CN101238092A - 2-羟基酯化合物的制造方法 - Google Patents

2-羟基酯化合物的制造方法 Download PDF

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CN101238092A CNA2006800287556A CN200680028755A CN101238092A CN 101238092 A CN101238092 A CN 101238092A CN A2006800287556 A CNA2006800287556 A CN A2006800287556A CN 200680028755 A CN200680028755 A CN 200680028755A CN 101238092 A CN101238092 A CN 101238092A
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Abstract

本发明提供一种以氰醇化合物为原料的简便的2－羟基酯化合物的制造方法。2－羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，其为通式(1)所示的2－羟基酯化合物(其中，2－羟基－4－苯基丁酸乙酯除外)的制造方法，其在通式(2)所示的氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸，R1－CH(OH)－COOR2(1)；R1－CH(OH)(CN)(2)。式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基；R2为碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的烷基。

Description

2-羟基酯化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及2-羟基酯化合物的制造方法。
背景技术
2-羟基酯化合物是作为医药农药原料和照相用剂原料的中间体在工业上重要的化合物。作为制造2-羟基酯化合物的方法，有使用酰胺、醇类和甲酸酯作为起始原料的方法、使用2-羟基羧酸和醇类作为起始原料的方法，除此以外有使用氰醇化合物和醇类作为起始原料的方法等。其中，氰醇化合物可通过醛与氢氰酸而容易制备，因此，提出各种将氰醇化合物作为起始原料的2-羟基酯化合物的制造方法。
例如有如下方法，即，使酮氰醇与硫酸反应，使反应物与醇进行酯化，向其中添加碱金属等的无水硫酸盐以制造2-羟基脂肪酸酯类(美国专利第2041820号说明书)。
此外，还有如下方法，即，在第一工序中使氰醇化合物在醇溶剂中与氯化氢等酸反应以合成亚氨醚盐酸盐，在第二工序中除去未反应的酸之后添加水进行水解，以高收率制造2-羟基酯化合物(日本特开平4-230241号公报)。在利用2-羟基腈类、醇类和氯化氢气体的反应的现有方法中，反应时间长至12～15小时，且在其期间，有必要使反应混合液连续与HCl流接触，因此，操作复杂，酯的收率也低。
第一工序
Figure S2006800287556D00011
第二工序
Figure S2006800287556D00021
此外，还有如下方法，即，使特定的氰醇化合物与水和磷酸反应，向该反应物中添加醇类以进行酯化(日本特开平6-247895号公报)。该方法是基于如下方面完成的，即，使用硫酸、盐酸等强酸作为酸时，无法回避同时发生作为产物的羟基羧酸酯和醇类的醚化反应，在反应产物中混入烷氧基羧酸酯作为副产物，该方法在使用磷酸这一点上具有特征。使用磷酸进行反应时，抑制了生成醚化物的副反应，反应以高选择率进行。如下式所示那样，该反应为：使氰醇化合物与水和磷酸作用以酰胺化，接着通过醇类进行酯化。
Figure S2006800287556D00022
此外，还有如下方法，即，使特定的氰醇化合物与特定量的水和特定量的硫酸反应，向该反应物中添加醇类以进行酯化(日本特开平6-247896号公报)。即，使氰醇化合物与水和硫酸作用以酰胺化，接着通过醇类进行酯化，边向该反应混合物中连续供给含水醇类、同时蒸馏出所生成的羟基羧酸酯，从而抑制生成醚化合物的副反应，以高选择率进行反应。
另外，在将氰醇化合物用于原料时，构成氰基的氮原子被还原而最终成为氨被排出，因此，根据所使用的酸的种类而副产硫酸铵、硝酸铵、磷酸铵、氯化铵等。作为将这样的铵盐分级的方法，例如有如下方法，即，向含有铵盐、醇类、2-羟基酯化合物等的反应液浆料中添加硫酸钠，通过蒸馏回收2-羟基酯化合物的方法(美国专利第2041820号说明书)；对反应液浆料进行固液分离的方法(日本特开平4-230241号公报)。
发明内容
发明要解决的问题
但是，美国专利第2041820号说明书记载的方法由于在无水状态下进行反应，因而容易发生副反应，有时收率降低。此外，在将氰醇化合物用于原料时，构成氰基的氮原子被还原而最终成为氨被排出，因此，使用硫酸作为酸时，产生不溶性的硫酸铵，处理负担成为必要。另外，在硫酸铵的处理负担方面，日本特开平6-247896号公报记载的方法也同样。此外，使用氰醇化合物与醇类的混合物的日本特开平4-230241号公报记载的方法中，在向该混合物中添加的氯化氢量少时浆料状的反应物的流动性降低、搅拌困难，因此，预先需要大量的反应溶剂。其中，氯化氢量为2摩尔以上时，蒸馏除去过量添加的酸的操作也是必须的。另外，日本特开平6-247895号公报所述的方法为使用磷酸进行酰胺化的方法，根据水质污浊防止法，有时因制造厂的选址而难以进行所排出的磷酸废水的处理。
此外，上述美国专利第2041820号说明书、日本特开平4-230241号公报、日本特开平6-247895号公报以及日本特开平6-247896号公报的方法均进行两段反应，在得到第一工序的反应物之后实施第二工序，实际的反应操作复杂。另外，氰醇化合物如上述那样，反应根据物质的添加顺序而不同，因此，所形成的中间体也不同。例如，氰醇化合物在盐酸存在下通过水形成酰胺盐酸盐，接着与醇类反应时形成酯体。另一方面，在盐酸存在下使氰醇化合物与醇类反应时，最初形成亚氨醚盐酸盐，向其中添加水则水解而形成对应的酯体。
