JP2007210909A - 抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明においては、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を提供することを目的とする。
【解決手段】 本発明によれば、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を得ることができる。また、本発明の南天実エキスは、優れた抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を発揮するため、アレルギー性疾患のみならずヒスタミンやセロトニンが関与する種々の疾患に有効な抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤として利用することができる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、抗アレルギー剤に関する。さらに詳しくは、南天実エキスを有効成分とする抗ヒスタミン剤及び抗セロトニン剤に関する。

肥満細胞や好塩基球のヒスタミンは、抗原−ＩｇＥ抗体複合体の刺激で遊離され、ヒスタミンＨ１受容体を介した１型アレルギー反応に関与する。ＥＣＬ細胞のヒスタミンは、ガストリン及びアセチルコリン刺激で遊離され、Ｈ２受容体を介した細胞壁よりの胃酸分泌に関与する。ヒスタミン神経細胞のヒスタミンは、神経伝達物質として種々の中枢機能に関与する。ヒスタミンの作用は、２種類に分類されると考えられており、気管支、子宮、腸などの平滑筋を収縮させるなどの作用をＨ１作用とよび、胃酸分泌亢進などの作用をＨ２作用とよぶ。Ｈ１作用に関与するヒスタミンＨ１受容体は、気管平滑筋に局在しており、ヒスタミンとの結合により気管平滑筋を収縮させる。

一方、セロトニンは神経伝達物質として広く知られるが、生体内における最も重要な役割は強力な平滑筋収縮作用である。消化器系には複数のセロトニン受容体が局在しており、胃腸管機能制御に重要な役割を担っている。セロトニンが複数のセロトニン受容体を介して胃腸管平滑筋を収縮させることにより、胃液分泌や蠕動運動が亢進される。また、セロトニン受容体は、気管平滑筋にも存在しており、アレルギー反応によって脂肪細胞から放出されたセロトニンは、５−ＨＴ２Ａ受容体を介して直接気管平滑筋を収縮させる。さらに、５−ＨＴ３や５−ＨＴ７などの複数のセロトニン受容体を介して気管平滑筋におけるアセチルコリン遊離を促し、間接的にも気管平滑筋を収縮させる。

前記の通り、ヒスタミンとセロトニンは、アレルギー反応に深く関わっており、これらに拮抗する物質が抗アレルギー剤として喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に用いられている。

従来知られている抗ヒスタミン剤としては、４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル−フェニルアルカン誘導体（特許文献１参照）、ウコンのヘキサン抽出エキス（特許文献２参照）、エチレンジアミン誘導体（特許文献３参照）等が挙げられ、抗セロトニン剤としては、Ｎ−シアノ−Ｎ’−ピリジルグアニジン（特許文献１参照）などが挙げられる。

特開平３−１１５２２１号公報 特開平６−２１１６７３号公報 特開平８−４８６２４号公報 特表平８−５０１５３９号公報

本発明においては、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を提供することを目的とする。

また、本発明においては、ヒスタミンやセロトニンが関与する疾患に有効な抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、抗アレルギー剤として応用が可能な成分を見出すために、天然由来の種々の物質について検討を行った。その結果、南天実エキスに抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を見出し、さらに検討を重ね、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤を得ることができる。また、本発明の南天実エキスは、優れた抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を発揮するため、アレルギー性疾患のみならずヒスタミンやセロトニンが関与する種々の疾患に有効な抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤として利用することができる。

本発明に用いられる南天実エキスの出発原料となる南天は、ナンテン属の植物であり、果実の赤いナンテン（Ｎａｎｄｉｎａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）と果実の白いシロナンテン（Ｎａｎｄｉｎａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ ｖａｒ．ｌｅｕｃｏｃａｒｐａ）が知られている。抽出には、ナンテン（Ｎａｎｄｉｎａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）あるいはシロナンテン（Ｎａｎｄｉｎａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ ｖａｒ．ｌｅｕｃｏｃａｒｐａ）の実を用いる。エキスを抽出する際は、生のまま用いてもよいが、抽出効率を考えると、乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬するか、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出方法でも行うことができる。抽出効率を上げるため、撹拌や抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが適切である。

抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸ブチル，酢酸エチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類等の溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよく、水や二酸化炭素，エチレン，プロピレン，エタノール，メタノール，アンモニア等の１種又は２種以上の超臨界流体や亜臨界流体を用いてもよい。これらの抽出溶媒の中でも、使用性や効果の点から、特にエタノール水溶液を用いるのが好ましい。

