NO762447L - - Google Patents

Info

Publication number
NO762447L
NO762447L NO762447A NO762447A NO762447L NO 762447 L NO762447 L NO 762447L NO 762447 A NO762447 A NO 762447A NO 762447 A NO762447 A NO 762447A NO 762447 L NO762447 L NO 762447L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
phenyl
naphthalenyl
triazaspiro
Prior art date
Application number
NO762447A
Other languages
English (en)
Inventor
B R Vogt
D A Cullison
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO762447L publication Critical patent/NO762447L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av 1,3,8-triazasplro[ 4, 5] dekan- 4- on- derivater"
Forbindelser med strukturenz
bg de farmasøytisk akseptable saltene derav har nyttig fysiologisk aktivitet. I formel I og gjennom hele søknaden er symbolene som angitt nedenfor: R^kan være hydrogen, halogen, hydroksy, alkanoyloksy, alkoksy, alkyltio, alkyl eller trifluormetyl,
R 2 kan være hydrogen, alkyl eller alkenyl,
Rg kan være hydrogen, halogen eller alkyl,
R^kan være formyloksy eller alkanoyloksy,
m er 1 eller 2 og
n er 0, 1 eller 2.
Uttrykket "alkyl" slik det anvendes i søknaden, betyr en
rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Uttrykkene "alkoksy" og "alkyltio" slik de anvendes i hele søknaden, betyr grupper med formelen Y-0- og Y-S-, respektive,
hvor Y er alkyl som definert ovenfor.
Uttrykket "alkenyl" slik det anvendes i hele søknaden, betyr en hydrokarbongruppe med 2 til 4 karbonatomer og som inneholder en enkelt karbon-til-karbon-dobbeltbinding.
Uttrykket "alkanoyloksy" slik det anvendes i hele søknaden, betyr en gruppe med formelen
hvor Z er alkyl med 1 til 10
karbonatomer.
Uttrykket "halogen" slik det anvendes 1 hele søknaden,
betyr fluor, klor, brom og jod. Fluor, klor og brom er de fore-trukne halogener.
Forbindelsene med formlene Ia, Ib, Ic og Ic og de farma-søytisk akseptable saltene derav er fysiologisk aktive substanser som har nyttig sentralnervedsystemberoligende og neuroleptisk aktivitet. De kan anvendes som hovedberoligende middel ved behandling av pattedyr som f.eks. rotter, hunder, aper osv. For dette formål kan disse forbindelser innblandes i en konvensjonell doseringsform som f.eks. tabletter, kapsel, injeksjonspreparat eller lignende, sammen med det nødvendige bærermateriale, bindemiddel, smøremiddel, buffer eller lignende, for oral eller parenteral administrering i enkle eller oppdelte doser på ca. 0,5 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis ca. 3 til 15 mg/kg, to til fire ganger daglig.
Den neuroleptiske aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustreres ved éeres evne til å minske skyhetsopptreden hos rotter og aper ifølge fremgangsmåter lik den som er beskrevet av Tenen [kfr.Psychon. Sei., 6, 407-408 (1966)].
Forbindelsene med formel Ia kan fremstilles ved å bruke som startmaterialer forbindelser med formel II:
Ved å bruke den velkjente Mannich-reaksjonen kan en forbindelse med formel II omsettes med et dialkylamin (fortrinnsvis i form av dets hydrohalogenidsalt) og formaldehyd eller paraformaldehyd, slik at det oppnås eli Mannich-base-keton med formel III:
Reaksjon mellom et Mannich-base-keton-mellomprodukt med formel III (fortrinnsvis i form av dets hydrohalogenidsalt) og en forbindelse med strukturen IV:
gir en forbindelse med formel Ia.
Reaksjonen kan foregå i et organisk løsningsmiddel, som f.eks. etanol, ved en temperatur av 0 til lOO^C i 1 time til 72 timer.
Alternativt kan forbindelsene med formel Ia fremstilles i en enkelttrinns Mannich-reaksjon ved å omsette en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV (fortrinnsvis i form av dens hydrohalogenidsalt) og formaldehyd eller paraformaldehyd.
Forbindelsene med formel Ia er, i tillegg til at de har de ovenfor beskrevne farmasøytiske aktiviteter, nyttige mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formler Ib, Ic og Id.
1-okso-forbindelsene av formel Ia kan reduseres selektivt (kjemisk eller ved katalytiske midler) slik at de danner den tilsvarende 1-hydroksy-forbindelse med formel Ib. Eksempler på reduksjonsfremgangsmåter er reaksjonen mellom en forbindelse med formel Ia (eller dens hydrohalogenidsalt) og natriumborhydrid i en lavere alkanol som løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann. En annen fremgangsmåte omfatter å omsette en forbindelse med formel Ia (eller dens hydrohalogenidsalt) med gassformlg hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium- eller platinaoksyd, eventuelt i nærvær av ferriklorid, i et løsningsmiddel, f.eks. vann, en lavere alkanol eller en eter som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan.
Andre kjemiske reduksjonsmidler som kan brukes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter litium-triaikylborhydrider og dialkylboraner.
Forbindelsene med formel I b er, i tillegg til at de har de ovenfor beskrevne farmasøytiske aktiviteter, nyttige mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formlene Ic og Id.
1-hydroksyforbindelsene med formel Ib kan omdannes til estrene med formel Ic ved reaksjon med passende syre, acylhalogenid eller syreanhydrid.
1-hydroksyforbindelsene med formel Ib kan også omdannes til forbindelser med formel Id ved dehydrering i nærvær av en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller svovelsyre eller en sterk organisk syre som f.eks* p-toluensulfon- eller metansulfonsyre, eller ved andre metoder som er kjente for fagmannen (kfr. "Survey of Organic Syntheses", C. A. Buehler og D. E. Pearson, Wiley-Interscience, New York, 1970, sidene 71-75). Dehydreringsreaksjonen kan eksempel-vis utføres med svovelsyre i nærvær av et organisk løsningsmiddel som f.eks. eddiksyre ved en temperatur fra 0 til 100°C i 0,5 til 48 timer.
En alternativ fremgangsmåte for oppnåelse av forbindelser med formel Id anvender som startmateriale forbindelser med formel V:
hvor R^fortrinnsvis er annet enn hydroksy.
Omsetning av forbindelser med formel V med paraformaldehyd og hydrobromsyre eller, fortrinnsvis, saltsyre, gir en forbindelse med formel VI:
hvor X er brom eller klor. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur på 40 til 160°C i 0,5 time til 48 timer. Reaksjon meilom dihydroforbindelsen med formel VI og en forbindelse med formel IV gir en forbindelse med formel Id. Reaksjonen kan foregå i nærvær av en hydrogenhalogenidakseptor som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat 1 et organisk løsningsmiddel under en inert gass som f.eks. nitrogen. Reaksjonen utføres ved fra ca. O til ca. 200°C, fortrinnsvis fra ca. 50 til ca. 150°C inntil det oppnås en betydelig mengde sluttprodukt, typisk fra ca. 0,5 til ca. 72 timer, fortrinnsvis
fra ca. 1 til ca. 24 timer.
Typiske organiske løsningsmidler som kan anvendes i den ovenstående reaksjon omfatter alkanoler med 1-5 karbonatomer som f.eks. metanol, etanol, t-butanol, n-butanol og lignende, etere med 4-12 karbonatomer, som f.eks. etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, difenyleter, 1,2-dimetoksyetan og lignende, aromatiske hydrokarboner med 6-10 karbonatomer som f.eks. benzen, toluén, xylen og lignende, di-, tri- e$ tetraklorhydrokarboner med 1-4 karbonatomer som f.eks. metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrakloretan og lignende, N,N-dialkylformamider og N,N-dialkyl-alkanoylamider hvor alkyl- og alkanoylradikalene har 1-4 karbonatomer som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende, dialkylsulfoksyder med 3-5 karbonatomer som f.eks. dimetylsulfoksyd og lignende, heksametylfosfortriamid og dialkylketoner med 3-9 karbonatomer som f.eks. aceton, metyletylketon og lignende.
Dihydroforbindelsen med formel VI kan også omsettes med et disubstituert piperidin med formelen VII: hvor R& er cyano eller karbamoyl slik at det oppnås en forbindelse med formel VIII:
ved å anvende samme betingelser og reagenser som i foregående reaksjon.
En annen syntese av forbindelser med formel VIII starter med reaksjonen mellom forbindelser med formel VI og 4-piperidon
- I
eller dets hydrat eller 4-hydroksy-alkalimetallsulfittderivater slik at følgende forbindelse IX oppnåst
hvor R6er hydroksy og Ry er hydroksy eller alkalimetallsulfitt eller Rg og R^aatt sammen er en ketogruppe. Oe samme betingelser og reagenser som ovenfor anvendes her.
Forbindelser med formel IX kan omsettes med et substituert anilin som har en substituent som definert for Rg, og et alkali-metallcyanid slik at det oppnås en forbindelse med formel VIII
hvor Rg er cyano. Reaksjonen kan foregå i et vandig organisk løsnings-middel som f.eks. vandig etanol, ved en temperatur på 0 til 100°C i 1 time til 72 timer. Forbindelser méd formel VTII hvor Rg er cyano kan hydrolyseres, fortrinnsvis med syre, slik at det oppnås en forbindelse med formel VIII hvor Rg er karbamoyl. Typiske syrer som kan anvendes for hydrolysereaksjonen, er sterke, vandige, uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, fosfor- eller svovelsyre. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur fra 25 til 150°C i 0,4 time til 48 timer. Forbindelser méd formel VIII hvor Rj er karbamoyl kan cykliseres ved behandling med formamid, i eventuelt nærvær av en uorganisk syre som f.eks. svovelsyre, slik at det oppnås en forbindelse med formel Id hvorR2er hydrogen. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur fra 50 til 200°C i 0,5 time til 48 timer.
En annen fremgangsmåte for oppnåelse av forbindelser med formel Id hvor R^ ikke er alkanoyloksy og R2er hydrogen, omfatter omsetning av forbindelser med formel VTII hvor R&er karbamoyl, med et trialkoksymetan som f.eks. trietoksy- eller trimetoksymetan, slik at det oppnås forbindelser med formel X:
Reaksjonen kan foregå i et organisk løsningsmiddel som f.eks. toluen i nærvær av eddiksyre ved en temperatur fra 50 til 150°C i 0,5 time til 72 timer.
Forbindelsene med formel X kan reduseres med blandede metallhydrider som f.eks. litiumaluminiumhyrlrid eller natriura-aluminiurohydrld slik at det oppnås et produkt med formel Id hvor R^er annet enn alkanoyloksy og R2er hydrogen. Reaksjonen kan foregå i et organisk løsningsmiddel som f.eks. benzen og tetrahydrofuran ved en temperatur fra 25°C til tilbakeløp fra 0,5 time til 48 timer.
En annen fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel Id hvorR2er hydrogen anvender forbindelsene med formel III som startmaterlale som omsettes (fortrinnsvis i form av hydrohalogenidsaltet) med forbindelser med formel VII hvor R5er cyano eller karbamoyl slik at det oppnås forbindelser med formel XI:
Reaksjonen kan foregå i et organisk løsningsmiddel som f«eks. etanol ved en temperatur fra 0 til 100°C i 1 time til 72 timer.