另外，氰醇化合物通过使氢氰酸与醛或酮的羰基作用而可容易地在反应液中制备。因此，如果不从该反应液分离氰醇化合物也能够制造对应的2-羟基酯化合物，则不需要与未反应的氢氰酸分离的分离工序。此外，如果可在其它的不需要物质的处理工序中同时处理残留的氢氰酸，则残留氢氰酸的处理负担减轻。例如，举出2-羟基丁酸甲酯(以下简称MHBA)作为2-羟基酯化合物的例子时，由于MHBA具有氯化铵等铵盐的溶解能力，因此，在固液分离之后的滤液中含有相当量的氯化铵。为了蒸馏提纯MHBA而加热该滤液时，由于存在氯化铵而MHBA产生热分解，收率降低。此外，为了提高收率而欲冲洗出固液分离的氯化铵中所含的MHBA时，需要大量的溶剂。此外，已知在2-羟基酯化合物的制造中，有时存在于分子内的羟基与醇类反应生成烷氧基、有时羟基与羰基反应生成二聚体、有时2-羟基酯化合物与一分子水反应生成2-羟基羧酸。
本发明鉴于上述现状，提供使用氰醇化合物作为原料化合物、可简便地进行合成反应和废液处理的2-羟基酯化合物的制造方法。
用于解决问题的方法
本发明人对以氰醇化合物为原料的2-羟基酯化合物的合成反应进行了详细研究，结果发现，以往在酸存在下使氰醇化合物与水或醇类反应进行第一阶段，接着在第二阶段由所得的中间体制造作为目标物的2-羟基酯化合物，但当在氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸，则不必分离酰胺体、亚氨醚盐酸盐等中间体，此外作为副产物的烷氧基体、2-羟基酯二聚体、2-羟基羧酸等的生成少，可以以一个阶段由氰醇化合物制造2-羟基酯化合物。
即，本发明提供2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，其为通式(1)所示的2-羟基酯化合物(其中，2-羟基-4-苯基丁酸乙酯除外)的制造方法，其包括在通式(2)所示的氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸的第一工序。
R1-CH(OH)-COOR2    (1)
R1-CH(OH)(CN)      (2)
式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基；R2为碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的烷基。
进而，本发明提供2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，其为上述通式(1)所示的2-羟基酯化合物(其中，2-羟基-4-苯基丁酸乙酯除外)的制造方法，其具有：第1工序，其在上述通式(2)所示的氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸；第2工序，其从前述第1工序中得到的反应液中除去醇类；第3工序，其在前述第2工序中得到的残留反应液中添加水而使有机溶剂层与水层分离；以及第4工序，其从前述第3工序中得到的有机溶剂层回收2-羟基酯化合物。
发明效果
根据本发明，可以以一个阶段的反应由氰醇化合物以高收率制造2-羟基酯化合物，且不需要进行分离中间体的处理。特别是使用氢氰酸与醛的反应液作为氰醇化合物时，与对从氰醇化合物的制造工序和2-羟基酯化合物的制造工序排出的废液个别处理相比，可极有效地进行废液处理。
附图说明
图1为本发明的2-羟基酯化合物的制造方法的示意图。
具体实施方式
本发明的2-羟基酯化合物的制造方法的概要示于图1。以下，参照图1，举出制造2-羟基丁酸甲酯(MHBA)的例子，按照工序顺序说明本发明的2-羟基酯化合物的制造方法。但本发明并不限于后述的形态。
(1)反应工序
第一本发明为2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，其为通式(1)所示的2-羟基酯化合物(其中，2-羟基-4-苯基丁酸乙酯除外)的制造方法，其在通式(2)所示的氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸。
R1-CH(OH)-COOR2    (1)
R1-CH(OH)(CN)    (2)
式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基；R2为碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的烷基。
作为构成R1的碳原子数为1～12的脂肪族烃基，可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、辛基、十四烷基、十八烷基等直链烷基，此外，异丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基辛基等具有支链的烷基等。作为碳原子数为3～12的脂环式烃基，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为取代基有卤基、硝基等。此外，作为碳原子数为3～14的取代或者非取代的芳基，可列举苯基、邻甲苯基、间甲苯基或者对甲苯基、2，3-二甲苯基或2，4-二甲苯基、枯烯基、2，4，6-三甲苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基和芘基等；作为芳基烷基，有苄基、苯乙基、二苯甲基以及三苯甲基等。作为取代基，有烷基、烷氧基、卤基、硝基等。本发明中，作为R1，优选为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、或3-甲氧基苯基。
作为构成R2的碳原子数为1～12的烷基，可同样优选使用上述R1中记载的烷基。此外，R2优选为甲基、乙基、丙基、或异丙基。
另外，本发明的制造方法中作为原料所使用的上述式(2)所示的氰醇化合物中，R1也与上述式(1)中的R1相同。此外，醇类是指R2OH所示的物质，R2也与上述式(1)中的R2相同。
本发明的特征在于：使用在上述氰醇化合物中添加上述醇类、有机溶剂和水形成的混合物，向其中导入酸，不取出中间体、也不中断反应，以一个阶段制造2-羟基酯化合物。此外，在上述氰醇化合物和水中加入上述醇类、有机溶剂、和氯化氢或酸的方法没有特别限制，可将这些物质多个同时加入。反应工序如下所示。
Figure S2006800287556D00071
本发明中，加入氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的操作以及添加酸的操作之后仅进行加热操作即可。因此，不需要用于中间体分离的固液分离、蒸馏、浓缩等操作，没有必要为了新添加原料而中断反应。而且由于可在常压下进行反应，因此不需要高压釜等加压反应装置，安全性、操作性优异。进而酯化的收率也高。此外，在反应中为惰性、对水的溶解度为8质量％以下的有机溶剂的存在下添加水以溶解铵盐时，在之后的分离工序中，可在二层分离后的水层回收铵盐，可有效分离反应液所含的铵盐和2-羟基酯化合物，因此，可降低有机溶剂层所含的铵盐浓度。
