CN113773306A - 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杀菌领域，具体是一种3,3‑二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用，所述3,3‑二取代吲哚酮类化合物的通式为
Figure DDA0003329334420000011
式中：R选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子中的一种；R1选自氢原子、烷基、苄基、不饱和烃基中的一种；R2选自芳基。该化合物方法简单，易于合成，生产成本低，对大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌均有较好的抑制作用。

Description

3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及杀菌领域，具体是一种3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
有机合成杀菌剂是目前农用杀菌剂中的主体部分，也是现代农药工业的重要组成部分。但随着有机合成杀菌剂的大量使用，病原菌表现出了不同程度的耐药性或抗药性。为解决这一问题，不断地开发出各种新型杀菌剂是农药工业面临的一个问题。
关于3,3-二取代吲哚酮类化合物，已有许多报道其具有多种生物活性：日本正大药物公司的Chaki(2006)等人报道了一种3,3-二取代吲哚酮类化合物，作为抗利尿激素V1B受体拮抗剂在多种焦虑动物模型中显示出抗焦虑作用[T.Shimazaki，M.Iijima，S.Chaki.The pituitary mediates the anxiolytic-like effects of the vasopressinV1B receptor antagonist,SSR149415,in a social interaction test in rats[J].European Journal of Pharmacology,2006,543(1-3):63-67]；普渡大学的Ghosh(2006)人合成了一类新型的3,3-二取代吲哚酮，作为HIV-1蛋白酶抑制剂，大部分对HIV蛋白酶表现出较低的纳米摩尔抑制能力[A.K.Ghosh，G.Schiltz，R.S.Perali，等.Design andsynthesis of novel HIV-1protease inhibitors incorporating oxyindoles as theP2'-ligands[J].Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2006,16(7):1869-1873]；Beccalli(2020)等人合成的3,3-二取代吲哚酮类化合物，体外抗肿瘤活性实验表明，在低微摩尔范围的所有癌症细胞系中显示出强的抗癌作用[M.S.Christodoulou，F.Nicoletti，K.Mangano，等.Novel 3,3-disubstituted oxindole derivatives.Synthesis andevaluation of the anti-proliferative activity[J].Bioorg Med Chem Lett,2020,30(2):1268-1245]；但未见3,3-二取代吲哚酮类化合物用于细菌杀菌活性物质的相关报道。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种新的3,3-二取代吲哚酮类化合物，以至少达到化合物合成方法简单，易于合成，生产成本低，对大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌均有较好的抑制作用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种3,3-二取代吲哚酮类化合物或其立体异构体、手性异构体或其盐，结构通式如式(I)：
Figure BDA0003329334400000021
式中：
R选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基中的一种；
R1选自氢原子、烷基、苄基、烯丙基和炔丙基中的一种；
R2选自芳基；所述芳基所述芳基分别被一个或多个各自独立的氢原子、烷基、卤素、硝基、烷氧基取代。
在一些较优的实施例中，R选自氢原子、氟原子中的一种；R1选自氢原子、正丁基中的一种；R2选自苯基、噻吩和呋喃中的一种；所述苯基、噻吩和呋喃分别被一个或多个各自独立的氢原子、烷基、卤素、硝基、烷氧基取代。
在一些更优的实施例中，R2选自苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩、2-呋喃、3,4-二甲氧基苯中的一种。
本发明的目的之二在于，提供一种所述式(I)化合物的制备方法,包括以下步骤：
提供化合物A和化合物B，所述化合物A的通式为
Figure BDA0003329334400000022
化合物B的通式为：
Figure BDA0003329334400000023
所述化合物A、所述化合物B和经过迈克尔加成反应得到所述式(I)化合物。
进一步的，所述迈克尔加成反应是在碱和反应介质的存在下进行的；
所述碱包括叔丁醇钠或叔丁醇钾；
