CN103626703B - 手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法 - Google Patents

手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103626703B
CN103626703B CN201310577109.7A CN201310577109A CN103626703B CN 103626703 B CN103626703 B CN 103626703B CN 201310577109 A CN201310577109 A CN 201310577109A CN 103626703 B CN103626703 B CN 103626703B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
benzyl
dimethoxy
chirality
methyoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310577109.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103626703A (zh
Inventor
关东
陈新民
周爱新
莫泽艺
李必禄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310577109.7A priority Critical patent/CN103626703B/zh
Publication of CN103626703A publication Critical patent/CN103626703A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103626703B publication Critical patent/CN103626703B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种手性去甲乌药碱的制备方法，其以4-甲氧基苯乙酸为起始原料，经过氯代、酰化缩合、环合、不对称还原、脱保护基等步骤，获得手性去甲乌药碱，本制备方法具有选择性高、简单、高效等优点，产物ee.值达到95%以上，产物纯度高，且总收率可达30%，可实现大规模生产制备。

Description

手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及去甲乌药碱及其衍生物的制备方法，特别是涉及手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法。
背景技术
去甲乌药碱具有心脏β-肾上腺素受体激动作用，其作用于α-肾上腺素受体可以舒张血管和抗血小板凝聚活性，还可以在巨噬细胞、血管平滑肌等细胞中抑制诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达和一氧化氮（NO）的产生，在治疗弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能衰竭（MOF）上具有潜在的治疗价值。去甲乌药碱现已作为心脏负荷试验药物，用于超声心动图和心肌灌注显像诊断冠心病。
去甲乌药碱（1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉）是一种苯并四氢异喹啉生物碱，其具有一个手性中心，现有的去甲乌药碱药物是以两个光学异构体组成的外消旋体的形式存在（如下所示）。虽然去甲乌药碱的两个光学异构体通常具有相同的手性物理性质，但两个光学异构体的生理活性却并不相同。在肾上腺素诱导聚合的抗血小板凝聚活性上，1S异构体比1R异构体的抑制活性更强，表明两个异构体对α-肾上腺素神经末梢具有不同的活性作用。
去甲乌药碱外消旋化合物可以从附子根部、番荔枝、小叶买麻藤等植物中提取，亦可以通过化学合成的方法获得。有报道表明，R-(+)-去甲乌药碱异构体存在于印度莲的种子胚芽中，可通过提取分离的方式获得；而通过生物合成的方法，在(S)-去甲乌药碱合成酶的作用下，由多巴胺与4-羟基苯乙醛反应，可得到S-(-)-去甲乌药碱异构体（如以下反应式所示）。然而，上述提取或生物合成异构体的方法，往往得到多种化合物的混合物，需要复杂的分离纯化操作才能获得高纯度的手性去甲乌药碱，因而难以获得足够数量和纯度的去甲乌药碱异构体，难以满足去甲乌药碱异构体的医学使用需求。
发明内容
基于此，有必要针对现有技术所存在的问题，提供一种简单、高效且选择性高的手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法。
一种手性去甲乌药碱的制备方法，包括以下步骤：
1）由4-甲氧基苯乙酸（化合物III）与氯代试剂进行氯化反应，制得4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）；
2）由4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）与2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺进行酰化反应，制得N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）；
3）由N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）在环合试剂的作用下进行环合反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）；
4）由1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）与卤代苄进行成盐反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵（化合物VII）；
5）在极性质子溶剂中，在二价钌有机金属催化剂、表面活性剂和羧酸盐的存在下，由1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵（化合物VII）与手性配体进行不对称还原反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵（化合物VIII）；