本发明中使用的酸可列举盐酸、硫酸、硝酸等无机酸。此外，可列举对甲苯磺酸、甲酸、醋酸等有机酸。特别优选使用氯化氢。
作为本发明中使用的有机溶剂，优选使用在反应中为惰性、对水的溶解度为8质量％以下的有机溶剂。优选例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等碳原子数为6～12的芳香族烃，碳原子数为6～18的脂肪族烃，二乙基醚、甲基-叔丁基醚等醚类，以及氯仿、二氯甲烷等氯系烃的任意1种以上。更优选为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、碳原子数为6～18的饱和脂肪族烃和二氯甲烷。特别是从2-羟基酯化合物溶解能力高、且对水的溶解度低、进而回收容易、为惰性的观点出发，优选使用甲苯。
加入到该有机溶剂中的氰醇化合物的浓度因所添加的水和醇类的量而不同，通常在混合液中优选为5.0～60.0质量％、更优选为20.0～40.0质量％、特别优选为26.0～37.0质量％。超过60.0质量％时，亚氨醚化时所形成的固体成分量变得过多，浆料的搅拌可能变困难。另一方面，低于5.0质量％时，溶剂回收工序可能变复杂。
所添加的醇类理论上相对于1摩尔氰醇化合物为1摩尔，从反应收率考虑，优选为1～5摩尔、更优选为1.5～4摩尔、特别优选为2～4摩尔。低于1摩尔时，收率降低，另一方面，超过5摩尔时，除去过量添加的醇类的操作可能变复杂。
此外，特别是吹入氯化氢作为酸的情形的水的添加量理论上相对于1摩尔氰醇化合物为1摩尔，但从反应收率考虑，优选为0.8～2摩尔、更优选为0.9～1.5摩尔、特别优选为0.9～1.2摩尔。低于0.8摩尔时，收率降低，另一方面，超过2摩尔时，收率仍可能降低。其中，可与R1或R2所含的原子生成盐的酸不包括在上述酸的导入量之内。这里，作为R1或R2所含的原子，可列举例如，R1或R2所含的胺的氮原子等。特别是在吹入氯化氢之前以上述范围添加水时，亚氨醚化时的反应液浆料的流动性得到改善，搅拌也变容易，进而通过反应液中所含的适当量的水，可抑制2-羟基酯化合物分子中的羟基所引起的烷氧基化合物、2-羟基酯二聚体等的生成，进而提高反应性和操作性。另外，混合液中的上述氰醇化合物的浓度可通过适当选择所添加的水、醇类以及有机溶剂量来调整。通过添加必要量的水，反应中生成的固体物质对反应液部分的溶解性提高，进而通过添加有机溶剂，反应液浆料状态得到改善，可使搅拌操作简便且均匀进行。此外，可回避后面添加水解用的水的操作。
本发明中，通过在反应中特别使用氯化氢作为酸，与现有的方法中使用大多常用的硫酸的情形相比，可减轻废水处理的负担。即，在将氰醇化合物作为原料来制造2-羟基酯化合物时，从源自氰醇的氮副产氨，并与硫酸反应形成硫酸氢铵，该化合物会降低反应活性，因而有必要相对1摩尔氰醇化合物添加1摩尔以上的硫酸。此外，中和废液所含的硫酸时所需要的碱量与中和相同摩尔量的盐酸时相比为2倍量。因此，使用氯化氢还可降低废水处理量。
所使用的酸相对于1摩尔氰醇化合物优选为1.0～1.5摩尔、更优选为1.05～1.25摩尔。低于1摩尔时，反应促进效果降低，另一方面，超过1.5摩尔时，收率可能降低。另外，氯化氢可以以气体状供给，也可以以盐酸水溶液等液状供给，还可以将氯化氢气体与盐酸水溶液并用。使用盐酸水溶液时的盐酸浓度适合为35.0～38.0质量％，所含的水包括在前述混合液中的水浓度之内。其中，可与R1或R2所含的原子生成盐的酸不包含在上述的酸的导入量之内。这里，作为R1或R2所含的原子，可列举例如R1或R2所含的胺的氮原子等。
酸导入时的液温优选为0～80℃、更优选为25～60℃、特别优选为35～45℃。低于0℃时，反应时间可能变长。另一方面，超过80℃时，作为原料的醇类与氯化氢反应，有可能副产水和氯代烷。作为氯化氢使用盐酸水溶液时，优选将温度调整为上述温度范围。氯化氢的导入时间可根据生产率和反应热的除热效率来任意选择，为1～20小时、特别为1～15小时。
本发明中，在添加酸之后，将反应液在0℃～常压下回流温度的范围内反应20小时以内时，可得到作为目标物的2-羟基酯化合物，更优选在不同温度下进行第一熟化和第二熟化。
例如，在添加酸之后，使反应液在0℃～常压下回流温度的范围、优选为35～45℃下，使其熟化超过0小时～4小时、更优选为1～2小时。将此称为第一熟化。接着，在20℃～常压下回流温度的范围、优选在常压下回流温度下，使其熟化超过0小时且15小时以下、更优选为4～12小时。将此称为第二熟化。像这样使温度变化时，在第一熟化中抑制副反应，且通过使加入的酸的大部分反应，抑制酸和醇类的消耗量，并且抑制羟基的烷氧基化和二聚体的生成，使收率提高，在第二熟化中通过提高反应温度而可缩短反应时间，可使收率提高、缩短反应时间。另外，本发明中，随着目标物的形成而形成浆料，因此，优选在第一熟化和第二熟化中持续进行反应液搅拌。本发明中，反应液中包含有机溶剂、水和醇类，液体量多，因而搅拌也容易。
本发明中使用的氰醇化合物只要为上述的物质则不论其制造方法等，但为下式(3)所示的醛与HCN的反应产物的情形是适合的。另外，下式(3)中，R1与前述2-羟基酯化合物中记载的同样。
R1-CHO+HCN→R1-CH(OH)(CN)    (3)
式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基。
氰醇化合物可通过在醛或酮的羰基上加成氢氰酸来制造，在反应液中以5.0～60.0质量％的浓度含有目标的氰醇化合物。本发明中，可将该反应液直接用作氰醇化合物。未反应的氢氰酸存在时，氢氰酸在本发明的2-羟基酯化合物的制造工序中如下所示那样变化成甲酸烷基酯和氯化铵。
HCN+H2O+R2OH+HCl→HCOOR2+NH4Cl
式中，R2为碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的烷基。
另一方面，微量残留的氢氰酸可在处理副产的氯化钠时从废水除去。具体地说，进行含微量氢氰酸的废水的处理时，加入相对于酸为等量以上的氢氧化钠作为强碱物质以进行中和，使pH为13以上。通过蒸馏等除去所含的氨。接着，向该碱性溶液中添加氯或次氯酸钠。氢氰酸通过碱处理变为NaCN，通过次氯酸钠的氧化力，分解为氮气和二氧化碳。向碱性溶液中添加氯或次氯酸钠，通过碱处理来分解氢氰酸，将该方法称为碱性氯化法。在碱性氯化法之前除去氨是因为：所含的氨被氧化时，次氯酸钠被消耗而浪费。碱性氯化法的反应式如下所示。
2NaCN+5NaOCl+H2O→N2+3NaCl+2NaHCO3