所述反应介质包括N,N-二甲基甲酰胺；
进一步的，当所述碱为叔丁醇钠、反应介质为N,N-二甲基甲酰时，所述化合物A、化合物B、N,N-二甲基甲酰和叔丁醇盐的摩尔比为1：2.2：76-78：2。
进一步的，所述化合物B的合成方法为：
将芳香族甲醛、芳香族乙酮混合，进行羟醛缩合反应，得到所述化合物B。
进一步的，所述羟醛缩合反应是在碱性条件下进行的；
所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾；
和/或，所述或羟醛缩合反应的溶剂包括乙醇或甲醇；
和/或，所述芳香族甲醛包括邻甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、糠醛、2-噻吩甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、苯甲醛中的一种；
和/或，所述芳香族乙酮包括苯乙酮或取代苯乙酮。
进一步的，所述芳香族乙酮：芳香族甲醛：乙醇：氢氧化钠的摩尔比为1：1：340-360：30-35。
进一步的，所述化合物A的合成方法包括：
提供化合物C，所述化合物C的通式为
Figure BDA0003329334400000031
将所述化合物C和吡唑酮混合，经过亲核加成消除反应，得到化合物A。
其中，所述吡唑酮的合成方法为：将无水乙醇和水合肼在冰浴条件下混合，然后加入丙烯酸甲酯，然后真空减压蒸馏去除无水乙醇即得。
进一步的，所述亲核加成消除反应使用的溶剂包括甲醇或乙醇；
和/或，所述化合物C和吡唑酮的摩尔比为1.0：1.5-3.0。
进一步的，所述化合物C的合成方法包括：
提供化合物D，所述化合物D的通式为
Figure BDA0003329334400000032
将所述化合物D、碱和不饱和卤代物混合，经过亲核取代反应，得到化合物C。
进一步的，所述亲核取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
和/或，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种；
和/或，所述不饱和卤代物包括：卤化苄、卤化烯、卤化炔中的一种。
进一步的，所述化合物D、碱和不饱和卤代物的摩尔比为1：1.2-1.5：1.5-2.0。
本发明的目的之三在于，提供所述式(I)化合物、或其立体异构体、手性异构体或其盐在制备杀菌剂或抑菌剂的应用。
进一步的，所述杀菌剂或抑菌剂中的菌为细菌；所述细菌包括但不限于大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的化合物结构简单，易于合成，反应快速，生产成本低，实际应用前景广泛；
(2)对多种细菌具有抗菌活性，可进行结构改造和优化，在杀菌剂领域应用前景广泛。
附图说明
图1为实施例1的氢谱图；图2为实施例1的碳谱图；图3为实施例1的质谱图；
图4为实施例2的氢谱图；图5为实施例2的碳谱图；图6为实施例2的质谱图；
图7为实施例3的氢谱图；图8为实施例3的碳谱图；图9为实施例3的质谱图；
图10为实施例4的氢谱图；图11为实施例4的碳谱图；图12为实施例4的质谱图；
图13为实施例5的氢谱图；图14为实施例5的碳谱图；图15为实施例5的质谱图；
图16为实施例6的氢谱图；图17为实施例6的碳谱图；图18为实施例6的质谱图；
图19为实施例7的氢谱图；图20为实施例7的碳谱图；图21为实施例7的质谱图；
图22为实施例8的氢谱图；图23为实施例8的碳谱图；图24为实施例8的质谱图；
图25为实施例9的氢谱图；图26为实施例9的碳谱图；图27为实施例9的质谱图；
图28为实施例10的氢谱图；图29为实施例10的碳谱图；图30为实施例10的质谱图；
图31为实施例2的氟谱图。
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
制备(±)-(S)-3-((R)-1-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-3-phenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法如下：
1)取10％的氢氧化钠水溶液(18mL)加入到100mL的圆底烧瓶中，再加入15mL乙醇和苯乙酮(50mmol)，室温搅拌半小时后，缓慢滴加邻甲氧基苯甲醛(50mmol)，室温反应，薄层层析(TLC)监测反应进程。反应完毕后，加入稀盐酸调pH至中性，反应液置冰水30min后减压抽滤收集固体，用水和少量冰乙醇洗涤固体，抽干即得到查尔酮粗产品。查尔酮粗产品用乙醇重结晶，真空水泵减压抽滤，少量冰乙醇洗涤滤饼，油泵干燥滤饼既得查尔酮；
2)在250mL的圆底烧瓶中加入乙醇(100mL)，冰浴条件下快速加入水合肼(100mmol)，搅拌几分钟后缓慢滴加丙烯酸甲酯(110mmol)，滴加完毕后，冷凝回流12h。真空减压蒸馏去除无水乙醇，由于浓缩后的吡唑酮会进一步分解，得到淡黄色的油状液体不能久存，需立即进行下一步反应。
称量靛红(20mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入适量甲醇，搅拌均匀后加入上述合成的吡唑酮(60mmol)，回流反应，TLC监测反应进程，待反应完毕后，用布氏漏斗减压抽滤，用冰无水乙醇冲洗滤饼数次，收集滤饼，油泵干燥滤饼得到靛红N,N'-环状偶氮次甲基亚胺；
