CN114892188A - 一种电化学合成唑吡坦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种电化学合成唑吡坦的方法，包括以下步骤：A)在电解槽中加入电催化剂、6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑[1,2‑a]吡啶和N,N‑二甲基乙酰胺，插入惰性电极，恒电流条件下通过电催化剂活化N,N‑二甲基乙酰胺，搅拌进行反应；B)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。相对于现有技术，本发明方法具有以下优点：1)原料及催化剂廉价易得，无需过渡金属催化剂，反应溶剂同时作为反应物参与反应；2)利用电化学合成策略，低能耗、低污染，避免了剧毒试剂的使用，绿色环保、高效；3)合成路线短，操作简单，稳定性强、条件温和，易于实施。

Description

一种电化学合成唑吡坦的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种电化学合成唑吡坦的方法。
背景技术
唑吡坦(Zolpidem)由法国赛诺菲公司研制开发，于1988年在法国上市，并很快受到了失眠患者的广泛关注，成为最受欢迎的镇静催眠药之一。2018年，仅在美国的零售市场就达到3.6亿美元的销售额。在国内医院镇静催眠药的销售中，也一直位居榜首。
目前公开的最成熟的唑吡坦的合成工艺是：4-甲基苯乙酮在酸性条件下经过羰基α-溴代后与5-甲基-2-氨基吡啶缩合得咪唑并[1,2-a]吡啶环，再通过Mannich反应在C3-位引入N,N-二甲氨甲基，与碘甲烷成季铵盐再引入氰基，水解得到羧酸，最后与二甲胺在缩合剂CDI作用下成酰胺得药物唑吡坦[J.Labelled Cpd.Radiopharm.1986,23,393；J.Labelled Cpd.Radiopharm.2000,43,385；Arkivoc 2009,315.]。该路线虽已经工业化，但仍有不足之处：1)路线长，需要七步反应，总收率40％并不是很高；2)需要大量使用毒性或剧毒性试剂，如溴(Br2)、碘甲烷(CH3I)和氰化钠(NaCN)；3)第一步产物α-溴代酮对眼睛刺激性很大，第五步可能会有剧毒的氰离子残留等。另有报道以5-甲基-2-氨基吡啶和4-甲基苯甲醛为原料，先经过脱水缩合生成醛亚胺，接着在CuCl/Cu(OTf)2催化体系作用下，与N,N-二甲基丙炔酰胺“一锅”反应环合生成唑吡坦，但该方法需要使用微反应器和在手套箱中操作才能获得较高的产率，在普通的反应瓶进行常规的实验操作时产率有很明显的降低[Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743.]，因而难以实现工业化生产。此外，N,N-二甲基-4-氧杂-4-对甲苯基丁酰胺[J.Med.Chem.1997,40,3109；Org.Prep.Proced.Int.2011,43,260]，硝基乙烯MBH乙酸酯[Org.Lett.2012,14,4580.]和含酰胺基的黄原酸酯[RSC Adv.2016,6,63532.]也有报道作为合成唑吡坦的原料，但这些原料的合成步骤都较为繁琐。在工业生产上受到了很大的限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种电化学合成唑吡坦的方法，本发明中的方法无需过渡金属催化剂、合成路线短、操作简单、稳定性强、条件温和、绿色环保，具有一定的工业前景。
本发明提供一种电化学合成唑吡坦的方法，包括以下步骤：
A)在电解槽中加入电催化剂、6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶和N,N-二甲基乙酰胺，插入惰性电极，恒电流条件下通过电催化剂活化N,N-二甲基乙酰胺，搅拌进行反应；
B)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。
优选的，所述电催化剂包括四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘化铵和碘单质中的一种或几种。
优选的，所述电催化剂与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶的摩尔比为(0.05～0.1)：1。
优选的，所述6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶的初始浓度为0.01～0.02mol/L。
优选的，所述惰性电极为碳布电极、铂电极和网状玻璃碳电极的一种或几种。
优选的，所述步骤A)中反应的温度为25～50℃；
所述步骤A)中反应的时间为5～8小时。
优选的，所述步骤A)中反应的电流为6～12mA。
优选的，所述萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选的，所述分离纯化采用的方法为柱层析或重结晶。
本发明提供了一种电化学合成唑吡坦的方法，包括以下步骤：A)在电解槽中加入电催化剂、6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶和N,N-二甲基乙酰胺，插入惰性电极，恒电流条件下通过电催化剂活化N,N-二甲基乙酰胺，搅拌进行反应；B)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。本发明的关键点在于在电化学条件下通过催化剂的调节实现溶剂N,N-二甲基乙酰胺分子的活化，使得常规溶剂N,N-二甲基乙酰胺既作溶剂又作反应物。
相对于现有技术，本发明方法具有以下优点：
1)原料及催化剂廉价易得，无需过渡金属催化剂，反应溶剂同时作为反应物参与反应；
2)利用电化学合成策略，低能耗、低污染，避免了剧毒试剂的使用，绿色环保、高效；
3)合成路线短，操作简单，稳定性强、条件温和，易于实施。
具体实施方式
本发明提供了一种电化学合成唑吡坦的方法，包括以下步骤：
A)在电解槽中加入电催化剂、6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶和N,N-二甲基乙酰胺，插入惰性电极，恒电流条件下通过电催化剂活化N,N-二甲基乙酰胺，搅拌进行反应；
B)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。
在本发明中，所述电解槽中的反应液包括电催化剂、6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶和N,N-二甲基乙酰胺，其中，N,N-二甲基乙酰胺在本发明所设定的电化学条件下，能够被电催化剂活化，在充当溶剂的同时，还能够作为反应物与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶进行反应。
在本发明中，所述电催化剂优选为四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘化铵和碘单质中的一种或几种，更优选为四丁基碘化铵和/或碘化钾；所述电催化剂与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶的摩尔比优选为(0.05～0.1)：1，更优选为(0.06～0.09)：1，如0.05:1，0.06:1，0.07:1，0.08:1，0.09:1，0.1:1，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述反应液中6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶的初始浓度优选为0.01～0.02mol/L，如0.01mol/L，0.0125mol/L，0.0167mol/L，0.02mol/L，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述惰性电极优选为碳布电极、铂电极和网状玻璃碳电极(RVC)的一种或几种，更优选为铂电极。
在本发明中，所述反应的电流优选为6～12mA，更优选为7～11mA，如6mA，7mA，8mA，9mA，10mA，11mA，12mA，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述反应的温度优选为25～50℃，更优选为30～45℃，如25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；所述反应的时间优选为5～8小时，更优选为6～7小时。
本发明提供了一种电化学合成唑吡坦的方法，包括以下步骤：A)在电解槽中加入电催化剂、6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶和N,N-二甲基乙酰胺，插入惰性电极，恒电流条件下通过电催化剂活化N,N-二甲基乙酰胺，搅拌进行反应；B)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。本发明的关键点在于在电化学条件下通过催化剂的调节实现溶剂N,N-二甲基乙酰胺分子的活化，使得常规溶剂N,N-二甲基乙酰胺既作溶剂又作反应物。
相对于现有技术，本发明方法具有以下优点：
1)原料及催化剂廉价易得，无需过渡金属催化剂，反应溶剂同时作为反应物参与反应；
2)利用电化学合成策略，低能耗、低污染，避免了剧毒试剂的使用，绿色环保、高效；
3)合成路线短，操作简单，稳定性强、条件温和，易于实施。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种电化学合成唑吡坦的方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钠(10.5mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为79％，合成的唑吡坦的结构检测数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.93(s,1H),7.52–7.49(m,3H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.03(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),4.03(s,2H),2.92(s,3H),2.88(s,3H),2.36(s,3H),2.30(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)167.9,143.5,142.9,137.3,131.0,129.1,128.1,127.6,121.9,121.8,116.0,113.5,37.3,35.6,29.8,21.0,18.2.
实施例2
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化铵(10.0mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为77％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例3
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘单质(17.8mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为78％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例4
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，四丁基碘化铵(25.9mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为87％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例5
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为89％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例6
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(9.3mg,0.055mmol)，四丁基碘化铵(11.1mg,0.03mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，45℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例7
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(8.3mg,0.05mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为84％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例8
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(9.9mg,0.06mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例9