1-okso-forbindelser med formel XI reduseres selektivt (kjemisk eller ved katalytiske midler) slik at det dannes tilsvarende 1-hydroksyforbindelser med formel XII:
Eksempel på reduksjonsfremgangsmåter er reaksjonen mellom en forbindelse med formel XI (eller dens hydrohalogenidsalt) og natriumborhydrid i en lavere alkanol som løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann. En annen fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formel XI (eller dens hydrohalogenidsalt) med gass-formig hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium- eller platinaoksyd, eventuelt i nærvær av ferriklorid, i et løsningsmiddel, f.eks. vann, en lavere alkanol eller en eter som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan.
Andre kjemiske reduksjonsmidler som kan anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter litium-trialkylborhydrider og dialkylboraner.
Forbindelser med formel XII hvor R5er cyano kan hydrolyseres, fortrinnsvis med syre, slik at det oppnås en forbindelse med formel VIII hvor Rg er karbamoyl. Typiske syrer omfatter sterke, vandige uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, fosfor- eller svovelsyre. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur fra 25 til 150°C i 0,4 time til 48 timer.
Forbindelser med formel XII hvor R5er kabamoyl kan sykliseres ved behandling med formamid i eventuelt nærvær av,en uorganisk syre som f.eks. svovelsyre slik at det oppnås en forbindelse med formel I hvor R2 er hydrogen. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur av 50:til 200°C fra 0,5 time til 48 timer.
En alternativ metode for oppnåelse av forbindelser med formel Id omfatter først å karboksylere en forbindelse med formel V slik at det oppnås en forbindelse med formel XIII: Eksempel på karboksylerlngsfremgangsmåter er reaksjonen mellom et olefin med formel V og et halogensulfonylisocyanat, fulgt av behandling med en syre, fortrinnsvis en mineralsyre som f.eks. saltsyre.
Syren med forråe 1 XIII kan omdannes til et amid med formel XIV:
ved først å omsette det med en organisk base (f.eks. trietylamin) og et alkylhalogenformiat slik at det oppnås et blandet anhydrid og så omsetning av det blandede anhydrid med en forbindelse med formel IV.
Reduksjon av et amid med formel XIV, fortrinnsvis med natriumborhydrid, gir. en forbindelse med formel Id. Reduksjonen kan foregå i nærvær av en organisk base, f.eks. pyridin.
En alternativ og foretrukket fremgangsmåte for oppnåelse av forbindelser med formel Ia, Ib og Id hvor R^er hydroksy, er hydrolyse av tilsvarende alkanoyloksyderivater.
Startketonene med formel II er kjente eller kan syntetiseres ved velkjente metoder for fagmannen [kfr. J. Amer. Chem. Soc, 89, 386 (1967), Can. J. Chem., 48, 1842 (1970), J. Chem. Soo. (c), 183
(1969), J. Med. Chem., 14, 90 (1971)].
Start-spiropiperidiner med formel IV er kjente eller kan syntetiseres ved metoder som beskrevet i US patent 3.155.670 til Hanssen.
Startolefinene med formel V er kjente eller kan syntetiseres ved mange metoder, som f.eks. omsetning av aryl-sulfonylhydrazoner med formel XV:
hvor R^kan Være hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, alkyltio, alkyl eller txifluormetyl og R^kan være hydrogen eller alkyl, med alkyl-litiumforbindelser med formel XVI»
Rg - Li XVI
hvor Rg er en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer. Reaksjonen kan foregå i et organisk løsningsmiddel som f.eks. dietyéeter, tétrahydrofuranj,dekalin, heksan eller benzen ved en temperatur på -70° eller like over frysepunktet for reaksjonsblandingen, til 100°C fra 0,5 time til 48 timer [kfr. J. Am. Chem. Soc, 90, 4762 (1968) og henvisninger sitert der].
Andre metoder for syntese av olefiner med formel V er også kjent [kfr. Chem. Listy, 52, 353 (1958), J. Chem. Soc, 327 (1947), J. Am. Chem. Soc. 77, 601 (1955), Dokl. Akad. Nank. Belorussk. SSR, 5, 109 (1961), Ann. 576, 182 (1952), US patent 3.393.247, US patotøt 3.278.620, Ber., 96, 2730 (1963), Zhur, Obschei Khim, 27, 83 (1957), Ann, 540, 157 (1939) blant andre].
Hydrazonene med formel XV er kjente og kan fremstilles ved omsetning av ketoner aed formel II med substituerte hydraziner med formel XVII:
ifølge standardfremgangsmåter [kfr. "The Systematic Identification
of Organic Compounds", av R. L. Shriner, R. C. Fuson og D. Y. Curtin, 4de utg., John Wiley & Sons, Inc,, New York, 1959, s. 214ff og henvisninger sitert deri].
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter gir forbindelser med formlene Ia, Ib, Ic og Id i form av deres fri base eller hydrohalogenidsalt. Det stabile hydrohalogenidsaltet kan lett nøytraliseres slik at det oppnås den frie basen. Den frie båsen kan om ønsket og om den er stabil overfor den spesielle syren, omdannes til andre farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved reaksjon enten med en uorganisk eller organisk 3yre. Eksempler på syrer er svovel-, salpeter-, fosfor-, bor-, eddik-, vin-, maleln-, sitron-, rav-, benzoe-, askorbin-, salicyl-, metansulfon-, benzensulfon-, toluensulfonsyre og lignende.
Forbindelsene med formel Ia inneholder minst et asymmetrisk karbonatom (karbonatomet som [l-aryl-lr3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on]-metylgruppen er festet til). De foreligger som d,l-racemiske blandinger.
Forbindelsene med formlene Ib og Ic inneholder minst to asymmetriske karbonatomer (karbonatomet til hvilket hydroksyl- eller OR^-gruppen er festet og karbonatomet til hvilket [l-aryl-1,3,8-tråazaspiro[4,5]dekan-4-on]-metylgruppen er festet). De er istand til å eksistere som minst fire optisk aktive former eller som minst to d,l-racemiske blandinger, dvs. d,l-former" av trans- og cis-diastereomerene.
Forbindelsene med formlene Ib og Ic eksisterer som blandinger av diastereomere og som racemiske blandinger. De kan skilles i cis-og trans-isomere ved metoder som er vel kjent på området, f.ekk. fraksjonert krystallisasjon og/eller kromatografi. I tillegg, slik det illustreres av eksemplene, gjør regulering av reaksjonsbetingelsene under reduksjon av et Mannich-base-keton med formel Ia det mulig å fremstille enten cis- eller trans-diastereomeren. De racemiske blandingene kan likeledes oppdeles i enantioinarer ved å anvende vel kjente fremgangsmåter, f ..eks. fraksjonert krystallisasjon av d-eller 1-tartrater, -maleater, -mandelater, -N-acetylfenylalaninater eller -kamfersulfonater, og gjennomdannelse av de diastereomere saltene til de frie enantiomerene.
Forbindelser med formler Ia, Ib, Ic og Id hvor n er 1 og
R. er hydrogen eller 7-klor er foretrukket.
Forbindelser med formler Ia, Ib, Ic og Id hvor R2er hydrogen er foretrukket.
Forbindelser med formel I hvor R3er hydrogen, er foretrukket. Ennvidere er forbindelser hvor n er 1, m er 1, R^er alkyl eller halogen og hvorR^er i 6- eller 7-stilling, foretrukket. I tillegg er det foretrukket at R^er alkoksy eller alkyl, R^-gruppene er i 5- eller 6-stillinger når n er 0 og i 6- og 7-stillingene når n er 1, og n er 0 eller 1, når m er 2.
Følgende eksempler er spesielle utførelsesformer av fore-liggende oppfinnelse.
Eksempel 1
1- fenyl- 8- [( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- ok30- 2-. naf talenyl) metyl] - 1, 3, 8-triaaaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
A. 2-[( dietylamino) metyl]- 3, 4- dihydro- l( 2H)- naftalenon- hydroklorid ( 1:1)
a-tetralon (292 g), dietylaminhydroklorid (240 g) og 37%ig vandig formaldehyd (220 g) kombineres og oppvarmes på et dampbad med omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 25°C og vaskes med tre 120 ml porsjoner eter. Det vandige sklktet gjøres alkalisk med konsentrert ammoniumklorid og ekstraheres med kloroform. Kloroformen fjernes under vakuum og resten tas opp i eter. Den resulterende løsning behandles med overskudd eterisk hydrogenklorid og det dannes en uløselig gummi. Eteren dekanteres og gummien skrapes gjentagne ganger mot veggen i begerglasset for å starte en langsom kryfeaallisering. Massen får stå over natten, og i løpet av denne tiden er krystallisasjonen fullstendig. Den resulterende faste masse pulveriseres og vaskes med en minimal mengde etanol. Blandingen filtreres og filterkaken omrøres langsomt i eter. Det faste materialet avfUtreres og tørkes i 4 timer ved 25°C (0,1 mm kvikksølv) slik at det oppnås 200 g av tittelforbindelsen som begynner å smelte et sted mellom 127 til 135°C avhengig av oppvarmnings-graden.
B. 1- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4' »tetrahydro- l- okso- 2- naf talenyl) metyl]-1, 3, 8- triaaaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
2-[ (dietylaiaino) metyl]-3,4-dihydro-l (2H)-naf talenon-hydroklorid (6,93 g) og l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (6,0 g) oppløses i 75 ml metanol ved kort oppvarmning, fulgt av om-røring ved romtemperatur i 16 timer. Det resulterende bunnfall filtreres, vaskes med etanol og tørkes ved 80°C under vakuum for å
gi 8,58 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 170-173°C.
Eksempel 2
1- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 1, 3, 8-triazaspiro{ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
It- f enyl-8- [(1,2,3,4-tetråhydro- l-ok30- 2-naf talenyl) metyl ] - l,3,8-triazåspiro[4,5]dekan-4-on (8,58 g) digereres med varm etanol og oppløses i varm dioksan. Løsningen filtreres, avkjøles og saltet utfelles ved tilsetning av saltsyre og eter. Saltet digereres med varm etanol og tørkes ved 80°C under vakuum for å gi 5,85 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 190°C, som blir fast igjen for å smelte ved 260-261°C, spaltn.
Eksempel 3
1- fenyl- 8-[( trans- 1, 2 f 3, 4- tetrahydro~ l- hydroksy- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
l-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (5,0 g) suspenderes i metanol (100 ml) og behandles i on 20 minutters periode med overskudd natriumborhydrid oppløst i vann (25 ml). Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (200 ml), omrøres i 30 minutter og filtreres for å gi rå-, produktet. To omkrystalllsasjoner av dette materiale fra absolutt etanol gir 3,8 g isomert ren tittelforbindelse, sm.p. 240-242°C. Eksempel 4 l- fenyl- 8-[( trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 1- hydroksy- 2- naftalenyl) metyl]-1, 3, 8- trlazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1) l-fenyl-8-[(trans-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksy-2-nfiftalenyl)metyl]-1„3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (3,7 g) suspen deres i absolutt etanol (100 ml) og behandles med 1,2 ekvivalenter av eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding digereres så på et dampbad i 10 minutter, avkjøles i et l3bad og filtreres for å gi 3,7 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 248-249°C.
Eksempel 5
l- fenyl- 8-[( cis- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
1-fenyl-8-[(1,2,3,4=tetrahydro-l-okso-2-naftalenylXmetyl]-l,3,8-triazaspiro(4,5]dekan-4-on (5,0 g) oppløses 1 60 ml tørt tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis til en kolbe inneholdende 2,1 ekvivalenter av en 1 molar tetrahydrofuranløsning av litium-tri-sek-butylborhydrid som på forhånd er avkjølt til -78°C, alt under argonatmosfære. Den resulterende løsning omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen behandles ved 0°C med 15 ml 3 molar natriumhydroksyd fulgt av tilsetning av 15 ral 30%ig hydrogenperoksyd. Den vandige fasen mettes med kaliuznkarbonat og
det organiske skiktet fraskilles og konsentreres. Resten oppløses i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og konsentreres slik at råproduktet oppnås. Omkrystallisasjon av dette materiale fra metylenklorid/heksan gir 4,2 g av isomert, ren tittelforbindelse, sm.p. 204~205°C.
