CN114933570A - 一种铜催化的1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种铜催化的1,2,4‑三氮唑衍生物的合成方法，在三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)催化条件下，利用重氮化合物和偶氮化合物在腈类溶剂中进行反应高效构建1,2,4‑三氮唑衍生物的合成方法。该方法利用偶氮化合物作为亲偶极体，通过[3+2]环加成反应成功捕获了腈类溶剂与重氮化合物产生的1,3‑偶极子中间体，并以较高收率获得目标1,2,4‑三氮唑衍生物。本方法只需要非常廉价的三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)作为催化剂，反应条件温和，在室温下即可进行，并且进行克级规模合成时，收率上并没有明显的下降。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铜催化的1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法。
背景技术
1,2,4-三唑是一类含有三个氮原子的五元杂环化合物，具有广泛的药用和药理活性。因此，开发研究高效构建1,2,4-三氮唑衍生物的方法已成为有机和药物化学领域深入研究的课题之一。
基于1,2,4-三氮唑衍生物的广泛应用，有机合成化学家们在近年来陆续开发了多种1,2,4- 三氮唑衍生物的合成方法。在过去几年中，通过重氮化合物与芳基偶氮盐在腈类溶剂中进行反应构建1,2,4-三氮唑衍生物引起了广大科研工作者的兴趣，苏州大学万小兵教授以及天津大学马军安教授在这一领域做出了杰出的贡献，然而这些反应也是有一定的局限性，需要一定的碱以及额外的分子筛作为添加剂，并且底物局限于芳基偶氮盐。因此，继续拓展芳基偶氮盐的底物范围以及开发更温和条件下构建1,2,4-三氮唑衍生物的方法也是一项挑战。
发明内容
研究发现，在三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)催化下，偶氮化合物可以作为亲偶极体捕获重氮与腈类溶剂产生的1,3-偶极子中间体，随后通过[3+2]环加成反应获得目标1,2,4-三氮唑衍生物，从而为1,2,4-三氮唑衍生物的合成提供了温和的反应途径。同时我们也尝试了使用其他铜源，例如草酸铜、溴化亚铜等作为催化剂，结果表明反应速率会有明显的下降。
基于以上研究背景，本发明提供了一种铜催化的1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法，在三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)催化条件下，利用重氮化合物与偶氮化合物在腈类溶剂中进行反应，简便的制备了各种1,2,4-三氮唑衍生物。本方法只需要非常廉价的三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)催化剂，在室温条件下即可进行。
本发明1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法，将重氮化合物1、偶氮化合物2加入腈类溶剂中，在10mol％的三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)催化条件下进行反应，分离提纯后得到目标产物3。
合成路线如下所示：
重氮化合物1中的取代基R1为芳基或氢，取代基R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基、烯丙基、炔丙基、苯基、酰胺基、三氟甲基、氰基、磷酸酯等。
偶氮化合物2中的取代基R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或苯基。
腈类溶剂中的取代基R4为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丁基或氘代甲基。
所述分离提纯是通过硅胶柱层析分离纯化的方式，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，体积比 10:1-1:1。
相较于现有技术，本发明的有益效果体现在：
1、所使用的原料容易制备，并且部分重氮化合物、偶氮化合物和腈类溶剂可以商业购买。
2、只需要使用非常廉价的三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)作为催化剂，并且无需其他任何添加剂等。
3、反应条件温和，在室温条件下即可进行，并且无需任何除水除氧操作，易于合成。
4、氮气作为唯一副产物，符合绿色化学理念。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明技术方案作进一步的详细说明。
实施例1：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,22.8mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于CH3CN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法) 检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：98％。
目标化合物经测试：
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13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝166.7,158.6,156.8,151.6,82.4,63.7,63.5, 62.1,17.1,14.3,14.2,13.9.
高分辨：计算值：[M+H]+＝302.1347，实测值：302.1344.
实施例2：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,25.6mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于CH3CN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法) 检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：81％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝5.94(s,1H),5.09–4.97(m,1H),4.40–4.19(m,4H),2.49(s,3H),1.37–1.30(m,6H),1.28–1.25(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝166.2,158.7,156.9,151.7,63.6,63.5,21.6, 21.5,17.1,14.3,14.3.
高分辨：计算值：[M+H]+＝316.1503，实测值：316.1500.
实施例3：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,28.4mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于CH3CN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法) 检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：87％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝5.86(s,1H),4.39–4.18(m,4H),2.48(s,3H), 1.46(s,9H),1.36–1.29(m,6H).
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高分辨：计算值：[M+H]+＝330.1660，实测值：330.1660.
实施例4：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,35.2mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于CH3CN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法) 检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：85％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.39–7.30(m,5H),6.04(d,J＝1.3Hz,1H),5.25–5.14(m,2H),4.36–4.14(m,4H),2.48(d,J＝1.3Hz,3H),1.33–1.24(m,6H).
