n-^- on tsj /5,5/decan-4-on /4.5/decan-4-on O)

CD CD CD

^-, Spalte I Spalte II Spalte III

spiel , ' * ' · ~~■——————— .

1-Phenyl-8-/^6,7,8,9-tetra- 1-Phenyl-8-/(6,7,8,9-tetra- 1-Phenyl-8-/~(8,9-dihydro-2-

hydro-2-acetoxy-5-0X0-711- hydro-S-hydroxy-S-oxo-TH- hydroxy-TH-benzocyclohepten-

"benzocvclohepten-ö-yl)- bsnzocyclohepten-ö-yl)- 6-yl)-methyl/-1,5>8-triaza-

methyl7-1,3,8-triazaspiro- rnsthYly-i,Sje-triazaspiro- spiro/4.57deGan-4-on

A-5/decan-4-.on /4.5/decan-4-on

ro er» co

Beispiel 184

8-/~(6-(Trifluormethvl)-1,2, 3,4-tetrahYdro-1-oxo-2-naT3hthalenyl)- methyl7-1 -phenyl-1, 3,, 8-triazaspiro/ft-. S/decan^-on-hydrochlorid (1:1)

A) 2-/XPiifi ethylamino)-methyl·/-6- (tr if luormethyl )-3,4-dihydro-1 (2H) -naphtha!enon-hydro chip rid ,(IyI₁X

Ein Gemisch von 0,90 g 6-(Trifluormethyl)-1-tetralon, 0,42 g · Dimethylamin-hydrochlorid, 0,16 g Paraformaldehyd und 2 ml 95prozentigem Äthanol, das 0,02 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bald homogen und der Paraformaldehyd geht in Lösung. Die v/arme Lösung wird mit 15 ml Aceton verdünnt und abgekühlt. Es kristallisiert die Titelverbindung in weißen Fädeln vom F. 137 bis 138⁰C aus. Ausbeute 1,0 g.

B) 8-/(6-(Trifluormethyl)-!, 2, 3,4-tetrahydro-1-oxo_i-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1, ^, 8

Ein Gemisch von 1,0 g des in (A) erhaltenen Mannichbasenketons und 0,74 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/cLecan-4-on in 15 ml wasserfreiem Äthanol wird bis zur Lösung erwärmt. Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Es werden 0,72 g der Titelverbindung als körniger Feststoff vom F. 159 bis 162⁰C erhalten.

Beispiel 185

8-/( 6-(Trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthal enyl)-methyl7-1-phenyl-1,3 « S-triazaspiro/S.57decan-4-on

0,65 g 8-/(6-(Trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on-hydroChlorid (1:1) (vgl. Beispiel 184) werden in 10 ml Methanol aufgeschlämmt und unter Kühlung mit einer Lösung von 0,27 g Natriumborhydrid in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Stickstoff als Schutz gas gerührt, sodann mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Methylen chlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet

60988S/1 182

und eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol digeriert. Es wird die freie'Base der TitelverMndung als gelbliches Pulver vom F. 238 bis 240⁰C erhalten. Ausbeute 0,5 g.

. Beispiel 186

8-/T 3,4-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2-naphthalenyl)-methyl/-¹-phenyl-1,3 , 8-triazaspiro/4.5/decan-4-on-hydrochiorid (1:1) O, 50 g 8-/~(6-Trif luormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -hydroxy-2-naphthalenyl) -methyl/-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5-/decan-4~ on (vgl. Beispiel 185) werden anteilsweise unter kräftigem Rühren in 5 ml einer 20volumproζ entigen Lösung von Schwefelsäure in Essigsäure eingetragen. Die erhaltene braune Lösung v/ird 16 Stunden bei Raumtemperatur und unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Danach wird die Lösung abgekühlt, in Eis gegossen, mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt v/ird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die freie Base als Rohprodukt. Das Produkt wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan als La\if mittel gereinigt. Ausbeute 0,21 g farblose Nadeln vom F. 191 bis 192⁰C.

0,20 g der freien Base werden in wasserfreiem Äthanol aufgeschlämmt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther im Überschuß versetzt. Das Gemisch v/ird auf einem Dampfbad erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist, und sodann abgekühlt. Das Hydrochlorid fällt aus und wird abfiltriert. Ausbeute 0,19 g vom F. 264 bis 265⁰C.