例如，本发明中，使用盐酸而代替硫酸时，在这样的包含未反应的氢氰酸的情形中特别优异。即，如上述那样进行碱处理时为了中和所含的酸并进而制成碱性溶液而使用氢氧化钠等。此时，用于中和硫酸的氢氧化钠的使用量与中和盐酸时相比必须为2倍的量。进行废水处理时，由于有必要避免管道等的堵塞和晶体析出，因此有必要溶解中和时所生成的钠盐，硫酸钠与氯化钠对10℃的水的溶解度是，硫酸钠为8.26质量％，氯化钠为26.31质量％，氯化钠具有硫酸钠3.2倍的溶解度。与氯化钠相比，硫酸钠的分子量为2.4倍，因此，使用硫酸时的废水量与使用盐酸时的废水量相比时，前者为后者的8.3倍的废水量。因此，特别是将氢氰酸用于原料来制备氰醇化合物并在氰醇化合物反应液中残留微量的氢氰酸时，特别是通过在2-羟基酯化合物的制造工序中使用盐酸，可在处理从2-羟基酯化合物反应体系排出的含氯化铵的废液的同时，将残留的氢氰酸分开，且可降低应该处理的废液量。
(2)醇蒸馏除去工序
第一本发明如上述(1)那样提供高效地制造2-羟基酯化合物的方法，其后，进而通过加上以下(2)～(5)的工序，提供提纯2-羟基酯化合物、同时在接下来的制造循环中再利用反应液的一系列的制造方法。
即，第二本发明为2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，其为通式(1)所示的2-羟基酯化合物(其中，2-羟基-4-苯基丁酸乙酯除外)的制造方法，其具有：
第1工序，其在通式(2)所示的氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸；
第2工序，其从前述第1工序中得到的反应液中除去醇类；
第3工序，其在前述第2工序中得到的残留反应液中添加水而使有机溶剂层与水层分离；以及
第4工序，其从前述第3工序中得到的有机溶剂层回收2-羟基酯化合物，
R1-CH(OH)-COOR2    (1)
R1-CH(OH)CN)       (2)
式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基；R2为碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的烷基。
第1工序由于与第一本发明同样，因而这里省略说明。有机溶剂优选为在反应中为惰性、对水的溶解度为8质量％以下的有机溶剂。优选为例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等碳原子数为6～12的芳香族烃，碳原子数为6～18的脂肪族烃，二乙基醚、甲基-叔丁基醚等醚类，以及氯仿、二氯甲烷等氯系烃的任意1种以上。更优选为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、碳原子数为6～18的饱和脂肪族烃和二氯甲烷。特别从2-羟基酯化合物的溶解能力高、且对水的溶解度低、进而回收容易、为惰性方面出发，优选使用甲苯。
第2工序中，从含有前述2-羟基酯化合物和铵盐的反应液蒸馏除去醇类。通过预先除去包含在有机溶剂的醇类，可在2-羟基酯化合物的回收工序中从有机溶剂中以高纯度制造2-羟基酯化合物。
醇蒸馏除去是在蒸馏反应液时，在可蒸馏除去醇类的条件下进行蒸馏即可，通常，蒸馏除去温度优选为60～130℃、更优选为60～100℃、特别优选为70～90℃。反应液所含的醇类可在上述温度范围内从反应液蒸馏出。超过130℃时，有时反应液所含的2-羟基酯化合物由于所存在的水、铵盐的作用而分解，是不利的；另一方面，不足60℃下蒸馏时，需要过度的减压条件。另外，压力只要为可蒸馏上述醇类的压力，则可为公知的范围。
另外，醇蒸馏除去工序中蒸馏除去的醇类还可作为2-羟基酯化合物的制造原料使用。醇蒸馏除去工序中得到的回收醇中大量含有比醇类沸点低的甲酸烷基酯时，在将甲酸烷基酯蒸馏除去之后分馏醇类即可。
(3)二层分离工序
本工序中，在醇蒸馏除去后的反应液中加入水而使其分离为有机溶剂层和水层。仅仅对反应液所含的铵盐进行固液分离则无法防止铵盐溶解于有机溶剂中，但在添加水之后二层分离为有机溶剂层和水层时，可有效降低有机溶剂所含的铵盐浓度。另外，有机溶剂层中主要溶解2-羟基酯化合物，水层中主要溶解铵盐、氰醇化合物。通式(1)所示的2-羟基酯化合物中R1的碳原子数为1～5、R2的碳原子数为1～3时，该2-羟基酯化合物对水的溶解度高，该2-羟基酯化合物的一部分或全部也溶解于水层。
反应液所含的铵盐由于对有机溶剂不溶，因而以浆料状存在，但通过添加水而使铵盐溶解于水并从有机溶剂除去铵盐。因此，所添加的水的量必须为够所含铵盐溶解的量，且为可与有机溶剂二层分离的量。优选为氯化铵的2.6～5.0质量倍、更优选为2.6～3.0质量倍、特别优选为2.6～2.8质量倍。2-羟基酯化合物有时也溶解于水，所添加的水的量超过5.0质量倍时，2-羟基酯化合物的收率有时降低。另一方面，低于2.6质量倍时，铵盐不完全溶解，成为分液操作的障碍。
醇蒸馏除去后的反应液由于刚蒸馏之后显示与蒸馏时温度相同的高温，因而优选温度变成70℃以下、更优选变成40℃以下后添加水。超过70℃的状态下添加水时，2-羟基酯化合物在温度的作用下有时通过水而水解。另外，所添加的水的温度没有限制，优选为0～40℃、更优选为20～40℃。添加水的温度超过40℃时，根据反应液的pH，2-羟基酯化合物有时通过水而水解。另一方面，低于0℃时，铵盐的溶解性有时降低。
此外，添加水之后，可进行釜内液的中和。釜内液的pH优选为3～9、更优选为5～8、特别优选为6.5～7.5。pH超过9时，室温下也可发生水解。pH不足3时，有时在从有机溶剂层回收2-羟基酯化合物的第4工序中，加热时分解变迅速。另外，本发明中的pH是指温度25℃时的pH。
(4)从有机溶剂层回收2-羟基酯化合物的工序
本发明中，对在上述工序中得到的二层分离后的有机溶剂层进行蒸馏，制造2-羟基酯化合物。该有机溶剂层由于通过上述工序而极其降低了水和铵盐的含量，因而即便将有机溶剂层加热至2-羟基酯化合物的蒸馏温度，也不会因这些而水解，可以以高收率制造2-羟基酯化合物。
(5)从水层回收2-羟基酯化合物的工序
在上述二层分离工序中分离的水层中含有铵盐，但有时还含2-羟基酯化合物。本工序中，在确认水层的pH为3～8和/或调节pH至3～8之后，蒸馏该水层以蒸馏回收水和2-羟基酯化合物。