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高分辨：计算值：[M+H]+＝364.1503，实测值：364.1494.
实施例5：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,22.8mg)、偶氮化合物(0.1mmol,20.2mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于CH3CN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法) 检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：73％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝5.96(d,J＝1.5Hz,1H),5.11–4.96(m,2H),4.26–4.17(m,2H),2.48(d,J＝1.3Hz,3H),1.35–1.27(m,15H).
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高分辨：计算值：[M+H]+＝330.1660，实测值：330.1658.
实施例6：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,22.8mg)、偶氮化合物(0.1mmol,23.0mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于CH3CN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法) 检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：61％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝5.89(s,1H),4.25–4.17(m,2H),2.45(d,J＝ 1.3Hz,3H),1.53(s,9H),1.50(s,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
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高分辨：计算值：[M+H]+＝358.1973，实测值：358.1967.
实施例7：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,22.8mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于cyclopropanecarbonitrile(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：89％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝5.94(s,1H),4.40–4.16(m,6H),2.42–2.33(m,1H),1.37–1.25(m,10H),1.17–0.96(m,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝166.8,164.6,156.7,152.1,81.9,63.6,63.4, 61.9,14.3,14.2,13.9,11.7,10.2,9.7.
高分辨：计算值：[M+H]+＝328.1503，实测值：328.1500.
实施例8：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,22.8mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于cyclopentanecarbonitrile(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)： V(乙酸乙酯)＝5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：88％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝5.98(d,J＝1.0Hz,1H),4.36–4.18(m,6H),3.59–3.48(m,1H),2.17–1.88(m,3H),1.79–1.68(m,3H),1.67–1.59(m,2H),1.35–1.26(m,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝166.7,165.8,157.0,151.6,82.3,63.5,63.3, 61.9,39.5,31.7,30.2,25.5,25.5,14.3,14.2,13.9.
高分辨：计算值：[M+H]+＝356.1815，实测值：356.1813.
实施例9：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,22.8mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于benzonitrile(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法) 检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：86％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.92–7.82(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.46–7.40(m,2H),6.23(s,1H),4.40–4.15(m,6H),1.38–1.28(m,6H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝166.4,161.1,156.7,153.1,132.1,129.8, 128.6,128.0,82.4,63.6,63.6,62.1,14.4,13.9.
高分辨：计算值：[M+H]+＝364.1503，实测值：364.1498.
实施例10：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,22.0mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：95％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.37–7.26(m,10H),5.96–5.88(m,1H),5.27–5.18(m,4H),2.48(d,J＝1.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝160.93,156.41,151.06,134.57,134.52,128.69,128.67,128.61,128.57,128.07,127.87,81.1(q,J＝100.3Hz),69.3(d,J＝31.9Hz), 17.06.
高分辨：计算值：[M+H]+＝422.1322，实测值：422.1315.
实施例11：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,13.4mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于PhCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：72％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.90–7.82(m,2H),7.63–7.54(m,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),6.53(s,1H),4.44–4.20(m,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(t,J＝7.1Hz, 3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝162.6,155.7,151.8,132.9,130.2,128.1, 127.4,113.9,64.5,64.4,14.3,13.8.
高分辨：计算值：[M+H]+＝317.1244，实测值：317.1247.
实施例12：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,28.2mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：31％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝6.29(s,1H),4.41–4.17(m,4H),3.74–3.61(m,1H),3.54–3.42(m,2H),3.32–3.22(m,1H),2.48(d,J＝1.3Hz,3H),1.37–1.29(m,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝165.4,157.9,152.0,80.6,63.4,63.4,41.7, 40.9,17.2,14.7,14.3,14.3,12.8.
高分辨：计算值：[M+H]+＝329.1819，实测值：329.1811.
实施例13：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,30.0mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 3:1-1:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：87％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝5.94–5.88(m,1H),4.35–4.24(m,4H),3.88–3.81(m,6H),2.54-2.48(m,3H),1.36–1.30(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝159.3(d,J＝7.1Hz),157.3(d,J＝16.3Hz), 151.9,79.6(d,J＝179.7Hz),63.8,63.4,54.5(d,J＝6.9Hz),53.8(d,J＝6.8Hz),17.3(d,J＝2.6 Hz),14.3,14.2.31PNMR(162MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝15.9.
高分辨：计算值：[M+H]+＝338.1112，实测值：338.1113.
实施例14：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,35.2mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：91％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.66–7.59(m,2H),7.42–7.32(m,3H),4.32–4.19(m,4H),3.75(s,3H),2.44(s,3H),1.34–1.24(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝168.2,156.1,155.2,151.2,137.5,128.6, 128.0,127.2,94.1,63.7,63.1,53.4,17.0,14.2,14.1.
高分辨：计算值：[M+H]+＝364.1503，实测值：364.1510.
实施例15：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,38.0mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：61％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.54–7.48(m,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),4.30–4.17(m,4H),3.75(s,3H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.34–1.24(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝168.4,156.0,155.2,151.2,138.5,134.6, 128.7,127.1,94.1,63.7,63.1,53.4,21.2,17.0,14.3,14.1.
高分辨：计算值：[M+H]+＝378.1660，实测值：378.1669.
实施例16：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,42.0mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：89％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.59–7.53(m,2H),7.37–7.33(m,2H),4.33–4.17(m,4H),3.75(s,3H),2.44(s,3H),1.34–1.25(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝168.0,156.5,155.1,151.1,136.2,134.6, 128.7,128.2,93.6,63.9,63.3,53.5,17.0,14.3,14.1.
高分辨：计算值：[M+H]+＝398.1113，实测值：398.1123.
实施例17：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,45.2mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：51％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝8.07(s,1H),7.88–7.82(m,3H),7.78–7.73(m,1H),7.52–7.46(m,2H),4.35–4.22(m,4H),3.77(s,3H),2.47(s,3H),1.35–1.27(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝168.3,156.4,155.3,151.2,134.9,133.4, 132.8,128.6,127.6,127.6,126.6,126.1,126.0,125.3,94.2,63.8,63.3,53.5,17.1,14.3,14.2.
高分辨：计算值：[M+H]+＝414.1660，实测值：414.1662.
实施例18：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,49.3mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：91％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.66–7.59(m,2H),7.41–7.30(m,3H),4.32–4.06(m,6H),2.44(s,3H),1.63–1.54(m,2H),1.34–1.21(m,12H),0.90–0.84(m,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝167.7,155.9,155.2,151.2,137.5,128.5, 127.8,127.2,94.2,66.8,63.7,63.0,31.2,28.1,25.3,22.4,16.9,14.2,14.1,13.9.
高分辨：计算值：[M+H]+＝434.2286，实测值：434.2284.
实施例19：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,41.0mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：86％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.66–7.59(m,2H),7.40–7.30(m,3H),5.21–5.16(m,1H),4.35–4.08(m,4H),2.43(s,3H),1.85–1.52(m,8H),1.34–1.25(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝167.2,155.8,155.2,151.3,137.6,128.4, 127.8,127.2,94.2,79.9,63.7,62.9,32.6,32.1,23.5,23.5,16.9,14.2,14.1.
高分辨：计算值：[M+H]+＝418.1973，实测值：418.1949.
实施例20：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,35.2mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于PhCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：53％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.90–7.81(m,2H),7.75–7.67(m,2H),7.54–7.48(m,1H),7.45–7.35(m,5H),4.40–4.24(m,2H),4.17–4.00(m,2H),3.74(s,3H),1.33(t, J＝7.1Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝168.0,158.7,154.9,152.4,137.2,131.9, 130.0,128.8,128.5,128.1,127.8,127.3,94.0,63.8,63.1,53.5,14.4,13.7.
高分辨：计算值：[M+H]+＝426.1660，实测值：426.1658.
实施例21：
在10mL反应瓶中，加入重氮化合物(0.2mmol,35.2mg)、偶氮化合物(0.1mmol,17.4mg) 以及Cu(OTf)2(0.01mmol,3.6mg)于MeCN(1mL)中进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝ 5:1-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色油状，产率：93％。
目标化合物经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.64–7.55(m,2H),7.35–7.24(m,13H),5.25–5.09(m,4H),3.46(s,3H),2.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝168.0,156.1,155.2,151.2,137.2,135.0, 134.5,128.6,128.5,128.5,128.4,128.1,128.0,127.1,94.2,69.2,68.6,53.2,17.0.
高分辨：计算值：[M+H]+＝488.1816，实测值：488.1814。
Claims (6)
1.一种铜催化的1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于：
在三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)催化下，利用重氮化合物1与偶氮化合物2在腈类溶剂中进行反应，偶氮化合物作为亲偶极体捕获腈类溶剂与重氮化合物产生的1,3-偶极子中间体，通过[3+2]环加成反应获得目标1,2,4-三氮唑衍生物；
合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
反应在室温条件下进行。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
重氮化合物1中的取代基R1为芳基或氢，取代基R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基、烯丙基、炔丙基、苯基、酰胺基、三氟甲基、氰基或磷酸酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
偶氮化合物2中的取代基R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或苯基。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
腈类溶剂中的取代基R4为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丁基或氘代甲基。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
反应结束后分离提纯获得目标产物；所述分离提纯是通过硅胶柱层析分离纯化的方式，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，体积比5:1-3:1。
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| CN108276350A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-07-13 | 苏州大学张家港工业技术研究院 | 1,2,4-三氮唑及其制备方法 |
| CN114456121A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-05-10 | 安徽大学 | 一种1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN114933570B (zh) | 2023-05-02 |
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