6）手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵（化合物VIII）在氢气和金属催化剂的作用下，进行脱氮取代苄基反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后加入酸溶液中进行成盐反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物（化合物IX）；
7）由手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物（化合物IX）与三溴化硼进行脱甲基反应，反应完成后加入氯化铵水溶液淬灭反应，制得手性1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物（即手性去甲乌药碱盐化合物）（化合物X），然后加入碱溶液进行中和，游离出手性1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（即手性去甲乌药碱）（化合物I）。
在其中一个实施例中，步骤1）中所述的氯代试剂为草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷或者双(三氯甲基)碳酸酯；所述氯化反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氯亚砜；所述的氯化反应可采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶作为催化剂。
在其中一个实施例中，步骤2）中所述酰化反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或甲酸乙酯；所述的酰化反应可采用三乙胺、二乙胺、二异丙基乙二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠作为俘酸剂。
在其中一个实施例中，步骤3）中所述的环合试剂为三氯氧磷；所述环合反应的反应溶剂为三氯氧磷、甲苯、二甲苯或苯。
在其中一个实施例中，步骤4）中所述的卤代苄为苄溴或苄氯；所述成盐反应的反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。
在其中一个实施例中，步骤5）中所述的手性配体为(R,R)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺或(S,S)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺；所述的二价钌有机金属催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、二氯(苯基)钌(II)二聚体、二氯(4-叔丁基甲苯基)钌(II)二聚体或二氯(三甲苯基)钌(II)二聚体；所述的表面活性剂为十二烷基磺酸钠、氯化十六烷基吡啶盐、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵或3-(N,N-二甲基十二烷基铵)丙烷磺酸盐；所述的羧酸盐为甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵；所述的极性质子溶剂为水。
在其中一个实施例中，步骤6）中所述的金属催化剂为钯碳（Pd/C）、氢氧化钯/碳（Pd(OH)2/C）、氧化钯（PdO）或钯/碳酸钙（Pd/CaCO3）；所述脱氮取代苄基反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸或甲酸；所述的酸溶液为盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、乙酸溶液、马来酸溶液、柠檬酸溶液或甲磺酸溶液。
在其中一个实施例中，步骤7）中所述脱甲基反应在惰性气体保护下进行，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述的碱溶液为氨水溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。
一种手性去甲乌药碱药用盐的制备方法，包括以下步骤：由本发明制得的手性去甲乌药碱（化合物I）与药学上可接受的盐所成的有机酸或无机酸反应，制得手性去甲乌药碱药用盐（化合物II）。
所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐和柠檬酸盐等。
上述制备方法的工艺路线如下：
在本发明所述的手性去甲乌药碱制备方法中，采用不对称还原反应将化合物VII中的潜手性“亚胺”还原为手性“仲胺”化合物，其反应机理如下：
在该不对称还原反应中，二价钌有机金属催化剂可与手性配体形成手性二胺-钌络合物催化剂（a），然后在水以及供氢体羧酸盐的作用下，生成手性二胺-羧酸钌络合物（c），该化合物（c）极不稳定，容易失去一个二氧化碳，形成手性二胺-钌络合氢化合物（d），其可与化合物VII中的亚胺键通过氢键络合形成六元环过渡态（e），该过渡态为非稳态，会趋向于转化为更稳定的氨基，在手性配体的空间效应的诱导下，化合物（d）中的钌原子和氨基上的氢原子键合到化合物VII的亚胺键上，由此使之还原为手性的化合物VIII（g），而失去氢原子的手性二胺-钌络合物（f）在羧酸盐和水的作用下，生成手性二胺-甲酸钌络合物（c）进入下一个循环反应，直至反应结束。
在该不对称还原反应中，采用手性配体与二价钌有机金属催化剂作为还原试剂，具有反应条件温和、反应效率快和空间选择性好等优点；采用羧酸盐作为供氢体，其反应条件温和，无需采用高压加氢的方式，且反应后处理简单；采用水作为反应溶剂，一方面能够提高手性配体、反应中间体等盐化合物在反应溶剂中的溶解度，另一方面，水分子表面聚集的电子云容易进入金属钌的空轨道，消除一个氯负离子，使手性二胺-钌络合物催化剂带一个正电荷，容易被反应体系中存在的羧酸负离子进攻，失去一个水分子，完成羧酸负离子与钌金属离子的结合，推动还原反应的进行；而由于化合物VII等反应底物同时具备疏水性及亲水性的基团，在水溶液中不溶或容易出现乳化现象，影响反应的进行，因此，为使反应体系形成均相，添加与上述化合物极性相近的表面活性剂，以增加反应底物在水中的溶解度。
本发明所述的手性去甲乌药碱的制备方法，是以4-甲氧基苯乙酸为起始原料，经过氯代、酰化缩合、环合、成盐、不对称还原、脱保护基等步骤，获得手性去甲乌药碱，其具有选择性高、简单、高效等优点。在现有的生物提取或生物方法中，产物ee.值（对映体过量，enantiomericexcess）通常小于90%，总收率通常小于5%；而在本发明所述的制备方法中，产物ee.值达到95%以上，产物纯度高，且总收率可达30%，可实现大规模生产制备。
附图说明
图1为实施例一所制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐的+FAB质谱图；