Eksempel 6 l- fenyl- 8- [ ( cis-*!, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl) metyl]-l, 3, 8- trlazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydrokl6rid ( lii).
1-fenyl-8-[(cl3-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-2-naftalenyl)-metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (4,0 g) oppslemmes i eter og behandles med overskudd eterisk hydrogenklorid» Den resulterende blanding avkjøles i 16 timer og det resulterende bunnfall oppsamles for å gi 3,9 g av tittelforbindelsen, sm.p. 254-255°C.
Eksempel 7
l- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- metoksy- l- ok3Q- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
En løsning av 2-[(dimetylamino)metyl]-3,4-dihydro-6-metoksy-l(2H)-naftalenon (5,6 g, fremstilt som beskrevet i Jubilee Vol. Emil Barell, sidene 264-305 (1946)) i 100 ml varm, absolutt etanol og en løsning av 5,0 g 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on i 75 ml varm, absolutt etanol kombineres, oppvarmes under tilbakeløp i ca. 15 minutter og omrøres ved romtemperatur i 16 timar. Det resulterende bunnfall filtreres for å gi 6,4 g av materiale. Triturering med acetonltril gir tittelforbindelsen, smeltepunkt 177-179°C.
Eksempel 8
l- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro~ 6- metoksy- l~ okso- 2- naftalenyl) metyl]-1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( lsl)
1-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (6,0 g) finmales og oppslemmes i absolutt etanol (200 ml). Mens blandingen avkjøles ved 0°C, tilsettes etanolisk hydrogenkloridløsning (1 ekvivalent) dråpevis. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 15 minutter, oppvarmes på et dampbad i 10 minutter og får stå ved romtemperatur i 2 timer. Det faste produktet oppsamles, vaskes med absolutt etanol og tørkes under vakuum for å gi 5,2 g av tittel-
forbindelsen, sm.p. 203-204°C.
Eksempel 9
l- fenyl- 8- : [ ( trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 6~ metoksy- 2-naf talenyl) metyl] - 1, 3, 8- triazaspiro [ 4, 5] dekan- 4- on
1-fényl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-naftalenyl)-metyl]-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (4,0 g) oppslemmes i 150 ml metanol og behandles dråpevis med ovefskudd natriumborhydrid opp-løst i 15 ml vann. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Faststoffene oppsamles og vaskes med ytterligere metanol hvorved råproduktet oppnås. To krystallisasjoner av dette materiale fra absolutt etanol gir 3,0 g isomert, ren tittelforbindelse, smeltepunkt 219-220°C.
Eksempel 10
1- fenyl- 8-[( trans- 1, 2f 3, 4- tetrahydro- l- hydrokay- 6- metoksy- 2-naftalenyl) metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( lt1)
1-fenyl-8-[(trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-6-metoksy-2- naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (2,5 g) suspenderes i 100 ml vannfri eter og behandles med en ekvivalent eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i en time og avkjøles så. Bunnfallet oppsamles og vaskes med ytterligere eter for å gi 2,4 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 258-260°C.
Eksempel 11
l- fenyl- 8-[( eis- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 6- metoksy- 2-naftalenyl) metyl]- 1>3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
1-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-naftaien-yl)metyl]-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (5,4 g) oppløst i 60 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en kolbe inneholdende 2,1 ekvivalenter av en 1 molar tetrahydrofuranløsning av litium-tri-sek-butylborhydrid som har vært avkjølt til -78°C under argonatmosfære. Den resulterende oppløsning omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen behandles ved 0°C méd 15 ml 3 molar natriumhydroksyd fulgt av tilsetning av 15 ml 30%ig hydrogenperoksyd. Den vandige fasen mettes med kaliumkarbonat og det organiske skiktet fraskilles og konsentreres. Resten oppløses i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og konsentreres, hvorved
råproduktet oppnås. To krystallisasjoner av dette materiale fra absolutt etanol/metylenklorid gir 3,8 g isomert, ren tittelforbindelse, smeltepunkt 182-183°C.
Eksempel 12
l- fenyl- 8-[( cis- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 6- metoksy- 2-naftalenyl) metyl]- 1, 3, 8- triaaaapiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1t1)
1- fenyl-8-[(cis-1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-6-metoksy-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (2,5 g) suspenderes i 100 ml vannfri eter og behandles med en ekvivalent eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i en time og avkjøles så. Bunnfallet oppsamles og vaskes med ytterligere eter for å gl 2,1 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 243-244°C.
Eksempel 13
8-[( 2, 3- dihydro- 5, 6- dimetoksy- l- okso- lH- inden- 2- yl) metyl]- 1- fenyl-1, 3, 8- trlazasplro[ 4, 5] dekan- 4- on
A. 2-[( dimetylamlno) metyl]- 5, 6- dimetoksy- l- indanort- hydroklorid ( lt1)
5,6-dimetoksy-l-indanon (5 g), paraformaldehyd (1,6 g) og dimetylamin-hydroklorid (2,7 g) suspenderes i 15 ml absolutt etanol, behandles med 0,43 ml konsentrert saltsyre og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer. Den resulterende suspensjon avkjøles, fortynnes med 100 ml aceton, omrøres i 10 til 15 minutter og bunnfallet avfUtreres for å gi 4,0 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 178-180°C.
B. 8-[( 2, 3- dihydro- 5, 6- dimetoksy- l- okso- lH- lnden- 2- yl) metyl]-1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 51dekan- 4- on
2- [(dimetylamlno)metyl]-5,6-dimetoksy-l-indanon-hydroklorid (1:1) (2,0 g) og 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (1,94 g) omrøres i 20 timer i 20 ml absolutt etanol med langsom gjennom-bbbling av nitrogen. Det resulterende bunnfall avfUtreres og tørkes for å gi 2,75 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 174-177°C.
Eksempel 14
8-[( 2, 3- dihydro- 5, 6- dimetoksy- l- okso- lH- inden- 2- yl) metyl)- 1- feny1-1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hjtdroklorid ( 1:1)
8-[(2,3-dihydro-5,6-dimetoksy-l-okso-lH-inden-2-yl)metyl]-
1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (2,75 g) opptas i 400 ml kokende dioksan og filtreres mens den er varm. Filtratet konsentreres til det halve av det opprinnelige volumet, avkjøles og behandles med 1,2 ekvivalenter av en løsning av hydrogenklorid i dioksan. Den resulterende oppløsning fortynnes så med 200 ml eter og avkjøles. Det rå hydroklorldsaltet som oppnås slik utgnis med kokende, absolutt etanol (50 ml), avkjøles og filtreres for å gi 1,68 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 210-211°c
Eksempel 15
trans- 8-[( 2, 3- dihydro- l- hydroksy- 5, 6- dimetoksy- lH- inden- 2- yl) metyl]-1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 3- on
8- [ (2,3-dihydro-5,6-dimetoksy-1-okso-1H-inden-2-y1)metyl1-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (lii) (20,0 g finmalt) oppslemmes i metanol (400 ml), avkjøles i is og behandles dråpevis med et overskudd av natriumborhydrid oppløst i vann (75 ml). Den resulterende blanding omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Fortynning med vann (400 ml), ekstraksjon med metylenklorid og konsentrering av de tørkede metylenkloridekstraktene i vakuum gir råproduktet. Krystallisasjon av dette materialet fra absolutt etanol gir 13,3 g isomert, ren tittelforbindelse, smeltepunkt 189-190°C.
Eksempel 16
l- fenyl- 8-[( cis- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 1- hydroksy- 6- metoksy- 2- naftalenyl)-metyll- l, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on og l- fenyl- 8-[( trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 1- hydroksy- 6- metoksy- 2-naftalenyl) metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on l-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-okso-2-naftalenyl)-metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (5,0 g) hydrogeneres ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 200 ml dioksan inneholdende platinaoksyd (1,0 g). En katalytisk mengde ferriklorid tilsettes til reaksjonsblandingen. Efter at den teoretiske mengde hydrogen er opptatt, filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres for å gi en 2:1 trans/cis-blanding av tittelforbindelsen*.
Denne blanding omkrystalliseres fraksjonert flere ganger fra absolutt etanol hvorved 2,7 g av den mindre løselige trans-tittelforbindelsen oppnås som bunnfall, smeltepunkt 219-220°C.
Filtratene som blir tilbake efter isolering av trans-isomeren kombineres og konsentreres gradvis og filtreres for å fjerne rester av trans-isomer. Moderluten konsentreres til et minimums-volum for å gi 1,1 g av den rå cis-tittelforbindelsen, smeltepunkt 174-173°C.
Eksempler 17- 47
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel1, men erstatte a-tétralon med forbindelsene som er oppført i kolonne I og 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro14,5Jdekan-4-on med forbindelsene som er oppført i kolonne XI, oppnås forbindelsene som er oppført i kolonne III.
I de eksempler som utnytter et benzoesuberon-startmateriale gjennom-føres Mannich-reaksjonen i et oljebad som holdes ved 120°C, heller enn i ét dampbad.
Eksempler 48- 50
Forbindelsene oppført i kolonne I (0,01 mol) tilsettes til 30 ml 8%ig metanolisk kaliumhydroksyd, oppvarmes under tilbakeløp i 3 minutter under argon&åavkjøles til romtemperatur og fortynnes med tilstrekkelig vann for å gjennomføre oppløsning. Overskudd vandig ammoniumkloridløsning tilsettes dråpevis med omrøring og reaksjonsblandingen ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstraktene tørkes, filtreres og inndampes slik at forbindelsene oppført i kolonne II oppnås.
Eksempler 51- 81
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 16, men ikke skille diastereomerene, og erstatte 1-feny1-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on med forbindelsene som er oppført i kolonne I, oppnås forbindelsene opp-ført i kolonne II.
Eksempel 82
traris- 8-[[ 2 , 3- dlhydro- l-( formyloksy)- 5, 6- dimetoksy- lH- inden- 2- yl]-metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
Til 0,11 mol åv en omrørt maursyre~eddlksyreanhydrid-blahding (fremstilt som beskrevet i Ree. Trav. Chem., <33, 1287
(1964)) tilsettes 0,10 mol trans-8-[(2,3-dihydro-l-hydroksy-5,6-dimetoksy-lH-inden-2-yl)metyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on. Temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under 20°C og om-røring fortsettes i 12 dager under argon. Reaksjonsblandingen helles så med omrøring over i overskudd iskald, vandig natriumbikarbonat, ekstraheres med eter og eterekstraktene tørkes med vannfritt natriumsulfat. Eteren fordampes og resten krystalliseres fra cykloheksan slik at tittelforbindelsen oppnås.