该水层中含有2-羟基酯化合物时，如果将水层直接废弃，则使收率降低。另一方面，如果对其蒸馏回收，则2-羟基酯化合物容易受加热而水解，回收效率降低。特别是在2-羟基酯化合物的制造工序中，为了水解而大多将酸添加到反应系中，由此得到的水层有时显示强酸性，由于水层的加温而容易水解。但是发现，若将水层的pH调节至3～8，则在加热条件下也可避免2-羟基酯化合物分解。水层的pH更优选为4.0～7.0、特别优选为5.0～6.0。另外，该水层的pH的调节只要在蒸馏前进行则时期没有限制，例如，在前述的二层分离工序中，可以在醇蒸馏除去前的反应液中添加氢氧化钠等以将pH调节至3～8，还可以在醇蒸馏除去后的反应液中添加水时，或者在向反应液中添加水之前，将pH调节至3～8。由此，作为结果可将二层分离的水层的pH调节至3～8。pH的调节可使用氢氧化钠、氢氧化钾或者碱金属、碱土类金属的碳酸盐、醋酸钠等有机酸盐、磷酸盐等。另外，在水层的液性不做任何调节就显示pH3～8时，直接蒸馏即可。
第二本发明中，从该水层蒸馏回收水和2-羟基酯化合物。可单独回收2-羟基酯化合物，但在2-羟基酯化合物与水形成共沸组成时，将两者共沸蒸馏来回收。此时的蒸馏条件优选为可避免2-羟基酯化合物水解、且水和2-羟基酯化合物可共沸的条件，例如，在温度10℃～100℃、更优选为20～90℃、特别优选为30℃～80℃下蒸馏。此外，压力为常压以下、优选为1.2kPa～101.3kPa、更优选为2.3kPa～70.1kPa、特别优选为4.2kPa～47.4kPa的范围下进行。另外，本发明中，上述(1)所示的2-羟基酯化合物中，特别是R1和R2为甲基或乙基时，这些化合物的水溶性变高，且容易形成与水的共沸组成。
另外，在接下来的制造过程中，将馏出物作为有机溶剂层与水层的分离工序中的添加水再使用的话，2-羟基酯化合物也在制造过程中被再利用而不会废弃，因此，可提高收率。在蒸馏除去工序中得到的馏出液中大量含有比馏出液沸点低的醇类时，在将醇类蒸馏除去之后分馏2-羟基酯化合物与水的共沸物即可。
根据本发明，从含有铵盐、醇类、2-羟基酯化合物等的反应液浆料中，有效且简便地从铵盐分离上述式(1)所示的2-羟基酯化合物，在得到主要溶解2-羟基酯化合物的有机溶剂之后对其蒸馏，则可容易地制造目标物。
此外，对含有2-羟基酯化合物和水的水层进行蒸馏时，两者共沸，因此，如果在接下来的2-羟基酯化合物的制造过程中再使用时，可提高收率。
本发明的制造方法可不拘2-羟基酯化合物的反应工序均可适用，特别是制备包含有机溶剂的反应液并向其中添加水，就可容易使铵盐溶解到水层，因此应用范围广。
实施例
接下来举出实施例对本发明进行具体说明，但这些实施例并不受本发明任何限制。
(参考例1)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积300ml的玻璃制4口烧瓶中，加入120.0g(2.07mol)正丙醛和三乙基胺，用恒温水槽调温至15℃。边维持烧瓶内液体在15℃，边经1小时滴加56.0g(2.07mol)氢氰酸。滴加后在15℃熟化1小时。由此得到含有97.7质量％2-羟基丁腈的2-羟基丁腈反应液。
(参考例2)
除了使用相同摩尔正丁醛而代替正丙醛以外，与参考例1同样操作，得到含有98.6质量％2-羟基戊腈的2-羟基戊腈反应液。
(参考例3)
除了使用相同摩尔正戊醛而代替正丙醛以外，与参考例1同样操作，得到含有98.6质量％2-羟基己腈的2-羟基己腈反应液。
(参考例4)
除了使用相同摩尔邻茴香醛而代替正丙醛以外，与参考例1同样操作，得到含有99.12质量％间甲氧基扁桃腈的间甲氧基扁桃腈反应液。
(参考例5)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积500ml的玻璃制4口烧瓶中，加入290.4g(5.00mol)正丙醛和三乙基胺，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至15℃。边维持烧瓶内液体温度在15℃，边滴加141.0g(5.22mol)氢氰酸。滴加后，在15℃熟化1小时。由此得到含有97.7质量％2-羟基丁腈的2-羟基丁腈反应液。
(参考例6)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积500ml的玻璃制4口烧瓶中，加入384.3g(4.00mol)糠醛和三乙基胺，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至15℃。边将烧瓶内液体的温度维持在15℃，边滴加112.8g(4.17mol)氢氰酸。滴加后，在15℃熟化1小时。由此得到含有97.7质量％2-羟基-2-呋喃乙腈的2-羟基-2-呋喃乙腈反应液。
(实施例1)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制4口烧瓶中，加入206.4g甲苯、206.9g(6.46mol)甲醇、40.7g(2.26mol)水、以及参考例1中得到的180.4g 2-羟基丁腈反应液(2-羟基丁腈2.07mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至40℃。将烧瓶内液体的温度维持在40℃并吹入86.3g(2.37mol)氯化氢。其后，在40℃熟化1小时。接着，在烧瓶内液体回流温度下熟化5小时。使用将TCD作为检测器的气相色谱仪进行烧瓶内液体的分析，产物为2-羟基丁酸甲酯，产量为215.9g(1.83mol)，收率为88.3％。
(实施例2)
在连接有搅拌装置、热电偶温度计以及蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器的1L容器中加入包含29.5质量％甲苯、30.7质量％2-羟基丁酸甲酯、20.2质量％甲醇、16.5质量％氯化铵等的酯化反应液600g。加热容器内液体，通过简单蒸馏直至容器内温度达到90℃，蒸馏除去甲醇。
其后，将容器内液体冷却至40℃，添加314g水和4.2g氢氧化钠。由此，将容器内液体水层的pH调节至7.1，且使所含的氯化铵溶解于水。
接着进行分液操作，得到352g含39.7质量％甲苯、38.6质量％2-羟基丁酸甲酯的有机层和491g含9.5质量％2-羟基丁酸甲酯等的水层。
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器和真空泵连接的管道的1L容器中，加入上述二层分离工序中得到的水层的全部量。确认加入的水层的pH，pH为6.5。接着，用36％盐酸水溶液将pH调节至5.1。调节pH后，将蒸馏体系内减压至26.7kPa，加热容器内液体，回收水和2-羟基丁酸甲酯。该工序中得到含16.5质量％2-羟基丁酸甲酯的馏出液266g。上述工序的2-羟基丁酸甲酯的回收率为94.2％，相对于原料的收率为20.9％。