图2为实施例二所制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的+FAB质谱图；
图3为实施例一所制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐的1H-NMR图谱；
图4为实施例一所制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐的13C-NMR图谱；
图5为实施例二所制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的1H-NMR图谱；
图6为实施例二所制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的13C-NMR图谱；
图7为实施例一所制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐的红外图谱；
图8为实施例二所制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的红外图谱。
具体实施方式
实施例一：(R)-去甲乌药碱盐酸盐的制备
取500mL的三口烧瓶，在氮气保护下加入40mL二氯甲烷和20g（0.12mol）4-甲氧基苯乙酸（化合物III），开启搅拌，冰盐浴冷却至0℃，加入1.75g（0.024mol）N,N-二甲基甲酰胺作催化剂，然后缓慢滴加18.3g（0.144mol）草酰氯，升温至25℃，搅拌反应4小时，TCL检测至化合物III反应完全，停止搅拌，减压蒸馏除去溶剂，得到23.8g油状4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）。
取21.7g（0.12mol）2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺溶解于40mL二氯甲烷中，加入12.1g（0.12mol）三乙胺作俘酸剂，冰盐浴冷却至0℃，将所制得的23.8g油状4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）溶解于40mL干燥的二氯甲烷后缓慢滴加至反应液中，撤去冰盐浴，升至室温后加热回流反应6小时，TLC检测至2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺反应完全，停止加热，减压蒸馏除去溶剂，得37.8gN-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）粗品；加入150mL二甲苯，加热回流至固体完全溶解，自然冷却至室温，继续冷却至0～15℃，搅拌析出晶体，4～8小时后抽滤，滤饼用二甲苯洗涤，抽干，然后置于干燥箱中在40～50℃下干燥6～8小时，得34.2gN-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V），收率为86.5%。
于三口烧瓶中加入150mL甲苯，搅拌下加入30g（0.091mol）N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）和55.7g（0.364mol）三氯氧磷，加热回流反应4小时，TLC检测至化合物V反应完全，停止加热，冷却至室温，搅拌下加入400g冰水，在0℃下保温搅拌2小时至黄色固体析出，抽滤，滤饼用0～5℃冰水洗涤至pH=6～7，抽干，得到42.6g1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）粗品。
取40g所制得的1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）粗品，加入120mL丙酮，搅拌溶解后，于冰水浴中冷却至0～5℃，缓慢滴加15.6g（0.91mol）苄溴（由于化合物VI中的“亚胺”结构在碱性条件下不稳定，容易发生氧化或开环，因此通过与卤代苄进行成盐反应，以提高其稳定性，避免化合物VI在后续的不对称还原反应的碱性环境中降解），滴加完毕后撤去冰水浴，升温至25～30℃，搅拌反应3小时，TLC检测至化合物VI反应完全，减压蒸馏除去溶剂；残渣加入150mL甲苯，加热至50～60℃搅拌2小时，冷却至室温继续搅拌2小时至固体析出，抽滤，滤饼于40℃真空干燥5小时，得到41g1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基溴化亚铵（化合物VII），收率为92%。
于三口烧瓶中加入80mL纯化水，于冰水浴中冷却至5～10℃，搅拌下依次加入40g（0.083mol）1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基溴化亚铵（化合物VII）、52g（0.091mol）手性配体(R,R)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺、15g（0.0415mol）十六烷基三甲基溴化铵、8.5g（0.125mol）甲酸钠和50.8g（0.083mol）二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体，撤去冰水浴，升温至25～30℃，搅拌反应8小时，TLC检测至化合物VII反应完全，反应液用二氯甲烷提取（40mL×3次），分别收集水层和二氯甲烷层。水层抽滤，回收二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体；二氯甲烷层依次用120mL纯化水和100mL饱和食盐水洗涤，加入5g无水硫酸钠干燥6～8小时，减压蒸馏除去溶剂，得到31.8g(R)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基溴化铵（化合物VIII），收率为93%，ee.值为95%。
(R,R)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺
二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体