3)将靛红N,N'-环状偶氮次甲基亚胺(1.0mmol)、查尔酮(2.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)加入25mL反应试管中室温搅拌均匀、快速称量叔丁醇钠(2.0mmol)加入反应液，观察颜色变化，TLC监测反应进程，待反应完全后处理既得目标产物；产物为白色粉末，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.08(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.61-7.55(m,3H),7.48(ψt,J＝7.4Hz,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(ψt,J＝8.0Hz,1H),6.85(ψt,J＝7.4Hz,1H),6.70(ψt,J＝7.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.49(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.14(dd,J＝17.2,11.2Hz,1H),3.50(s,3H),3.07(dd,J＝17.2,2.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ198.3,174.1,162.5,157.3,140.7,137.1,133.6,130.7,129.3,129.2(2C),128.5,128.1,127.6,126.0,125.9,121.1,120.1,110.8,109.3,91.9,71.2,55.2,37.4(The peak of one carbon was masked by the peak of DMSO)；HRMS(ESI):m/zcalcd for C27H23N3O4Na[M+Na]+476.1586,found 476.1685.
实施例2
制备(±)-(S)-3-((R)-1-(3-methoxyphenyl)-3-oxo-3-phenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例1。不同点为用间甲氧基苯甲醛替代实施例7中的邻甲氧基苯甲醛。
产物为白色粉末，产率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.06(s,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.62-7.58(m,3H),7.48(ψt,J＝7.4Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),6.60-6.58(m,3H),5.58(d,J＝1.2Hz,1H),4.77(d,J＝11.6Hz,1H),4.22(dd,J＝17.2,11.6Hz,1H),3.53(s,3H),3.02(d,J＝17.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ198.1,173.8,162.5,158.7,141.1,138.8,137.0,133.7,130.8,129.7,129.4,129.3,128.9,128.1,125.6,122.1,121.8,115.6,112.7,110.0,92.2,71.0,55.1,46.9,37.0；HRMS(ESI):m/z calcd for C27H23N3O4Na[M+Na]+476.1586,found 476.1690.
实施例3
制备(±)-(S)-3-((R)-1-(4-nitrophenyl)-3-oxo-3-phenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例1。不同点为用对硝基苯甲醛替代实施例7中的邻甲氧基苯甲醛。
产物为黄色粉末，产率44％。
1H NM R(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.30(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(ψd,J＝8.0Hz,4H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(ψt,J＝7.2Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(ψt,J＝7.4Hz,1H),7.01(ψt,J＝7.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(d,J＝3.2Hz,1H),4.45-4.33(m,2H),2.99(dd,J＝17.2,8.0Hz,1H),2.61(dd,J＝17.2,10.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ197.8,173.3,162.6,146.7,145.7,140.8,136.7,133.9,131.1,130.1,129.3,128.7,128.1,125.5,123.0,122.5,110.2,92.5,70.6,46.7,37.0；HRMS(ESI):m/z calcd for C26H20N4O5Na[M+Na]+491.1331,found 491.1377.