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(13.3mg,0.08mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为87％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例10
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(14.9mg,0.09mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为88％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例11
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(16.6mg,0.1mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为84％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例12
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(100mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为84％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例13
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(80mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为86％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例14
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(60mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例15
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入碳布电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为83％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例16
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入网状玻璃碳电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例17
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入碳布电极和铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为86％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例18
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入网状玻璃碳电极和铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例19
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流6mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为84％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例20
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流7mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例21
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流9mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为87％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例22
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流10mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为87％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例23
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流11mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为86％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例24
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流12mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为84％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例25
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，25℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为83％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例26
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，30℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例27
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，35℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为86％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例28
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，45℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为87％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例29
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，50℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为86％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例30
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，反应5小时后，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为84％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例31
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，反应7小时后，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为88％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例32
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，反应8小时后，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为85％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例33
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为88％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例34
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，重结晶得到白色固体唑吡坦，产率为87％，合成的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
对比例1
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，无唑吡坦产物生成。
对比例2
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，溴化钾(8.3mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，无唑吡坦产物生成。
对比例3
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，40℃搅拌反应，TLC监测，无唑吡坦产物生成。
对比例4
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(200mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为43％。
对比例5
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(200mL)，然后插入铁电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，无唑吡坦产物生成。
对比例6
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(11.6mg,0.07mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流4mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为53％。
对比例7
在无隔膜电解槽中分别加入6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2.2g,1mmol)，碘化钾(5.0mg,0.03mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后插入铂电极，通入恒定电流8mA，40℃搅拌反应，TLC监测，6小时反应完全，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)、100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到白色固体唑吡坦，产率为49％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种电化学合成唑吡坦的方法，包括以下步骤：
A)在电解槽中加入电催化剂、6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶和N,N-二甲基乙酰胺，插入惰性电极，恒电流条件下通过电催化剂活化N,N-二甲基乙酰胺，搅拌进行反应；
B)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述电催化剂包括四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘化铵和碘单质中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述电催化剂与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶的摩尔比为(0.05～0.1)：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶的初始浓度为0.01～0.02mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性电极为碳布电极、铂电极和网状玻璃碳电极的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A)中反应的温度为25～50℃；
所述步骤A)中反应的时间为5～8小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A)中反应的电流为6～12mA。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离纯化采用的方法为柱层析或重结晶。
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