在装配三通玻璃活塞的气密性良好的三口烧瓶中，加入50mL甲醇和35.7g（0.0744mol）(R)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基溴化铵（化合物VIII），室温下搅拌溶解，在氮气保护下缓慢加入2g钯碳，在保证反应体系气密性的前提下，三通的一端通入氢气，另一端连接真空泵，交替抽真空和通氢气，使烧瓶被氢气充盈，并保证氢气压强为4Mpa，然后缓慢升温至49℃，搅拌反应8小时，TLC检测至化合物VIII反应完全，停止反应，冷却至室温，过滤除去钯碳并回收，甲醇反应液中加入质量浓度为48%的氢溴酸溶液至pH=2，搅拌成盐析出（由于1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的结构不稳定，但其盐化合物的结构稳定性较好，因此加入酸溶液使之成盐），抽滤，滤饼用纯化水洗涤至pH=6，然后置于干燥箱中在40℃下干燥6小时，得到26.67g(R)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐（化合物IX），收率为91%。
在干燥的三口烧瓶中，加入60mL干燥的四氢呋喃和25g（0.063mol）(R)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐（化合物IX），搅拌溶解后通入高纯氮，并保证反应体系的气密性，在低温浴槽中降温至-20℃，用注射器量取47.25g（0.189mol）的三溴化硼，通过软胶塞注入至反应液中，滴加完毕后，升温至0℃，搅拌反应8小时，TLC检测至化合物IX反应完全，缓慢滴加质量浓度为20%的氯化铵水溶液至pH=4～5，淬灭反应，搅拌30分钟，析出固体，过滤，得到19.1g(R)-1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐（即(R)-去甲乌药碱氢溴酸盐，化合物X），收率为86%，ee.值为96%。
将所制得的19.1g（0.054mol）(R)-去甲乌药碱氢溴酸盐加入200mL纯化水中，加热搅拌溶解后，自然冷却至室温，在0～5℃下滴加质量浓度为28%的浓氨水至pH=8，以中和(R)-去甲乌药碱氢溴酸盐中的氢溴酸，析出白色固体，搅拌至pH值恒定不变后，过滤，抽干，得到游离的(R)-1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（即(R)-去甲乌药碱，化合物I）。
将(R)-去甲乌药碱（化合物I）溶解在30mL甲醇中，0℃下滴加质量浓度为36%的浓盐酸至pH=2，搅拌成盐析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干后于45℃下干燥8小时，得到14.5g(R)-去甲乌药碱盐酸盐粗品（化合物II），收率为84%，ee.值为96.5%。
将所制得的14.5g(R)-去甲乌药碱盐酸盐粗品加入120mL纯化水中，加入质量浓度为36%的浓盐酸，将pH调至1～2，加热回流溶解后，加入2g活性炭搅拌回流15分钟，以除去杂质，趁热过滤，滤液于室温下静置析晶5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，然后于45℃下干燥4小时，得到11.2g(R)-去甲乌药碱盐酸盐（化合物II），总收率为30%，ee.值为98%。
实施例二：(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的制备
取500mL的三口烧瓶，在氮气保护下加入40mL二氯甲烷和20g（0.12mol）4-甲氧基苯乙酸（化合物III），开启搅拌，冰盐浴冷却至0℃，加入4.38g（0.06mol）N,N-二甲基甲酰胺作催化剂，然后缓慢滴加28.6g（0.24mol）二氯亚砜，升温至45℃，搅拌回流反应3小时，TCL检测至化合物III反应完全，停止搅拌，减压蒸馏除去溶剂，得到22.3g油状4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）。
取21g（0.116mol）2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺溶解于35mL二氯甲烷中，加入9.2g（0.116mol）吡啶作俘酸剂，冷却至0～5℃，将所制得的22.3g油状4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）溶解于45mL干燥的二氯甲烷后缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后，升至室温，然后加热回流反应5小时，TLC检测至2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺反应完全，停止加热，减压蒸馏除去溶剂，得35gN-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）粗品；加入150mL二甲苯，加热回流至固体完全溶解，自然冷却至室温，继续冷却至0～15℃，搅拌析出晶体，4～8小时后抽滤，滤饼用二甲苯洗涤，抽干，然后置于干燥箱中在40～50℃下干燥8～10小时，得32.3gN-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V），收率为84.6%。
于三口烧瓶中加入150mL甲苯，搅拌下加入30g（0.091mol）N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）和55.7g（0.364mol）三氯氧磷，加热回流反应4小时，TLC检测至化合物V反应完全，停止加热，冷却至室温，搅拌下加入400g冰水，在0℃下保温搅拌2小时至黄色固体析出，抽滤，滤饼用0～5℃冰水洗涤至pH=6～7，抽干，得到43.2g1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）粗品。
取40g所制得的1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）粗品，加入150mL二氯甲烷，搅拌溶解后，于冰水浴中冷却至0～5℃，缓慢滴加15.6g（0.91mol）苄溴，滴加完毕后撤去冰水浴，升温至25～30℃，搅拌反应3小时，TLC检测至化合物VI反应完全，减压蒸馏除去溶剂；残渣加入150mL甲苯，加热至50～60℃搅拌2小时，冷却至室温继续搅拌2小时至固体析出，抽滤，滤饼于40℃真空干燥4小时，得到41.6g1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基溴化亚铵（化合物VII），收率为93%。