实施例4
制备(±)-(S)-3-((S)-1-(4-nitrophenyl)-3-oxo-3-phenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例3。不同点为两个产物立体构型不一样。
产物为黄色粉末，产率9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(br s,1H),10.04(br s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(ψt,J＝7.8Hz,2H),7.37(ψt,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(ψt,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.89(d,J＝11.2Hz,1H),3.98(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),3.59(d,J＝17.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ197.3,173.9,162.2,147.0,145.7,142.9,136.5,134.0,131.3,131.1,130.6,129.2,128.6,128.0,125.2,122.9,122.7,110.6,93.0,71.3,45.3,38.4；HRMS(ESI):m/z calcdfor C26H20N4O5Na[M+Na]+491.1331,found 491.1319.
实施例5
制备(±)-(S)-3-((R)-1-(furan-2-yl)-3-oxo-3-phenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例1。不同点为用糠醛替代实施例7中的邻甲氧基苯甲醛。
产物为白色固体，产率11％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(br s,1H),9.99(br s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(ψt,J＝6.8Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.33-7.27(m,4H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.15(ψs,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(d,J＝1.6Hz,1H),4.88(d,J＝10.4Hz,1H),3.87(dd,J＝17.2,11.6Hz,1H),3.35(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ197.4,174.3,162.1,151.6,143.0,142.4,136.6,133.8,130.6,130.4,129.2,128.5,128.5,126.1,122.3,110.7,110.2,108.1,92.9,70.5,39.5,37.3；HRMS(ESI):m/z calcd for C24H19N3O4Na[M+Na]+436.1273,found 436.1250.
实施例6
制备(±)-(S)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-3-((S)-3-oxo-3-phenyl-1-(thiophen-2-yl)propyl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例1。不同点为用2-噻吩甲醛替代实施例7中的邻甲氧基苯甲醛。
产物为白色粉末，产率34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(br s,1H),10.03(br s,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.49(m,3H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),7.00-6.96(m,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),5.54(d,J＝2.8Hz,1H),4.88(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.09(dd,J＝17.4,11.2Hz,1H),2.95(dd,J＝17.4,2.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ198.1,173.8,162.4,141.4,138.1,137.0,133.7,130.7,129.9,129.3,129.2,128.7,128.1,125.5,125.1,123.8,122.2,110.1,92.1,70.8,42.2,37.7；HRMS(ESI):m/z calcd for C24H19N3O3SNa[M+Na]+452.1045,found 452.1088.
实施例7
制备(±)-(S)-3-((S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxo-3-phenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例1。不同点为用3,4-二甲氧基苯甲醛替代实施例7中的邻甲氧基苯甲醛。
产物为白色粉末，产率21％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),9.96(s,1H),7.97-7.95(m,3H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(ψt,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.21(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.08(d,J＝1.6Hz,1H),5.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.65(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),3.81(dd,J＝17.2,11.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.45(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),3.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ197.9,174.4,161.9,148.1,147.8,143.4,136.9,133.8,130.5,130.3,129.2,128.5,127.9,126.3,123.2,122.2,112.2,111.0,110.4,92.8,71.9,55.6,55.2,45.0,38.9；HRMS(ESI):m/zcalcd for C28H25N3O5Na[M+Na]+506.1692,found506.1658.
