JP2009073748A - 抗アレルギー剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 本発明においては、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を提供することを目的とする。
【解決手段】 本発明によれば、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を得ることができる。また、本発明のヒゲナミンは、優れた抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を発揮するため、アレルギー性疾患のみならずヒスタミンやセロトニンが関与する種々の疾患に有効な抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤として利用することができる。
【選択図】 なし
【解決手段】 本発明によれば、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を得ることができる。また、本発明のヒゲナミンは、優れた抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を発揮するため、アレルギー性疾患のみならずヒスタミンやセロトニンが関与する種々の疾患に有効な抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤として利用することができる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、抗アレルギー剤に関する。さらに詳しくは、ヒゲナミンを有効成分とする抗ヒスタミン剤及び抗セロトニン剤に関する。
肥満細胞や好塩基球のヒスタミンは、抗原−IgE抗体複合体の刺激で遊離され、ヒスタミンH1受容体を介した1型アレルギー反応に関与する。ECL細胞のヒスタミンは、ガストリン及びアセチルコリン刺激で遊離され、H2受容体を介した細胞壁よりの胃酸分泌に関与する。ヒスタミン神経細胞のヒスタミンは、神経伝達物質として種々の中枢機能に関与する。ヒスタミンの作用は、2種類に分類されると考えられており、気管支、子宮、腸などの平滑筋を収縮させるなどの作用をH1作用とよび、胃酸分泌亢進などの作用をH2作用とよぶ。H1作用に関与するヒスタミンH1受容体は、気管平滑筋に局在しており、ヒスタミンとの結合により気管平滑筋を収縮させる。
一方、セロトニンは神経伝達物質として広く知られるが、生体内における最も重要な役割は強力な平滑筋収縮作用である。消化器系には複数のセロトニン受容体が局在しており、胃腸管機能制御に重要な役割を担っている。セロトニンが複数のセロトニン受容体を介して胃腸管平滑筋を収縮させることにより、胃液分泌や蠕動運動が亢進される。また、セロトニン受容体は、気管平滑筋にも存在しており、アレルギー反応によって脂肪細胞から放出されたセロトニンは、5−HT2A受容体を介して直接気管平滑筋を収縮させる。さらに、5−HT3や5−HT7などの複数のセロトニン受容体を介して気管平滑筋におけるアセチルコリン遊離を促し、間接的にも気管平滑筋を収縮させる。
前記の通り、ヒスタミンとセロトニンは、アレルギー反応に深く関わっており、これらに拮抗する物質が抗アレルギー剤として喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に用いられている。
従来知られている抗ヒスタミン剤としては、4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジル−フェニルアルカン誘導体(特許文献1参照)、ウコンのヘキサン抽出エキス(特許文献2参照)、エチレンジアミン誘導体(特許文献3参照)等が挙げられ、抗セロトニン剤としては、N−シアノ−N’−ピリジルグアニジン(特許文献4参照)などが挙げられる。
また、本発明に用いられるヒゲナミンは既知の成分であり、脂肪分解促進剤としての利用が知られている(特許文献5参照)。
本発明においては、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を提供することを目的とする。
また、本発明においては、ヒスタミンやセロトニンが関与する疾患に有効な抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、抗アレルギー剤として応用が可能な成分を見出すために、天然由来の種々の物質について検討を行った。その結果、南天実エキスに優れた抗アレルギー作用を見出し、その有効成分についてさらに検討を重ねた結果、その有効成分がヒゲナミンであることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を得ることができる。また、本発明のヒゲナミンは、優れた抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を発揮するため、アレルギー性疾患のみならずヒスタミンやセロトニンが関与する種々の疾患に有効な抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤として利用することができる。