Beispiel 187

8-/l7-Fluor-1,2,3,4-tetrahvdro-1-oxo-2-naphthalenvl)-methyl7-1-phenvl-1, ^,S-triazaspiro/^. 5-/decan-4-on A) 2-Z~(Dimethylamino)-methyl/-7-fluor-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1)

12,8 g 7-Fluor-cc-tetralon (hergestellt gemäß Bull.Soc.Chim., France, (1965),Seiten 1308 bis 1315), 7,9 g Dimethylaminhydrochlorid," 4,8 g Paraformaldehyd und 0,2 ml konzentrierte

BO988S/11S2

Salzsäure werden in 25 ml 95prozentigem Äthanol 90 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die war me Lösung mit 100 ml Aceton verdünnt. Hierbei kristallisiert das Produkt aus. Die Kristalle werden in 50 ml heißem 95prozen tigem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml Aceton verdünnt und die entstandene Fällung abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 5O⁰C während 3 bis 4 Stunden getrocknet. Ausbeute 8,1 g des Rohprodukts vom F. 175 bis 177⁰C. Die Umkristallisation von 6,0 g des Rohprodukts liefert 4,0 g der reinen Titelverbindung vom F. 181 bis 183⁰C.

B) Q-f( 7-Fluor-1_? 2,g₁4~tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1-"phenyl-1 , 3-s.8

5,0 g 2-/(Dimethylamino)-methyl7-7-fluor-3,4"d.ih-ydro»1 (2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1) und 5,85 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4~on werden in 55 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert und 15 Stunden gerührt. In das Gemisch wird Stickstoff in langsamem Strom eingeleitet. Die entstandenen Kristalle v/erden abxiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 7,7 g der Titelverbindung vom F. 162 bis 165°C.

Beispiel 188 r-1,2, ^, 4

thyl/-1-phenyl-1, ,3,8-triazaspiroZ^ · 57d.ecan-4-on

Eine Lösung von 11,0 g 8~/^7-Fluor~1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2~ naphthalenyl)-methyl7~1-phenyl-1,3>8-triazaspiro/4^g/decan~4-on (vgl. Beispiel 187) in 240 ml Methanol wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 20 Minuten mit 6,6 Äquivalenten Natriumborhydrid in 58 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 48 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch rait 400 ml Eiswasser verdünnt, 30 Minuten gerührt und die entstandene Fällung abfiltriert und bei 80⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 6,9 g der Titelverbindung vom F. 210 bis 212°C. Das FiItrat wird mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrak wird eingedampft. Es werden weitere 4,3 g der rohen Titelverbindung erhalten.

6098 8 5/1182

5,0g 8-/^7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/Ä·. |j7decan-4-on werden anteilsweise in 29 ml einer 20volumproζentigen Lösung von Schwefelsäure in Essigsäure eingetragen. Das Geraisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und hierauf in 400 ml Eiswasser gegossen. Die entstandene Suspension wird 10 Minuten gerührt und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das entstandene kautschukartige Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlor-idextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 4,1 g der freien Base der Titelverbindung.

Die rohe, freie Base wird in 100 ml heißem Äthylacetat gelöst, · die Lösung abgekühlt, mit 3»4 ml (1,2 Äquivalenten) einer 3,3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und 16 Stunden gerührt. Hierauf wird die Suspension 5 bis 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und noch heiß filtriert. Das rohe Hydrochlorid wird in 400 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf 200 ml eingedampft. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert die Titelverbindung aus. Ausbeute 1,57 g vom F. 268 bis 269⁰C.

