CN104030908A - 一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法：本发明采用邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为起始原料，在离子液体体系中发生反应生成3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮，经还原反应得到中间体2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，然后环合得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮。该方法大大地缩短合成路线，原料便宜易得，降低了能耗和后处理的难度，减少了三废的排放。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的方法，特别是由形成中间产物2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸再进一步环化形成2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的方法。
背景技术
抗真菌感染药物硝酸依柏康唑化学名称为1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑硝酸盐，其结构如下化学结构式所示，由西班牙凯西(Chiesi)制药公司研制，之后授权Dr Reddys Laboratories公司共同开发。该药物属咪唑类抗真菌药，临床用于皮肤真菌感染，其作用机制与其他咪唑类抗真菌药相同。其结构如下：
1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑硝酸盐。
2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮是制备硝酸依柏康唑的关键中间体，目前文献报道的合成方法主要有三种：①以邻甲基苯甲酸甲酯为起始原料，先进行溴代、再进行Wittig反应，再水解、还原和环合等多步反应得到(如合成路线1所示)；②以3,5-二氯苄醇为起始原料经溴代、Wittig反应、还原、水解和环合等多步反应得到(如合成路线2所 示)；③以3,5-二氯溴苄为原料，经Wittig反应、还原、氯化和环合等反应得到(如合成路线3所示)。
合成路线1
合成路线2
合成路线3
以上三种方法路线都较长，总收率低，后处理操作复杂，且都经过了Wittig反应，产生大量的有机磷废弃物，原子利用率低。
综上所述，人们迫切的需要一种合成路线短、能耗降低、后处理难度低、三废排放少并且收率高的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑硝酸盐的制备方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑硝酸盐的制备方法。本发明采用邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为起始原料，在离子液体体系中发生反应生成3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮，经还原反应得到中间体2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，然后环合得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮。该方法大大地缩短合成路线，原料便宜易得，降低了能耗和后处理的难度，减少了三废的排放。
为实现上述发明目的，本发明所提供的技术方案是：一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，包括以下步骤：
1)以邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为原料，在离子液体催化下进行缩合反应得到中间产物3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮，所述邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸投料物质的量比为：0.5-2:1，所述离子液体用量为邻苯二甲酸酐的1-20％，反应温度为50-280℃，反应时间为0.5-24小时；
2)3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮经过氢化催化剂还原得到2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，反应温度为0-200℃，反应时间为0.5-48小时，反应压力为1-100atm；
3)2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸通过环化催化剂环化生成2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，反应温度为0-150℃，反应时间为0.5-48小时。
进一步地，在步骤一中，所述离子液体催化剂为醋酸铵、醋酸钠、二烷基咪唑离子液体、烷基季铵离子液体。
进一步地，在步骤二中，所述氢化催化剂为钯碳、雷尼镍。
进一步地，在步骤三中，所述环化催化剂为聚磷酸、五氧化二磷、氯化亚砜-三氯化铝、氯化亚砜-四氯化锡、氯化亚砜-三氯化铁。
进一步地，在步骤一中，将反应后的溶液加入到冰水中，加乙酸乙酯萃取，分液，将有机层减压蒸出溶液，获得固体中间产物3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮。
进一步地，在步骤二中，将反应所得所述2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸液体经过蒸馏、重结晶得到2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸固体。
进一步地，在步骤三中，将反应所得2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮经过过滤、洗涤、干燥得到固体终产物。
反应路线如下：
采用上述技术方案，本发明的有益效果有：
1.本发明的制备方法大大缩短了硝酸依柏康唑关键中间体2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的合成路线。
2.本发明发的制备方法使用的原料价格低廉，易于获得，使得本方法易于工业化生产。
3.本发明发的制备方法原子利用率高，终产物收率能够到达93.8％，后处理过程大大简化，降低了能源消耗，减少了三废排放，减少了环境污染。
具体实施方式
实施例1：2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备
将以邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为原料按物质的量比为0.5:1投料，在1-十六烷基-3-甲基咪唑溴盐的液体中反应，1-十六烷基-3-甲基咪唑 溴盐的液体用量为邻苯二甲酸酐的1％，缓慢加热至50℃，反应24小时，将反应液放出，加入到冰水中，加入乙酸乙酯萃取、分液，有机层减压蒸出溶剂，得到3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮固体；
将固体3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮加入到乙醇溶液中，通氮气置换3次，向混合物中加入10％的钯碳，加热至100℃，持续通氢气，反应0.5小时，反应压力为1atm，反应结束后，过滤出钯碳，滤液减压蒸出乙醇，得到固体2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，再用50％的乙醇重结晶；
将2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸在聚磷酸溶液的催化作用下加热至50℃，保温反应25小时，将反应液导入冰水混合物中，经过过滤、洗涤、干燥，得到终产物2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产品收率为89％。
实施例2：2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备
将以邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为原料按物质的量比为1:1投料，在烷基季铵离子的液体中反应，烷基季铵离子的液体用量为邻苯二甲酸酐的5％，缓慢加热至200℃，反应0.5小时，将反应液放出，加入到冰水中，加入乙酸乙酯萃取、分液，有机层减压蒸出溶剂，得到3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮固体；