本発明に用いられるヒゲナミンは、市販のものを用いることもできるが、南天より精製することもできる。ヒゲナミンを精製する際の出発原料である南天は、ナンテン属の植物であり、果実の赤いナンテン(Nandina domestica)と果実の白いシロナンテン(Nandina domestica var.leucocarpa)が知られている。抽出には、ナンテン(Nandina domestica)あるいはシロナンテン(Nandina domestica var.leucocarpa)の実を用いる。エキスを抽出する際は、生のまま用いてもよいが、抽出効率を考えると、乾燥,粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬するか、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出方法でも行うことができる。抽出効率を上げるため、撹拌や抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、5℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、1時間〜14日間程度とするのが適切である。
抽出溶媒としては、水の他、メタノール,エタノール,プロパノール,イソプロパノール等の低級アルコール、1,3−ブチレングリコール,プロピレングリコール,ジプロピレングリコール,グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル,プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸ブチル,酢酸エチル等のエステル類、アセトン,エチルメチルケトン等のケトン類等の溶媒を用いることがでる。これらの抽出溶媒の中でも、含有量や効果の点から、メタノール水溶液を用いるのが好まく、特に40質量%メタノール水溶液が好ましい。
ヒゲナミンは、南天実の前記溶媒による抽出物をさらにイオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィーなど各種クロマトグラフィーなどの常法に供することにより精製することができる。
本発明に係るヒゲナミンは、次の化学式で示される化合物であり、優れた抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤として使用することができる。このため、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤としても使用することができる。
ヒゲナミンを有効成分とする抗アレルギー剤は、単独でも使用することが出来るが、医薬品、食品、飲料、医薬部外品、化粧品など種々の組成物に配合することにより、抗アレルギー作用を有する組成物を得ることが出来る。抗アレルギー剤を含有する組成物は、経口又は非経口での投与が可能であり、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患の予防・治療のための使用に適している。
ヒゲナミンを有効成分とする抗アレルギー剤を配合する組成物の剤型は任意であるが、錠剤、カプセル剤,顆粒剤,散剤,液剤,シロップ剤,うがい液,のど飴等の経口剤や貼付剤,点滴剤などによる非経口投与剤など一般的な剤型とすることができる。
ヒゲナミンを有効成分とする抗アレルギー剤を含有する組成物には、医薬品,食品,飲料に使用される賦形剤,結合剤,増量剤,崩壊剤,界面活性剤,滑沢剤,分散剤,緩衝剤,防腐剤,保存剤,矯味剤,香料,保湿剤,粉体,色素,乳化剤,可溶化剤,増粘剤,薬剤,樹脂,アルコール類等を適宜配合することができる。また、本発明の効果を損なわない範囲において、他の抗アレルギー剤との併用も可能である。
さらに実施例により、本発明の特徴について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれによって何ら限定されるものではない。
[製造例]
シロナンテン(Nandina domestica var.leucocarpa)の実を乾燥処理した南天実乾燥エキスにサンプル質量の10倍量の50質量%メタノールを加え、80℃で撹拌しながら2時間抽出した。得られた抽出液を減圧濾過して不溶物を取り除き、合成吸着剤(ダイヤポンHP−2,日本錬水株式会社製)に吸着させ、20質量%メタノール、40質量%メタノールの順に脱離し、40質量%メタノール画分を得た。メタノール画分を高速液体クロマトグラフにより分画し、UV吸収を示す10成分を得た。高速液体クロマトグラフには、Inertsil ODS-3、20×150mm、粒子径5μm(GLサイエンス社製)のカラムを用い、移動相には蟻酸(A)とメタノール(B)を用いた。移動相と流量の条件は次の通りである。
0〜5分 A:B=80:20
5〜22分 A:B=80:20→55.5:45.5(グラジエント)
流量 20.4mL/min
シロナンテン(Nandina domestica var.leucocarpa)の実を乾燥処理した南天実乾燥エキスにサンプル質量の10倍量の50質量%メタノールを加え、80℃で撹拌しながら2時間抽出した。得られた抽出液を減圧濾過して不溶物を取り除き、合成吸着剤(ダイヤポンHP−2,日本錬水株式会社製)に吸着させ、20質量%メタノール、40質量%メタノールの順に脱離し、40質量%メタノール画分を得た。メタノール画分を高速液体クロマトグラフにより分画し、UV吸収を示す10成分を得た。高速液体クロマトグラフには、Inertsil ODS-3、20×150mm、粒子径5μm(GLサイエンス社製)のカラムを用い、移動相には蟻酸(A)とメタノール(B)を用いた。移動相と流量の条件は次の通りである。
0〜5分 A:B=80:20
5〜22分 A:B=80:20→55.5:45.5(グラジエント)
流量 20.4mL/min
次に、高速液体クロマトグラフにより分画した10成分について、マウスの気管平滑筋のヒスタミン収縮抑制作用を確認した。