南天実の前記溶媒による抽出物は、そのままでも使用することができるが、濃縮，乾固した物を水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。南天実の前記抽出物やその処理物及び分画物は、各処理及び分画後に凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。

なお、本発明で用いるエキスには、風乾した南天実を凍結乾燥により粉末化して得られるような、南天実そのものの粉末も包含される。

本発明に係る南天実エキスは、優れた抗ヒスタミン作用や抗セロトニン作用を有し、抗ヒスタミン剤や抗セロトニン剤として使用することができる。このため、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患に有効な抗アレルギー剤としても使用することができる。

南天実エキスを有効成分とする抗アレルギー剤は、単独でも使用することが出来るが、医薬品、食品、飲料、医薬部外品、化粧品など種々の組成物に配合することにより、抗アレルギー作用を有する組成物を得ることが出来る。抗アレルギー剤を含有する組成物は、経口又は非経口での投与が可能であり、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管狭窄などのアレルギー性疾患の予防・治療のための使用に適している。

南天実エキスを有効成分とする抗アレルギー剤を配合する組成物の剤型は任意であるが、医薬品の場合には、錠剤、カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤，シロップ剤，うがい液，のど飴等の経口剤や貼付剤，点滴剤などによる非経口投与剤など一般的な剤型とすることができる。化粧品の場合には、水系のローション、乳液・クリーム等の乳化系，噴射剤と共に充填したエアゾール，軟膏剤，粉末，顆粒等の種々の剤型として提供することができる。また、食品の場合には、ドリンク剤，清涼飲料水，ドレッシング等の液剤，ガム・ドロップ剤，チョコレートのような固形剤，その他ヨーグルト，ゼリー，パン，惣菜，調味料等の一般的な剤型とすることができる。

南天実エキスを有効成分とする抗アレルギー剤を含有する組成物には、医薬品，食品，飲料，化粧品に使用される賦形剤，結合剤，増量剤，崩壊剤，界面活性剤，滑沢剤，分散剤，緩衝剤，防腐剤，保存剤，矯味剤，香料，保湿剤，粉体，色素，乳化剤，可溶化剤，洗浄剤，紫外線吸収剤，増粘剤，薬剤，樹脂，アルコール類等を適宜配合することができる。また、本発明の効果を損なわない範囲において、他の抗アレルギー剤との併用も可能である。

さらに実施例により、本発明の特徴について詳細に説明する。まず、本発明の南天実エキスの製造例を示す。

［南天実エキス：製造例１］
シロナンテン（Ｎａｎｄｉｎａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ ｖａｒ．ｌｅｕｃｏｃａｒｐａ）の実の乾燥粉砕物１ｋｇに５０重量％エタノール水溶液を１０リットル加え、室温で７日間浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去した後、南天実エキス１を得た。

［南天実エキス：製造例２］
シロナンテン（Ｎａｎｄｉｎａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ ｖａｒ．ｌｅｕｃｏｃａｒｐａ）の実の乾燥粉砕物１ｋｇに水を１０リットル加え、９０℃にて６時間還流して抽出した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去した後、南天実エキス２を得た。

［南天実エキス：製造例３］
ナンテン（Ｎａｎｄｉｎａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）の実の乾燥粉砕物１ｋｇに３０重量％エタノール水溶液を１０リットル加え、室温で７日間浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去した後、南天実エキス３を得た。

次に、南天実エキスの抗アレルギー作用について示す。試料には、南天抽出物１（製造例１）を用いた。評価は、以下の手順で行った。

Ｈａｒｔｌｅｙ系のモルモットの気管を摘出し、気管平滑筋部位を１〜２ｍｍの長さに切断し、リング状の標本を作製した。３２℃に管理されたマグヌス管にＫｒｅｂｓ―Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たし、リング状の標本を両側から一定の張力をかけ、張力が得られるまで平衡化した。平衡化した後、アセチルコリン（１×１０⁻²Ｍ）を添加して標本平滑筋の最大収縮（標本自体のアセチルコリンに対する収縮限界値）を記録した後、標本をＫｒｅｂｓ―Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液にて洗浄した。標本が収縮前の状態に戻ったことを確認した後、ヒスタミン（１×１０⁻⁴Ｍ）にて標本を再度収縮させ、収縮を維持した標本（気管平滑筋）に各濃度の試料を添加し、弛緩率を測定した。その結果を表１に示す。