将固体3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮加入到乙醇溶液中，通氮气置换3次，向混合物中加入10％的雷尼镍，加热至200℃，持续通氢气，反应10小时，反应压力为20atm，反应结束后，过滤出雷尼镍，滤液减压蒸出乙醇，得到固体2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，再用50％的乙醇重结晶；
将2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸在五氧化二磷溶液的催化作用下在0℃下反应，反应时间为48小时，将反应液导入冰水混合物中，经过过滤、洗涤、干燥，得到终产物2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产品收率为90％。
实施例3：2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备
将以邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为原料按物质的量比为2:1投料， 在二烷基咪唑离子的液体中反应，二烷基咪唑离子的液体用量为邻苯二甲酸酐的10％，缓慢加热至100℃，反应10小时，将反应液放出，加入到冰水中，加入乙酸乙酯萃取、分液，有机层减压蒸出溶剂，得到3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮固体；
将固体3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮加入到乙醇溶液中，通氮气置换3次，向混合物中加入10％的钯碳，反应温度为0℃，持续通氢气，反应48小时，反应压力为100atm，反应结束后，过滤出钯碳，滤液减压蒸出乙醇，得到固体2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，再用50％的乙醇重结晶；
将2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸在氯化亚砜-三氯化铝溶液的催化作用下加热至100℃，保温反应0.5小时，将反应液导入冰水混合物中，经过过滤、洗涤、干燥，得到终产物2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产品收率为87％。
实施例4：2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备
将以邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为原料按物质的量比为1:1投料，在醋酸钠的液体中反应，醋酸钠的液体用量为邻苯二甲酸酐的20％，缓慢加热至280℃，反应20小时，将反应液放出，加入到冰水中，加入乙酸乙酯萃取、分液，有机层减压蒸出溶剂，得到3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮固体；
将固体3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮加入到乙醇溶液中，通氮气置换3次，向混合物中加入10％的钯碳，加热至50℃，持续通氢气，反应25小时，反应压力为50atm，反应结束后，过滤出钯碳，滤液减压蒸出乙醇，得到固体2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，再用50％的乙醇重结晶；
将2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸在聚氯化亚砜-四氯化锡溶液的催化作用下加热至150℃，保温反应10小时，将反应液导入冰水混合物中，经过过滤、洗涤、干燥，得到终产物2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产品收率为93.8％。
实施例5：2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备
将以邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为原料按物质的量比为2:1投料，在醋酸铵的液体中反应，醋酸铵的液体用量为邻苯二甲酸酐的20％，缓慢加热至50℃，反应20小时，将反应液放出，加入到冰水中，加入乙酸乙酯萃取、分液，有机层减压蒸出溶剂，得到3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮固体；
将固体3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮加入到乙醇溶液中，通氮气置换3次，向混合物中加入10％的钯碳，加热至100℃，持续通氢气，反应25小时，反应压力为50atm，反应结束后，过滤出钯碳，滤液减压蒸出乙醇，得到固体2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，再用50％的乙醇重结晶；
将2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸在氯化亚砜-三氯化铁溶液的催化作用下加热至100℃，保温反应48小时，将反应液导入冰水混合物中，经过过滤、洗涤、干燥，得到终产物2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产品收率为92％。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸为原料，在离子液体催化下进行缩合反应得到中间产物3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮，所述邻苯二甲酸酐和3,5-二氯苯乙酸投料物质的量比为：0.5-2:1，所述离子液体用量为邻苯二甲酸酐的1-20％，反应温度为50-280℃，反应时间为0.5-24小时；
2)3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮经过氢化催化剂还原得到2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸，反应温度为0-200℃，反应时间为0.5-48小时，反应压力为1-100atm；
3)2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸通过环化催化剂环化生成2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，反应温度为0-150℃，反应时间为0.5-48小时。
2.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述离子液体催化剂为醋酸铵、醋酸钠、二烷基咪唑离子液体、烷基季铵离子液体。
3.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述氢化催化剂为钯碳、雷尼镍。
4.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，其特征在于，在步骤三中，所述环化催化剂为聚磷酸、五氧化二磷、氯化亚砜-三氯化铝、氯化亚砜-四氯化锡、氯化亚砜-三氯化铁。
5.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，其特征在于，在步骤一中，将反应后的溶液加入到冰水中，加乙酸乙酯萃取，分液，将有机层减压蒸出溶液，获得固体中间产物3-(3,5-二氯苄叉)异苯并呋喃-1(3H)-酮。
6.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，其特征在于，在步骤二中，将反应所得所述2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸液体经过蒸馏、重结晶得到2-(3,5-二氯苯乙基)苯甲酸固体。
7.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的制备方法，其特征在于，在步骤三中，将反应所得2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮经过过滤、洗涤、干燥得到固体终产物。
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