Eksempel 83
8-[(trans-l-( acetyloksy)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- naftalenyl] metyl]-1- fenyl- l, 3f8- triasaspiro[ 4, 5] dekan~ 4~ on- maleat- 3alt ( 1;1)
1-fenyl-8-[(trans-1,2,3,4-tetrahydrp-l-hydroksy-2-naftalehyl)metyl]-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (3,8 g) oppløses i 30 ml vannfritt pyridin og behandles med 15 ral eddiksyreanhydrid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 6 timer og helles så over i 400 ml isvann og omrøres i 1 time. Den resulterende bandige suspensjon ekstraheres med metylenklorid og vaskes med mettet natrium-bikarbonatløsning, tørkes og konsentreres slik at det rå acetatet oppnås.. Restsirupen azetrop-oppvarmes med toluen, oppløses i 75 ml aceton og behandles med en ekvivalent maleinsyre oppløst i 50 ral aceton. Det resulterende bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra aceton slik at 3,6 g av tittelforbindelsen oppnås, smeltepunkt 213-214°C..
Eksempel 84
l- fenyl- 8-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( n- dekanoyloksy)- 2- na£talenyl) - metyl]- 1, 3,8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
1-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-2-naftalenyl)-metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (0,15 mol) oppløses i 50 ml tørt pyridin og behandles med 3,0 g n-dekanoylklorid. Den resulterende løsning omrøres under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen helles så i 400 ml isvann og den resulterende suspensjon
omrøres i 1 time. Ekstraksjon med metylenklorid fulgt av vasking av de organiske ekstraktene med mettet natriumbikarbonatløsning, tørking over vahnfritt natriumsulfat og konsentrering i vakuum gir tittelforbindelsen.
Eksempler 85- 112
Metode A
Forbindelsene som er oppført i kolonne I (0,01 mol), tilsettes til 25 ml vannfritt pyridin og behandles med 12 ml eddiksyre-anhysfcfcdd. Blandingen omrøres ved romtemperatur, helles i 400 ml isvann og omrøres i 45 minutter. Den vandige suspensjon ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fjernes for å gi de forbindelser som er oppført i kolonne II.
Metode B
Pulverformig kalsiumhydrld (4,3 g) og 43 ml eddiksyreanhydrid kombineres og oppvarmes under tilbakeløp under nitrogenatmosfære i 1 time. Den resulterende blanding avkjøles til romtemperatur og fortynnes med 15 ml tørt benzen. En blanding av forbindelsene som er oppført i kolonne I (0,02 mol) i 15 ml benzen tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer, helles på 200 g is, omrøres i 1 time med natrium-bikarbonatløsning og ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørkes over vannfritt natriumaftlfat og konsentreres i vakuum for å gi de forbindelser som er oppført i kolonne II.
Eksempel 113
8- t( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8- triazasplro-[ 4, 5] dekan- 4- on og hydrokloridsaltet derav
Metode 1
å# 8" t( 3/ 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro-£4, 5] dekan- 4- on l-fenyl-8- [ (trans-1,2, 3,4~tetrahydro-1-hydroksy-2~ naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (1:1) (10 g„
se eksempel 3) tilsettes i små porsjoner til en syreblanding inneholdende 20% vekt/volum svovelsyre ved 25°C med kraftig om-røring. Den resulterende lysebrune løsning omrøres i 16 timer beskyttet mot fuktighet ved et tørkerør. Reaksjonsblandingen varmes så forsiktig på et dampbad i 5 minutter, helles varm 1 isvann, nøytraliseres med fast natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Konsentrering av kloroformløsningen og utgnidning med eter gir 7,4 g (78%) rent, raveløst olefinprodukt, smeltepunkt 205-206°C.
B. 8-[( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1 - fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro-[ 4£) dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
Finmalt fri olefinbase (6 g) fra del A oppslemmes i absolutt etanol (250 ml) og behandles med eterisk hydrogenklorid (5,9 ml, 3,3N eterisk hydrogenklorid er et 20%ig overskudd). Reaksjonsblandingen blir klar, og avkjøling i fryser frembringer
5,8 g (88%) av tittelforbindelsen i form av hvite nåler, smeltepunkt 262-263°C.
Metode 2
A. 8-[( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- triasaspiro-[ 4, 51dekan- 4- on
En blanding omfattende 5,0 g l-fenyl-8-[(trans-1„2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro(4,5]-dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (se eksempel 4), 25 ml eddiksyre og 0,5 g p-toluensulfonsyre-monohydrat oppvarmes under tilbakeløp i en time under nitrogen og den varme løsningen helles på 200 g is. Denne sure løsning gjøres basisk ved tilsetning av fast:i£>atrlum-bikarbonat. Den resulterende suspensjon ekstraheres med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene vaskes med vann, tørkes og konsentreres slik at det oppnås 4,1 g (86%) rått olefin. Krystallisasjon av dette materiale fra etylacetat/eter gir farve-løse plater, smeltepunkt 205-206°C.
B. 8-[( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazasplro-[ 4, 5] dekan- 4- oh- hydroklorid ( 1:1)
Det krystalliske spiro-olefin fra del A (2,0 g) suspenderes i 75 ml absolutt etanol og behandles med 4^6 ml 3,3n etanolisk hydrogenklorid. Blandingen blir klar og kjøling over natten frembringer 2,1 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt, krystallisk pulver, smeltepunkt 262-263°C.
Metode 3
A*3, 4- dihydro- 2- klormetyl- naftalen
Denne klormetyltorbindelse fremstilles ifølge fremgangsmåten som©r beskrevet åv F. Petru og J. Rehor, Chem. Liaty, 52, 353-355 (1958). I en 1-liters kolbe utstyrt med dråpetrakt
og kjøler med tørkerør, plasseres paraformaldehyd (8,0 g) og konsentrert hydrogenklorid (275 ml). Den resulterende blanding plasseres i et oljebad med konstant temperatur på 90^C og omrøres i: 10 minutter. Dihydronaftalen (43,0 g av 75% teknisk grad) tilsettes så dråpevis til den sure løsningen i løpet av 15 minutter.. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved 90°C i 4 timer, avkjøles og fortynnes med vann (75 ml).. Oljen som utskilles,, oppsamles ved ekstraksjon med eter. Eterekstraktene nøytraliseres med natriumbikarbonatløsning, tørkes og konsentreres slik at det oppnås en gul væske. Fraksjonert destållasjon ved 98-101°C ved 1,4 mm Hg gir 22,1 g (50%) av klormetylforbindelsen." .
B» . 8" t( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro^
[ 4, 5] dekan- 4- on
En blanding av 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (5,0 g), 3,4-dihydro-2-klormetylnaftalen (3,8 g) og pulverformig natriurakarbonat (3,4 g) i toluen (200 ml) inneholdende mange jodkrystaller oppvarmes under tilbakeløp i 14 timer med kraftig om-røring under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles så, fortynnes med metylenklorid (100 ral) og filtreres. Filtratet kpnsentreres og råproduktet utgnis med eter (100 ml) for å gi et rått, gult faststoff. Kromatografi av dette materiale ved bruk av en kort silikagelkolonne med etylacetat/heksan (3:1) gir 4,7 g (60%) av
■ ren, fri olefinbase, smeltepunkt 205-206°c
Metode 4
A. 1- [ ( 3, 4- dlhydrc^ 2- naftalenyl) metyl]- 4- anilino- isonipekotamid
>t En blanding, av 4-anilino-isonipekotamid (5,5 g), 3,4-di-hydror2-kloraretylnaftalen (4,0 g) og pulverformig natriurakarbonat (3,5 g) i toluen (200 ml) inneholdende mange jodkrystaller opp-varmen under tilbakeløp i 14 timer med kraftig omrøring under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles så, fortynnes med metylenklorid (100 ml) og filtreres. Filtratet konsentreres og råproduktet utgnis med etylacétat (100 ml) for å gi tittelforbindelsen.
B. 8-[( 3, 4- dihydro- 2^ naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro £4, 5 3 dekan- 4 - on
En blanding av l-[ (3,4-dlhydro-2<-naftalenyl)metyl]-4-anilino-isonipekotamid (5,0 g) og formamid (18 g) oppvarmes i 12 timer ved 170 C. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann (100 ml) og ekstraheres med kloroform. Klorofbrmløsningen tørkes over natriumsulfat og konsentreres for å gi råproduktet. Utgnidning med etylacétat gir tittelforbindelsen-Metode 5
&• 1~ £( 3, 4- dihyfiiro- 2- naftalenyl) metyl]- 4- anilino- isonipekotamid En blanding åv l-t(3,4-dihydro-2-naftaienyl)metyl3-4-anilino-isonipekotonitril (5,0 g) og 90%ig svovelsyre (60,0 g) oppvarmes 1 10 minutter ved 70°C. Blandingen omrøres så ved romtemperatur i ytterligere en timo. Reaksjonsblandingen helles i isvann som er gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Konsentrering av den tørkede kloroformløsningen fulgt av utgnidning med benzen gir tittelforbindelsen.
B. 8- [ ( 3, 4- dihydro- 2- naf talenyl) metyl ] - 1, 3, 8- tfiazaspiro [ 4, 5]^-dek- 2- en- 4- on
Eå blanding av 1-[(3,4-dihydro-2-naftalenyl)metyl]-4-anilino-isonipékotamid (6,0 g), trietyl-ortoformiat (3,0 g), toluen (30 ml) og iseddik (1,5 ml) oppvarmes under tilbakeløp under nitrogen i 38,timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vandig arambniumhydroksyd. Det organiske skiktet avskilles, tørkes og konsentreres for å gi råproduktet. Digerering: av dette materiale med benzen fulgt av filtrering og konsentrering av den organiske løsning gir tittélforbindelsen.
C. 8-[ ( 3f 4- dihydro- 2- naftalenyl) inetyl]- 1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro-[ 4, 5] dekan- 4- on
En løsning av 8-1(3,4-dihydro-2-naftalenyl)metyl]-l,3,3-triazaspirot4,5]dek-2~en»-4-on (5,0 g) i tørt tetrahydrof uran (30 ml) tilsettes dråpevis til en oppslemming av litiumaluminiumhydrid (0,5 g) i tetrahydrofuran (60 ml). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i 16 tiner under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles og behandles i rekkefølge med vann (0,6 ml), 15%ig natriumhydroksydløsning (0,6 ml) og vann (1,8 ml). Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter. Blandingen filtreres og de faste stoffene vaskas med kloroform. Filtratet vaskes med3altløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres for å gi tittelforbindelsen.
Metode 6
A. 1-[( 3, 4- dlhydro- 2- naftalenyl) metyl]- 4- oksopiperidin
En blanding av 4-piperidon (2,2 g), 3,4-dihydro-2-klor-metylnaftalen (4,0 g) og pulverformig natriumkarbonat (3,5 g) i toluen (200 ml) inneholdende flere jodkryfeaaller, oppvarmes under tilbakeløp i 14 timer med kraftig omrøring under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles så, fortynnes med metylenklorid (100 ml) og filtreres. Filtratet konsentreres og råproduktet utgnis med 1:1 heksan/eter (100 ml) for å gi tittelforbindelsen.
B. 1- [ ( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 4- anilin*- l3onipekotonltril
En blanding av 1-[(3,4-dihydro-2-n£atalenyl)metyl]-4-oksopiperidin (24,0 g), anilin (9,3 g) og iseddik (70 ml) avkjøles til 30°C og oppvarmes med en løsning av kaliumcyanid (7,2 g) i vann (20 ml). Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vandig ammoniumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Den organiske løsning tørkes og konsentreres for å gi tittelforbindelsen. C. 8-[( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro- [ 4, 5] dekan- 4- on Omdannelse av 1-[(3,4-dihydro-2-naftalenyl)metyl]-4-anilino--isonipekotonitril til tittelforbindelsen kan gjennomføres ved å anvende de fremgangsmåter som er beskrevet i metodene 4 og 5.