まず、Hartley系のモルモットの気管を摘出し、気管平滑筋部位を1〜2mmの長さに切断し、リング状の標本を作製した。32℃に管理されたマグヌス管にKrebs―Henseleit液を満たし、リング状の標本を両側から一定の張力をかけ、張力が得られるまで平衡化した。平衡化した後、アセチルコリン(1×10−2M)を添加して標本平滑筋の最大収縮(標本自体のアセチルコリンに対する収縮限界値)を記録した後、標本をKrebs―Henseleit液にて洗浄した。標本が収縮前の状態に戻ったことを確認した後、ヒスタミン(1×10−4M)にて標本を再度収縮させ、収縮を維持した標本(気管平滑筋)に各画分を添加し、弛緩率を測定した。その結果を表1に示す。
まず、Hartley系のモルモットの気管を摘出し、気管平滑筋部位を1〜2mmの長さに切断し、リング状の標本を作製した。32℃に管理されたマグヌス管にKrebs―Henseleit液を満たし、リング状の標本を両側から一定の張力をかけ、張力が得られるまで平衡化した。平衡化した後、アセチルコリン(1×10−2M)を添加して標本平滑筋の最大収縮(標本自体のアセチルコリンに対する収縮限界値)を記録した後、標本をKrebs―Henseleit液にて洗浄した。標本が収縮前の状態に戻ったことを確認した後、ヒスタミン(1×10−4M)にて標本を再度収縮させ、収縮を維持した標本(気管平滑筋)に各画分を添加し、弛緩率を測定した。その結果を表1に示す。
表1に示す弛緩率が最も高い画分1をNMR及びTOF-MS(飛行時間型質量分析装置)に供して構造解析を行い、ヒゲナミンが単離されていることを確認した。
次に、ヒゲナミンの抗アレルギー作用について示す。試料には、製造例により分画したヒゲナミンを用いた。評価は、以下の手順で行った。
[ヒスタミンによる平滑筋収縮抑制作用]
Hartley系のモルモットの気管を摘出し、気管平滑筋部位を1〜2mmの長さに切断し、リング状の標本を作製した。32℃に管理されたマグヌス管にKrebs―Henseleit液を満たし、リング状の標本を両側から一定の張力をかけ、張力が得られるまで平衡化した。平衡化した後、アセチルコリン(1×10−2M)を添加して標本平滑筋の最大収縮(標本自体のアセチルコリンに対する収縮限界値)を記録した後、標本をKrebs―Henseleit液にて洗浄した。標本が収縮前の状態に戻ったことを確認し、ヒスタミンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。このヒスタミンの累積的な投与によって生じた最大収縮値を記録した。その後、標本を洗浄し、基線に戻した後、0.2μg/mL(終濃度)のヒゲナミン液に浸漬した。十分に試料に浸漬させた後、再度ヒスタミンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。最大収縮値に対する収縮率を試料存在下での収縮率として算出し、同時に試料を添加しなかったブランクの場合の収縮率を測定した。その結果を表2に示す。
Hartley系のモルモットの気管を摘出し、気管平滑筋部位を1〜2mmの長さに切断し、リング状の標本を作製した。32℃に管理されたマグヌス管にKrebs―Henseleit液を満たし、リング状の標本を両側から一定の張力をかけ、張力が得られるまで平衡化した。平衡化した後、アセチルコリン(1×10−2M)を添加して標本平滑筋の最大収縮(標本自体のアセチルコリンに対する収縮限界値)を記録した後、標本をKrebs―Henseleit液にて洗浄した。標本が収縮前の状態に戻ったことを確認し、ヒスタミンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。このヒスタミンの累積的な投与によって生じた最大収縮値を記録した。その後、標本を洗浄し、基線に戻した後、0.2μg/mL(終濃度)のヒゲナミン液に浸漬した。十分に試料に浸漬させた後、再度ヒスタミンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。最大収縮値に対する収縮率を試料存在下での収縮率として算出し、同時に試料を添加しなかったブランクの場合の収縮率を測定した。その結果を表2に示す。
表2から明らかなように、ヒゲナミンはヒスタミンによる気管平滑筋の収縮に対して優れた抑制作用を有していることが明らかとなった。
[セロトニンによる気管平滑筋の収縮抑制作用]
次に、ヒスタミンと同様にセロトニンについても評価を行った。前記同様に作製したリング標本をアセチルコリンにより収縮させた後、洗浄した。洗浄後、収縮前の状態に標本が戻ったことを確認し、セロトニンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。このセロトニンの累積的な投与により生じた最大収縮値を記録した。その後、標本を洗浄し、基線に戻した後、0.2μg/mL(終濃度)のヒゲナミン液に浸漬した。十分に試料に浸漬させた後、再度セロトニンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。最大収縮値に対する収縮率を試料存在下での収縮率として算出し、同時に試料を添加しなかったブランクの場合の収縮率を測定した。その結果を表3に示す。