于三口烧瓶中加入80mL纯化水，于冰水浴中冷却至5～10℃，搅拌下依次加入40g（0.083mol）1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基溴化亚铵（化合物VII）、52g（0.091mol）手性配体(S,S)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺、28.9g（0.083mol）十二烷基磺酸钠、10.5g（0.125mol）甲酸钾和41.5g（0.083mol）二氯(苯基)钌(II)二聚体，撤去冰水浴，升温至25～30℃，搅拌反应10小时，TLC检测至化合物VII反应完全，反应液用二氯甲烷进行提取（40mL×3次），分别收集水层和二氯甲烷层。水层抽滤，回收二氯(苯基)钌(II)二聚体；二氯甲烷层依次用120mL纯化水和100mL饱和食盐水洗涤，加入5g无水硫酸钠干燥6～8小时，减压蒸馏除去溶剂，得到28.8g(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基溴化铵（化合物VIII），收率为86%，ee.值为94%。
(S,S)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺
二氯(苯基)钌(II)二聚体
在装配三通玻璃活塞的气密性良好的三口烧瓶中，加入50mL乙醇和35.7g（0.0744mol）(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基溴化铵（化合物VIII），室温下搅拌溶解，在氮气保护下缓慢加入2g钯碳，在保证反应体系气密性的前提下，三通的一端通入氢气，另一端连接真空泵，交替抽真空和通氢气，使烧瓶被氢气充盈，并保证氢气压强为4Mpa，然后缓慢升温至55℃，搅拌反应7小时，TLC检测至化合物VIII反应完全，停止反应，冷却至室温，过滤除去钯碳并回收，乙醇反应液中加入质量浓度为48%的氢溴酸溶液至pH=2，搅拌成盐析出，抽滤，滤饼用纯化水洗涤至pH=6，然后置于干燥箱中在40℃下干燥6小时，得到23.5g(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐（化合物IX），收率为90%。
在干燥的三口烧瓶中，加入55mL干燥的二氯甲烷和25.6g（0.065mol）(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐（化合物IX），搅拌溶解后通入高纯氮，并保证反应体系的气密性，在低温浴槽中降温至-20℃，用注射器量取41g（0.163mol）的三溴化硼，通过软胶塞注入至反应液中，滴加完毕后，升温至0℃，搅拌反应6小时，TLC检测至化合物IX反应完全，缓慢滴加质量浓度为20%的氯化铵水溶液至pH=4～5，淬灭反应，搅拌30分钟，析出固体，过滤，得到19.2g(S)-1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐（即(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐，化合物X），收率为84%，ee.值为96%。
将所制得的19.2g（0.0545mol）(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐加入192mL纯化水中，加热搅拌溶解后，自然冷却至室温，在0～5℃下滴加质量浓度为28%的浓氨水至pH=8，以中和(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐中的氢溴酸，析出白色固体，搅拌至pH值恒定不变后，过滤，抽干，得到游离的(S)-1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（即(S)-去甲乌药碱，化合物I）。
将(S)-去甲乌药碱（化合物I）溶解在30mL无水乙醇中，0℃下滴加质量浓度为48%的氢溴酸至pH=2，搅拌成盐析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干后于45℃下干燥8小时，得到16.3g(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐粗品（化合物II），收率为85%，ee.值为96.3%。
将所制得的16.3g(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐粗品加入150mL纯化水中，加入质量浓度为48%的氢溴酸，将pH调至1～2，加热回流溶解后，加入2g活性炭搅拌回流15分钟，以除去杂质，趁热过滤，滤液于室温下静置析晶5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，然后于45℃下干燥6小时，得到15.1g(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐（化合物II），总收率为35.8%，ee.值为97.5%。
实施例三：结构鉴定
采用元素分析仪，分别测定实施例一制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐以及实施例二制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的C、H、N组成，测定结果如表1、表2所示。
表1(R)-去甲乌药碱盐酸盐的元素分析结果
表2(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的元素分析结果
采用高分辨质谱仪（美国赛默飞费尼根公司ThermoFinnigan，型号为MAT95XP），分别对实施例一制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐以及实施例二制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐进行质谱分析，其快原子轰击电离（+FAB）质谱分析结果如图1、图2所示。图1、图2中的m/z272离子峰的归属如下：
采用超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪（布鲁克光谱仪器公司BRUKEROPTICS，型号为JY/T007-1996），以氘代二甲基亚砜（DMSO-D6）为溶剂，TMS为内标，分别测定实施例一制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐以及实施例二制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的核磁共振图谱（如图3至图6所示），测定结果如表3至表6所示。
表3(R)-去甲无乌药碱盐酸盐的1H-NMR图谱测定结果