Metode 7
A. 1-[( lf 2, 3, 4- tetrahydro- l-okso- 2- naftalenyl) metyl]- 4- anilino-isonipekotamid
2-[(dimetylamlno)metyl]-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-hydroklorid (10,0 g) og 4-anilino-isonipekotamid (10,2 g) oppløses
i absolutt etanol (150 ml) ved kort oppvarmning. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 16 timer.
Det resulterende bunnfall oppsamles ved filtrering, vaskes med
ytterligere absolutt etanol og tørkes i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
B» 1-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 4- anillno-isonipekotamid- hydroklorid ( 1;1)
Finmalt 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-4-anilinq-isonipekotamid (5,0 g) oppslemmes i absolutt etanol og
behandles med 1,2 ekvivalenter av eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding avkjøles og filtreres for å gi tittelforbindelsen.
C. 1-[( 1, 2, 3, 4- t@trahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl) méiyl]- 4- anllino-isonlpekotamid
Finmalt 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-4-anilino-isonipekotamid-hydroklorid (lsl) (5,0 gj oppslemmes i metanol (100 ml) og avkjøles i is. Til denne blanding tilsettes en vandig oppløsning av natriumborhydrid (3,0 g) i vann (25 ml). Den resulterende blanding omrøres i 15 timer ved romtemperatur under nitrogen. Fortynningsav reaksjonsblandingen med vann (200 ml), ekstraksjon med metylenklorid og konsentrering av den tørkede organiske løsning gir tittelforbindelsen. D. 8-[ ( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- l- fenyl- °l j3, 8- triagaspiro- [ 4, 5] dekan- 4- on . : En blanding av 1-1(1,2,3,4-tetrahydro-l-hydr6ksy-2- naftalenyl)metyl]-4-anilino-isonipekotamid (5,0 g) og formamid (15 g) behandles dråpevis med konsentrert svovelsyre (10,0 g). Den resul terende blanding oppvarmes på tilbakeløp 12 timer, avkjøles og helles på is (50 g). Den vandige blanding gjøres basisk med ammoniumhydroksyd og abstraheres med kloroform. Den organiske løs-ning tørkes over natriumsulfat og konsentreres for å gi tittelforbindelsen.
Metode 8
A. 1- [ ( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naf talenyl) metyl]-4-anilino-lsonipektotonitril
2-[(dimetylaorino)metyl]-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-hydroklorid (10,0 g) og 4-anilino-isonlpekotonitril (10,2 g) opp-løses i absolutt etanol (150 ml) ved kort oppvarming. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 16 timer. Det resulterende bunnfall oppsamles ved filtrering, vaskes med ytterligere absolutt etanol og tørkes i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
B. 1-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 4- anilino-isonipekotonitril- hydroklorid ( 1»1)
Finmalt 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-4-anilino-isonipekotonitril (5,0 g) oppslemmes i absolutt etanol og behandles med 1,2 ekvivalenter av eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding avkjøles og filtreres for å gi tittelforbindelsen.
C 1-[( l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl) metyl]- 4-anilino- isonipekotonitril
Finmalt 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-naftalenyl)metyl]-4-anilino-isonipekotonitril-hydroklorid (1:1) (5,0 g) oppslemmes i metanol (100 ml) og avkjøles i is. Til denne blanding tilsettes en vandig løsning av natriumborhydrid (3,0 g) i vann (25 ml). Den resulterende blanding omrøres 115 timer ved romtemperatur under nitrogen. Fortynning av reaksjonsblandingen med vann (200 ml), ekstråksjon med metylenklorid og konsentrering av den tørkede organiske løsning gir tittelforbindelsen.
D. 1- t( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 4- anilino- isonipekotamid
En blanding av 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-naftalenyl)metyl]-4-anllino-isonipekotonitril (5,0 g) og 90%ig svovelsyre (60,0 g) oppvarmes i 10 minutter ved 70°C Blandingen omrøres så ved romtemperatur i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen helles i isvann, gjøres basisk med ammoniumhydroksyd
og ekstraheres med kloroform. Konsentrering av den tørkede kloro-formløsningen fulgt av utgnidning med benzen gir tittelforbindelsen.
E«8-[( 3, 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro-[ 4, 5] dekan- 4- on
Omdannelse av 1-[(3,4-dihydro-2-naftalenyl)metyl]-4-anilino-isonipekotamid til tittelforbindelsen kan gjennomføres ved å anvende de fremgangsmåter som er beskrevet i metodene 4 og 5.
Eksempel 114
8-[( 3, 4- dihydro- 6- metoksy- 2- naftalenyl) metyl]- 1- feny1- 1/ 3, 8-trlazasplro[ 4, 5] dekan- 4- on
A. 8-[( 3 f4- dihydro- 6- metoksy- 2- naftalenyl) metyl]- 1- feny1-1/ 3/ 8- trlazasplro[ 4/ 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
Til en suspensjon av l-fenyl-8-[(trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-6~metoksy-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on (4,6 g, se eksempel 9) i etanol (200 ml) tilsettes etanolisk hydrogenklorid. Én klar løsning dannes snart og derefter begynner det å falle ut et hvitt, fast stoff. Blandingen varmes i 15 minutter på et dampbad og avkjøles så slik at det dannes 4,6 g
(93%) rått hydroklorid, smeltepunkt 257-259°C. Krystallisasjon av dette produkt gir rent materiale, 3,8 g, smeltepunkt 264-265°C.
B. 8-[( 3, 4- dihydro- 6- metoksy- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3,8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
Det ovenfor angitte olefiniske hydrokloridsaltet (3,8 g) suspenderes i vann (75 ml) og gjøres basisk med mettet natrium-bikarbonatløsning. Den resulterende blanding ekstraheres med metylenklorid, metylenkloridløsningen tørkes over vannfritt natriumsulfat og den tørkede løsning konsentreres for å gi det rå, fri basisolefinet som et hvitt pulver. Krystallisasjon fra cykloheksan/ metylenkloarid gir tittelforbindelsen i form av f arveløse nåler
(3,0 g, 84%), smeltepunkt 182T183°C.
Eksempel 115
8-[( 6- fluor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 1- feny1-1/ 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1;1)
A. 6- fluor- 2-[( dimetylamlno) metyl]- 3, 4- dlhydro- l( 2H)- naftalenon-hydroklorid ( 1:1)
En blanding omfattende 8,0 g é-fluor-a-tetralon, 5,3 g di-metylaminhydroklorid, 2,0 g paraformaldehyd og 10 ml 95%ig etanol inneholdende 0,1 ml konsentrert hydrogenklorid oppvarmes på et dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen blir snart homogen og paraformaldehydet oppløses. Den vanne løsningen (lysegul) over-føres til en vidhalset kolbe og fortynnes raskt ved tilsetning av aceton (100 ral). Avkjøling av denne løsning i fryseren i 16 timer gir en krystallisk masse av hvite plater som oppsamles og vaskes
med ytterligere aceton. Efter tørking av dette materiale i vakuum veier den krystalliske tittelforbindelsen 10,1 g (80%), smeltepunkt 152-153°C.
B. 8-[( 6- fluor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 1-feny1- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1;1)
9,0 g av produktet fra del A oppløst i varm absolutt etanol (50 ml) og 8,0 g 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on oppløst i varm absolutt etanol (100 ml) kombineres og omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Efter to timer begynner et mørkt bunnfall å dannes. Den resulterende blanding filtreres og det oppsamlede faste stoffet vaskes flere ganger med ytterligere absolutt etanol. Tørking av materialet i vakuum gir 10,4 g (73%) av den frie basen av tittelforbindelsen, smeltepunkt 181-182°C.
Den frie aminoketonbasen (10,0 g) oppslemmes i absolutt etanol (200 ml) og avkjøles i is. Denne blanding behandles med 1,2-ekvivalenter av 3,3n eterisk hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i en time og avkjøles i tre timer. Det faste bunnfallet oppsamles ved filtrering og vaskes med ytterligere absolutt etanol. Krystallisasjon av dette råprodukt fra et stort volum 95%ig etanol gir tittel-aminoketon-hydrogenkloridsattet som et gråhvitt pulver (10,1 g, 92%), smeltepunkt 193-194°C.
Eksempel 116 trana-8-[( 6- fluor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl) metyl]-1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
6,0 g av 8-[(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftalenyl) metyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1)
(se eksempel 115), finmales, oppslemmes i metanol (150 ml) og av-kjøles i is. Til denne blanding tilsettes en vandig løsning av natriumborhydrid (2 g i 25 ml vann). Den resulterende blanding om-røres i 16 timer ved romtemperatur under nitrogen. Fortynning av reaksjonsblandingen med vann (200 ml), ekstråksjon med metylenklorid og konsentrering gir aminoalkoholen 4,8 g (87%), smeltepunkt 237-238°C. NMR- og IR-analyser indikerer fullstendig reduksjon, mens TLC-analyse indikerer.nesten helt trans-fri base.
Den finmalte frie base-amino-alkoholen (1,0 g) oppslemmes
i absolutt etanol og behandles med 1,2 ekvivalenter eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding oppvarmes på et dampbad
i 15 minutter og avkjøles for å gi 0,8 g (74%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 209-210°C.
Eksempel 117
8-[( 6- fluor- 3, 4- dlhydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- trlaza-spiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( lii)
Finmalt trans-8-[(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksy-2-naftalenyl)metyi]-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (3 g,
se eksempel 116) tilsettes i små porsjoner til en raskt omrørt sur løsning omfattende 20 ml eddiksyre inneholdende 20% volum/volum svovelsyre holdt ved 25°C. Denrresulterende lysebrune løsning om-røres over natten ved romtemperatur under nitrogen. Dehydrerings-blandingen varmes så forsiktig på et dampbad i 10 minutter. Den varme løsningen helles i isvann (400ml) og den resulterende suspensjon gjøres basisk med fast natriumbikarbonat. Ekstråksjon med kloroform gir et mørkt fast stoff (1,9 g, 66%) inneholdende små mengder av tre forurensninger som oppdages ved TLC-analyse. Høytrykks væskekrmmatografi (HPLC) av dette materiale på silikagel med etylacétat gir 1,5 g av den frie basen av tittelforbindelsen som farve-løse prismer, smeltepunkt 186-187°C.
Den; frie basen oppslemmes i absolutt etanol og behandles med 1,2 ekvivalenter eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding oppvarmes i 15 minutter på et dampbad og avkjøles for å gi 1,2 g
(85%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt, granulært salt, smeltepunkt 272-273°C.
Eksempel 118
8-[( 6- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okao- 2- naftalenyl) metyl]- 1- feny1-1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1t1)
A. 6-klor-2-[( dimetylamlno) metyl]- 3, 4- dihydro- l-( 2H)- naftalenon-hydroklorid ( 1:1)
En blanding omfattende 6,0 g 6-klor-a-tetralon, 3,6 g dimetyl-aminhydroklorid, 1,3 g paraformaldehyd og 7 ml 95%ig etanol inneholdende 0,07 ml konsentrert hydrogenklorid oppvarmes på dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen blir snart homogen og paraformaldehydet oppløses* Den varme løsningen overføres til en vidhalset kolbe og fortynnes raskt med aceton (90 ml). Avkjøling av denne dypfiolette løsning i fryseren i flere timer gir en krystallisk masse med svakt fiolette nåler som filtreres og vaskes med ytterligere aceton. Éfter tørking av dette materiale i vakuum veier det 6,8 g (76%), smeltepunkt 137-139°C.