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器和真空泵连接的管道的500mL容器中，加入上述二层分离工序中得到的有机层的全部量，将蒸馏体系内减压至26.7kPa。加热容器内液体，蒸馏回收甲苯。其后暂且冷却，将蒸馏体系内减压至2.7kPa。加热容器内液体，蒸馏得到107.6g 2-羟基丁酸甲酯。上述工序的2-羟基丁酸甲酯的收率为51.3％。将分离的水层和有机层分别蒸馏得到的2-羟基丁酸甲酯的总计收率为72.2％。
(实施例3)
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器连接的管道的10L容器中，加入包含29.5质量％甲苯、30.7质量％2-羟基丁酸甲酯、20.2质量％甲醇、16.5质量％氯化铵等的酯化反应液6304g。加热容器内液体，通过简单蒸馏直至容器内温度达到90℃，蒸馏除去甲醇。
其后，将容器内液体冷却至40℃，添加3357g水，将所含的氯化铵溶解于水。
接着进行分液操作，得到3214g含57.3质量％甲苯、32.5质量％2-羟基丁酸甲酯的有机层和5743g含9.6质量％2-羟基丁酸甲酯等的水层。
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器和真空泵连接的管道的10L容器中，加入上述二层分离工序中得到的水层的全部量。确认加入的水层的pH，pH为6.5。接着，用36％盐酸水溶液将pH调节至5.4。调节pH后，将蒸馏体系内减压至26.7kPa，加热容器内液体，回收水和2-羟基丁酸甲酯。该工序中得到含13.6质量％2-羟基丁酸甲酯的馏出液3722g。上述工序的2-羟基丁酸甲酯的回收率为91.8％、相对于原料的收率为27.4％。
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器和真空泵连接的管道的6L容器中，加入上述二层分离工序中得到的有机层的全部量。向其中添加31g20％氢氧化钠水溶液，将容器内液体水层的pH调节至6.8。接着进行分液操作，将水层取出到体系外。将蒸馏体系内减压至26.7kPa。加热容器内液体，蒸馏回收甲苯。其后暂且冷却，将蒸馏体系内减压至2.7kPa。加热容器内液体，蒸馏得到2-羟基丁酸甲酯。上述工序的2-羟基丁酸甲酯的收率为46.0％。将分离的水层和有机层分别蒸馏得到的2-羟基丁酸甲酯的总计收率为73.4％。
(实施例4)
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器连接的管道的1 L容器中，加入包含29.2质量％甲苯、30.0质量％2-羟基丁酸甲酯、19.8质量％甲醇、16.1质量％氯化铵等的酯化反应液514.3g。加热容器内液体，简单蒸馏直至容器内温度达到90℃，蒸馏除去甲醇。
其后，将容器内液体冷却至40℃，添加237g水和3.6g氢氧化钠。由此，将容器内液体水层的pH调节至5.3，且使所含的氯化铵溶解于水。
接着进行分液操作，得到180.0g含38.9质量％甲苯、55.4质量％2-羟基丁酸甲酯的有机层和388.2g含13.7质量％(53.1g)2-羟基丁酸甲酯的水层。
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器和真空泵连接的管道的300mL容器中，加入上述二层分离工序中得到的有机层的全部量，将蒸馏体系内减压至26.7kPa。加热容器内液体，蒸馏回收甲苯。其后暂且冷却，将蒸馏体系内减压至2.7kPa。加热容器内液体，蒸馏得到83.8g 2-羟基丁酸甲酯。上述工序的2-羟基丁酸甲酯的回收率为47.8％。
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器和真空泵连接的管道的500mL容器中，加入上述二层分离工序中得到的水层的全部量。确认加入的水层的pH，pH为5.2。不进行pH调节而进行蒸馏工序。将蒸馏体系内减压至26.7kPa。加热容器内液体，蒸馏回收水和2-羟基丁酸甲酯。该工序中得到含24.2质量％(48.9g)2-羟基丁酸甲酯的馏出液202.0g。上述工序的2-羟基丁酸甲酯的回收率为92.1％、相对于原料的收率为27.9％。剩余的7.9％可认为是热分解。将分离的水层和有机层分别蒸馏得到的2-羟基丁酸甲酯的总计收率为75.7％。
(实施例5)
在具有搅拌装置、热电偶温度计以及与蒸气凝结用热交换器和接收馏出液用容器连接的管道的1L容器中，加入包含29.3质量％甲苯、29.5质量％2-羟基丁酸甲酯、19.0质量％甲醇、16.2质量％氯化铵等的酯化反应液515.8g。加热容器内液体，通过简单蒸馏直至容器内温度达到90℃，蒸馏除去甲醇。
其后，将容器内液体冷却至40℃。
将实施例4的二层分离后的水层进行蒸馏得到的含2-羟基丁酸甲酯和水的190.5g馏出液、130g水、74.5g甲苯和2.5g氢氧化钠加入到容器内，使氯化铵溶解于水并将容器内液体水层的pH调节至5.3。接着，进行分液操作，得到含48.1质量％甲苯、44.6质量％2-羟基丁酸甲酯的有机层306.9g、以及含15.2质量％(63.1g)2-羟基丁酸甲酯的水层414.4g。上述工序的2-羟基丁酸甲酯的回收率为94.6％。用与实施例4同样的方法处理上述有机层得到的2-羟基丁酸甲酯的总计收率为76.1％。
(实施例6)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制四口烧瓶中加入202.5g甲苯、265.5g(5.76mol)乙醇、36.3g(2.01mol)水、和参考例2中得到的186.1g 2-羟基戊腈反应液(2-羟基戊腈1.85mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至40℃。将烧瓶内液体的温度维持在40℃并吹入76.9g(2.11mol)氯化氢。其后，在40℃熟化1小时并进而在烧瓶内液体回流温度下熟化12小时。接着，使用将TCD作为检测器的气相色谱仪进行烧瓶内液体的分析，产物为2-羟基戊酸乙酯，产量为234.5g(1.60mol)，收率为86.7％。
(实施例7)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制四口烧瓶中加入180.0g甲苯、186.6g(5.82mol)甲醇、33.2g(1.84mol)水、213.5g参考例3中得到的2-羟基己腈反应液(2-羟基己腈1.86mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至40℃。将烧瓶内液体的温度维持在40℃并吹入8 .0g(2.33mol)氯化氢。其后，在40℃熟化1小时并进而在烧瓶内液体回流温度下熟化12小时。使用将TCD作为检测器的气相色谱仪进行烧瓶内液体的分析，产物为2-羟基己酸甲酯，产量为236.8g(1.62mol)，收率为87.1％。