序号 δH(ppm) 多重性 质子数 J(Hz) 序号 δH(ppm) 多重性 质子数 J(Hz)
a 2.76 m 1 i 6.56 s 1
b 2.88 m 1 j 6.75 d 2 8.4
c 3.05 m 1 k 7.13 d 2 8.4
d 3.11 m 1 l 8.89 s 1
e 3.13 m 1 m 9.16 s 1
f 3.25 m 1 n 9.16 br 2
g 4.45 brm 1 o 9.44 s 1
h 6.52 s 1
表4(R)-去甲乌药碱盐酸盐的13C-NMR图谱测定结果
序号 δC(ppm) 多重性 质子数
1 24.20 t 1
2 38.61 t 1
3 38.92 t 1
4 55.22 d 1
5 113.61 d 1
6 115.19 d 1
7 115.40 d 2
8 122.41 s 1
9 122.77 s 1
10 126.04 s 1
11 130.55 d 2
12 143.93 s 1
13 144.99 s 1
14 156.40 s 1
表5(S)-去甲无乌药碱氢溴酸盐的1H-NMR图谱测定结果
序号 δH(ppm) 多重性 质子数 J(Hz) 序号 δH(ppm) 多重性 质子数 J(Hz)
a 2.77 m 1 i 6.58 s 1
b 2.89 m 1 j 6.75 d 2 8.4
c 3.01 m 1 k 7.14 d 2 8.4
d 3.11 m 1 l 8.89 s 1
e 3.13 m 1 m 9.01 s 1
f 3.25 m 1 n 9.27 br 2
g 4.46 brm 1 o 9.55 s 1
h 6.53 s 1
表6(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的13C-NMR图谱测定结果
序号 δC(ppm) 多重性 质子数
1 24.20 t 1
2 38.61 t 1
3 38.92 t 1
4 55.25 d 1
5 113.61 d 1
6 115.18 d 1
7 115.42 d 2
8 122.31 s 1
9 122.78 s 1
10 126.03 s 1
11 130.56 d 2
12 143.95 s 1
13 145.01 s 1
14 156.41 s 1
采用傅里叶变换红外光谱仪（赛默飞世尔科技有限公司ThermoFisherScientific，型号为NICOLET6700），分别测定实施例一制得的(R)-去甲乌药碱盐酸盐以及实施例二制得的(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的红外图谱（如图7、图8所示），测定结果如表7、表8所示。
表7(R)-去甲乌药碱盐酸盐的红外图谱
吸收峰位置cm-1 吸收强度 基团的可能归属
3417、3237 m、s νOH
3023 m ν=C-H
2988、2963 s νC-H
2798-2454 w νCH2+
1614、1593 w-m νC=C(苯环)、δCH2+
1515 s νC=C(苯环)
1448 m-s δCH2、νC=C(苯环)
1242、1228、1199 s νC-O
838 w γ=C-H(2H)
表8(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的红外图谱
吸收峰位置cm-1 吸收强度 基团的可能归属
3396、3238 m、s νOH
3023 m ν=C-H
2987、2963 s νC-H
2798-2561 w νCH2+
1614、1593 w-m νC=C(苯环)、δCH2+
1516 s νC=C(苯环)
1448 m-s δCH2、νC=C(苯环)
1242、1228、1198 s νC-O
837 w γ=C-H(2H)
上述元素分析、质谱、核磁共振图谱和红外图谱的测定结果表明，实施例一所制得的终产物为目标产物(R)-去甲乌药碱盐酸盐，实施例二所制得的终产物为目标产物(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐。
实施例四：异构体含量测定
液相手性色谱柱：生产厂家为美国菲罗门公司（PhenomenexCO.），仪器型号为CHIREX3020G-EO，规格为4.6×25cm；
流动相：正己烷/二氯甲烷/（三氟乙酸/乙醇=1:20）=53:35:12；
流速：0.9mL/min；
出峰时间：(R)-去甲乌药碱盐酸盐的出峰时间是19.6min，
(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的出峰时间是23.8min；
检测结果：
(R)-去甲乌药碱盐酸盐的光学异构体纯度为99.62%，ee.值为99.24%；
(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的光学异构体纯度为99.59%，ee.值为99.18%。
实施例五：比旋度测定
比旋度测定仪：生产厂家为上海精科物理光学仪器厂，仪器型号为WZ-2B；
测定方法：取试验样品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成50mg/mL，依照《中国药典》2010年版二部附录VIE的方法测定样品的比旋度。
检测结果：
(R)-去甲乌药碱盐酸盐的比旋度：[α]D28=+24.8°，
(S)-去甲乌药碱氢溴酸盐的比旋度：[α]D28=-24.7°。
经过高效液相手性分析对其异构体含量进行测定，并用旋光仪测定其比旋度，证明试验样品具有光学活性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种手性去甲乌药碱的制备方法，包括以下步骤：
1)由4-甲氧基苯乙酸与氯代试剂进行氯化反应，制得4-甲氧基苯乙酰氯；
2)由4-甲氧基苯乙酰氯与2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺进行酰化反应，制得N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺；
3)由N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺在环合试剂的作用下进行环合反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉；
4)由1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉与卤代苄进行成盐反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵；