B» 8-[( 6- klor- l, 2 , 3, 4- tetrahydro- l- okao- 2- naftalenyl)- metyl]-1-feny1- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1»1)
6,0 g av produktet fra del A oppløst i varm absolutt etanol (40 ml) og 5,5 g 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4;5]dekan-4-on oppløst i varm absolutt etanol (75 ml) kombineres og omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Efter 3 timers forløp begynner det å dannes et mørkt bunnfall. Den resulterende blanding filtreres og de oppsamlede faststoffene vaskes flere ganger med ytterligere absolutt etanol. Tørking av materialet i vakuum gir 6,3 g (68%) av den frie tittelEaseforbindelsen, smeltepunkt 179-180°C.
Den frie basetittelforbindelsen (6,0 g) oppslemmes i absolutt etanol (150 ml) og avkjøles i is. Denne blanding behandees med 1,2 ekvivalenter av eterisk hydrogenklorid. Det faste bunnfallet oppsamles ved filtrering og vaskes med ytterligere absolutt etanol. Krystallisasjon av dette råprodukt fra et stort volum 95%ig etanol gir tittelforbindelsen som et mørkt pulver (5,7 g, 87%), smeltepunkt 194-195°C.
Eksempel 119
trans- 8-[( 6- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl) metyl]-1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( It 1)
4,5 g 8-[(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftalenyl)-metyl]-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (lt1)
(se eksempel 118) finmales, oppslemmes i metanol (100 ml) og av-kjøles i is. Til denne blanding tilsettes en vandig løsning av natriumborhydrid (1,5 g natriumborhydrid (4-foldig molart overskudd) i 15 ml vann). Den resulterende blanding omrøres i 16 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Fortynning av reaksjonsblandingen med vann (200 ml), ekstråksjon med metylenklorid og konsentrering gir amino-alkoholen som et mørkt pulver, 3*^4 g (81%), smeltepunkt 228-230°C. NMR- og IR-analyser indikerer fullstendig reduksjon. TLC-anålyse indikerer at produktet er nesten bare trans-fri base av tittelforbindelsen.
Den finmalte frie basen (1,4 g) oppslemmes i absolutt etanol (100 ml) og behandles med 1,2 ekvivalenter av eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding oppvarmes på et dampbad i. 15 minutter gg avkjøles for å gi 1,2 g (79%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 246-247°C.
Eksempel 120
8-[( 6- klor- 3# 4- dihydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenylrl, 3, 8- triazasplro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorld ( 1:1)
Finmalt trans-8-I(6-klor^l,2,3,4-tetråhydro-l-hydroksy-2-naftalenyl)metyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekah-4-on-hydroklorid (1:1) (3 g, se eksempel 119) tilsettes 1 små porsjoner til en raskt omrørt løsning av syrer omfattende 20 ml eddiksyre inneholdende 20% volum/volum svovelsyre. Den resulterende lysebrune løsning omrøres over natten ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen oppvarmes så forsiktig på et dampbad i 10 minutter.. Den varme løsning helles i isvann (400 ml) og den resulterende suspensjon gjøres basisk med fast natriumbikarbonat. Ekstraksjon med kloroform gir et mørkt faststoff (1,8 g, 63%). HPLC-rensing av dette materiale gir 1,4 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 183-184°C.
Den finmalte, frie basen (1,2 g) oppslemmes i absolutt etanol (100 ml) og behandles med 1,2 ekvivalenter eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding oppvarmes i 15 minutter på et dampbad og avkjøles, slik at det oppnås 1,2 g (90%) av tittelsaltet, smeltepunkt 272-273°C.
Eksempel 121
8-[( 5# 6rdlmetoksy- 3H- inden- 2- yl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro-[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
Én suspensjon av 6,0 g trans-8-[(2,3-dihydro-l-hydroksy-5,6~dimetoksy-lH-lndén-2-yl)metyl] -1-fenyl-l, 3,8-triazaspiro [4,5] r dekan-4-on (se eksempel 15) i etanol (150 ml) behandles med etanolisk hydrogenklorldløsning ved romtemperatur. Det faste.materialet opp-løses raskt og danner en gulgrønn løsning. Flere timers avkjøling i fryseren gir det rå hydrokloridsaltet som et gulgrønt pulver (6,1 g, 98%), smeltepunkt 248-250°C.
Det faste hydrokloridsaltet (5,8 g) suspenderes i vann (50 ml) og pH justeres til 8 med mettet natriumbikarbonatløshing. Den
resulterende blanding ekstraheres med kloroform, kloroformløsningen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres slik at det dannes et mørkt faststoff (5,2 g, 98%), smeltepunkt i99-202°C. Kolonnekromatografi av det mørke faststoffet på sllikagel med 1*1 etyl-acetat/kloroform gir den frie basen av tittelforbindelsen (4,6 g, smeltepunkt 205~206°C).
Den frie basen (4,5 g) suspenderes i absolutt etanol (100 ml og behandles med etanolisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding oppvarmes på dampbad i 15 minutter og avkjøles over natten slik at tittelhydrokloridsaltet oppnås som et hvitt pulver (4,1 g, 84%), smeltepunkt 250-251°C.
Eksempler 122- 177
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 1, 3 og 113 (metode 1, del A), men erstatte o-tetralon med de forbindelser som er oppført i kolonne I og 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5ldekan-4-on med de forbindelser som er oppført i kolonne II, oppnås de forbindelser som er oppført i kolonne III. I de eksempler som benytter et benzosuberon-startmateriale gjennomføres reaksjonen i et oljebad som holdes ved 120°C istedenfor i et dampbad.
Eksempler 178- 183
Forbindelsene som er oppført i kolonne Z (0,01 mol) tilsettes til 30 ml 8%ig metanolisk kaliumhydroksyd, tilbakeløps-behandles i 3 minutter under argon, avkjøles til romtemperatur og fortynnes med tilstrekkelig vann til å tilveiebringe oppløsning. Overskudd vandig ammoniumkloridløsning tilsettes dråpevis med om-røring og reaksjonsblandingen ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstraktene tørkes, filtreres og inndampes
slik at forbindelsene i kolonne II oppnås. Dérefter omdannes forbindelsene i kolonne II til forbindelsene med formel Id som er opp-ført i. kolonne III ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 3 og . eksempel 113, metode 1, del A.
Eksempel 184
8- [ ( 6-( trlfluormetyl)^ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okBo- 2- naftalenyl)-metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- tria2asplro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorld ( It 1)
A. 2- j ( dimetylamlno) metyl]- 6-( trlfluormetyl)- 3, 4- dihydro- l( 2H) r naftalenon- hydroklorid ( 1:1$
Sn blanding av 6-(trifluormetyl)-1-tetralon (0,90 g), dimet<y>laminh<y>dr oklor id (0,42 g), paraformaldehyd (0/16 g) og 95%ig etanol (2 ml) inneholdende konsentrert hydrogenklorid (0,02 ml),
oppvarmes på et dampbad i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen blir snart homogen og paraformaldehydet løser seg opp. Den varme løs-ningen fortynnes med aceton (15 ml) og avkjøles slik at det oppnås 1,0 g av tittelforbindelsen som hvite nåler, smeltepunkt 137-138°C.
B. 8- [ ( 6- ( trlf luormetyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naf talenyl)
metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on En blanding av det ovenstående Ilannich-base-keton (1,0 g) og 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (0,74 g) i absolutt etanol (15 ml) oppvarmes inntil alle faststoffer er oppløst. Den resulterende løsning omrøres ved romtemperatur under nitrogen i
16 timer. Det resulterande bunnfall oppsamles og vaskes med mere
absolutt etanol for å gi tittelforbindelsen som et granulart, fast stoff (0,72 g), smeltepunkt 159-162°C.
Eksempel 185
8-[( 6-( trlfluormetyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydrokay- 2- naftalenyl)-metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro t4, 5] dekan- 4- on
8-E(6-trifluormetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-2-naftalenyl)metyl]-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (0,65 g, se eksempel 184) oppslemmes i metanol (10 ml) og behandles under kjøling med en løsning av natriumborhydrid (0,27 g) i vann (2 ml). Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 16 timer, fortynnes med vann (10 ml) og ekstraheres med metylenklorid. Konsentrering av den tørkede organiske løsning fulgt av utgnidning med absolutt etanol gir den frie basen av tittelalkoholen som et mørkt pulver (0,5 g), smeltepunkt 238-240°C.
Eksempel 186
8-[( 3, 4- dihydro- 6-( trifluormetyl)- 2- na£talenyi) metyl]- 1- feny1-1, 3, 8- trlazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorld ( 1:1)
8-[(6-trifluormetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-2-naftalenyl)metyl]-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (0,50 g, se eksempel 185) tilsettes i porsjoner til en kraftig omrørt løs-ning (5 ml) av 20% volum/volum svovelsyre i eddiksyre. Den resulterende brune løsning omrøres i 16 timer ved romtemperatur beskyttet mot fuktighet ved hjelp av et tørkerør. Den sure løsning avkjøles, helles på is, gjøres basisk med fast natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Konsentrering av den tørkede organiske løs-ning gir det rå, frie base-olefinet. Rensing av dette materiale ved høytrykks vcskekromatografi (silikagel, etylacetat/heksan) gir farveløse nåler (0,21 g), smeltepunkt 191-192°C.
Det ovenstående frie basisolefinet (0,20 g) oppslemmes i absolutt etanol og behandles med overskudd eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding oppvarmes på et dampbad inntil alle faststoffer er oppløst og avkjøles så for å gi hydrokloridsaltet (0,19 g), smeltepunkt 264-265°C.
Eksempel 187
8-[( 7- fluor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 1- feny1-1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
A. 2-[( dimetylamlno) metyl]- 7- fluor- 3, 4- dihydro- l( 2H)-naftalenon- hydroklorld ( 1:1)
12,8 g 7-fluor-a-tetralon (fremstilt ifølge fremgangsmåten til M. Sy og G. A. Thiault, Bull, Soc. Chim., France, 1308t1315
(1965)), 7,9 g dimetylamin-hydroklorid, 4,8 g paraformaldehyd og
0,2 ml konsentrert saltsyre tilbakeløpsbehandles i 95%ig etanol (25 ml) i 1 1/2 time på et dampbad. Den varme løsningen fortynnes så med aceton (100 ml) og blandingen gjøres fast. Faststoffet tas opp i varm 95%ig etanol (50 ml), fortynnes med aceton (200 ral) og det bunnfall som dannes, avfiltreres og tørkes i vakuum ved 50°C
i 3-4 timer for å gi råproduktet (8,1 g), smeltepunkt 175-177°C.
Omkrystallisasjon av 6,0 g av råproduktet gir 4,0 g av ren tittelforbindelse med smeltepunkt 181-183°C.
B. 8-[( 7- fluor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 1-fenyl- 1, 3, 8- triazasplro[ 4, 5] dekan- 4- on
5,0 g 2-[(dimetylamlno)metyl]-7-fluor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-hydroklorid (1:1) og 5,85 g 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-on suspenderes;.! absolutt etanol (55 ml) og omrøres
over natten mens en langsom nitr<p>genstrøm bobles gjennom. Det faststoff som dannes avfUtreres og vaskes med eter for å gi tittelforbindelsen (7,7 g), smeltepunkt 162-165°C*
Eksempel 188
8-[( 7- fluor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl) metyl]- 1-feny1°1, 3, 3- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
11,0 g 8-[(7-fluor-1,2,3,4°tetrahydro~l-okso-2-naftalenyl)-metyl]-l"feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (se ehsemp&å 187) opptas 1 metanol (240 ml), avkjøles i et isbad og behandles i en 20 minutters periode med 6,6 ekvivalenter natriumborhydrid i vann
(58 ml). Blandingen får så varme seg opp til romtemperatur og om-røres x i 48 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann (400 ml), omrøres i 30 minutter og bunnfallet som dannes, avfUtreres og tørkes i vakuum ved 80°C for å gi tittelforbindelsen (6,9 gj, smeltepunkt 210-212°C. Filtratet ekstraheres med 500 ml metylenklorid for å gi ytterligere 4,3 g av råprodukt...}■'"■.