B e i s ρ i e 1 189

phenyl-1,3»8~triazaspirοβν±57ο.βcan-4-on-hydrochlorid (1:1)

■ti I IHl Il I Mil H IIIMBBWMiaHlilWMtlll« Γι IIMI III IHII »I MIPHlHMl ||l I Il ■ — nTiTVlWll ΐΓΠΐΐΕ WII Hill **>ΛΛ· I I I»lMW ' I Wl "llH * I ■■ IIP I — ■» MBlH■—» U I ————>Mi I l»^Pi I ^ 1

^A) 7-.f^9W^rß>^M^7l^^Ih9h^^Q^^"'^*4-dihydro»1 (2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1 % 1)

15,0 g 7-Chlor-a-tetralon, 8,75 g Dimethylamin-hydrochlorid, 3,25 g Paraformaldehyd und 17,5 ml 95prozentiges Äthanol, das 0,2 ml konzentrierte Salzsäure enthält, werden 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die warme Lösung wird in einen Weithalskolben überführt, mit 200 ml Aceton verdünnt und mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 10,7 g der Titelverbindung vom F. 169 bis 170⁰C.

'609885/1162

B) 8-/Ty-Chlor-I ,2, 3^-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalenvl)-methvl/-1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro/4. 5/decan~4-on

9,0g 7-Chlor-2-/{dimethylamino)-methyl7-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1), 7,6 g 1 -Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on und 200 ml wasserfreies Äthanol werden auf einem Dampfbad erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Ausbeute 10,9 g der Titelverbindung vom F. 161 bis 163°C.

C) 8-/(7-Chlor-1, 2,3,4-tetrahydro-i-oxi-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro/Ä-. ^JaecBH-k- on-hydro chlorid (1:1)

Eine Aufschlämmung von 10,0 g 8-/"(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1 oxo-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro,/4.57 decan-4-on in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther im Überschuß versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert. Ausbeute 10,1 g vom F. 187 bis 190⁰C. Die Verbindung verfestigt sich und schmilzt erneut bei 260 bis 262°C.

Beispiel 190

trans-8-/(7-Chlpr-1,2,3Λ-tetrahydro-1-hydroxv-2-naphthalenyl)~ methylol-phenyl-1, 3< 8-triazaspiro/4.5/decan_r4-pn

Eine Lösung von 9,0 g 8-/"(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1 -oxo-2-naphthalenyl)~methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4»onhydroclilorid (1:1) (vgl. Beispiel 189) in 200-ml Methanol wird mit einer Lösung von 3,7 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser tropfenweise und unter Eiskühlung versetzt. Sodann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol- digeriert. Ausbeute 6,4 g der Titelverbindung vom F. 248 bis 249°C.

6098SS/1182

Beispiel 191

8-/(7-ChIOr- , 4-dihvdro~2-naphthalenyl)-methyl/-1 -phenyl-1,3, B triazaspirp/4.^decan^-on-hydrpchlprid ,0.»1 ■). A)" 8-R7-Chlpr-3, 4-dihydro-2-naphthalenyl)-methyl·?-1 -phenyl-

4,0 g trans-8~/j[7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro~1 -hydroxy-2-naphthalenyl) -methyl/-1 -phenyl-1,3,8«triazaspiro/4. 57decan-4-on (vgl. Beispiel 190) werden anteilsweise in 25 ml einer 20volumprozentigen Lösung von Schwefelsäure in Essigsäure eingetragen. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Danach wird die Lösung 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, hierauf abgekühlt, in 200 g Eis gegossen und mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 2,3 g rohe Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol werden 1,6g der Titelverbindung vom F. 191 bis 192⁰C erhalten.

B) 8-/77«

1_{T t}5_T 8-triazas-piroß\. ^Zdecan-^-on-hydrochloria (1:1)

Eine Lösung von 1,6 g 8-/i7-Ghlor-3,4-dihydro-2-riaphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on in 100 ml wasserfreiem Äthanol werden mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther im Überschuß versetzt. Das Hydrochlorid kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung vom F. 274 bis 275°C

Beispiel 192

1-Phenyl-8-/T1,2,5Λ-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl7°1, 3, 8-triazaspiro/4.s7decan-4-on-hydrochlorid

A) 2- Π Dimethylamine)) -methyl?- 3,4- dihydro- 6,7- dimethyl- 1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1).

Ein Gemisch von 10,0 g 6,7-Dimethyl-ct-tetralon, 6,0 g Dimethylamin-hydrochlorid, 2,2 g Paraformaldehyd und 12 ml 95prozenti-

6098S6/1182

gem Äthanol, das 0,15 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird 3 Stunden auf einem Dampfbad .erhitzt. Nach etwa 15minütigem Erhitzen werden weitere 20 ml 95prozentiges Äthanol zugegeben. 'Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Ausbeute 11,5 g der Titelverbindung vom F. 204 bis 205⁰C.