5)在5～10℃下，将1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵、手性配体、表面活性剂、羧酸盐和二价钌有机金属催化剂加入纯化水中，在25～30℃下进行不对称还原反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵；
6)将手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵加入反应溶剂中，在氮气保护下加入金属催化剂，交替抽真空和通氢气，在49℃下进行脱氮取代苄基反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后加入酸溶液中进行成盐反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物；
7)由手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物与三溴化硼进行脱甲基反应，反应完成后加入氯化铵水溶液淬灭反应，制得手性去甲乌药碱盐化合物，然后加入碱溶液进行中和，得到手性去甲乌药碱；
其中，步骤5)中所述的手性配体为(R,R)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺或(S,S)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺；所述的二价钌有机金属催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、二氯(苯基)钌(II)二聚体、二氯(4-叔丁基甲苯基)钌(II)二聚体或二氯(三甲苯基)钌(II)二聚体；所述的表面活性剂为十二烷基磺酸钠、氯化十六烷基吡啶盐、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵或3-(N,N-二甲基十二烷基铵)丙烷磺酸盐；所述的羧酸盐为甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵；
步骤6)中所述的金属催化剂为钯碳、氢氧化钯/碳、氧化钯或钯/碳酸钙；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸或甲酸；所述的酸溶液为盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、乙酸溶液、马来酸溶液、柠檬酸溶液或甲磺酸溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的氯代试剂为草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷或双(三氯甲基)碳酸酯；所述氯化反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氯亚砜；所述的氯化反应采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶作为催化剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述酰化反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或甲酸乙酯；所述的酰化反应采用三乙胺、二乙胺、二异丙基乙二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠作为俘酸剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的环合试剂为三氯氧磷；所述环合反应的反应溶剂为三氯氧磷、甲苯、二甲苯或苯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述的卤代苄为苄溴或苄氯；所述成盐反应的反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤7)中所述脱甲基反应在惰性气体保护下进行，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述的碱溶液为氨水溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。
7.一种手性去甲乌药碱药用盐的制备方法，其特征在于：根据权利要求1所述的制备方法制得手性去甲乌药碱；由所述的手性去甲乌药碱与药学上可接受的盐所成的有机酸或无机酸反应，制得手性去甲乌药碱药用盐。
CN201310577109.7A 2013-11-18 2013-11-18 手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法 Active CN103626703B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310577109.7A CN103626703B (zh) 2013-11-18 2013-11-18 手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310577109.7A CN103626703B (zh) 2013-11-18 2013-11-18 手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103626703A CN103626703A (zh) 2014-03-12
CN103626703B true CN103626703B (zh) 2015-11-11

Family

ID=50208195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310577109.7A Active CN103626703B (zh) 2013-11-18 2013-11-18 手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103626703B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106431897B (zh) * 2016-09-27 2019-06-04 宿迁科思化学有限公司 一种2,4,6-三甲基苯乙酰氯的新合成工艺
CN107445893A (zh) * 2017-08-31 2017-12-08 珠海润都制药股份有限公司 盐酸去甲乌药碱新晶型及其制备方法
