CN107266375A - 一种合成埃罗替尼中间体的方法 - Google Patents

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郑超
张宏
李音
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Shenzhen Science And Technology Co Ltd
Shenzhen Aojie Biological Technology Co Ltd
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Shenzhen Carbon Biological Technology Co Ltd
Shenzhen Science And Technology Co Ltd
Shenzhen Aojie Biological Technology Co Ltd
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
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Abstract

本发明涉及一种合成埃罗替尼中间体的方法，具体涉及一种合成埃罗替尼中间体1的方法，包括如下步骤：

Description

一种合成埃罗替尼中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成埃罗替尼中间体的方法。
背景技术
盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。其化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐。化学结构如下所示：
埃罗替尼的合成路线主要是按照专利US5747498A，其合成路线如下：中间体1制备中间体2后再转化为埃罗替尼
现有技术中，中间体1的合成需加热至160℃左右，且反应收率不高，本发明提供一种合成中间体1的方法。
发明内容
本发明提供一种合成埃罗替尼中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)化合物1与多聚甲醛于有机溶剂中加入催化量三氟化硼乙醚，反应生成化合物2；
(2)化合物2与氨水在催化量四丁基氟化铵及超声条件下反应生成中间体1；
其中步骤(1)中化合物1与多聚甲醛的摩尔比为1:5-8，反应温度为50-60℃，反应时间为6-8小时；步骤(2)中超声反应时间为10-15min，反应温度为室温，超声频率为40-45kHz。
本发明的另一实施方案中提供一种用于合成埃罗替尼的中间体，其特征在于所述中间体具有化合物2所示结构：
本发明的另一实施方案提供一种制备化合物2的方法，其特征在于包括如下步骤：
化合物1溶于有机溶剂中，室温下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加热50-60℃反应6-8h，生成化合物2；有机溶剂优选DMF、DMA或THF。
本发明的另一实施方案提供一种制备中间体1的方法，其特征在于包括如下步骤：
将化合物2加入氨水中，室温下加入催化量的四丁基氟化铵，超声10-15min，生成中间体1；超声频率为40-45kHz。
上述制备中间体1的方法，还包括如下步骤：
将化合物1溶于有机溶剂中，室温下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加热50-60℃反应6-8h，生成化合物2；有机溶剂优选DMF、DMA或THF。
与现有技术相比本发明的优点在于：
(1)本发明提供一种制备埃罗替尼的新中间体即化合物2，该中间体可由化合物1在多聚甲醛、三氟化硼乙醚作用下，于50-60℃即可反应生成，所用试剂廉价易得，反应条件温和，转化率达99％以上；
(2)本发明由化合物2制备中间体1的反应条件温和，反应时间短，转化率高。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
称取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于DMF(8mL)中，室温下加入多聚甲醛(150mg，5mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加热至50℃，搅拌反应，TLC检测反应原料(化合物1)完全消失(约反应8h)，停止加热降至室温，将反应液倒入冰水中(约60mL)，搅拌5-10min，抽滤得滤饼，滤饼加入20mL乙腈，加热50℃至固体完全溶解，自然降至室温结晶，抽滤，滤饼用乙腈洗2次，真空干燥得白色固体294mg(收率约为99.6％，HPLC纯度大于98.3％)，即为化合物2(ESI-MS(m/z)：296.11[M+H]+，318.09[M+Na]+，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H,H-2),7.50(s,1H,H-5),7.18(s,1H,H-8),4.28-4.20(m,8H,CH2×4),3.43(s,3H,CH3O),3.40(s,3H,CH3O))。
实施例2
称取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于THF(8mL)中，室温下加入多聚甲醛(240mg，8mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加热至60℃，搅拌反应，TLC检测反应原料(化合物1)完全消失(约反应6h)，停止加热降至室温，将反应液倒入冰水中(约60mL)，搅拌5-10min，抽滤得滤饼，滤饼加入20mL乙腈，加热50℃至固体完全溶解，自然降至室温结晶，抽滤，滤饼用乙腈洗2次，真空干燥得白色固体293mg(收率约为99.2％)，即为化合物2(结构确证数据与实施例1一致)。
实施例3
称取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于DMF(8mL)中，室温下加入多聚甲醛(150mg，5mmol)，加热至50℃，搅拌反应(约反应8h)，TLC检测显示反应液中化合物1仍为主点，即在不加三氟化硼乙醚的情况下，几乎反应。
实施例4
称取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于DMF(8mL)中，室温下加入多聚甲醛(90mg，3mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加热至50℃，搅拌反应(约反应8h)，停止加热降至室温，将反应液倒入冰水中(约60mL)，搅拌5-10min，抽滤得滤饼，滤饼加入20mL乙腈，加热50℃至固体完全溶解，自然降至室温结晶，抽滤，滤饼用乙腈洗2次，真空干燥得白色固体195mg(收率约为66.0％)，即为化合物2(结构确证数据与实施例1一致)。
实施例5
称取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于原甲酸三乙酯(10mL)中，室温下加入催化量的对甲苯磺酸，加热至回流温度反应4h后，停止加热降至室温，将反应液倒入冰水中(约100mL)，搅拌5-10min，抽滤得滤饼，滤饼加入20mL乙腈，加热50℃至固体完全溶解，自然降至室温结晶，抽滤，滤饼用乙腈洗1-2次，真空干燥得白色固体186mg(收率约为63.0％)，即为化合物2(结构确证数据与实施例1一致)。
实施例6
称取化合物2(295mg，1.0mmol)置于氨水(10mL)中，室温下加入催化量的四丁基氟化铵，超声反应15min，超声频率为40kHz，TLC检测反应原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀释(30mL)，依次用水、饱和NaCl洗涤，有机相浓缩后，加入15mL乙腈，加热50℃至固体完全溶解，自然降至室温结晶，抽滤，滤饼用乙腈洗2次，真空干燥得白色固体292mg(收率约为99.2％)，即为中间体1(熔点：182℃，ESI-MS及1H NMR与文献European Journal ofMedicinal Chemistry，Volume 43,Issue 7,July 2008,Pages 1478–1488报道一致)。
实施例6
称取化合物2(295mg，1.0mmol)置于氨水(10mL)中，室温下加入催化量的四丁基氟化铵，超声反应10min，超声频率为45kHz，TLC检测反应原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀释(30mL)，依次用水、饱和NaCl洗涤，有机相浓缩后，加入15mL乙腈，加热50℃至固体完全溶解，自然降至室温结晶，抽滤，滤饼用乙腈洗2次，真空干燥得白色固体291mg(收率约为98.9％)，即为中间体1(结构确证数据与实施例6一致)。