5,0 g. 8-[(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-2-naftalenyl)raetyl]-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4r-on tilsettes i porsjoner til 29 ml 20% volum/volum svovelsyre/eddiksyre og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 5 minutter og helles så på 400 ml is-vahn. Den resulterende suspensjon omrøres i 10 minutter og nøytraliseres ved å tilsette fast natriurabikarbonat. Et gummiaktig produkt dannes,
hvilket ekstraheres med metylenklorid. Den organiske ekstrakten tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og konsentreres for
å gi den frie basen av tittelforbindelsen (4,1 g).
Den rå, frie basen opptas i varmt etflacetat (100 ral), av-kjøles, behandles med 3,4 ral (1,2 ekvivalenter) ,3,3n eterisk hydrogenklorid og omrøres 1 16 timer. Suspensjonen oppvarmes på dampbad i 5-lo minutter og filtreres mens den er varm. Det rå hydrokloridet opptas i 400 ml absolutt etanol, behandles med aktivert karbon, filtreres og konsentreres ned til 200 ml. Avkjøling av , denne løsning gir 1,57 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 268-269°C.
Eksempel 189
8-[( 7- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 1- feny1-1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
A. 7-klor-2- [ ( dimetylamlno) metyl]- 3, 4- dihydro- l( 2H)- naftalenon-hydroklorld ( 1:1)
7-klor-ct-tetralon (15,0 g), 8,75 g dimetylamin-hydroklorid, 3,25 g paraformaldehyd og 17,5 ml 95%lg etanol Inneholdende 0,2 ml konsentrert hydrogenklorid kombineres og oppvarmes på dampbad i
2 timer. Den varme løsningen overføres til en vidhalset kolbe, fortynnes med 200 ml aceton og får stå ved romtemperatur i flere
timer. De resulterende krystaller oppsamles og krystalliseres fra aceton/etanol for å gi 10,7 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 169-170°C.
B. 8-[( 7- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 1- okso- 2- naftalenyl) metyl3- 1-fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
7- klor-2-[(dimetylamlno)metyl]-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-hydroklorid (1:1) (9,0 g), 7,6 g 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on og 200 ml absolutt etanol oppvarmes på dampbad inntil alle faststoffer er oppløst. Den resulterende løsning omrøres ved romtemperatur i 16 timer under nitrogen. Et bunnfall dannes, hvilket oppsamles og vaskes med absolutt etanol for å gi 10,9 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 161-163°C.
C. 8-[( 7- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- okso- 2- naftalenyl) metyl]- 1-fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
8- [(7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (10,0 g) oppslemmes i 200 ml absolutt etanol og behandles med overskudd eterisk hydrogenklorid for å gi 10,1 g av hydrokloridsaltet, smeltepunkt 187-190°C, som gjøres fast igjen for å smelte ved 260-262°C.
Eksempel 190
trans-8-[( 7- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- hydroksy- 2- naftalenyl) metyl]-1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
En oppslemming av 8-[(7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-1-okso-2-naftalenyl)metyl]-1-fenyl-l,3,8-triazasplro[4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (9,0 g, se eksempel 189) i 200 ml metanol behandles med en løsning av 3,7 g natriumborhydrid i 25 ml vann. Natriumbor-hydridløsningen tilsettes dråpevis med isavkjøling. Den resulterende blanding omrøres i 16 timer under nitrogen ved romtemperatur; Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Konsentrering av den tørkede metylenkloridløsningen gir et rått, halvfast stoff. Utgnidning med absolutt etanol gir 6,4 g av tittilforbindelsen, smeltepunkt 248-249°C.
Eksempel 191
8-[( 7- klor- 3, 4- dlhydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro [ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1t1)
A. 8-[( 7- klor- 3, 4- dlhydro- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
Trans-8-[(7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-2-naftalenyl)-metyl]-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (4,0 g, se eksempel 190) tilsettes i porsjoner til 25 ml 20% volum/volum svovelsyre/ eddiksyre og den resulterende løsning omrøres i 16 timer ved romtemperatur beskyttet mot fuktighet av et tørkerør. Den sure løs-ningen oppvarmes så i 5 minutter på dampbad, avkjøles, helles på 200 g is og gjøres basisk med fast natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ekstraheres med metylenklorid. Konsentrering av den tørkede metylenkloridløsning gir 2,3 g av et rått faststoff. Krystallisasjon av dette materiale fra absolutt etanol gir 1,6 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 191-192°C.
B. 8-[( 7- klor- 3, 4- dihydro- 2- naftaleny1) metyl]- 1- feny1- 1, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( It 1)
8-[(7-klor-3,4-dihydro-2-naftalenyl)metyl]-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4>5]dekan-4-on (1,6 g) oppløses i 100 ml absolutt etanol og behandles med overskudd eterisk hydrogenklorid for å gi det rå hydrokloridsaltet. Det rå saltet krystalliseres fra metanol for å gi 1,4 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 274-275°C.
Eksempel 192
l- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dlmetyl- 1- okso- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- trlazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- oh- hydroklorid ( 1:1)
A. 2-[( dimetylamlno) metyl]- 3, 4- dihydro- 6, 7- dlmetyl- 1( 2H)-naftalenon- hydroklorid ( 1:1)
En blanding av 10,0 g 6,7-dimetyl-a-tetralon, 6,0 g dimetyl-aminhydroklorid, 2,2 g paraformaldehyd og 12 ml 95%ig etanol inneholdende 0,15 ml konsentrert hydrogenklorid oppvarmes på dampbad i 3 timer. Efter at blandingen er oppvarmet i kort tid tilsettes ytterligere 20 ml 95%igeetanol. Blandingen avkjøles og gir en krystallisk masse som vaskes med absolutt etanol for å gi 11,5 g av<ti>ttelforbindel8en#smeltepunkt 204-205 C.
B«l- fenyl- 8-[{ 1 , 2 , 2 , 4- tetrahydro- 6, 7- dimetyl- l- okso- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on "
En blanding av 14,0 g 2-[(dimetylaminO)metyl]-3,4-dihydro-6,7-dimetyl-l(2H)-naftalenon-hydroklorid, 13,1 g av 92%ig 1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on og 250 ml absolutt etanol oppvarmes på et dampbad i 1 time og omrøres så kraftig i 14 timer.
De resulterende bunnfall oppsamles og vaskes med absolutt etanol for å gi 17,6 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 182-183°C.
c*1-fenyl-8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dimetyl- L- okso- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- trlazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( lxl)
1-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (15,0 g) oppslemmes i 150 ml absolutt etanol og behandles med 1,2 ekvivalenter eterisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i en time og filtreres så for å gi 14,7 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 260-262°C.
Eksempel 193
traris- l- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6, 7- dimetyl- l- hydroksy- 2-naftalenyl) metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
En oppslemming av 9,0 g l-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-okso-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-hydroklorld (1:1) (se eksempel 192) i 200 ml metanol behandles med 3,8 g natriumborhydrid i 40 ml vann. Natriumborhydridet tilsettes dråpevis med iskjøllng. Den resulterende blanding omrøres i 16 timer under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Konsentrering av den tørkede metylenkloridløsning gir et rått faststoff. Utgnidning med absolutt etanol gir 6,6 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 232-233°C.
Eksempel 194
8-[( 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetyl- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
A. 8-[( 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetyl- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- 1, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
Trans-l-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-1-hydroksy-2-naftalenyl)metyl]-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (4,0 g, se eksempel 193) tilsettes i porsjoner til 25 ml 20% volum/volum svovelsyre/eddiksyre og den resulterende løsning omrøres i 16 timer ved romtemperatur beskyttet mot fuktighet av et tørkerør. Den sure løsningen oppvarmes i 5 minutter på dampbad, avkjøles, helles på
200 g is og gjøres basisk med fast natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ekstraheres med metylenklorid. Konsentrering av den tørkede metylenkloridløsningen gir 2,7 g faststoff. Krystallisasjon av dette materiale fra absolutt etanol gir 2,1 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 227-228°C.
B. 8-[( 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetyl- 2- naftalenyl) metylI- l- fenyl- l, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
8-[(3,4-dihydro-6,7-dimetyl-2-naftalenyl)metyl]-1-feny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (2,1 g) i 100 ml absolutt etanol behandles med et overskudd eterisk hydrogenklorid slik at det rå saltet oppnås. Tittelforbindelsen (2,1 g) krystalliseres fra metanol og har et smeltepunkt på 276-277°C.
Eksempel 195
l- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7- metoksy- l- okso- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4 f 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
A. 2-[( dimetylamlno) metyl]- 3, 4- dihydro- 7- metoksy- l( 3H)- naftalenon-hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 187A, men erstatte 7-klor-a-tetralon med 7-metoksy-o-tetralon, oppnås tittelforbindelsen.
B. l- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7- metoksy- 1- okso- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- triazasplro[ 4, 5] dekan- 4- on
En blanding av 15,0 g 2-[(dimetylamlno)metyl]-3,4-dihydro-7-metoksy-l(2H)-naftalenon-hydroklorid (1:1), 13,0 g 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on og 250 ml absolutt etanol oppvarmes på dampbad inntil alle faststoffer oppløses. Den resulterende løsning omrøres i 16 timer ved romtemperatur under nitrogen. De resulterende bunnfall oppsamles og vaskes med mere absolutt etanol for å gi tittelforbindelsen, 16,7 g.
C. l- fenyl- 8-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7- metoksy- 1- okso- 2- naftalenyl)-metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
En oppslemming av l-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-1-okso-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on i absolutt etanol behandles med et lite overskudd eterisk hydrogenklorid og den resulterende blanding avkjøles for å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt 198-200°C.
Eksempel 196
trans- l- fenyl- 8- I( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 1- hydroksy- 7- metoksy- 2-naftalenyl) metyl]- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- 0n
En oppslemming av l-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-1- okso-2-naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro(4,5]dekan-4-on-hydroklorid (1:1) (10,0 g, se eksempel 195) i 150 ml metanol av-kjøles i is og behandles dråpevis med 4,5 g natriumborhydrid i 25 ml vann. Den resulterende.blanding omrøres i en 60-timers periode ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Konsentrering av den tørkede metylenkloridløsningen gir råproduktet. Utgnidning med absolutt etanol gir 8,1 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 216-218°C.
Eksempel 197
8-[( 3, 4- dihydro- 7- metoksy- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid
A. 8-[( 3, 4- dihydro- 7- metoksy- 2- naftalenyl) metyl]- 1- fenyl- l, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on
Trans-l-fenyl-8-[(1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroksy-7-metoksy-2- naftalenyl)metyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (5,0 g, se eksempel 196) tilsettes i porsjoner til 25 ml 20% volum/volum svovelsyre/eddiksyre. Den resulterende blanding omrøres i 16 timer ved romtemperatur beskyttet mot fuktighet av et tørkerør. Reaksjonsblandingen oppvarmes på et dampbad i 5 minutter, avkjøles, helles på is, gjøres basisk med fast natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Den tørkede metylenkloridløsningen konsentreres for å gi et rått faststoff. Utgnidning med 1:1 absolutt etanol/eter gir 3,0 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 184-186°C.