(实施例8)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制四口烧瓶中加入228.1g甲苯、219.1g(6.84mol)甲醇、39.0g(2.17mol)水、以及359.7g参考例4中得到的间甲氧基扁桃腈反应液(间甲氧基扁桃腈1.85mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至40℃。将烧瓶内液体的温度维持在40℃并吹入99.7g(2.72mol)氯化氢。其后，在40℃熟化1小时并进而在烧瓶内液体回流温度下熟化9小时。使用将TCD作为检测器的气相色谱仪对烧瓶内液体进行分析，产物为间甲氧基扁桃酸甲酯，产量为283.5g(1.44mol)，收率为78.1％。
(实施例9)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制4口烧瓶中，放入207.0g甲苯、331.6g(10.35mol)甲醇、以及174.8g参考例5中得到的2-羟基丁腈反应液(2-羟基丁腈2.01mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至40℃。将烧瓶内液体的温度维持在40℃并经2小时滴加229.5g 36％盐酸水溶液(氯化氢2.27mol)。滴加后，在40℃熟化1小时，其后，升温，在回流温度下熟化5小时。熟化后，过滤反应液，除去副产的晶体。晶体中所含的目标物以230g甲苯洗涤晶体并回收到滤液中。对分离成2层的滤液进行分液，分别使用气相色谱仪进行分析，产物为2-羟基丁酸甲酯，2层所含的总计产量为124.7g(1.056mol)，收率为52.8％。
(实施例10)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制4口烧瓶中，加入207.0g甲苯、199.0g(6.21mol)甲醇、38.4g(2.13mol)水、以及248.6g参考例6中得到的2-羟基-2-呋喃乙腈反应液(2-羟基-2-呋喃乙腈1.98mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至40℃。将烧瓶内液体的温度维持在40℃并吹入82.7g(2.27mol)氯化氢。吹入后，在40℃熟化1小时，其后，升温，在回流温度下熟化5小时。熟化后，使用气相色谱仪对反应液进行分析，产物为2-羟基-2-呋喃醋酸甲酯，产量为87.4g(0.56mol)，收率为28.3％。
(实施例11)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制4口烧瓶中，加入207.0g甲苯、199.0g(6.21mol)甲醇、29.2g(1.621mol)水、以及174.8g参考例5中得到的2-羟基丁腈反应液(2-羟基丁腈2.01mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至40℃。将烧瓶内液体的温度维持在40℃并滴加231.5g(2.27mol)96％硫酸。滴加后，在40℃熟化1小时，其后，升温，在回流温度下熟化5小时。熟化后，使用气相色谱仪对反应液进行分析，产物为2-羟基丁酸甲酯，产量为162.3g(1.374mol)，收率为68.4％。
(比较例1)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制四口烧瓶中加入370.9g(11.58mol)无水甲醇、180.4g 2-羟基丁腈反应液(2-羟基丁腈2.07mol)，边在恒温水槽内搅拌烧瓶内液体，边将温度调温至0℃。将烧瓶内液体的温度维持在0℃并吹入216.3g(5.93mol)氯化氢。将所得混合物在0℃搅拌2小时进行熟化。熟化时，亚氨醚盐酸盐析出，成为浓的浆料状态，搅拌变困难。为此，从烧瓶卸下搅拌机，对反应液浆料进行减压浓缩，除去氯化氢。减压浓缩时间需要6小时。
再次在烧瓶上安装搅拌机，加入520.3g甲醇、37.2g(2.064mol)水，加热回流1.5小时。反应结束后，在反应液浆料中加入25.0g甲苯(用作气相色谱仪测定2-羟基丁酸甲酯含量的内标物)，使用将TCD作为检测器的气相色谱仪对烧瓶内上清液进行分析，2-羟基丁酸甲酯产量为215.5g(1.824mol)，收率为88.3％。
(比较例2)
在具备搅拌机、温度计、回流器的容积1升的玻璃制四口烧瓶中加入232.6g(2.28mol)96质量％硫酸，在冰水浴下经50分钟滴加180.4g 2-羟基丁腈反应液(2-羟基丁腈2.07mol)与41.0g(2.28mol)水的混合液。将该混合物在60℃加热1小时，进而在70℃加热3小时，进行水合反应。水合反应后，冷却至20℃，得到粘稠的混合物。向该混合物中添加199.0g(6.211mol)甲醇，回流6小时。回流后进行冷却，反应混合物在18℃凝固，无法搅拌。取出反应混合物的一部分，向其中添加20％氨甲醇溶液后，通过以TCD作为检测器的气相色谱仪进行分析，结果确认生成2-羟基丁酸甲酯。
工业实用性
本发明可简便地制造作为医药农药原料和照相用剂等的中间体有用的2-羟基酯化合物，是有用的。
本申请基于200 5年8月8日申请的日本专利申请第2005-229970号，其公开的内容通过参照被全部引用。

Claims (24)

1.2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，其为通式(1)所示的2-羟基酯化合物(其中，2-羟基-4-苯基丁酸乙酯除外)的制造方法，其在通式(2)所示的氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸，
R1-CH(OH)-COOR2    (1)
R1-CH(OH)(CN)      (2)
式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基；R2为碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述醇类的添加量相对于1摩尔前述氰醇化合物为1～5摩尔。
3.根据权利要求1或2所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述有机溶剂为在反应中为惰性、对水的溶解度为8质量％以下的有机溶剂。