次に、ヒスタミンと同様にセロトニンについても評価を行った。前記同様に作製したリング標本をアセチルコリンにより収縮させた後、洗浄した。洗浄後、収縮前の状態に標本が戻ったことを確認し、セロトニンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。このセロトニンの累積的な投与により生じた最大収縮値を記録した。その後、標本を洗浄し、基線に戻した後、0.2μg/mL(終濃度)のヒゲナミン液に浸漬した。十分に試料に浸漬させた後、再度セロトニンを累積的(1×10−9M〜1×10−3M)に投与した。最大収縮値に対する収縮率を試料存在下での収縮率として算出し、同時に試料を添加しなかったブランクの場合の収縮率を測定した。その結果を表3に示す。
表3から明らかなように、ヒゲナミンはセロトニンによる気管平滑筋の収縮に対して優れた抑制作用を有していることが明らかとなった。
以上の結果から、ヒゲナミンは、抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用に基づく抗アレルギー作用に優れ、抗アレルギー剤として利用できることが明らかとなった。
続いて、本発明に係るヒゲナミンを配合した処方例を示す。
[処方例1]錠剤
(1)ヒゲナミン[製造例1] 100.0(mg)
(2)還元麦芽糖水飴 461.0
(3)トウモロコシデンプン 15.0
(4)グリセリン脂肪酸エステル 12.0
(5)香料 12.0
製法:ヒゲナミン、還元麦芽糖水飴、トウモロコシデンプンをそれぞれ篩過した後、混合し、次いで、グリセリン脂肪酸エステル、香料を添加して混合した。その後、常法により打錠して、全量が600mgの錠剤を得た。
(1)ヒゲナミン[製造例1] 100.0(mg)
(2)還元麦芽糖水飴 461.0
(3)トウモロコシデンプン 15.0
(4)グリセリン脂肪酸エステル 12.0
(5)香料 12.0
製法:ヒゲナミン、還元麦芽糖水飴、トウモロコシデンプンをそれぞれ篩過した後、混合し、次いで、グリセリン脂肪酸エステル、香料を添加して混合した。その後、常法により打錠して、全量が600mgの錠剤を得た。
[処方例2]顆粒剤
(1)ヒゲナミン[製造例1] 660.0(mg)
(2)ビタミンB2 179.0
(3)スクラロース 11.0
(4)粉糖 600.0
(5)還元麦芽糖水飴 350.0
(6)コーンスターチ 400.0
製法:(1)〜(8)を均一に混合し、常法により2200mgの顆粒剤とする。
(1)ヒゲナミン[製造例1] 660.0(mg)
(2)ビタミンB2 179.0
(3)スクラロース 11.0
(4)粉糖 600.0
(5)還元麦芽糖水飴 350.0
(6)コーンスターチ 400.0
製法:(1)〜(8)を均一に混合し、常法により2200mgの顆粒剤とする。
[処方例3]チュアブル錠
(1)ヒゲナミン[製造例1] 660.0(mg)
(2)還元麦芽糖水飴 1770.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース 30.0
(4)乳糖 500.0
(5)スクラロース 10.0
(6)ステアリン酸マグネシウム 30.0
製法:(1)〜(8)を均一に混合し、常法により3000mgのチュアブル剤とする。
(1)ヒゲナミン[製造例1] 660.0(mg)
(2)還元麦芽糖水飴 1770.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース 30.0
(4)乳糖 500.0
(5)スクラロース 10.0
(6)ステアリン酸マグネシウム 30.0
製法:(1)〜(8)を均一に混合し、常法により3000mgのチュアブル剤とする。
以上詳述したように、本発明によれば、ヒゲナミンを有効成分とする抗ヒスタミン剤及び抗セロトニン剤を提供することができる。また、ヒゲナミンは、抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用に優れるため、抗アレルギー剤として医薬品、医薬部外品、食品などに利用することができる。
Claims (3)
- ヒゲナミンを有効成分とする抗アレルギー剤。
- ヒゲナミンを有効成分とする抗ヒスタミン剤。
- ヒゲナミンを有効成分とする抗セロトニン剤。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103351338A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-10-16 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺 |
CN109646438A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-04-19 | 南方医科大学 | 去甲乌药碱或其盐酸盐在制备治疗鼻炎药物中的应用 |
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- 2007-09-19 JP JP2007243005A patent/JP2009073748A/ja active Pending
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CN103351338A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-10-16 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺 |
CN109646438A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-04-19 | 南方医科大学 | 去甲乌药碱或其盐酸盐在制备治疗鼻炎药物中的应用 |
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