Claims (4)

1.一种合成埃罗替尼中间体1的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)化合物1与多聚甲醛于有机溶剂中加入催化量三氟化硼乙醚，反应生成化合物2；
(2)化合物2与氨水在催化量四丁基氟化铵及超声条件下反应生成中间体1。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中化合物1与多聚甲醛的摩尔比为1:5-8，反应温度为50-60℃，反应时间为6-8小时。
3.权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中超声反应时间为10-15min，反应温度为室温，超声频率为40-45kHz。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中有机溶剂优选DMF、DMA或THF。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102557977A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法
WO2015019121A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Vichem Chemie Kutató Kft. Styryl quinazoline derivatives as pharmaceutically active agents
CN107043356A (zh) * 2017-06-20 2017-08-15 扬州工业职业技术学院 一种埃罗替尼中间体的制备方法
CN107056724A (zh) * 2017-06-20 2017-08-18 扬州工业职业技术学院 一种用于制备埃罗替尼的中间体
CN107235921A (zh) * 2017-06-20 2017-10-10 扬州工业职业技术学院 一种埃罗替尼的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102557977A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法
WO2015019121A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Vichem Chemie Kutató Kft. Styryl quinazoline derivatives as pharmaceutically active agents
CN107043356A (zh) * 2017-06-20 2017-08-15 扬州工业职业技术学院 一种埃罗替尼中间体的制备方法
CN107056724A (zh) * 2017-06-20 2017-08-18 扬州工业职业技术学院 一种用于制备埃罗替尼的中间体
CN107235921A (zh) * 2017-06-20 2017-10-10 扬州工业职业技术学院 一种埃罗替尼的制备方法

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