4.根据权利要求1～3任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述有机溶剂为选自碳原子数为6～12的芳香族烃、碳原子数为6～18的脂肪族烃、醚类和氯系烃所组成的组中的1种以上。
5.根据权利要求1～4任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述水的添加量相对于1摩尔前述氰醇化合物为0.8～2摩尔。
6.根据权利要求1～5任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述酸的导入量相对于1摩尔前述氰醇化合物为1.0～1.5摩尔。
7.根据权利要求1～6任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述酸的导入在温度0～80℃下进行。
8.根据权利要求1～7任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述酸为氯化氢。
9.根据权利要求1～8任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，前述通式(2)所示的氰醇化合物为通式(3)所示的醛与HCN的反应产物，
R1-CHO+HCN→R1-CH(OH)(CN)    (3)
式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基。
10.根据权利要求1～9任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述混合物所含的氰醇化合物的浓度为5.0～60.0质量％。
11.2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，其为通式(1)所示的2-羟基酯化合物(其中，2-羟基-4-苯基丁酸乙酯除外)的制造方法，其具有：
第1工序，其在通式(2)所示的氰醇化合物、醇类、有机溶剂和水的混合物中导入酸；
第2工序，其从前述第1工序中得到的反应液中除去醇类；
第3工序，其在前述第2工序中得到的残留反应液中添加水而使有机溶剂层与水层分离；以及
第4工序，其从前述第3工序中得到的有机溶剂层回收2-羟基酯化合物，
R1-CH(OH)-COOR2    (1)
R1-CH(OH)(CN)      (2)
式中，R1为氢原子，碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基，碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基，或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基；R2为碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的烷基。
12.根据权利要求11所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，包括对前述第3工序中得到的水层进行蒸馏以得到含有2-羟基酯化合物和水的馏出液的工序。
13.根据权利要求11或12所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，将前述第3工序中得到的水层的pH调节为3～8。
14.根据权利要求12或13所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，使用前述馏出液代替前述第3工序中添加的水。
15.根据权利要求11～14任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述醇类的添加量相对于1摩尔前述氰醇化合物为1～5摩尔。
16.根据权利要求11～15任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述有机溶剂为在反应中为惰性、对水的溶解度为8质量％以下的有机溶剂。
17.根据权利要求11～16任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述有机溶剂为选自碳原子数为6～12的芳香族烃、碳原子数为6～18的脂肪族烃、醚类和氯系烃所组成的组中的1种以上。
18.根据权利要求11～17任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述水的添加量相对于1摩尔前述氰醇化合物为0.8～2摩尔。
19.根据权利要求11～17任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述酸的导入量相对于1摩尔前述氰醇化合物为1.0～1.5摩尔。
20.根据权利要求11～19任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述酸的导入在温度0～80℃下进行。
21.根据权利要求11～20任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述酸为氯化氢。
22.根据权利要求11～21任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其特征在于，前述通式(2)所示的氰醇化合物为通式(3)所示的醛与HCN的反应产物，
R1-CHO+HCN→ R1-CH(OH)(CN)    (3)
式中，R1为氢原子；碳原子数为1～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂肪族烃基；碳原子数为3～12且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的脂环式烃基；或者碳原子数为3～14且可含氧原子、硫原子或氮原子的取代或者非取代的芳基或芳烷基。
23.根据权利要求11～22任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述混合物所含的氰醇化合物的浓度为5.0～60.0质量％。
24.根据权利要求11～23任一项所述的2-羟基酯化合物的制造方法，其中，前述2-羟基酯化合物为2-羟基丁酸甲酯。
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