CN113480480B (zh) * 2021-08-04 2024-02-13 广东嘉博制药有限公司 一种（r）-5’-甲氧基劳丹素的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1539823A (zh) * 2003-10-27 2004-10-27 中国医学科学院药物研究所 新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法
CN103351338A (zh) * 2013-06-17 2013-10-16 张家港威胜生物医药有限公司 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0886536A (ja) * 1994-09-14 1996-04-02 Zexel Corp 膨張弁取付部材

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1539823A (zh) * 2003-10-27 2004-10-27 中国医学科学院药物研究所 新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法
CN103351338A (zh) * 2013-06-17 2013-10-16 张家港威胜生物医药有限公司 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asymmetric transfer hydrogenation of imines and iminiums catalyzed by a water-soluble catalyst in water;Jiashou Wu，等;《Chemical Communications 》;20060316;第16卷;第1766-1768页 *
Enantioselective synthesis of (R)-(+)- and (S)-(-)-higenamine and their analogues with effects on platelet aggregation and experimental animal model of disseminated intravascular coagulation;Mi Kyung Pyo，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20080529;第18卷;第4110–4114页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103626703A (zh) 2014-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1535377A3 (ru) Способ получени производных ароматических аминоспиртов или их фармакологически приемлемых солей
CN103626703B (zh) 手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法
CN103816152A (zh) 小檗碱类化合物的用途和制备方法
CN112624950A (zh) 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
WO2001055150A1 (fr) Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
CN105884698A (zh) 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
CN105175360A (zh) 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
CN104327053A (zh) 氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用
CN104130146B (zh) (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
CN104744530B (zh) 一种天麻衍生物晶型及其制备方法、制剂与应用
CN108276269B (zh) β-氘代丙戊酸的制备方法
CN107011382A (zh) 一种替诺福韦前药及其制备方法
CN106117015B (zh) 一种共轭二炔二醇类化合物及其用途
CN105461573A (zh) 一种(s)-n-脱甲基达泊西汀的制备方法
US20110064662A1 (en) Kit for producing molecular probe for pet screening for drug discovery
US20060199961A1 (en) Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidino]- carbonyloxy- camptothecin
CN107417685A (zh) 非对应选择性合成1‑芳基‑1H‑吡啶[3,4‑b]吲哚衍生物
CN104945345B (zh) 手性吗啡啉类化合物的制备方法和手性氨基酸类化合物的制备方法
CN103709101A (zh) 一类renierramycin G的合成中间体及其制备方法
CN107522766A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉基酰肼衍生物及其制备方法和应用
CN104327014B (zh) 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法
CN107674015B (zh) 一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法
CN107556308B (zh) 1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯衍生物的不对称合成
WO2020125581A1 (zh) 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法
CN105669475A (zh) 一种达泊西汀的制备方法及盐酸达泊西汀

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant