WO2007018221A1 - ２－ヒドロキシエステル化合物の製造方法 - Google Patents

２－ヒドロキシエステル化合物の製造方法 Download PDF

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WO2007018221A1
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WO
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hydroxyester
compound
atom
acid
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PCT/JP2006/315686
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Ichiro Kozono
Naoki Fujiwara
Daisuke Hino
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Nippoh Chemicals Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
    • C07C67/22—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/58—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 2-hydroxyester compound.
  • 2-Hydroxyester compounds are industrially important compounds as intermediates for raw materials for pharmaceuticals and agricultural chemicals and photographic materials.
  • 2 As a method of producing a hydroxy ester compound, a method using amide, alcohol and formate as starting materials, or a method using 2-hydroxycarboxylic acid and alcohol, There is a method of using Cyanhydrin compound and alcohol.
  • Cyanhydrin compound and alcohol since a cyanohydrin compound can be easily prepared from an aldehyde and hydrocyanic acid, various methods for producing a 2-hydroxyester compound using a cyanohydrin compound as a starting material have been proposed.
  • the cyanohydrin compound is reacted with an acid such as salt or hydrogen in an alcohol solvent to synthesize imino ether hydrochloride, and in the second step, an unreacted acid is obtained.
  • an acid such as salt or hydrogen in an alcohol solvent to synthesize imino ether hydrochloride
  • an unreacted acid is obtained.
  • There is also a method of producing a 2-hydroxyester compound with high yield by adding water after the removal to hydrolyze Japanese Patent Laid-Open No. 4-230241). 2
  • the reaction time is as long as 12 to 15 hours, and the reaction mixture must be continuously contacted with the HC1 stream during that time. Therefore, the operation is complicated and the yield of ester is low.
  • this reaction is amidation by reacting a cyanhydrin compound with water and phosphoric acid, followed by esterification with alcohols.
  • the cyanohydrin compound can be easily prepared in the reaction solution by allowing hydrocyanic acid to act on the carboxylic group of the aldehyde or ketone. Therefore, if the corresponding 2-hydroxy ester compound can be produced without isolating the cyanohydrin compound, the separation step from unreacted hydrocyanic acid becomes unnecessary. In addition, if the remaining hydrocyanic acid can be treated at the same time in the other unwanted materials treatment process, the treatment burden of the remaining hydrocyanic acid is reduced. For example, taking 2-hydroxybutanoic acid methyl (hereinafter abbreviated as MHBA) as an example of a 2-hydroxyester compound, MHBA has the ability to dissolve an ammonium salt such as salty ammonium.
  • MHBA 2-hydroxybutanoic acid methyl
  • the filtrate after solid-liquid separation contains a considerable amount of salty ammonium.
  • MHBA undergoes thermal decomposition due to the presence of salt ammonium and the yield decreases.
  • a large amount of solvent is required when the MHBA contained in the salt / ammonium salt separated into solid and liquid is to be drained.
  • 2-hydroxyester compounds the hydroxyl group present in the molecule reacts with alcohols to generate an alkoxyl group, or the hydroxyl group and carbonyl group react to form a dimer. It is also known that 2-hydroxyester compounds may react with a single molecule of water to produce 2-hydroxycarboxylic acid.
  • the present invention provides a method for producing a 2-hydroxyester compound, which can use a cyanohydrin compound as a raw material compound and can easily perform a synthesis reaction and waste liquid treatment. .
  • the present inventors have studied in detail the synthesis reaction of 2-hydroxyester compound using a cyanohydrin compound as a raw material.
  • water or alcohols have been conventionally added to a cyanohydrin compound in the presence of an acid. was obtained in the second stage.
  • the ability to produce the target 2-hydroxyester compound from the intermediate When an acid is introduced into a mixture of cyanohydrin compound, alcohol, organic solvent and water, amide compound iminoether hydrochloride, etc. Without isolating the intermediate, and in one step with fewer by-products such as alkoxyl, 2-hydroxyester dimer, 2-hydroxycarboxylic acid, etc. I found out that a Louis compound can be manufactured.
  • the present invention relates to a method for producing a 2-hydroxyester compound represented by the general formula (1) (excluding 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid ethyl ester), which is represented by the general formula (2).
  • the present invention provides a method for producing a 2-hydroxyester compound, which comprises a first step of introducing an acid into a mixture of a cyanohydrin compound, an alcohol, an organic solvent and water.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms and may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, and 3 to 12 carbon atoms.
  • a substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group that may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, or a carbon number of 3 to 14 that does not contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms and may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom
  • the present invention provides a process for producing a 2-hydroxyester compound represented by the above general formula (1) (excluding 2-hydroxy-4-phenylbutyric acid ethyl).
  • 2 hydroxy ester compound A method for manufacturing a product is provided.
  • a 2-hydroxyester compound can be produced in high yield from a cyanohydrin compound by a one-step reaction, and a process for isolating an intermediate is unnecessary.
  • a reaction solution of hydrocyanic acid and an aldehyde as a cyanohydrin compound, it is much more efficient than separately treating the effluent discharged from the cyanohydrin compound production process and the 2-hydroxyester compound production process.
  • waste liquid treatment can be performed.
  • Fig. 1 is a schematic view of a method for producing a 2-hydroxyester compound according to the present invention.
  • FIG. 1 shows an outline of the method for producing the 2-hydroxyester compound according to the present invention.
  • the production method of 2-hydroxyester compound of the present invention will be described in the order of steps, taking the production of methyl 2-hydroxybutanoate (MHBA) as an example.
  • MHBA methyl 2-hydroxybutanoate
  • the present invention is not limited to the form described later.
  • the first of the present invention is a method for producing a 2-hydroxyester compound represented by the general formula (1) (excluding 2-hydroxy-4 phenylethyl butyrate), which is represented by the general formula (2).
  • a method for producing a 2-hydroxyester compound which comprises introducing an acid into a mixture of a cyanohydrin compound, an alcohol, an organic solvent and water.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, and 3 to 12 carbon atoms.
  • a substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group that may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, or a carbon number of 3 to 14 that does not contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms and may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms constituting R 1 include a straight chain alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, octyl, tetradecyl, octadecyl, Examples thereof include branched alkyl groups such as isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, and 2-methyloc
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Substituents include halogen groups and nitro groups.
  • substituted or unsubstituted aryl groups having 3 to 14 carbon atoms include phenyl, o—, m—exactly ⁇ or p— ⁇ linole, 2, 3—exactly ⁇ or 2,4-xylinole, Nore, mesitinole, naphthyl, anthryl, phenanthryl, biphthyl and pyrenyl and the like; arylalkyl groups include benzyl, phenethyl, benzhydryl and trityl. Examples of the substituent include an alkyl group, an alkoxy group, a halogen group, and a nitro group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, butyl, or 3-methoxyphenyl.
  • R 2 is preferably methyl, ethyl, propyl, or isopropyl! /.
  • R 1 is also the same as R 1 in the formula (1) .
  • the alcohols are those represented by R 2 OH, R 2 is the same as R 2 in the formula (1).
  • a feature of the present invention is that a mixture obtained by adding the above alcohols, an organic solvent and water to the above-mentioned Cyanhydrin compound is used, and the reaction is interrupted without introducing an acid into the mixture and taking out the intermediate. The point is that the 2-hydroxyester compound is produced in one step without any problems.
  • the method of charging the alcohol, organic solvent, and hydrogen chloride or acid into the cyanohydrin compound and water is not particularly limited, and a plurality of these substances may be charged simultaneously. The reaction process is shown below.
  • Examples of the acid used in the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • organic acids such as p-toluenesulfonic acid, formic acid, and acetic acid are listed. It is particularly preferable to use hydrogen chloride.
  • the organic solvent used in the present invention is preferably an organic solvent that is inert to the reaction and has a solubility in water of 8% by mass or less.
  • aromatic hydrocarbons having 6 to 12 carbon atoms such as benzene, toluene, xylene, cyclobenzene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons having 6 to 18 carbon atoms jetyl ether, ethers such as methyl-butyl ether
  • it is preferable that one or more shearing forces of chlorine-based hydrocarbons such as black mouth form and methylene chloride are used.
  • benzene More preferred are benzene, toluene, xylene, black benzene, saturated aliphatic hydrocarbons having 6 to 18 carbon atoms, and methylene chloride.
  • toluene because the solubility of the 2-hydroxyester compound is high and the solubility in water is low, and furthermore, it is easy to recover and inert.
  • the concentration of the cyanohydrin compound added to the organic solvent varies depending on the amount of water and alcohol to be added. In general, it is preferably 5.0 to 60.0% by mass, more preferably in the mixed solution. 20. 0-40. 0 wt 0/0, particularly preferably a 26. 0-37. 0 wt 0/0. If the content exceeds 60.0% by mass, the amount of solids formed during iminoether soot will increase too much, Rally agitation may be difficult. On the other hand, if it is less than 5.0% by mass, the solvent recovery process may become complicated.
  • the amount of alcohol to be added is theoretically 1 mole per 1 mole of the cyanohydrin compound, but preferably 1 to 5 moles, more preferably 1.5 to 4 moles in consideration of the reaction yield. In particular, it is preferably 2 to 4 mol. If the amount is less than 1 mol, the yield decreases. On the other hand, if the amount exceeds 5 mol, the operation for removing excessively added alcohol may be complicated.
  • the amount of water to be added especially when salt-hydrogen is blown as an acid is theoretically preferable in consideration of a reaction yield of 1 mol per 1 mol of cyanohydrin compound. Is 0.8 to 2 mol, more preferably 0.9 to 1.5 mol, and particularly preferably 0.9 to 1.2 mol. If the amount is less than 0.8 mol, the yield decreases. On the other hand, if it exceeds 2 mol, the yield may decrease.
  • the acid contained in R 1 or R 2 and the acid capable of forming a salt are not included in the amount of acid introduced above.
  • examples of the atoms contained in R 1 or R 2 include a nitrogen atom of an amine contained in R 1 or R 2 .
  • the fluidity of the reaction slurry during imino etherification is improved, stirring is facilitated, and an appropriate amount of water contained in the reaction solution allows Generation of alkoxyl compounds and 2-hydroxyester dimers derived from hydroxyl groups in the 2-hydroxyester compound molecule can be suppressed, and the reactivity and operability are further improved.
  • the concentration of the cyanhydrin compound in the mixed solution can be adjusted by appropriately selecting the amount of the organic solvent in addition to the water and alcohols to be added.
  • the solubility of the solids produced during the reaction in the reaction liquid part is improved, and by adding an organic solvent, the reaction liquid slurry state is improved, and the stirring operation is simple and uniform. Can be done. Moreover, the post-addition operation of the water for hydrolysis can be avoided.
  • the acid to be used is preferably 1.0 to 1.5 mol, more preferably 1.05 to 25 mol of L per 1 mol of the cyanohydrin compound. If the amount is less than 1 mol, the reaction promoting effect is lowered, while if it exceeds 1.5 mol, the yield may be lowered.
  • the salty hydrogen may be supplied in the form of a gas or a liquid such as a hydrochloric acid aqueous solution, or a salty hydrogen gas and a hydrochloric acid aqueous solution may be used in combination.
  • the concentration of hydrochloric acid is preferably 35.0 to 38.0% by mass, and the contained water is included in the concentration of water in the mixed solution.
  • the atoms contained in R 2 and the acid capable of forming a salt should not be included in the amount of acid introduced above. Examples of the atoms contained in R 1 or R 2, for example, nitrogen atom of Amin contained in R 1 or R 2 can be mentioned.
  • the liquid temperature at the time of introduction of the acid is preferably 0 to 80 ° C, more preferably 25 to 60 ° C, and particularly preferably 35 to 45 ° C. Below 0 ° C, the reaction time may become longer. On the other hand, if the temperature exceeds 80 ° C, the raw material alcohols and hydrogen chloride may react to produce water and alkyl chloride as a by-product. When using an aqueous hydrochloric acid solution as hydrogen chloride, it is preferable to adjust the temperature to the above temperature range.
  • the introduction time of hydrogen chloride is a force that can be arbitrarily selected depending on the productivity and the heat removal efficiency of the reaction heat, and is 1 to 20 hours, particularly 1 to 15 hours.
  • the target 2-hydroxy ester compound can be obtained by reacting the reaction solution within the range of 0 ° C. to reflux temperature under normal pressure after addition of the acid within 20 hours. Although it is more preferable to perform the first aging and the second aging at different temperatures.
  • the reaction solution is in the range of 0 ° C to reflux temperature under normal pressure, preferably 35 to 45 ° C, more than 0 hour and not more than 4 hours, more preferably 1 to 2 hours.
  • Aged This is called first aging.
  • it is aged in the range of 20 ° C. to reflux temperature under normal pressure, preferably at reflux temperature under normal pressure for more than 0 hours and not more than 15 hours, more preferably for 4 to 12 hours.
  • second aging When the temperature is changed in this way, in the first ripening, side reactions are suppressed, and most of the charged acid is reacted to reduce the consumption of acids and alcohols.
  • the reaction time can be shortened, the yield can be improved, and the reaction time can be shortened.
  • the reaction solution contains an organic solvent, water and alcohols, and since the amount of the solution is large, stirring is easy.
  • the cyanohydrin compound used in the present invention is a reaction product of an aldehyde represented by the following formula (3) and HCN, regardless of its production method, as long as it is the above-described one. In some cases.
  • R 1 is the same as that described in the 2-hydroxyester compound.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms and including an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, and 3 to 12 carbon atoms.
  • a substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group that may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, or a carbon number of 3 to 14 that does not contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom It is a substituted or unsubstituted aryl group or aralkyl group.
  • the cyanohydrin compound can be produced by adding hydrocyanic acid to the carbonyl group of the aldehyde or ketone, and the reaction solution contains the desired cyanohydrin compound at a concentration of 5.0 to 60.0% by mass. It is. In the present invention, this reaction solution can be used as it is as a Cyanhydrin compound. In the presence of unreacted hydrocyanic acid, hydrocyanic acid is converted into alkyl formate and salt ammonium as shown below in the process for producing the 2-hydroxyester compound of the present invention.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • a small amount of residual cyanic acid is removed from the wastewater power during the treatment of by-product salt sodium.
  • Can. Specifically, when treating wastewater containing a small amount of hydrocyanic acid, sodium hydroxide or sodium hydroxide as a strong base substance is added to the acid in an equivalent amount and neutralized to PH13 or more. Ammonia contained by distillation or the like is removed. Chlorine or sodium hypochlorite is then added to the alkaline solution. By the alkali treatment, cyanuric acid becomes NaCN, which is decomposed into nitrogen and diacid carbon by the acidity of sodium hypochlorite.
  • the method of decomposing hydrocyanic acid by adding chlorine or sodium hypochlorite to an alkaline solution and decomposing hydrocyanic acid by alkali treatment is called the alkali chlorine method.
  • the reason for removing ammonia prior to the alkali chlorine method is that sodium hypochlorite is wasted when the contained ammonia is oxidized.
  • the reaction formula of the alkali chlorine method is shown below.
  • solubility is Shioi ⁇ sodium is sodium sulfate 8.26 mass 0/0 is 26.31 mass 0/0, Shioi ⁇ sodium with 3.2 times the solubility of sodium sulfate. Since the molecular weight of sodium sulfate is 2.4 times that of sodium chloride, the amount of wastewater when using sulfuric acid is compared with the amount of wastewater when using hydrochloric acid is 8.3 times that of the latter. Become.
  • the first aspect of the present invention provides a method for efficiently producing a 2-hydroxyester compound as described in (1) above, and then further includes the following steps (2) to (5): Is added to provide a series of production methods in which the 2-hydroxyester compound is purified and the reaction solution is reused in the next production cycle.
  • the second of the present invention is a process for producing a 2-hydroxyester compound represented by the general formula (1) (excluding 2-hydroxy-4 phenylethyl butyrate), A first step of introducing an acid into a mixture of a cyanohydrin compound, an alcohol, an organic solvent, and water represented by
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms and may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, and 3 to 12 carbon atoms.
  • a substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group that may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, or a carbon number of 3 to 14 that does not contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms and may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom
  • the organic solvent an organic solvent which is inert to the reaction and has a solubility in water of 8% by mass or less is preferable.
  • aromatic hydrocarbons having 6 to 12 carbon atoms such as benzene, toluene, xylene and black benzene
  • aliphatic hydrocarbons having 6 to 18 carbon atoms ethers such as jetyl ether, methyl t-butyl ether, etc.
  • black mouth form methylene chloride, etc.
  • chlorinated hydrocarbons are preferred.
  • benzene More preferred are benzene, toluene, xylene, black benzene, saturated aliphatic hydrocarbons having 6 to 18 carbon atoms, and methylene chloride.
  • toluene because the solubility of the 2-hydroxyester compound is high and the solubility in water is low, and furthermore, it is easy to recover and inert.
  • the second step alcohols are also distilled off in the reaction solution containing the 2-hydroxyester compound and the ammonium salt.
  • the 2-hydroxyester compound can be produced with high purity from the organic solvent in the recovery step of the 2-hydroxyester compound.
  • the distillation of the alcohol is generally performed by distillation under conditions where the alcohol can be distilled off.
  • the distillation temperature is preferably 60 to 130 ° C, more preferably. 60 to 100 ° C, particularly preferably 70 to 90 ° C.
  • Alcohols contained in the reaction solution can be distilled out of the reaction solution within the above temperature range. If it exceeds 130 ° C, the 2-hydroxyester compound contained in the reaction solution may be decomposed by the action of water or ammonia salt, which is disadvantageous. Excessive decompression conditions are required.
  • the pressure may be within a known range as long as the alcohol can be distilled.
  • the alcohol distilled off in the alcohol distilling step can also be used as a raw material for producing a 2-hydroxyester compound. If the recovered alcohol obtained in the alcohol distillation step contains a large amount of alkyl formate having a lower boiling point than alcohols, the alcohols can be fractionated after the formic acid is distilled off.
  • water is added to the reaction solution after the alcohol has been distilled off to separate it into an organic solvent layer and an aqueous layer.
  • Simply separating the ammonium salt contained in the reaction solution into solid and liquid does not prevent the ammonium salt from dissolving in the organic solvent, but after adding water, the organic solvent layer and the aqueous layer are separated. When the layers are separated, the concentration of ammonium salt contained in the organic solvent can be reduced efficiently.
  • the 2-hydroxyester compound is mainly dissolved in the organic solvent layer, and the ammonium salt and cyanohydrin compound are mainly dissolved in the aqueous layer.
  • Ammonium salt contained in the reaction solution is insoluble in an organic solvent and thus exists in a slurry state.
  • the ammonium salt is dissolved in water, and the organic solvent strength ammonia is added.
  • the amount of water to be added needs to be an amount sufficient to dissolve the contained ammonium salt, and can be separated into two layers with an organic solvent.
  • it is 2.6 to 5.0 times by mass of ammonium chloride, more preferably 2.6 to 3.0 times by mass, and particularly preferably 2.6 to 2.8 times by mass.
  • the 2-hydroxyester compound may be dissolved in water, and if the amount of water added exceeds 5.0 mass times, the recovery rate of the 2-hydroxyester compound may decrease.
  • the amount is less than 2.6 mass times, the ammonium salt is not completely dissolved, resulting in an obstacle to the liquid separation operation.
  • water is preferably added when the temperature is 70 ° C or lower, more preferably 40 ° C or lower. . If water is added above 70 ° C, the 2-hydroxyester compound may be hydrolyzed by water due to the effect of temperature.
  • the temperature of water to be added is not limited, but is preferably 0 to 40 ° C, more preferably 20 to 40 ° C. If the temperature of the added water exceeds 40 ° C, depending on the pH of the reaction solution, the 2-hydroxyester compound may be hydrolyzed by water. On the other hand, below 0 ° C, the solubility of ammonia salt may decrease.
  • the water in the kettle may be neutralized after the addition of water.
  • the pH of the liquid in the kettle is preferably 3 to 9, more preferably 5 to 8, particularly preferably 6.5 to 7.5. If the pH exceeds 9, hydrolysis can occur even at room temperature. When the pH is less than 3, decomposition may be accelerated when heating in the fourth step of recovering the 2-hydroxyester compound from the organic solvent layer.
  • the pH in the present invention refers to the pH at a temperature of 25 ° C.
  • the organic solvent layer after the two-layer separation obtained in the above step is distilled to produce a 2-hydroxy ester compound.
  • the organic solvent layer is separated from water and ammonia by the above process. Since the content of the salt is extremely reduced, even when the organic solvent layer is heated to the distillation temperature of the 2-hydroxyester compound, it is not hydrolyzed by them, and the yield is 2%. -Hydroxyester compounds can be produced.
  • the aqueous layer separated in the above two-layer separation process may contain a force 2-hydroxyester compound containing an ammonium salt.
  • the aqueous layer is distilled to recover water and 2-hydroxyester compound by distillation. To do.
  • the aqueous layer contains a 2-hydroxyester compound, discarding the aqueous layer as it is decreases the yield.
  • the 2-hydroxy ester compound is subject to hydrolysis by heating and the recovery efficiency is immediately reduced.
  • an acid is often added to the reaction system for hydrolysis, and the resulting aqueous layer may be strongly acidic. It is easy to hydrolyze with temperature.
  • P H of the aqueous layer and more preferably 4.0 to 7.0, particularly preferably 5.0 to 6.0.
  • the pH of the aqueous layer is not limited as long as it is performed before distillation.
  • sodium hydroxide or the like is added to the reaction solution before alcohol distillation.
  • the pH can be adjusted to 3-8.When adding water to the reaction solution after alcohol distillation, or before adding water to the reaction solution, the pH can be adjusted to 3-8. Good.
  • the two-layer separated aqueous layer can be adjusted to pH 3-8.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, organic acid salts such as sodium acetate, and phosphates can be used. If the aqueous layer shows pH 3 to 8 without any adjustment, it can be distilled as it is.
  • water and a 2-hydroxyester compound are distilled and recovered from the aqueous layer.
  • the 2-hydroxyester compound may be recovered alone, but when the 2-hydroxyester compound forms an azeotropic composition with water, both are recovered by azeotropic distillation.
  • the distillation conditions in this case are such that hydrolysis of the 2-hydroxyester compound can be avoided and water and 2 It is preferable that the conditions are such that the hydroxy ester compound can be azeotroped, for example, temperature 10 ° C to 100 ° C, more preferably 20 to 90 ° C, particularly preferably 30 ° C to 80 °. Distill with C.
  • the pressure is normal pressure or lower, preferably 1.2 kPa to 101.3 kPa, more preferably 2.3 kPa to 70. lkPa, particularly preferably ⁇ to 4.2 kPa to 47.4 kPa.
  • these compounds in the case of the 2-hydroxyester compound represented by the above (1), particularly when R 1 and R 2 are methyl or ethyl, these compounds have high water solubility, and water It is easy to form an azeotropic composition.
  • the distillate is reused as added water in the separation step of the organic solvent layer and the aqueous layer in the next production process, the 2-hydroxyester compound is not discarded and the production process is performed. Since it is reused in the process, the yield can be improved.
  • the distillate obtained in the distillation step contains a large amount of alcohol having a lower boiling point than that of the distillate, after distilling off the alcohol, the azeotrope of 2-hydroxyester compound and water Can be fractionated.
  • the 2-hydroxy ester compound represented by the above formula (1) is a reaction solution containing an ammonium salt, an alcohol, a 2-hydroxy ester compound, and the like.
  • Ammonium salt can also be separated from the slurry efficiently and simply, and after obtaining an organic solvent that mainly dissolves the 2-hydroxyester compound, this is distilled to easily produce the desired product. Can do.
  • the production method of the present invention can be applied regardless of the reaction step of the 2-hydroxyester compound, and it is particularly easy to prepare a reaction solution containing an organic solvent and add water to it. In addition, it can be used to dissolve ammonium salt in the water layer, so its application range is wide.
  • n- propyl aldehyde instead of n- propyl aldehyde, n- except that pentyl aldehyde equimolar use, in the same manner as in Reference Example 1, carboxymethyl port to 2-hydroxy - tolyl a 98.6 mass 0/0 containing 2-arsenide Dorokishi A hexitol-tolyl reaction solution was obtained.
  • the liquid in the container was cooled to 40 ° C, and 314 g of water and 4.2 g of sodium hydroxide were added. As a result, the pH of the liquid water layer in the container was adjusted to 7.1, and the salt ammonia was dissolved in water.
  • a 500 mL container having a stirrer, a thermocouple thermometer, a heat exchanger for vapor condensing, a container for receiving a distillate, and a pipe connected to a vacuum pump was obtained in the above two-layer separation process.
  • the entire layer was charged and the pressure in the distillation system was reduced to 26.7 kPa.
  • the liquid in the container was heated and toluene was recovered by distillation. Then, it was once cooled and the pressure in the distillation system was reduced to 2.7 kPa.
  • the solution in the container was heated to the heat and distilled to obtain 107.6 g of methyl 2-hydroxybutanoate.
  • the yield of methyl 2-hydroxybutanoate by the above process was 51.3%.
  • the total yield of methyl 2-hydroxybutanoate obtained by distillation of the separated aqueous layer and organic layer was 72.2%.
  • the liquid in the container was cooled to 40 ° C, and 237 g of water and 3.6 g of sodium hydroxide were added. As a result, the pH of the liquid aqueous layer in the container was adjusted to 5.3, and the salt ammonia was dissolved in water.
  • a 300 mL container having a stirrer, a thermocouple thermometer, a heat exchanger for steam condensation, a container for receiving a distillate, and a pipe connected to a vacuum pump was obtained in the two-layer separation process described above.
  • the entire layer was charged and the pressure in the distillation system was reduced to 26.7 kPa.
  • the liquid in the container was heated and toluene was recovered by distillation. Then, it was once cooled and the pressure in the distillation system was reduced to 2.7 kPa.
  • the liquid in the container was heated to 83.8 g of methyl 2-hydroxybutanoate by distillation.
  • the yield of methyl 2-hydroxybutanoate by the above process was 47.8%.
  • the recovery rate of methyl 2-hydroxybutanoate by the above process was 92.1%, and the yield of raw material was 27.9%. The remaining 7.9% is considered pyrolysis.
  • the total yield of methyl 2-hydroxybutanoate obtained by distilling the separated aqueous layer and organic layer was 75.7%.
  • the mixture was aged at 40 ° C for 1 hour and further aged at the reflux temperature in the flask for 12 hours.
  • the product was 2-ethyl valerate, and the amount produced was 234.5 g (l. 60 mol).
  • the yield was 86.7%.
  • the mixture was aged at 40 ° C. for 1 hour and further aged at the reflux temperature in the flask for 12 hours.
  • the product was methyl 2-hydroxyhexylate and the amount produced was 236.8 g (l. 62 mol).
  • the yield was 87.1%.
  • the mixture was aged at 40 ° C. for 1 hour, and further aged at the reflux temperature in the flask for 9 hours.
  • the product was methyl m-methoxymandelate, the amount produced was 283.5 g (l. 44 mol), and the yield was Was 78. 1%.
  • the mixture was aged at 40 ° C for 1 hour, then heated up and aged at reflux temperature for 5 hours. After aging, the reaction solution was filtered to remove by-produced crystals.
  • the target substance contained in the crystals was washed with 230 g of toluene and collected in a filtrate.
  • the filtrate separated into two layers was separated and analyzed using gas chromatography.
  • the product was methyl 2-hydroxybutanoate, and the total amount contained in the two layers was 124.7 g ( l. 05 6 mol), and the yield was 52.8%.
  • a 1-liter glass four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and reflux condenser is mixed with anhydrous methanol (370.9 g, l l. 58 mol) and 2-hydroxybutyronitrinole reaction solution (18.4 g, 2-hydroxyl). Shibuchi mouth-tolyl 2.07 mol) was added, and the temperature was adjusted to 0 ° C. while stirring the liquid in the flask in a constant temperature water bath. While maintaining the temperature of the liquid in the flask at 0 ° C., 216.3 g (5.93 3 mol) of sodium chloride and hydrogen was blown into the flask. The resulting mixture was aged by stirring at 0 ° C. for 2 hours.
  • a 1 liter glass four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and reflux condenser was charged with 232.6 g (2.28 mol) of 96 mass% sulfuric acid, and 18.4 g of 2-hydroxybutyrate-tolyl reaction solution
  • a mixture of 2-hydroxybutyrate-tolyl (2.07 mol) and 41.0 g (2.28 mol) of water was added dropwise in an ice-water bath in 50 minutes.
  • the mixture was heated at 60 ° C for 1 hour, and further heated at 70 ° C for 3 hours to carry out a hydration reaction. After the hydration reaction, the mixture was cooled to 20 ° C to obtain a viscous mixture.
  • the present invention is useful because a 2-hydroxyester compound useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, photographic drugs and the like can be easily produced.

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Abstract

　シアノヒドリン化合物を原料とする簡便な２－ヒドロキシエステル化合物の製造方法を提供する。一般式（１）で示される２－ヒドロキシエステル化合物（ただし、２－ヒドロキシ－４－フェニル酪酸エチルは除く）の製造方法であって、一般式（２）で示されるシアノヒドリン化合物、アルコール類、有機溶媒および水の混合物に酸を導入することを特徴とする、２－ヒドロキシエステル化合物の製造方法である： 　　【化１】 　R1-CH(OH)-COOR2 (1) R1-CH(OH)(CN) (2) 式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１～１２であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数３～１２であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭化水素基、または炭素数３～１４であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換のアリール基もしくはアラルキル基であり、Ｒ２は炭素数１～１２であり酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでもよいアルキル基である。

Description

明 細 書
2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、 2 ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 2—ヒドロキシエステルイ匕合物は、医農薬原料や写真薬原料の中間体として、工業 的に重要な化合物である。 2 ヒドロキシエステルイ匕合物を製造する方法としては、 出発原料として、アミド、アルコール類およびギ酸エステルを使用する方法や、 2—ヒ ドロキシカルボン酸とアルコール類とを使用する方法のほ力、シァノヒドリンィ匕合物と アルコール類とを使用する方法などがある。中でも、シァノヒドリン化合物はアルデヒド と青酸とから容易に調製できるため、シァノヒドリンィ匕合物を出発原料とする 2—ヒドロ キシエステルイ匕合物の製造方法が各種提案されて 、る。
[0003] 例えば、ケトンシァノヒドリンと硫酸とを反応させ、反応物とアルコールとをエステル 化し、これにアルカリ金属などの無水硫酸塩を添カ卩して 2—ヒドロキシ脂肪酸エステル 類を製造する方法がある (米国特許第 2041820号明細書)。
[0004] また、第一工程においてシァノヒドリンィ匕合物をアルコール溶媒中で塩ィ匕水素など の酸と反応させてイミノエ一テル塩酸塩を合成し、第二工程にぉ ヽて未反応の酸を 除去した後に水を添加して加水分解し、高収率で 2 -ヒドロキシエステル化合物を製 造する方法もある（特開平 4— 230241号公報)。 2 ヒドロキシュトリル類、アルコー ル類および塩ィ匕水素ガスの反応による従来の方法では、反応時間が 12〜15時間と 長ぐかつその間、反応混合液を連続して HC1流と接触させる必要があるため、操作 が煩雑であり、エステルの収率も低い。
[0005] [化 1] 第一工程
OH OH NH · HC1
I I I
R— CR '-CN+HCl+R" R ~~ CR '-C一 OR" 第二工程
Figure imgf000003_0001
[0006] また、特定のシァノヒドリンィ匕合物に水とリン酸とを反応させ、その反応物にアルコー ル類を添加してエステルイ匕を行う方法もある（特開平 6— 247895号公報)。該方法 は、酸として硫酸や塩酸などの強酸を使用すると、生成物であるヒドロキシカルボン酸 エステルおよびアルコール類のエーテルィ匕反応の併発が避けられず、反応生成物 中に副生物としてアルコキシカルボン酸エステルが混入する点に鑑みてなされたもの であり、リン酸を使用する点に特徴がある。リン酸を用いて反応を行うとエーテルィ匕物 を生成する副反応が抑制され、高選択率で反応が進行する。下記式に示すように、 該反応は、シァノヒドリンィ匕合物に水とリン酸とを作用させてアミド化し、次いでアルコ ール類によりエステル化を行うものである。
[0007] [化 2]
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
COOR+NH4H2P04
[0008] また、特定のシァノヒドリンィ匕合物に特定量の水および特定量の硫酸を反応させ、 その反応物にアルコール類を添カ卩してエステルイ匕を行なう方法もある（特開平 6— 24 7896号公報)。シァノヒドリンィ匕合物に水と硫酸とを作用させてアミドィ匕し、次いでァ ルコール類によりエステル化を行な ヽ、この反応混合物に含水アルコール類を連続 的に供給しながら同時に生成するヒドロキシカルボン酸エステルを留出させることで エーテル化合物を生成する副反応を抑制し、高選択率で反応を進行させると!ヽぅも のである。
[0009] なお、シァノヒドリンィ匕合物を原料に使用する場合には、シァノ基を構成する窒素原 子が還元され最終的にアンモニアとなって排出されるため、使用する酸の種類に応 じて硫酸アンモ-ゥム、硝酸アンモ-ゥム、リン酸アンモ-ゥム、塩化アンモ-ゥムなど が副生する。このようなアンモニゥム塩を分別する方法として、例えば、アンモニゥム 塩、アルコール類、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物等を含有する反応液スラリーに硫酸 ナトリウムを添加して、蒸留によって 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を回収する方法 (米 国特許第 2041820号明細書)や、反応液スラリーを固液分離する方法がある (特開 平 4 230241号公報）。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] し力しながら、米国特許第 2041820号明細書に記載の方法は、無水の状態で反 応を行うため副反応が発生し易ぐ収率が低下する場合がある。また、シァノヒドリン 化合物を原料に使用する場合には、シァノ基を構成する窒素原子が還元され最終 的にアンモニアとなって排出されるため、酸として硫酸を使用すると不溶性の硫酸ァ ンモ-ゥムが発生し、処理負担が必要となる。なお、硫酸アンモ-ゥムの処理負担の 点では、特開平 6— 247896号公報に記載の方法も同じである。また、シァノヒドリン 化合物とアルコール類との混合物を使用する特開平 4— 230241号公報に記載の方 法では、該混合物に添加する塩ィ匕水素量が少ない場合にはスラリー状の反応物の 流動性が低下し撹拌が困難となるため、予め多量の反応溶媒を必要とする。ただし、 塩ィ匕水素量が 2モル以上となる場合には、過剰に添加した酸の留去操作も必要とな る。なお、特開平 6— 247895号公報に記載の方法は、リン酸を用いてアミドィ匕を行 なうものであり、水質汚濁防止法により製造所の立地によっては排出されるリン酸廃 水の処理が困難となる場合がある。
[0011] また、上述の米国特許第 2041820号明細書、特開平 4— 230241号公報、特開 平 6— 247895号公報、および特開平 6— 247896号公報の方法は、いずれも二段 の反応を行い、第一工程の反応物を得た後に第二工程を実施しており、実際の反応 操作が煩雑である。なお、シァノヒドリンィ匕合物は上記したように、物質の添加順序に よって反応が異なり、したがって形成される中間体も異なる。例えば、シァノヒドリンィ匕 合物は、塩酸存在下に水によってアミド塩酸塩を形成し、次いでアルコール類を反 応させるとエステル体を形成する。一方、シァノヒドリンィ匕合物に塩酸存在下でアルコ 一ル類を反応させるとィミノエーテル塩酸塩を最初に形成し、これに水を加えるとカロ 水分解して対応するエステル体を形成する。
[0012] なお、シァノヒドリン化合物は青酸をアルデヒドゃケトンのカルボ-ル基に作用させ ることで容易に反応液中に調製できる。このため、該反応液力もシァノヒドリンィ匕合物 を単離せずに対応する 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を製造できれば、未反応の青 酸との分離工程が不要となる。また、残存する青酸を他の不要物の処理工程で同時 に処理できれば、残存青酸の処理負担が軽減される。例えば 2—ヒドロキシエステル 化合物として 2—ヒドロキシブタン酸メチル (以下、 MHBAと略称する）を例にとれば、 MHBAは塩ィ匕アンモ-ゥムなどのアンモ-ゥム塩の溶解能を有するため、固液分離 した後の濾液に相当量の塩ィ匕アンモ-ゥムが含まれる。 MHBAを蒸留精製するため に該濾液を加熱すると、塩ィ匕アンモ-ゥムが存在するため MHBAが熱分解を起こし 、収率が低下する。また、収率を向上させるために、固液分離した塩ィ匕アンモ-ゥム に含まれる MHBAを流し出そうとすると、多量の溶媒が必要となる。また 2—ヒドロキ シエステルイ匕合物の製造では、分子内に存在するヒドロキシル基がアルコール類と 反応してアルコキシル基を生成する場合や、ヒドロキシル基とカルボニル基が反応し て二量体を生成する場合や、 2—ヒドロキシエステル化合物が一分子の水と反応して 2 -ヒドロキシカルボン酸が生成する場合があることが知られて 、る。
[0013] 本発明は上記現状に鑑みて、シァノヒドリンィ匕合物を原料ィ匕合物として使用し、合 成反応および廃液処理を簡便にできる 2—ヒドロキシエステル化合物の製造方法を 提供するものである。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、シァノヒドリンィ匕合物を原料とした 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の合 成反応について詳細に検討したところ、従来は、シァノヒドリン化合物に酸存在下に 水またはアルコール類を反応させて第一段階を行い、次ぐ第二段階目で、得られた 中間体から目的物である 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を製造していた力 シァノヒド リンィ匕合物、アルコール類、有機溶媒および水の混合物に酸を導入すると、アミド体 ゃィミノエーテル塩酸塩などの中間体を単離することなく、また副生成物であるアルコ キシル体や 2—ヒドロキシエステル二量体や 2—ヒドロキシカルボン酸等の生成が少 なぐ一段階でシァノヒドリンィ匕合物から 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を製造しうること を見出した。
[0015] すなわち、本発明は、一般式（1)で示される 2 ヒドロキシエステルイ匕合物（ただし、 2 ヒドロキシ 4 フエニル酪酸ェチルは除く）の製造方法であって、一般式（2)で 示されるシァノヒドリンィ匕合物、アルコール類、有機溶媒および水の混合物に酸を導 入する第一工程を含むことを特徴とする、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法 を提供する。
[0016] [化 3]
R 1 - C H ( O H ) - C O O R 2 ( 1 ) R 1 - C H ( O H ) ( C N ) ( 2 )
[0017] 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよい置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基であり、 R2は炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでもよいアルキル基である
[0018] さらに、本発明は、上記一般式（1)で示される 2 ヒドロキシエステルイ匕合物（ただし 、 2 ヒドロキシー 4 フエ-ル酪酸ェチルは除く）の製造方法であって、上記一般式 (2)で示されるシァノヒドリン化合物、アルコール類、有機溶媒、および水の混合物に 酸を導入する第 1工程、前記第 1工程で得た反応液カゝらアルコール類を除去する第 2工程、前記第 2工程で得た残留反応液に水を添加して有機溶媒層と水層とに分離 させる第 3工程、および前記第 3工程で得た有機溶媒層から 2 ヒドロキシエステル 化合物を回収する第 4工程、を有することを特徴とする、 2 ヒドロキシエステルイ匕合 物の製造方法を提供する。
発明の効果
[0019] 本発明によれば、一段階の反応でシァノヒドリンィ匕合物から 2 ヒドロキシエステル 化合物を高収率で製造でき、かつ中間体を単離する処理も不要である。特に、シァノ ヒドリンィ匕合物として青酸とアルデヒドとの反応液を使用する場合には、シァノヒドリン 化合物の製造工程と 2—ヒドロキシエステル化合物の製造工程から排出される廃液を 別個に処理するよりも極めて効率的に廃液処理を行なうことができる。
図面の簡単な説明
[0020] [図 1]本発明の 2 ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法の概略図である。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 本発明の 2 ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法の概略を図 1に示す。以下、図 1を参照しつつ、 2—ヒドロキシブタン酸メチル（MHBA)の製造を例として挙げて、本 発明の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法を工程順に説明する。ただし、本発 明が後述する形態のみに限定されるわけではない。
[0022] (1)反応工程
本発明の第一は、一般式（1)で示される 2—ヒドロキシエステルイ匕合物（ただし、 2- ヒドロキシー 4 フエニル酪酸ェチルは除く）の製造方法であって、一般式（2)で示さ れるシァノヒドリンィ匕合物、アルコール類、有機溶媒および水の混合物に酸を導入す ることを特徴とする、 2 -ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法である。
[0023] [化 4]
R 1— C H ( O H ) - C O O R 2 ( 1 )
R 1 - C H ( O H ) ( C N ) ( 2 )
[0024] 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよい置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基であり、 R2は炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでもよいアルキル基である [0025] R1を構成する炭素数 1〜12の脂肪族炭化水素基としては、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ォクチル、テトラデシル、ォクタデシルなどの直 鎖アルキル基のほ力、イソプロピル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 2—メチルォクチ ルなどの分岐を有するアルキル基などが挙げられる。炭素数 3〜 12の脂環式炭化水 素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチル、シクロォクチルなどが挙げられる。置換基としてはハロゲン基、ニトロ基な どがある。また、炭素数 3〜 14の置換もしくは非置換のァリール基としては、フエニル 、 o—， m—ちしく ίま p—卜リノレ、 2, 3—ちしく ίま 2, 4—キシリノレ、タメ二ノレ、メシチノレ、ナ フチル、アントリル、フエナントリル、ビフヱ-リル及びピレニルなど；ァリールアルキル 基としては、ベンジル、フエネチル、ベンズヒドリルおよびトリチルなどがある。置換基 としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などがある。本発明では、 R1としては、水素原子、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、または 3—メトキシフエ- ルであることが好ましい。
[0026] R2を構成する炭素数 1〜 12のアルキル基としては、上記 R1で記載したアルキル基 が同様に好ましく使用されうる。また、 R2は、メチル、ェチル、プロピル、またはイソプ 口ピルであることが好まし!/、。
[0027] なお、本発明の製造方法にお!、て原料として使用される上記式（2)で示すシァノヒ ドリンィ匕合物において、 R1も、上記式（1)における R1と同じである。また、アルコール 類とは R2OHで示されるものであり、 R2も上記式（1)における R2と同じである。
[0028] 本発明の特徴は、上記シァノヒドリンィ匕合物に上記アルコール類、有機溶媒および 水を添加した混合物を使用し、これに酸を導入して中間体を取り出すことなぐまた反 応を中断することなく一段階で 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を製造する点にある。ま た、上記シァノヒドリンィ匕合物と水に、上記アルコール類、有機溶媒、および塩化水 素または酸を仕込む方法については、特に制限されず、これらの物質を複数同時に 仕込んでもよい。反応工程を以下に示す。
[0029] [化 5] OH up-, OH 0
R1-CH-CN+H20+R2OH ^ R1— CH— C— 0R2+NH4C1
[0030] 本発明にお 、ては、シァノヒドリンィ匕合物、アルコール類、有機溶媒および水の仕 込みの操作および酸の添カ卩の操作の後は、加熱の操作だけで済む。したがって、中 間体分離のための固液分離、蒸留、濃縮等の操作が不要となり、原料を新たに追カロ するために反応を中断する必要がない。また常圧下で反応が行えるためオートタレ ーブ等の加圧反応装置が不要であり、安全性、操作性に優れる。さらに、エステル化 の収率も高い。また、反応に不活性であり、水に対する溶解度が 8質量％以下の有 機溶媒の存在下に水を添加してアンモ-ゥム塩を溶解させると、後の分離工程にお いて、二層分離後の水層にアンモ-ゥム塩を回収でき、反応液に含まれるアンモ-ゥ ム塩と 2—ヒドロキシエステルイ匕合物とを効率的に分離できるため、有機溶媒層に含 まれるアンモ-ゥム塩濃度を低減できる。
[0031] 本発明で使用する酸については塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸が挙げられる。ま た、パラトルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。特に塩化水素 を使用することが好ましい。
[0032] 本発明で使用する有機溶媒としては、反応に不活性であり、水に対する溶解度が 8 質量％以下である有機溶媒が好ましい。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ 口ベンゼンなどの炭素数 6〜12である芳香族炭化水素、炭素数 6〜18である脂肪族 炭化水素、ジェチルエーテル、メチルー t ブチルエーテルなどのエーテル類、およ びクロ口ホルム、塩化メチレンなどの塩素系炭化水素の 、ずれ力 1種以上であること が好ましい。より好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、炭素数 6 〜18の飽和脂肪族炭化水素および塩化メチレンである。特に、 2 ヒドロキシエステ ル化合物の溶解能が高ぐかつ水への溶解度が低いこと、さらに回収が容易であるこ と、不活性であることから、トルエンを用いることが好ましい。
[0033] 該有機溶媒に加えるシァノヒドリンィ匕合物の濃度は、添加する水およびアルコール 類の量によっても異なる力 一般には混合液中に好ましくは 5. 0〜60. 0質量％、よ り好ましくは 20. 0-40. 0質量0 /0、特に好ましくは 26. 0-37. 0質量0 /0とする。 60. 0質量％を上回ると、ィミノエーテルィ匕の際に形成される固形分量が多くなりすぎ、ス ラリーの撹拌が困難となるおそれがある。一方、 5. 0質量％を下回ると、溶媒回収ェ 程が煩雑となるおそれがある。
[0034] 添加するアルコール類は、理論的にはシァノヒドリン化合物 1モルに対して 1モルで あるが、反応収率を考慮して、好ましくは 1〜5モル、より好ましくは 1. 5〜4モル、特 に好ましくは 2〜4モルである。 1モルを下回ると収率が低下し、一方、 5モルを超える と過剰に添加されたアルコール類の除去操作が煩雑となるおそれがある。
[0035] また、特に酸として塩ィ匕水素を吹き込む場合の水の添加量は、理論的にはシァノヒ ドリンィ匕合物 1モルに対して 1モルである力 反応収率を考慮して、好ましくは 0. 8〜 2モル、より好ましくは 0. 9〜1. 5モル、特に好ましくは 0. 9〜1. 2モルである。 0. 8 モルを下回ると収率が低下し、一方、 2モルを超えるとやはり収率が低下するおそれ がある。ただし、 R1または R2に含まれる原子と塩を生成しうる酸は上記の酸の導入量 に含めない。ここで、 R1または R2に含まれる原子としては、例えば、 R1または R2に含 まれるァミンの窒素原子などが挙げられる。特に、塩化水素吹き込み前に水が上記 範囲で添加されると、ィミノエーテルィ匕の際の反応液スラリーの流動性が改善され、 撹拌も容易となり、さらに反応液中に含まれる適当量の水により、 2—ヒドロキシエステ ル化合物分子中のヒドロキシル基に由来するアルコキシル化合物や 2—ヒドロキシェ ステルニ量体などの生成を抑えることができ、更に反応性および操作性が向上する。 なお、混合液における上記シァノヒドリンィ匕合物の濃度は、添加する水、アルコール 類に加えて、有機溶媒量を適宜選択することで調整することができる。水を必要量添 加することで、反応中に生成する固形物の反応液部分に対する溶解性を向上させ、 更に有機溶媒を添加することにより反応液スラリー状態が改善され、撹拌操作を簡便 かつ均一に行なうことができる。また、加水分解用の水の後添加操作を回避できる。
[0036] 本発明では、酸として特に塩化水素を反応で使用することで、従来の方法におい て多用された硫酸を使用する場合に比べて、廃水処理の負荷を軽減することができ る。つまり、シァノヒドリンィ匕合物を原料として 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を製造す る際には、シァノヒドリンに由来する窒素力 アンモニアが副生し、硫酸と反応して硫 酸水素アンモ-ゥムを形成する力 該化合物は反応活性を低下させるため、シァノヒ ドリンィ匕合物 1モルに対して 1モル以上の硫酸の添カ卩が必要となる。また、廃液に含 まれる硫酸を中和する場合に必要なアルカリ量は、同モル量の塩酸を中和する場合 と比較して 2倍量となる。したがって、塩ィ匕水素を使用するほうが、廃水処理量も低減 できる。
[0037] 使用する酸は、シァノヒドリン化合物 1モルに対して、好ましくは 1. 0〜1. 5モル、よ り好ましくは 1. 05〜： L 25モルである。 1モルを下回ると反応促進効果が低下し、一 方 1. 5モルを超えると収率が低下するおそれがある。なお、塩ィ匕水素はガス状で供 給しても塩酸水溶液などの液状で供給してもよく、塩ィ匕水素ガスと塩酸水溶液とを併 用してもよい。塩酸水溶液を使用する場合の塩酸濃度は、 35. 0〜38. 0質量％が 好適であり、含まれる水は前記混合液中の水濃度に含めるものとする。ただし、 ま たは R2に含まれる原子と塩を生成しうる酸は上記の酸の導入量に含めな 、。ここで、 R1または R2に含まれる原子としては、例えば、 R1または R2に含まれるァミンの窒素原 子などが挙げられる。
[0038] 酸の導入時の液温は、 0〜80°Cであることが好ましぐより好ましくは 25〜60°C、特 に好ましくは 35〜45°Cである。 0°Cを下回ると反応時間が長くなるおそれがある。一 方、 80°Cを超えると原料であるアルコール類と塩ィ匕水素が反応し、水及び塩化アル キルを副生するおそれがある。塩化水素として塩酸水溶液を使用する場合も、上記 温度範囲に調温することが好ましい。塩化水素の導入時間は、生産性及び反応熱の 除熱効率により任意に選択できる力 1〜20時間、特には 1〜15時間である。
[0039] 本発明では、酸の添加後に、反応液を 0°C〜常圧下還流温度の範囲で、 20時間 以内で反応させると目的物である 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を得ることができるが 、異なる温度で第一熟成と第二熟成とを行うことがより好まし 、。
[0040] 例えば、酸の添加後に、反応液を 0°C〜常圧下還流温度の範囲、好ましくは 35〜4 5°Cで、 0時間を超えて 4時間以下、より好ましくは 1〜2時間熟成させる。これを第一 熟成と称する。次いで、 20°C〜常圧下還流温度の範囲、好ましくは常圧下還流温度 で、 0時間を超えて 15時間以下、より好ましくは 4〜 12時間熟成させる。これを第二 熟成と称する。このように温度を変化させると、第一熟成では副反応を抑制しつつ、 仕込んだ酸の大部分を反応させることにより酸及びアルコール類の消費量を抑えると ともに、ヒドロキシル基のアルコキシル化ゃ二量体の生成を抑え、収率を向上させ、 第二熟成で反応温度を高めることにより反応時間を短縮することができ、収率を向上 させ、反応時間を短縮できる。なお、本発明では、目的物の形成にしたがってスラリ 一が形成されるため、第一熟成および第二熟成に亘つて反応液を撹拌することが好 ましい。本発明では、反応液に有機溶媒、水およびアルコール類を含み、液量が多 いため、撹拌も容易である。
[0041] 本発明で使用するシァノヒドリンィ匕合物は、上記したものであればその製造方法な どは問わな 、が、下記式（3)で示されるアルデヒドと HCNとの反応生成物である場 合に、好適である。なお、下記式（3)において、 R1は、前記 2—ヒドロキシエステルイ匕 合物に記載したものと同様である。
[0042] [化 6]
R1— CHO + HCN → R 1 - C H (OH) (CN) (3)
[0043] 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよ 、置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基である。
[0044] シァノヒドリンィ匕合物は、アルデヒドまたはケトンのカルボニル基に青酸を付加するこ とによって製造することができ、反応液には 5.0〜60.0質量％の濃度で目的のシァ ノヒドリンィ匕合物が含まれる。本発明では、この反応液をそのままシァノヒドリンィ匕合物 として使用することができる。未反応の青酸が存在すると、青酸は本発明の 2—ヒドロ キシエステルイ匕合物の製造工程において下記に示すようにギ酸アルキルと塩ィ匕アン モ -ゥムとに変化する。
[0045] [化 7]
HCN + H20 + R2OH + HC 1 → HCOOR2 + NH4C 1
[0046] 式中、 R2は炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでも よいアルキル基である。
[0047] 一方、微量残存する青酸は、副生する塩ィ匕ナトリウムの処理の際に廃水力 除去す ることができる。具体的には、微量の青酸を含んだ廃水の処理を行う場合に、強塩基 物質として水酸ィ匕ナトリウムを酸に対して当量以上仕込み中和を行って PH13以上に する。蒸留などによって含まれるアンモニアを除去する。次いで、このアルカリ溶液に 塩素または次亜塩素酸ナトリウムを添加する。アルカリ処理によって青酸は NaCNと なり、次亜塩素酸ナトリウムの酸ィ匕力により窒素と二酸ィ匕炭素とに分解する。アルカリ 溶液に塩素または次亜塩素酸ナトリウムを添加し、アルカリ処理によって青酸を分解 する方法を、アルカリ塩素法という。アルカリ塩素法に先立ちアンモニアを除去するの は、含まれるアンモニアが酸化されると次亜塩素酸ナトリウムが無駄に消費されるから である。アルカリ塩素法の反応式を以下に示す。
[0048] [化 8]
2Na CN+ 5Na OC 1 +HzO → N2+ 3Na C 1 + 2NaHCOa
[0049] 例えば、本発明において、硫酸に代えて塩化水素を使用する場合は、このような未 反応の青酸を含む場合に特に優れる。すなわち、上記のようにアルカリ処理を行なう 場合には含まれる酸を中和し更にアルカリ溶液にするために水酸ィ匕ナトリウムなどを 使用する。この際、硫酸を中和するための水酸ィ匕ナトリウムの使用量は、塩酸を中和 する場合と比較して 2倍の量が必要となる。廃水処理を行う場合、配管等の閉塞を避 け結晶の析出を防ぐ必要があるため中和で生成するナトリウム塩を溶解する必要が あるが、硫酸ナトリウムと塩ィ匕ナトリウムの 10°Cにおける水に対する溶解度は、硫酸ナ トリウムは 8.26質量0 /0であり塩ィ匕ナトリウムは 26.31質量0 /0であり、塩ィ匕ナトリウムは 硫酸ナトリウムの 3.2倍の溶解度をもつ。塩ィ匕ナトリウムに比較して硫酸ナトリウムの 分子量は 2.4倍であるから、硫酸を使用した場合の廃水量と塩酸を使用した場合の 排水量とを比較すると、前者は後者の 8.3倍の廃水量となる。したがって、特にシァ ノヒドリンィ匕合物を青酸を原料に使用して調製し、シァノヒドリンィ匕合物反応液に微量 の青酸が残存する場合には、特に 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造工程に塩ィ匕 水素を使用することで、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の反応系から排出される塩ィ匕 アンモ-ゥムを含む廃液の処理と同時に残存する青酸を分別でき、かつ処理すべき 廃液量を低減することができる。
[0050] (2)アルコール留去工程 本発明の第一は、上述の（1)のように、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を効率的に製 造する方法を提供するが、その後、さらに以下 (2)〜（5)の工程を加えることによって 、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を精製し、同時に反応液を次の製造サイクルで再利 用する一連の製造方法が提供される。
[0051] すなわち、本発明の第二は、一般式（1)で示される 2 ヒドロキシエステルイ匕合物（ ただし、 2 ヒドロキシー4 フエニル酪酸ェチルは除く）の製造方法であって、一般 式（2)で示されるシァノヒドリン化合物、アルコール類、有機溶媒、および水の混合物 に酸を導入する第 1工程、
前記第 1工程で得た反応液カゝらアルコール類を除去する第 2工程、
前記第 2工程で得た残留反応液に水を添加して有機溶媒層と水層とに分離させる 第 3工程、および
前記第 3工程で得た有機溶媒層から 2 ヒドロキシエステルイ匕合物を回収する第 4 工程、を有することを特徴とする、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法：
[0052] [化 9]
R 1 - C H ( O H ) - C O O R 2 ( 1 ) R 1 - C H ( O H ) ( C N ) ( 2 )
[0053] 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよい置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基であり、 R2は炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでもよいアルキル基である
[0054] 第 1工程は、本発明の第一と同様であるため、ここでは説明を省略する。有機溶媒 は、反応に不活性であり、水に対する溶解度が 8質量％以下である有機溶媒が好ま しい。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼンなどの炭素数 6〜12であ る芳香族炭化水素、炭素数 6〜18である脂肪族炭化水素、ジェチルエーテル、メチ ルー t ブチルエーテルなどのエーテル類、およびクロ口ホルム、塩化メチレンなどの 塩素系炭化水素のいずれか 1種以上であることが好ましい。より好ましくは、ベンゼン 、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、炭素数 6〜18の飽和脂肪族炭化水素および 塩化メチレンである。特に、 2—ヒドロキシエステル化合物の溶解能が高ぐかつ水へ の溶解度が低いこと、さらに回収が容易であること、不活性であることから、トルエンを 用いることが好ましい。
[0055] 第 2工程では、前記 2—ヒドロキシエステルイ匕合物およびアンモ-ゥム塩を含有する 反応液力もアルコール類を留去する。予め、有機溶媒に含まれるアルコール類を除 去することで、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の回収工程において、有機溶媒から 2— ヒドロキシエステルイ匕合物を高純度で製造することができる。
[0056] アルコール留去は、反応液を蒸留する際に、アルコール類が留去できる条件で蒸 留を行なえばよぐ一般には、留去温度は、好ましくは 60〜130°C、より好ましくは 60 〜100°C、特に好ましくは 70〜90°Cである。反応液に含まれるアルコール類は、上 記温度範囲で反応液カも留出させることができる。 130°Cを超えると、反応液に含ま れる 2—ヒドロキシエステル化合物が存在する水やアンモ-ゥム塩の作用によって分 解する場合があり不利であり、一方、 60°C未満で蒸留するには過度の減圧条件が必 要となる。なお、圧力は、上記アルコール類が蒸留できる圧力であれば、公知の範囲 でよい。
[0057] なお、アルコール留去工程で留去したアルコール類は、 2—ヒドロキシエステル化 合物の製造原料として使用することもできる。アルコール留去工程で得た回収アルコ ールに、アルコール類より低沸点であるギ酸アルキルを多く含む場合は、ギ酸アルキ ルを留去した後に、アルコール類を分留すればょ 、。
[0058] (3)二層分離工程
本工程では、アルコール留去後の反応液に水を加えて有機溶媒層と水層とに分離 させる。反応液に含まれるアンモ-ゥム塩を固液分離しただけでは、有機溶媒にアン モ -ゥム塩が溶解することを防止できないが、水を添加した後に有機溶媒層と水層と に二層分離すると、効率的に有機溶媒に含まれるアンモ-ゥム塩濃度を低減させる ことができる。なお、有機溶媒層には、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物が主として溶解 し、水層には主としてアンモ-ゥム塩、シァノヒドリン化合物が溶解する。一般式（1) で示される 2 ヒドロキシエステルイ匕合物にお 、て R1の炭素数が 1〜5、 R2の炭素数 力^〜 3である場合、該 2 ヒドロキシエステルイ匕合物は水に対する溶解度が高ぐ該 2 ヒドロキシエステルイ匕合物の一部または全部も水層に溶解する。
[0059] 反応液に含まれるアンモ-ゥム塩は、有機溶媒に不溶であるためスラリー状で存在 するが、水を添加することで水にアンモ-ゥム塩を溶解させ、有機溶媒力 アンモ- ゥム塩を除去する。したがって、添加する水の量は、含まれるアンモ-ゥム塩が溶解 するに足る量であることが必要であり、かつ有機溶媒との二層分離が可能な量となる 。好ましくは、塩化アンモ-ゥムの 2. 6〜5. 0質量倍、より好ましくは 2. 6〜3. 0質量 倍、特に好ましくは 2. 6〜2. 8質量倍である。 2 ヒドロキシエステルイ匕合物は水にも 溶解する場合があり、添加する水の量が 5. 0質量倍を超えると、 2 ヒドロキシエステ ルイ匕合物の回収率が低下する場合がある。一方、 2. 6質量倍を下回るとアンモ-ゥ ム塩が完全に溶解せず、分液操作の障害になる。
[0060] アルコール留去後の反応液は、蒸留直後は蒸留時温度と同じ高温を示すため、好 ましくは温度が 70°C以下、より好ましくは 40°C以下となったら水を添加する。 70°Cを 上回る状態で水を添加すると、 2 ヒドロキシエステルイ匕合物が温度の作用で水によ つて加水分解を受ける場合がある。なお、添加する水の温度に制限はないが、好まし くは 0〜40°C、より好ましくは 20〜40°Cである。添加水の温度が 40°Cを超えた場合 には、反応液の pHによるが、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物が水によって加水分解を 受ける場合がある。一方、 0°Cを下回るとアンモ-ゥム塩の溶解性が低下する場合が ある。
[0061] また、水を添加後、釜内液の中和を行ってもよい。釜内液の pHは、好ましくは 3〜9 、より好ましくは 5〜8、特に好ましくは 6. 5〜7. 5である。 pHが 9を超える場合は、室 温でも加水分解が起こりうる。 pHが 3未満の場合は、有機溶媒層から 2 ヒドロキシェ ステルイ匕合物を回収する第 4工程で加熱する際に分解が速くなる場合がある。なお、 本発明における pHとは、温度 25°Cにおける pHをいうものとする。
[0062] (4)有機溶媒層からの 2 ヒドロキシエステルイ匕合物回収工程
本発明では、上記工程で得た二層分離後の有機溶媒層を蒸留して、 2—ヒドロキシ エステル化合物を製造する。該有機溶媒層は、上記工程によって、水やアンモ-ゥ ム塩の含有量が極めて低減されたものであるため、有機溶媒層を 2—ヒドロキシエス テル化合物の蒸留温度に加熱しても、これらによって加水分解されることがなぐ高 V、収率で 2 -ヒドロキシエステルイ匕合物を製造することができる。
[0063] (5)水層力 の 2—ヒドロキシエステル化合物回収工程
上記二層分離工程で分離した水層にはアンモ-ゥム塩が含まれる力 2—ヒドロキ シエステルイ匕合物も含まれる場合がある。本工程では、水層の pHが 3〜8であること を確認し、および Zまたは PH3〜8に調整した後に、該水層を蒸留して水と 2—ヒドロ キシエステルイ匕合物とを蒸留回収する。
[0064] この水層に 2—ヒドロキシエステルイ匕合物が含まれている場合、水層をそのまま廃棄 すると収率を低下させる。一方、これを蒸留して回収すると 2—ヒドロキシエステルイ匕 合物は加熱による加水分解を受けやすぐ回収効率が低下する。特に、 2—ヒドロキ シエステルイ匕合物の製造工程では、加水分解のために酸を反応系に添加することが 多ぐこのため得られた水層は強酸性を示す場合があり、水層の加温によって加水分 解しやすい。し力しながら、水層の pHを 3〜8に調整すると、加熱条件下でも 2—ヒド ロキシエステルイ匕合物の分解を回避できることを見出した。水層の PHは、より好ましく は 4. 0〜7. 0、特に好ましくは 5. 0〜6. 0である。なお、該水層の pHの調整は、蒸 留前に行なわれれば時期に制限はなぐ例えば、前記した二層分離工程において、 アルコール留去前の反応液に水酸ィ匕ナトリウムなどを添カ卩して pHを 3〜8に調整して もよぐアルコール留去後の反応液に水を添加する際、または反応液に水を添加す る前に pHを 3〜8に調整してもよい。これによつて、結果として二層分離の水層を pH 3〜8に調整することができる。 pHの調整には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまた はアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩、リン酸 塩などを使用することができる。なお、水層の液性が何等の調整なしに pH3〜8を示 す場合には、そのまま蒸留すればよい。
[0065] 本発明の第二では、該水層から水と 2—ヒドロキシエステルイ匕合物とを蒸留回収す る。 2—ヒドロキシエステル化合物を単独で回収してもよいが、 2—ヒドロキシエステル 化合物が水と共沸組成を形成する場合には、両者を共沸蒸留して回収する。この場 合の蒸留条件は、 2—ヒドロキシエステル化合物の加水分解を回避でき、かつ水と 2 ーヒドロキシエステルイ匕合物とが共沸できる条件であることが好ましぐ例えば、温度 1 0°C〜100°C、より好ましくは 20〜90°C、特に好ましくは 30°C〜80°Cで蒸留する。ま た、圧力は常圧以下で、好ましくは 1. 2kPa〜101. 3kPa、より好ましくは 2. 3kPa〜 70. lkPa、特に好ましく ίま 4. 2kPa〜47. 4kPaの範囲で行う。なお、本発明で、上 記（ 1)で示される 2—ヒドロキシエステル化合物にお 、て、特に R1および R2がメチル またはェチルの場合は、これらの化合物の水溶性が高くなり、かつ水との共沸組成を 形成しやすい。
[0066] なお、留出物を次の製造プロセスにおいて、有機溶媒層と水層との分離工程にお ける添加水として再使用すると、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物も廃棄されず製造プロ セスで再利用されるため、収率を向上させることができる。留去工程で得た留出液に 、留出液より低沸点であるアルコール類を多く含む場合は、アルコール類を留去した 後に、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物と水との共沸物を分留すればよい。
[0067] 本発明によれば、上記式（1)で示される 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を、アンモ- ゥム塩、アルコール類、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物等を含有する反応液スラリーか ら効率的かつ簡便にアンモ-ゥム塩カも分離でき、主として 2—ヒドロキシエステルイ匕 合物を溶解する有機溶媒を得たのちにこれを蒸留すると、容易に目的物を製造する ことができる。
[0068] また、 2—ヒドロキシエステル化合物と水とを含む水層を蒸留すると、両者が共沸さ れるため、次の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造プロセスで再使用すると、収率を 向上させることができる。
[0069] 本発明の製造方法は、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の反応工程にかかわらず適用 することができ、特に有機溶媒を含む反応液を調製し、これに水を添加すれば、容易 に水層にアンモ-ゥム塩を溶解させることができため、応用範囲が広 、。
実施例
[0070] 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明 を制限するものではない。
[0071] (参考例 1)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 300ml容ガラス製 4つ口フラスコに、 n—プロピル アルデヒド 120. 0g (2. 07mol)およびトリェチルァミンを仕込み、恒温水槽により 15 °Cに調温した。フラスコ内液を 15°Cに維持しながら青酸 56. 0g (2. 07mol)を 1時間 かけて滴下した。滴下後は 15°Cで 1時間熟成を行った。これにより、 2—ヒドロキシブ チ口-トリルを 97. 7質量％含有する 2—ヒドロキシプチ口-トリル反応液を得た。
[0072] (参考例 2)
n—プロピルアルデヒドに代えて、 n—ブチルアルデヒドを同モル使用する以外は、 参考例 1と同様にして、 2—ヒドロキシバレロ-トリルを 98. 6質量％含有する 2—ヒドロ キシバレロ-トリル反応液を得た。
[0073] (参考例 3)
n—プロピルアルデヒドに代えて、 n—ペンチルアルデヒドを同モル使用する以外は 、参考例 1と同様にして、 2—ヒドロキシへキシ口-トリルを 98. 6質量0 /0含有する 2—ヒ ドロキシへキシ口-トリル反応液を得た。
[0074] (参考例 4)
n—プロピルアルデヒドに代えて、 m—ァニスアルデヒドを同モル使用する以外は、 参考例 1と同様にして、 m—メトキシマンデ口-トリルを 99. 12質量％含有する m—メ トキシマンデ口-トリル反応液を得た。
[0075] (参考例 5)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 500ml容ガラス製 4つ口フラスコに、 n—プロピル アルデヒド 290. 4g (5. OOmol)およびトリェチルァミンを仕込み、恒温水槽内でフラ スコ内液を撹拌しながら温度 15°Cに調温した。フラスコ内液の温度を 15°Cに維持し ながら青酸 141. Og (5. 22mol)を滴下した。滴下後、 15°Cにて 1時間熟成を行った 。これにより、 2—ヒドロキシブチ口-トリルを 97. 7質量0 /0含有する 2—ヒドロキシブチ 口-トリル反応液を得た。
[0076] (参考例 6)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 500ml容ガラス製 4つ口フラスコに、フルフラー ル 384. 3g (4. OOmol)およびトリェチルァミンを仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液 を撹拌しながら温度 15°Cに調温した。フラスコ内液の温度を 15°Cに維持しながら青 酸 112. 8g (4. 17mol)を滴下した。滴下後、 15°Cにて 1時間熟成を行った。これに より、 2—ヒドロキシ— 2—フランァセトニトリルを 97. 7質量0 /0含有する 2—ヒドロキシ — 2—フランァセトニトリル反応液を得た。
[0077] (実施例 1)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコに、トルエン 20 6. 4g、メタノール 206. 9g (6. 46mol)、水 40. 7g (2. 26mol)、及び参考例 1で得 た 2—ヒドロキシブチ口-トリル反応液 180. 4g (2—ヒドロキシブチ口-トリル 2. 07mo 1)を仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温度 40°Cに調温した。フラス コ内液の温度を 40°Cに維持しつつ塩ィ匕水素 86. 3g (2. 37mol)を吹き込んだ。そ の後、 40°Cにて 1時間熟成した。次いで、フラスコ内液還流温度で 5時間熟成を行つ た。 TCDを検出器としたガスクロマトグラフィーを用いてフラスコ内液の分析を行なつ たところ、生成物は 2—ヒドロキシブタン酸メチルであり、生成量は 215. 9g (l. 83mo 1)であり、収率は 88. 3%であった。
[0078] (実施例 2)
撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交換器と留出液受け用容器を接 続した 1Lの容器に、トルエン 29. 5質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 30. 7質量 %、メタノール 20. 2質量0 /0、塩ィ匕アンモ-ゥム 16. 5質量0 /0等を含むエステル化反 応液 600gを仕込んだ。容器内液を加熱し、容器内温度が 90°Cに達するまで単蒸留 にてメタノールを留去した。
[0079] その後、容器内液を 40°Cまで冷却し、水 314gおよび水酸ィ匕ナトリウム 4. 2gを添加 した。これによつて、容器内液水層の pHを 7. 1に調整し、かつ含まれる塩ィ匕アンモ- ゥムを水に溶解させた。
[0080] 続いて分液操作を行い、トルエン 39. 7質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 38. 6 質量％を含む有機層 352gと、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 9. 5質量％等を含む水 層 49 lgとを得た。
[0081] 撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交^^と留出液受け用容器と真 空ポンプに接続した配管を有する 1Lの容器に上述の二層分離工程で得た水層を全 量仕込んだ。仕込んだ水層の pHを確認したところ、 pH6. 5であった。次いで、 36% 塩酸水溶液にて pHを 5. 1に調整した。 pH調整後、蒸留系内を 26. 7kPaに減圧し て容器内液を加熱し、水と 2—ヒドロキシブタン酸メチルとを回収した。この工程で 2— ヒドロキシブタン酸メチル 16. 5質量％を含む留出液 266gを得た。上記工程による 2 ーヒドロキシブタン酸メチルの回収率は 94. 2%、対原料の収率は 20. 9%であった。
[0082] 撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交^^と留出液受け用容器と真 空ポンプに接続した配管を有する 500mLの容器に上述の二層分離工程で得た有 機層を全量仕込み、蒸留系内を 26. 7kPaに減圧した。容器内液を加熱しトルエンを 蒸留回収した。その後一旦冷却し、蒸留系内を 2. 7kPaに減圧した。容器内液をカロ 熱し蒸留にて 2—ヒドロキシブタン酸メチル 107. 6gを得た。上記工程による 2—ヒドロ キシブタン酸メチルの収率は 51. 3%であった。分離した水層と有機層を各々蒸留し て得た 2—ヒドロキシブタン酸メチルの合計収率は 72. 2%であった。
[0083] (実施例 3)
撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交換器と留出液受け用容器に接 続した配管を有する 10Lの容器に、トルエン 29. 5質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン酸メ チル 30. 7質量0 /0、メタノール 20. 2質量0 /0、塩化アンモ-ゥム 16. 5質量0 /0等を含 むエステルイ匕反応液 6304gを仕込んだ。容器内液を加熱し、容器内温度が 90°Cに 達するまで単蒸留にてメタノールを留去した。
[0084] その後、容器内液を 40°Cまで冷却し、水 3357gを添カ卩し、含まれる塩ィ匕アンモ-ゥ ムを水に溶解させた。
[0085] 続いて分液操作を行い、トルエン 57. 3質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 32. 5 質量％を含む有機層 3214gと、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 9. 6質量％等を含む水 層 5743gとを得た。
[0086] 撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交^^と留出液受け用容器と真 空ポンプに接続した配管を有する 10Lの容器に上述の二層分離工程で得た水層を 全量仕込んだ。仕込んだ水層の pHを確認したところ、 pH6. 5であった。次いで、 36 %塩酸水溶液にて pHを 5. 4に調整した。 pH調整後、蒸留系内を 26. 7kPaに減圧 し、容器内液を加熱し、水と 2—ヒドロキシブタン酸メチルとを回収した。この工程で 2 —ヒドロキシブタン酸メチル 13. 6質量％を含む留出液 3722gを得た。上記工程によ る 2—ヒドロキシブタン酸メチルの回収率は 91. 8%、対原料の収率は 27. 4%であつ た。
[0087] 撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交^^と留出液受け用容器と真 空ポンプに接続した配管を有する 6Lの容器に上述の二層分離工程で得た有機層を 全量仕込んだ。そこへ 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 31gを添加し、容器内液水層の p Hを 6. 8に調整した。続いて分液操作を行い、水層を系外に取り出した。蒸留系内を 26. 7kPaに減圧した。容器内液を加熱しトルエンを蒸留回収した。その後一旦冷却 し、蒸留系内を 2. 7kPaに減圧した。容器内液を加熱し蒸留にて 2—ヒドロキシブタン 酸メチルを得た。上記工程による 2—ヒドロキシブタン酸メチルの収率は 46. 0%であ つた。分離した水層と有機層を各々蒸留して得た 2—ヒドロキシブタン酸メチルの合 計収率は 73. 4%であった。
[0088] (実施例 4)
撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交換器と留出液受け用容器に接 続した配管を有する 1Lの容器に、トルエン 29. 2質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン酸メチ ル 30. 0質量0 /0、メタノール 19. 8質量0 /0、塩化アンモ-ゥム 16. 1質量0 /0等を含む エステルイ匕反応液 514. 3gを入れた。容器内液を加熱し、容器内温度が 90°Cに達 するまで単蒸留してメタノールを留去した。
[0089] その後、容器内液を 40°Cまで冷却し、水 237gおよび水酸ィ匕ナトリウム 3. 6gを添加 した。これによつて、容器内液水層の pHを 5. 3に調整し、かつ含まれる塩ィ匕アンモ- ゥムを水に溶解させた。
[0090] 続いて分液操作を行い、トルエン 38. 9質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 55. 4 質量0 /0を含む有機層 180. Ogと、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 13. 7質量0 /0 (53. lg )を含む水層 388. 2gとを得た。
[0091] 撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交^^と留出液受け用容器と真 空ポンプに接続した配管を有する 300mLの容器に上述の二層分離工程で得た有 機層を全量仕込み、蒸留系内を 26. 7kPaに減圧した。容器内液を加熱しトルエンを 蒸留回収した。その後一旦冷却し、蒸留系内を 2. 7kPaに減圧した。容器内液をカロ 熱し蒸留にて 2—ヒドロキシブタン酸メチル 83. 8gを得た。上記工程による 2—ヒドロ キシブタン酸メチルの収率は 47. 8%であった。 [0092] 撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交^^と留出液受け用容器と真 空ポンプに接続した配管を有する 500mLの容器に上述の二層分離工程で得た水 層を全量仕込んだ。仕込んだ水層の pHを確認したところ、 pH5. 2であった。 pH調 整はせずに蒸留工程に進んだ。蒸留系内を 26. 7kPaに減圧した。容器内液を加熱 し水と 2—ヒドロキシブタン酸メチルとを蒸留回収した。この工程で 2—ヒドロキシブタン 酸メチル 24. 2質量0 /0 (48. 9g)を含む留出液 202. Ogを得た。上記工程による 2— ヒドロキシブタン酸メチルの回収率は 92. 1%、対原料の収率は 27. 9%であった。残 りの 7. 9%は、熱分解と考えられる。分離した水層と有機層を各々蒸留して得た 2— ヒドロキシブタン酸メチルの合計収率は 75. 7%であった。
[0093] (実施例 5)
撹拌装置、熱電対温度計、および蒸気凝縮用熱交換器と留出液受け用容器に接 続した配管を有する 1Lの容器にトルエン 29. 3質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン酸メチル 29. 5質量0 /0、メタノール 19. 0質量0 /0、塩化アンモ-ゥム 16. 2質量0 /0等を含むエス テルィ匕反応液 515. 8gを仕込んだ。容器内液を加熱し、容器内温度が 90°Cに達す るまで単蒸留によってメタノールを留去した。
[0094] その後、容器内液を 40°Cまで冷却した。
[0095] 実施例 4の二層分離後の水層を蒸留して得た 2—ヒドロキシブタン酸メチルと水とを 含む留出液 190. 5g、水 130g、トルエン 74. 5gおよび水酸ィ匕ナトリウム 2. 5gを容器 内に投入し、塩ィ匕アンモ-ゥムを水に溶解させるとともに容器内液水層の pHを 5. 3 に調整した。続いて、分液操作を行い、トルエン 48. 1質量0 /0、 2—ヒドロキシブタン 酸メチル 44. 6質量0 /0を含む有機層 306. 9g、及び 2—ヒドロキシブタン酸メチル 15 . 2質量0 /0 (63. lg)を含む水層 414. 4gを得た。上記工程による 2—ヒドロキシブタ ン酸メチルの回収率は 94. 6%であった。上記有機層を実施例 4と同様の方法で得 た 2—ヒドロキシブタン酸メチルの合計収率は 76. 1 %であった。
[0096] (実施例 6)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコにトルエン 202 . 5g、エタノール 265. 5g (5. 76mol)、水 36. 3g (2. Olmol)、および参考例 2で得 た 2—ヒドロキシバレロ-トリル反応液 186. lg (2—ヒドロキシバレロ-トリル 1. 85mol )を仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温度 40°Cに調温した。フラス コ内液の温度を 40°Cに維持しつつ塩ィ匕水素 76. 9g (2. l lmol)を吹き込んだ。そ の後、 40°Cにて 1時間熟成しさらにフラスコ内液還流温度で 12時間熟成を行った。 次、で、 TCDを検出器としたガスクロマトグラフィーを用いてフラスコ内液の分析を行 なったところ、生成物は 2—ヒドロキシ吉草酸ェチルであり、生成量は 234. 5g (l. 60 mol)であり、収率は 86. 7%であった。
[0097] (実施例 7)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコにトルエン 180 . Og、メタノール 186. 6g (5. 82mol)、水 33. 2g (l. 84mol)、参考例 3で得た 2— ヒドロキシへキシ口-トリル反応液 213. 5g (2—ヒドロキシへキシ口-トリル 1. 86mol) を仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温度 40°Cに調温した。フラスコ 内液の温度を 40°Cに維持しつつ塩ィ匕水素 85. 0g (2. 33mol)を吹き込んだ。その 後、 40°Cにて 1時間熟成しさらにフラスコ内液還流温度で 12時間熟成を行った。 TC Dを検出器としたガスクロマトグラフィーを用いてフラスコ内液の分析を行なったところ 、生成物は 2—ヒドロキシへキシル酸メチルであり、生成量は 236. 8g (l. 62mol)で あり、収率は 87. 1%であった。
[0098] (実施例 8)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコにトルエン 228 . lg、メタノール 219. lg (6. 84mol)、水 39. 0g (2. 17mol)、および参考例 4で得 た m—メトキシマンデ口-トリル反応液 359. 7g (m—メトキシマンデ口-トリル 1. 85m ol)を仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温度 40°Cに調温した。フラ スコ内液の温度を 40°Cに維持しつつ塩ィ匕水素 99. 7g (2. 72mol)を吹き込んだ。そ の後、 40°Cにて 1時間熟成しさらにフラスコ内液還流温度で 9時間熟成を行った。 T CDを検出器としたガスクロマトグラフィーを用いてフラスコ内液の分析をしたところ、 生成物は m—メトキシマンデル酸メチルであり、生成量は 283. 5g (l. 44mol)であり 、収率は 78. 1%であった。
[0099] (実施例 9)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコに、トルエン 20 7. Og、メタノール 331. 6g (10. 35mol)、及び参考例 5で得た 2 ヒドロキシブチロ 二トリル反応液を 174. 8g (2 ヒドロキシブチ口-トリル 2. Olmol)を仕込み、恒温水 槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温度 40°Cに調温した。フラスコ内液の温度を 40 °Cに維持しながら 36%塩酸水溶液 229. 5g (塩化水素 2. 27mol)を 2時間かけて滴 下した。滴下後、 40°Cにて 1時間熟成を行い、その後、昇温して還流温度で 5時間 熟成を行った。熟成後、反応液を濾過し、副生成した結晶を取り除いた。結晶中に含 まれる目的物は、トルエン 230gで結晶を洗浄し、濾液に回収した。 2層に分離した濾 液を分液し、それぞれガスクロマトグラフィーを用いて分析を行ったところ、生成物は 2 ヒドロキシブタン酸メチルであり、 2層に含まれる合計の生成量は 124. 7g (l. 05 6mol)であり、収率は 52. 8%であった。
[0100] (実施例 10)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコに、トルエン 20 7. Og、メタノール 199. 0g (6. 21mol)、水 38. 4g (2. 13mol)、及び参考例 6で得 た 2 ヒドロキシ 2 フランァセトニトリル反応液を 248. 6g (2 ヒドロキシ 2 フラ ンァセトニトリル 1. 98mol)を仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温 度 40°Cに調温した。フラスコ内液の温度を 40°Cに維持しながら塩ィ匕水素 82. 7g (2 . 27mol)を吹き込んだ。吹込み後、 40°Cにて 1時間熟成を行い、その後、昇温して 還流温度で 5時間熟成を行った。熟成後、ガスクロマトグラフィーを用いて反応液の 分析を行ったところ、生成物は 2—ヒドロキシ 2—フラン酢酸メチルであり、生成量は 87. 4g (0. 56mol)であり、収率は 28. 3%であった。
[0101] (実施例 11)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコに、トルエン 20 7. Og、メタノール 199. 0g (6. 21mol)、水 29. 2g (l. 621mol)、及び参考例 5で 得た 2 ヒドロキシブチ口-トリル反応液を 174. 8g (2 ヒドロキシブチ口-トリル 2. 0 lmol)を仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温度 40°Cに調温した。 フラスコ内液の温度を 40°Cに維持しながら 96%硫酸 231. 5g (2. 27mol)を滴下し た。滴下後、 40°Cにて 1時間熟成を行い、その後、昇温して還流温度で 5時間熟成 を行った。熟成後、ガスクロマトグラフィーを用いて反応液の分析を行ったところ、生 成物は 2—ヒドロキシブタン酸メチルであり、生成量は 162. 3g (l. 374mol)であり、 収率は 68. 4%であった。
[0102] (比較例 1)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコに無水メタノー ノレ 370. 9g (l l. 58mol)、 2—ヒドロキシブチロニトリノレ反応液 180. 4g (2—ヒドロキ シブチ口-トリル 2. 07mol)を仕込み、恒温水槽内でフラスコ内液を撹拌しながら温 度 0°Cに調温した。フラスコ内液の温度を 0°Cに維持しつつ塩ィ匕水素 216. 3g (5. 9 3mol)を吹き込んだ。得られた混合物を 0°Cで 2時間撹拌して熟成した。熟成中、イミ ノエーテル塩酸塩が析出し、濃いスラリー状態となり、撹拌が困難となった。このため フラスコから撹拌機を外し、反応液スラリーを減圧濃縮し、塩ィ匕水素を除去した。減圧 濃縮時間は 6時間を要した。
[0103] 再びフラスコに撹拌機を取り付け、メタノール 520. 3g、水 37. 2g (2. 064mol)を 仕込み加熱還流を 1. 5時間行った。反応終了後、反応液スラリーにトルエン (ガスク 口マトグラフィ一による 2—ヒドロキシブタン酸メチル含有量算定のための内部標準物 質として使用）を 25. Ogカロえ、 TCDを検出器としたガスクロマトグラフィーを用いてフ ラスコ内上澄み液の分析を行なったところ、 2—ヒドロキシブタン酸メチル生成量は、 2 15. 5g (l. 824mol)であり、収率は 88. 3%であった。
[0104] (比較例 2)
撹拌機、温度計、還流器を備えた 1リットル容ガラス製 4つ口フラスコに 96質量％硫 酸 232. 6g (2. 28mol)を仕込み、 2—ヒドロキシブチ口-トリル反応液 180. 4g (2— ヒドロキシブチ口-トリル 2. 07mol)と水 41. 0g (2. 28mol)の混合液を氷水浴下、 5 0分で滴下した。この混合物を 60°Cで 1時間加熱し、更に 70°Cで 3時間加熱し水和 反応を行った。水和反応後、 20°Cまで冷却し粘ちような混合物を得た。この混合物に 、メタノール 199. 0g (6. 21 lmol)を添カ卩して 6時間還流した。還流後、冷却を行つ たが、反応混合物は 18°Cで固結し、撹拌不能となった。反応混合物の一部をとり、そ こに 20%アンモニアメタノール溶液を添加後、 TCDを検出器としたガスクロマトグラフ ィ一により分析した結果、 2 -ヒドロキシブタン酸メチルの生成を確認した。
産業上の利用可能性 [0105] 本発明は、医農薬、写真薬等の中間体として有用な 2—ヒドロキシエステルイ匕合物 を簡便に製造することができ、有用である。
[0106] 本出願は、 2005年 8月 8日に出願された日本国特許出願第 2005— 229970号に 基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式（1)で示される 2—ヒドロキシエステルイ匕合物（ただし、 2—ヒドロキシ一 4—フ ェニル酪酸ェチルは除く）の製造方法であって、一般式（2)で示されるシァノヒドリン 化合物、アルコール類、有機溶媒および水の混合物に酸を導入することを特徴とす る、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法：
[化 1]
R 1 - C H ( O H ) - C O O R 2 ( 1 ) R 1 - C H ( O H ) ( C N ) ( 2 ) 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよい置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基であり、 R2は炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでもよいアルキル基である
[2] 前記アルコール類の添加量が、前記シァノヒドリン化合物 1モルに対して 1〜5モル である、請求項 1に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[3] 前記有機溶媒が、反応に不活性であり、水に対する溶解度が 8質量％以下の有機 溶媒である、請求項 1または 2に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[4] 前記有機溶媒が、炭素数 6〜12である芳香族炭化水素、炭素数 6〜18である脂肪 族炭化水素、エーテル類、および塩素系炭化水素からなる群力 選択される 1種以 上である、請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の 2—ヒドロキシエステル化合物の製 造方法。
[5] 前記水の添加量が、前記シァノヒドリンィ匕合物 1モルに対して 0. 8〜2モルである、 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[6] 前記酸の導入量が、前記シァノヒドリンィ匕合物 1モルに対して 1. 0〜1. 5モルであ る、請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[7] 前記酸の導入が、温度 0〜80°Cで行なわれる、請求項 1〜6のいずれか 1項に記 載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[8] 前記酸が、塩ィ匕水素である、請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシェ ステル化合物の製造方法。
[9] 前記一般式（2)で示されるシァノヒドリンィ匕合物が、一般式（3)で示されるアルデヒ ドと HCNとの反応生成物であることを特徴とする、請求項 1〜8のいずれか 1項に記 載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法：
[化 2]
R1 -CHO + HCN → R 1 - C H (OH) (C N) (3) 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよ 、置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基である。
[10] 前記混合物に含まれるシァノヒドリン化合物の濃度力 5.0〜60.0質量％である、 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[11] 一般式（1)で示される 2—ヒドロキシエステルイ匕合物（ただし、 2—ヒドロキシ一 4—フ ェニル酪酸ェチルは除く）の製造方法であって、一般式（2)で示されるシァノヒドリン 化合物、アルコール類、有機溶媒、および水の混合物に酸を導入する第 1工程、 前記第 1工程で得た反応液カゝらアルコール類を除去する第 2工程、
前記第 2工程で得た残留反応液に水を添加して有機溶媒層と水層とに分離させる 第 3工程、および
前記第 3工程で得た有機溶媒層から 2—ヒドロキシエステルイ匕合物を回収する第 4 工程、を有することを特徴とする、 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法：
[化 3]
R1— CH (OH) -COOR2 (1 )
R 1 - C H (OH) (CN) (2) 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよい置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基であり、 R2は炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでもよいアルキル基である
[12] 前記第 3工程で得た水層を蒸留して 2—ヒドロキシエステルイ匕合物と水とを含有する 留出液を得る工程を含むことを特徴とする、請求項 11に記載の 2—ヒドロキシエステ ル化合物の製造方法。
[13] 前記第 3工程で得た水層の pHを 3〜8に調整することを特徴とする、請求項 11また は 12に記載の 2 -ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[14] 前記留出液を、前記第 3工程で添加する水の代わりに使用することを特徴とする、 請求項 12または 13に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[15] 前記アルコール類の添加量が、前記シァノヒドリン化合物 1モルに対して 1〜5モル である、請求項 11〜14のいずれ力 1項に記載の 2—ヒドロキシエステル化合物の製 造方法。
[16] 前記有機溶媒が、反応に不活性であり、水に対する溶解度が 8質量％以下の有機 溶媒である、請求項 11〜15のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物 の製造方法。
[17] 前記有機溶媒が、炭素数 6〜12である芳香族炭化水素、炭素数 6〜18である脂肪 族炭化水素、エーテル類、および塩素系炭化水素からなる群力 選択される 1種以 上である、請求項 11〜16のいずれ力 1項に記載の 2—ヒドロキシエステル化合物の 製造方法。
[18] 前記水の添加量が、前記シァノヒドリンィ匕合物 1モルに対して 0. 8〜2モルである、 請求項 11〜17のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[19] 前記酸の導入量が、前記シァノヒドリンィ匕合物 1モルに対して 1. 0〜1. 5モルであ る、請求項 11〜17のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方 法。
[20] 前記酸の導入が、温度 0〜80°Cで行なわれる、請求項 11〜19のいずれか 1項に 記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[21] 前記酸が、塩ィ匕水素である、請求項 11〜20のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシ エステル化合物の製造方法。
[22] 前記一般式（2)で示されるシァノヒドリンィ匕合物が、一般式（3)で示されるアルデヒ ドと HCNとの反応生成物であることを特徴とする、請求項 11〜21のいずれか 1項に 記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法：
[化 4]
R 1 - C H O + H C N → R 1 - C H ( O H ) ( C N) ( 3 ) 式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜12であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原 子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素基、炭素数 3〜12であり酸 素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含んでもよい置換もしくは非置換の脂環式炭 化水素基、または炭素数 3〜14であり酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含 んでもよ 、置換もしくは非置換のァリール基もしくはァラルキル基である。
[23] 前記混合物に含まれるシァノヒドリン化合物の濃度力 5. 0〜60. 0質量％である、 請求項 11〜22のいずれか 1項に記載の 2—ヒドロキシエステルイ匕合物の製造方法。
[24] 前記 2—ヒドロキシエステルイ匕合物力 2—ヒドロキシブタン酸メチルである、請求項 11〜23のいずれ力 1項に記載の 2—ヒドロキシエステル化合物の製造方法。
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