B) 1-Phenyl-8- β 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-oxo-2- naphthalenyl)-methyl/-1 < 3 , 8-triazaspiro/4.57decan-4-on

Ein Gemisch von 14,0 g 2-Z(Dimethylamino)-methyJL/-3,4-dihydro-6,7-dimethyl-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid, 13»1 g 92prozentig reines 1-Phenyl-1^,ö-triazaspiro/i-.S/decan-^-on und 250 ml wasserfreies Äthanol werden 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und weitere 14 Stunden kräftig gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Ausbeute 17»6 g der Titelverbindung vom F. 182 bis 183⁰C.

C) 1-Phenyl-8-ZIi,2,3Λ-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-oxo-2-naphthalenvl)-methvl7-1, 3* 8-triazaspiro/4.

hydrochlorid (1:1)

Eine Aufschlämmung von 15,0 g 1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl~1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro /4.5/decan-4-on in 150 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung 'von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Ausbeute 14,7 g-der Titelverbindung vom F. 260 bis 262⁰C.

Beispiel 193

trans-1-Phenvl-8-/~(1,2,3,4- tetrahydro- 6, 7- dimethyl-1 -hydroxy- 2-naphtha^enyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/^. 5./decan-4-on

Eine Aufschlämmung von 9,0 g 1-Phenyl-8-/(1,2₅3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro /^.i^decan-4-on-hydrochlorid (lsi) (vgl. Beispiel I92) in 200 ml Methanol wird tropfenweise und unter Eiskühlung mit

6098SS/1 182

-ID-

einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 40 ml Wasser versetzt. Sodann wird das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit wasserfreiem Äthanol digeriert. Ausbeute 6,6 g der Titelverbindung vom F. 232 bis 233⁰C.

Beispiel 194

B-/X 3 ♦4-Dihydro-6,7-dimethvl-2-naphthalenyl)-methyl·/-1-phenyl-1,3, B-triazaspiro^. 57decan-4-on-hyd_irochlorid (1:1)

A) 8- /X 3,4-Dihydro-6,7~dimethvl-2-naphthalenyl)-methvl7-1-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro/4.s7decan-4-on

4,0 g trans-1-Phenyl-8-/{i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-1-hydroxy-2~naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on (vgl. Beispiel 193) v/erden anteilsweise in 25 ml einer 20volumproζentigen Lösung von Schwefelsäure in Essigsäure eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Danach wird die Lösung 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, .abgekühlt, in 200 g Eis gegossen und mit festem Natriumbicarbonat alkalisch · gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 2,7 g rohe Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol v/erden 2,1 g der reinen Verbindung vom F. 227 bis 228⁰C erhalten.

B) 8- R 3,4-Dihydro-6,7-dimethyl-2-naphthalenyl)-methyl7-1-phenyl-1 ,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on-hvdrochlorid (1:1)

Eine Lösung von 2,1 g Q-ß,3,4-Dihydro-6,7-dimethyl-2-naphthalenyl) -methyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.s/decan-4-on in 100 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther im Überschuß versetzt. Das rohe Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Methanol umkristaliisiert. Ausbeute 2,1 g vom F. 276 bis 277⁰C

609885/1 162

Beispiel 195

1 - Phenyl-8-/(1, 2. 5,4- tetrahydro·- 7-methoxv-1-oxo-2~naphthal· _ι βnvl)-methyl7-1, 3, 8-triazaspiro/4. 57decan~4-on-hvdrochlorid (1; 1)

A) 2-ZZDimethylamino)-methyl/-5,4-dihydro-7-methoxv-1(2H)-na-phthalenon-hydrochlorid (1:1)

Gemäß Beispiel 187 A, jedoch unter Verwendung von 7-Methoxy-atetralon, wird die TitelverMndung erhalten.