B. 8-[( 3, 4- dlhydro- 7- metoksy- 2- naftalenyl) metyl]- 1- feny1- 1, 3, 8-triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on- hydroklorid ( 1:1)
En oppsiemming av 8-[(3,4-dihydro-7-metoksy-2-naftalenyl)-metyl]-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (2,1 g) 1 200 ml absolutt etanol behandles med overskudd eterisk hydrogenklorid og avkjøles i en fryser. Det rå saltet krystalliseres fra et stort volum metanol for å gi 1,9 g av hydrokloridsaltet, smeltepunkt 254^256°C.
Eksempel 198
8-( 1H- inden- 2- yImetyl)- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4, 5] dekan- 4- on-hydroklor id ( lal)
AV Inden- 2- karboksylsyre
Inden (29,0 g) tilsettes til en løsning av klorsulfonyl-isocyanat (35,4 g) i eter (75 ml) med mekanisk omrøring. Blandingen omrøres kraftig i en time. Det faste produktet oppsamles og vaskes med 1.1 eter/cykloheksan for å gi 48,2 g materiale, smeltepunkt 85-88°C. Dette materiale (35,0 g) tilsettes med kjøling
porsjonsvis til 50 ml vann, behandles med 75 ml 6n saltsyre og tilbakeløpsbehandles i 3 timer for å gi 15,1 g inden-2-karboksylsyre, efter krystallisasjon fra absolutt etanol, smeltepunkt 229-235°C.
B. 8-( lH- inden- 2- ylkarbonyl)- 1- fenyl- 1, 3, 8- trlazasplro[ 4, 5] dekan-4- on
Inden-2-karboksylsyre (12,8 g) oppløses i tørt tetrahydrofuran (300 ml), avkjøles til 0°C, behandles med N-metylmorfolin (40 dråper}, trietylamin (12 ml) og etylklorformiåt (8,6 g) og omrøres i 30 minutter. Til denne blanding tilsettes en suspensjon av l-fenyi-l,3,8-triazaspiro[4,51dekan-4-on (20,0 gj i tørt tetrahydrofuran (200 ml) og blandingen omrøres ved 0°C 1 30 minutter. Blandingen får varme seg opp til romtemperatur og omrøres i 16 timer. De utfelte faststoffer avfUtreres, vaskes med mer tetrahydrof uran og filtratet konsentreres. Den halv-faste testen opp-løses i kloroform, vaskes med vann og mettet natriumbikarbonat-løsning, tørkes og konsentreres slik at råproduktet oppnås.
C. 8-( lH- inden- 2- ylmetyl)- 1- fenyl- 1, 3, 8- triazasplro[ 4, 5) dekan- 4- on Rått 8-(lH-inden-2-yl:-Taetyl)-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on (11,4 g) oppløses i tørt pyridin (250 ml), behandles med natriumborhydrid (6,0 g) og den resulterende blanding tilbakeløps-behandles i 16 timer under nitrogenatmosfære. Pyridinløsningen av-kjøles, helles i 2 liter isvann, omrøres i 1 time bg bunnfallet avfUtreres. Råproduktet oppløses i kloroform og vaskes med vann og mettet natriumbikarbonatløsning. Konsentrering av den tørkede kloroformløsning gir et rått faststoff som er en blanding av forbindelser. Kolonnekromatografi gjennom silikagel under an-vendelse av etylacétat fulgt av høytrykks væskekromatografi med 4:1 etylacetat/heksan gir 1,3 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 184-186°C.
D*8-( lH- lnden- 2- ylmetyl)- 1- fenyl- l, 3, 8- triazaspiro{ 4, 5] dekan-4- on- hydroklorid ( 1:1)
8-(lH-inden-2-ylmetyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (1,2 g) i absolutt etanol (100 ml) behandles med 1,2 ekvivalenter eterisk hydrogenklorid. Avkjøling gir det rå hydrokloridsaltet som krystalliseres fra absolutt etanol slik at 1,1 g av tittelforbindelsen oppnås, smeltepunkt 264-266°C.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on-derivater med formlene Ia, Ib, Ic og Id:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R, er hydrogen, halogen, hydroksy, alkanoyloksy, alkoksy, alkyltio, alkyl eller trifluormetyl, R2 er hydrogen, alkyl eller alkenyl med 2 til 4 karbonatomer, R3 er hydrogen, halogen eller alkyl, R4 er formyloksy eller alkanoyloksy, m er 1 eller 2 og n er 0, 1 eller 2, hvor uttrykkene alkyl, alkoksy og alkyltio refererer til grupper med 1 til 10 karbonatomer og uttrykket alkanoyloksy refererer til grupper med 1 til 11 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formel II eller III:
eller ...
omsettes med en forbindelse med formel IV:
i en Mannich-reaksjon slik at det dannes et produkt med formel (Ib), nevnte produkt forestres slik at det dannes et produkt med formel (Ic) eller nevnte produkt dehydratiseres slik at det dannes et produkt med formel (Id).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Id:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R1 er hydrogen, halogen, hydroksy, alkanoyloksy, alkoksy, alkyltio, alkyl eller trifluormetyl, R2 er hydrogen, alkyl eller alkenyl med 2 til 4 karbonatomer, R_ er hydrogen, halogen eller alkyl, m er 1. eller 2 og n er 0, 1 eller 2, hvor uttrykkene alkyl, alkoksy og alkyltio refererer til grupper med 1 til 10 karbonatomer og uttrykket alkanoyloksy refererer til grupper med 1 til 11 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formel VI:
hvor X er brom eller klor, omsettes med en forbindelse med formel IV:
3.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Id:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor er hydrogen, halogen, hydroksy, alkanoyloksy, alkoksy, alkyltio, alkyl eller trifluormetyl, R^ er hydrogen, halogen,eller alkyl, m er 1 eller 2 og n er 0, 1 eller 2, hvorwtittrykkene alkyl, alkoksy og alkyltio refererer til grupper med 1 til 10 karbonatomerb g uttrykket alkanoyloksy refererer til grupper med 1 til 11 karbonatomer, karakterisert ved at eh forbindelse med formel VIII:
hvor Rc er karbamoyl, cykliseres ved å behandle nevnte forbindelse med formamid.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Id:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R^ er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, alkyltio, alkyl eller trifluormetyl,R3 er hydrogen, halogen eller alkyl, m er 1 eller 2 og n er 6, 1 eller 2, hvor uttrykkenéealkyl, alkoksy og alkyltio refererer til grupper med 1 til 10 karbonatomer og uttrykket alkanoyloksy refererer til grupper med 1 til 11 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindels med formel X:
reduseres med et blandet metallhydrid.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Ids
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R, er hydrogen, halogen, hydroksy, alkanoyloksy, alkoksy, alkyltio, alkyl eller trifluormet <y> l, R2 er hydrogen, alkyl eller alkenyl med 2 til 4 karbonatomer, er hydrogen, halogen eller alkyl, m er 1 eller 2 og n er 0, 1 eller 2, hvor uttrykkene alkyl, alkoksy og alkyltio refererer til grupper med 1 til 10 karbonatomer og uttrykket alkanoyloksy refererer til grupper med 1 til 11 karbonatomer, karakter! see r t v e d at en forbindelse med formel XIV:
reduseres.
NO762447A 1975-07-14 1976-07-13 NO762447L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59594775A 1975-07-14 1975-07-14
US05/688,438 US4051248A (en) 1975-07-14 1976-05-20 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO762447L true NO762447L (no) 1977-01-17

Family

ID=27082415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762447A NO762447L (no) 1975-07-14 1976-07-13

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4051248A (no)
JP (1) JPS5212175A (no)
CA (1) CA1088541A (no)
CH (1) CH614210A5 (no)
DD (1) DD128110A5 (no)
DE (1) DE2630602A1 (no)
DK (1) DK315876A (no)
ES (1) ES449797A1 (no)
FR (1) FR2317928A1 (no)
GB (1) GB1547597A (no)
IE (1) IE44154B1 (no)
NL (1) NL7607691A (no)
NO (1) NO762447L (no)
NZ (1) NZ181287A (no)
PH (1) PH12281A (no)
SE (1) SE7608004L (no)
SU (1) SU656519A3 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329353A (en) * 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
GR73633B (no) * 1980-03-10 1984-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv
US4374245A (en) * 1982-04-09 1983-02-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one
GB8515386D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Organic compounds
US4707484A (en) * 1986-11-25 1987-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
JP2002515503A (ja) * 1998-05-18 2002-05-28 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ オピオイド受容体のサブタイプへの高い親和性を有する新規1,3,8−トリアザスピロ〔4,5〕デカノン
US6277991B1 (en) 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
ES2237047T3 (es) * 1998-10-23 2005-07-16 Pfizer Inc. Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1.
AU1948601A (en) * 1999-12-06 2001-06-12 Euro-Celtique S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923794A (en) * 1971-08-26 1975-12-02 Sumitomo Chemical Co Novel propenylamine derivatives and process for the production thereof
BE792187A (fr) * 1971-12-03 1973-03-30 Sumitomo Chemical Co Nouveaux derives d'alkylamines
US3922266A (en) * 1972-06-28 1975-11-25 Sumitomo Chemical Co Aryl ketones and production thereof
JPS49101383A (no) * 1973-02-05 1974-09-25

Also Published As

Publication number Publication date
ES449797A1 (es) 1978-01-01
FR2317928A1 (fr) 1977-02-11
JPS5212175A (en) 1977-01-29
IE44154B1 (en) 1981-08-26
IE44154L (en) 1977-01-14
FR2317928B1 (no) 1978-11-17
SU656519A3 (ru) 1979-04-05
CH614210A5 (no) 1979-11-15
CA1088541A (en) 1980-10-28
SE7608004L (sv) 1977-01-15
DD128110A5 (de) 1977-11-02
GB1547597A (en) 1979-06-20
DK315876A (da) 1977-01-15
PH12281A (en) 1978-12-12
NZ181287A (en) 1978-06-20
DE2630602A1 (de) 1977-02-03
NL7607691A (nl) 1977-01-18
US4051248A (en) 1977-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5646173A (en) Tricyclic pyrrole derivatives useful as 5-HT selective agents
EP0252713B1 (en) Indolinone derivatives
US3132147A (en)
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
US4228169A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
NO821616L (no) 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO762447L (no)
NO134212B (no)
US4307108A (en) Method for lowering sorbitol levels using spiro-imides
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
CA1298582C (en) Benzo-(pyrano and thiopyrano)-¬3,4-b|pyridine compounds
IL94302A (en) History of N-Arleic Acid (Il-Oxo) Theoxo (Pyrido] -D-3,2 [Pyridazinate
NO146775B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater
IE49841B1 (en) Spiro-hydantoin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4940708A (en) 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
NO124724B (no)
EP0313288B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists
NO864455L (no) Heksahydro-(1)-benzo-(pyrano og tiopyrano)(4,3-c)-pyridiner.
HU193251B (en) Process for preparing indolo/4,3-a,b/-phenanthridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US3629265A (en) 7-halo-4-isoquinolones
EP0127412B1 (en) Imidazolidinedione derivatives
JPS6140285A (ja) 環縮合ピラゾロ〔3,4−d〕−ピリジン−3−オン誘導体
NO800725L (no) Polysubstituerte diazatricycler.
US4960785A (en) Indolinone derivatives