表１から明らかなように、南天実エキスはヒスタミンによる気管平滑筋収縮に対して優れた弛緩作用を有することが明らかとなった。

次に、前記同様に作製したリング標本をアセチルコリンにより収縮させた後、洗浄した。洗浄後、収縮前の状態に標本が戻ったことを確認し、今度はヒスタミンを累積的（１×１０⁻⁹Ｍ〜１×１０⁻³Ｍ）に投与した。このヒスタミンの累積的な投与により生じた最大収縮値を記録した。その後、標本を洗浄し、基線に戻した後、１ｍｇ／ｍＬ（終濃度）の南天実エキス液に浸漬した。十分に試料に浸漬させた後、再度ヒスタミンを累積的（１×１０⁻⁹Ｍ〜１×１０⁻³Ｍ）に投与した。最大収縮値に対する収縮率を試料存在下での収縮率として算出した。同時に試料を添加しなかった場合の収縮率を測定し、コントロールとした。その結果を表２に示す。

表２から明らかなように、南天実エキスはヒスタミンによる気管平滑筋の収縮に対して優れた抑制作用を有していることが明らかとなった。

次に、ヒスタミンと同様にセロトニンについても評価を行った。前記同様に作製したリング標本をアセチルコリンにより収縮させた後、洗浄した。洗浄後、収縮前の状態に標本が戻ったことを確認し、セロトニンを累積的（１×１０⁻⁹Ｍ〜１×１０⁻³Ｍ）に投与した。このセロトニンの累積的な投与により生じた最大収縮値を記録した。その後、標本を洗浄し、基線に戻した後、１ｍｇ／ｍＬ（終濃度）の南天実エキス液に浸漬した。十分に試料に浸漬させた後、再度セロトニンを累積的（１×１０⁻⁹Ｍ〜１×１０⁻³Ｍ）に投与した。最大収縮値に対する収縮率を試料存在下での収縮率として算出した。同時に試料を添加しなかった場合の収縮率を測定し、コントロールとした。その結果を表３に示す。

表３から明らかなように、南天実エキスはセロトニンによる気管平滑筋の収縮に対して優れた抑制作用を有していることが明らかとなった。

以上の結果から、南天実エキスは、抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用に基づく抗アレルギー作用に優れ、抗アレルギー剤として利用できることが明らかとなった。

続いて、本発明に係る南天実エキスを配合した処方例を示す。

［処方例１］錠剤
（１）南天実エキス［製造例１］ １００．０（ｍｇ）
（２）還元麦芽糖水飴 ４６１．０
（３）トウモロコシデンプン １５．０
（４）グリセリン脂肪酸エステル １２．０
（５）香料 １２．０
製法：南天実エキス、還元麦芽糖水飴、トウモロコシデンプンをそれぞれ篩過した後、混合し、次いで、グリセリン脂肪酸エステル、香料を添加して混合した。その後、常法により打錠して、全量が６００ｍｇの錠剤を得た。

［処方例２］顆粒剤
（１）南天実エキス［製造例１］ ６６０．０（ｍｇ）
（２）ビタミンＢ２ １７９．０
（３）スクラロース １１．０
（４）粉糖 ６００．０
（５）還元麦芽糖水飴 ３５０．０
（６）コーンスターチ ４００．０
製法：（１）〜（８）を均一に混合し、常法により２２００ｍｇの顆粒剤とする。

［処方例３］チュアブル錠
（１）南天実エキス［製造例１］ ６６０．０（ｍｇ）
（２）還元麦芽糖水飴 １７７０．０
（３）ヒドロキシプロピルセルロース ３０．０
（４）乳糖 ５００．０
（５）スクラロース １０．０
（６）ステアリン酸マグネシウム ３０．０
製法：（１）〜（８）を均一に混合し、常法により３０００ｍｇのチュアブル剤とする。

以上詳述したように、本発明によれば、南天実エキスを有効成分とする抗ヒスタミン剤及び抗セロトニン剤を提供することができる。また、南天実エキスは、抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用に優れるため、抗アレルギー剤として医薬品、医薬部外品、食品などに利用することができる。

Claims (3)

1. 南天実エキスを有効成分とする抗アレルギー剤。
2. 南天実エキスを有効成分とする抗ヒスタミン剤。
3. 南天実エキスを有効成分とする抗セロトニン剤。