B) 1-Phenyl-8-/(1,2,5,4-tetrahydro-7-methoxy-1 -oxo-2-naphthalenyl)-methyl7°1 , 3, e-triazaspiro/4. fi/decan-4-on

Ein Gemisch von 15,0 g 2-/(Dimethylamino)-methyl7-3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1), 13,0 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on und 250 ml wasserfreiem Äthanol wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Ausbeute 16,7 g der TitelverMndung.

C) 1-Phenvl-8-ΖΤ1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxv-1-oxo-2-naphthal- enyl)-methyl7-1, 3, S-triazaspiro/Ä-. 5/decan-4-on~hydiOchlorid

dip

Eine Aufschlämmung von 1-Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on in wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in geringem Überschuß versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und die auskristallisierte Titelverbindung abfiltriert. F. 198 bis 200⁰C.

Beispiel .196

trans-1 -Phenvl-8-Z11,2,3,4-tetrahydro-1 -hydroxy-7-methoxy-» 2-naphthalenyl )-methvl/-1, 3,8-triazaspiro/4.5-/decan-4-on

Eine Aufschlämmung von 10,0 g 1-Phenyl-8-/^1,2,3,4-.tetrahydro-7-methoxy-1-oxo-2-naphthalenyl)-methyl/-1 ,3,8-triazaspiro/5. decan-4-on-hydrochlorid (1:1) (vgl~. Beispiel 195) in 150 ml Methanol wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser ver-

6 09885/1162

setzt. Hierauf wird das Gemisch 60 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit wasserfreiem Äthanol digeriert. Ausbeute 8,1 g der Titelverbindung vom F. 216 bis 21S⁰C.

Beispiel 197

8-/(5,4~Dihydro-7-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenvl-

· · ^decan-4-on-hydrochlorid

A) 8-/^j_A 4-Dihvdro-7-methoxy-2-naphthalenyl)-methvl7-1-phenyl-1, 5 t 8~triazaspiro/4.57decan-»4-pn

5,0g trans-1 -Phenyl-8-/(1,2,3,4-tetrahydro-1 ~hydroxy-7-methoxy-2-naphthalenyl)-methyl7-1,3,8-triazaspiro/4. s7decan-4-on (vgl. Beispiel 196) werden anteilsweise in 25 ml einer 20volumprozentigen Lösung von Schwefelsäure in Essigsäure eingetragen. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß- gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Hierauf wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit einem Gemisch gleicher Volumteile wasserfreiem Äthanol und Diäthyläther digeriert. Ausbeute 3,0 g der Titelverbindung vom F. 184 bis 186⁰G.

B) Q-ß. 3,4~Dihvdro-7-methoxv-2-naphthalenyl)-methyl7-1 -»phenyl-1,3,8-triazaspiro/4~. li/decan-4-on-hydrochloric! (1:1)

Eine Aufschlämmung von 2,1 g 8-/l3,4-Dihydro-7-methoxy-2-naphthalenyl) -methylT-1 -phenyl-1,3,8-tr iazaspir Oy/4.57decan-4- on in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther im Überschuß versetzt und im Kühlschrank stehengelassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g der Titelverbindung vom F. 254 bis 256⁰C.

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- Yb -

Beispiel 198

8- (1 H-Inden-2-ylmethyl)-1 -phenyl-1,5,8-triazaspiro Ik . S7decan-4-on-hvarochlorid (1:1)

A) Inden-2-carbonsäure

Eine Lösung von -35,4 g Chlorsulfonylisocyanat in 75 ml Diäthyläther wird unter Rühren mit 29,0 g Inden versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde kräftig gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert und mit einem 1:1-Gemisch von Diäthyläther und Cyclohexan gewaschen. Ausbeute 48,2 g Produkt vom F. 85 bis 88°C. 35?0 g dieses Produkts werden unter Kühlen anteilsweise in 50 ml Wasser eingetragen, sodann mit 75 ml 6 η Salzsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die auskristallisierte Titelverbindung abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 15,1 g der Titelverbindung vom F. 229 bis 235°C

B) 8-(1H-Inden-2-ylcarbonyl)-1 -phenyl-1,3,8-triazaspirp/4.%7-decan-4-on

Eine Lösung von 12,8 g Inden-2-carbonsäure in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 0?C abgekühlt, mit 40 Tropfen N-Methylmorpholin, 12 ml Triäthylamin und 8,6 g Chlorameisensäureäthylester versetzt und 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Suspension von 20,0 g 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-4-on in. 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das FiItrat eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das Rohprodukt.

C) 8- (1H-Inden-2-ylmeth.yl)-1 -phenyl-1,3, _? 8-triazaspiro^. 5/decan-4-on

Eine Lösung von 11,4 g des rohen 8-(1H-Inden-2~ylcarbonyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro^.57decan-4-on in 250 ml wasserfreiem

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Pyridin wird mit 6,0 g Natriumborhydrid versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß und unter■Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Danach wird die Pyridinlösung abgekühlt, in 2 Liter
Eiswasser gegossen, 1 Stunde gerührt und die Fällung abfiltriert. Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Es hinterbleibt ein Feststoff, der ein Gemisch von Verbindungen darstellt. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel und mit Äthylacetat als Laufmittel sowie durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit einem 4:1-Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 1,3g der Titelverbindung vom F. 184 bis 186⁰C erhalten.

D) 8- (1H-Inden-2-vlmethvl)-1 -phenyl-1,3,8-triazasT)iro/4. 57 decan-4-on-hy_drochlorid (1:1)

Eine Lösung von 1,2 g 8-(iH-Inden-2-ylmethyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/i. 57decan-4-on in 100 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 1,2 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Nach dem Abkühlen fällt das rohe Hydrochlorid aus, das aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert
wird. Ausbeute 1,1 g der Titelverbindung vom F. 264 bis
266⁰C.

809S8B/1 1

Claims

Patentan sprüche

f/j 1,3,8-Triazaspiro^.57decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel

(Ia)

OH

(R₁

(Ib)

(Ic)

(Id)

(R₁)

I'm

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, Rp ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest oder einen Alkenylrest mit 2 Ms 4 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkylrest und R^ eine Formyloxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und η den Viert 0, 1 oder 2 hat, und vrobei sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste 1 bis 10 Kohlenstoff atome enthalten und die Alkanoyloxygrupp© 1 bis 11 ICoMenstöffatome enthält _s tand ilsr© Salze mit Sä

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2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

OH
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

OR

(R₁)

I'm
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

I'm
6. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen η den Wert 0 hat.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen η den Wert 1 hat.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen η den Wert 2 hat.

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9. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen m den Wert 1 hat.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen m den Wert 2 hat und R-| einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R£ und R* Wasser-¹stoffatome bedeuten. .
12. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest bedeutet.
13. 8-/(7-Chlor-3,4-dihydro-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/zr.5/decan-4-on und seine Salze mit Säuren.
14. 8-/(3,4-Dihydro-2-naphthalenyl)-methyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-4-on und seine Salze mit Säuren.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

O oder

(II) (III)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

nach Mannich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib umsetzt und diese Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic verestert oder die Verbindung der allgemeinen

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Formel Id dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Id

(Id)

R.

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R-* ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkylrest bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert O, 1 oder 2 hat, und wobei sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste 1 bis 10 Kohlenstoff atome enthalten und die Alkanoyloxygruppe 1 bis 11 Kohlenstoff atome enthält, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(R_n)

.Vm

(VI)

2'n

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.

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17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id .

R.

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Trifluormethylgruppe und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert O, 1 oder 2 hat, und sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkanoyloxygruppe 1 bis 11 Kohlenstoffatome enthält, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der Rc eine Carbamoylgruppe bedeutet, mit Formamid cyclisiert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id

(Id)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine. Hydroxyl-Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Trifluormethylgruppe und R,

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ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert O, 1 oder 2 hat, und sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste 1 "bis

10 Kohlenstoff a tome enthalten und die Alkanoyloxy gruppe 1 bis

11 Kohlenstoffatome enthält, und ihrer Salze'mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

(R₁)

I'm

OtJ

(X)

2^;n

mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt ·
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id " .

(Id)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkyl thioreste 1 bis 10 Kohlenstoff a tome enthalten und die Alkanoyloxygruppe 1 bis 11 Kohlenstoffatome enthält, tind ihrer.. Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV " ·

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(R₁)

I'm

(XIV)

reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
20. Arzneimittel mit neuroleptischer Wirkung,. enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 14.

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