实施例8
制备(±)-(S)-1-butyl-3-((R)-3-oxo-1,3-diphenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
1)冰水浴(0℃)下将靛红(10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，搅拌均匀后，快速称量氢化钠(15mmol)并分批加入反应液中，继续0℃搅拌约半小时后，向反应液中缓慢滴加碘丁烷(15mmol)，反应液搅拌均匀至室温反应，TLC监测反应进程。处理后得N-正丁基取代靛红。
其余制备方法同实施例1。不同点为用苯甲醛替代实施例7中的邻甲氧基苯甲醛。
产物为白色粉末，产率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(ψt,J＝7.8Hz,2H),7.16(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.03(ψt,J＝7.4Hz,1H),6.97(ψs,5H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),4.25(dd,J＝17.6,11.6Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.02(dd,J＝17.6,2.6Hz,1H),1.38-1.33(m,2H),1.26-1.10(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ198.1,171.7,162.6,141.9,137.0,136.9,133.8,130.9,129.8,129.6,129.3,128.7,128.1,127.9,127.3,125.2,122.8,109.2,92.2,70.2,47.0,39.9,36.9,29.2,20.1,14.1；HRMS(ESI):m/zcalcd for C30H29N3O3Na[M+Na]+502.2107,found502.2026.
实施例9
制备(±)-(S)-1-butyl-3-((S)-3-oxo-1,3-diphenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例8。不同点为两个产物立体构型不一样。
产物为白色粉末，产率27％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(ψt,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dJ＝2.4Hz,1H),7.28(ψt,J＝7.4,Hz,1H),7.04(ψt,J＝7.2Hz,1H),6.98(ψt,J＝7.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,2H),5.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),3.85(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),3.54(dd,J＝17.6,1.6Hz,1H),3.33-3.28(m,1H),3.14-3.09(m,1H),0.90-0.76(m,4H),0.69(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ197.6,172.7,162.0,144.1,137.0,136.8,133.9,130.8,130.4,129.8,129.2,128.5,127.9,127.6(2C),125.3,122.8,109.5,92.9,71.3,45.4,39.4,38.9,28.9,19.7,14.1；HRMS(ESI):m/z calcd for C30H29N3O3Na[M+Na]+502.2107,found 502.2031.
实施例10
制备(±)-(S)-5-fluoro-3-((S)-3-oxo-1,3-diphenylpropyl)-3-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)indolin-2-one，其化学结构式如下所示：
制备方法同实施例1。不同点为用5-氟靛红替代实施例7中的靛红。
产物为白色粉末，产率26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.99(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(ψt,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(td,J＝8.8Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),6.85(ψd,J＝6.4Hz,2H),6.63(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.70(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),3.94(dd,J＝18.0,11.2Hz,1H),3.50(dd,J＝18.0,1.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ198.0,173.6,162.5,137.2(d),137.1,137.0,133.8,131.0,129.6,129.3,128.1,127.4,116.2,116.0,113.3,113.1,109.9(2C),92.5,71.2(d),46.8,37.0；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-120.9；HRMS(ESI):m/z calcd for C26H20N3O3FNa[M+Na]+464.1386,found 464.1322.
实验例一
分别对实施例1-10中的3,3-二取代吲哚酮类化合物进行生物抗菌活性测定。
采用对倍稀释法测定大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)4种供试菌的最小抑菌浓度。菌种均由四川农业大学无公害农药研究实验室提供。
取10支无菌EP管，除第1管加入1000μL的浓度为1000μg/mL DMSO化合物溶液外，其余每管依次加入液体培养基(牛肉膏(4g)，蛋白胨(8g)，NaCl(4g)，1mol/LNaOH溶液调pH＝7.5-7.6)500μL，然后从第1个EP管吸取500μL溶液至第2个EP管，用移液枪混匀后再吸取500μL混合液至第3个EP管，如此连续倍比稀释至第8个EP管，并从第8个EP管中吸取500μL丢弃，第9个EP管为DMSO溶剂空白对照，第10管为阳性对照。每管再加入500μL 105CFU/mL待测菌液，充分混匀使化合物最终浓度为500μg/mL～4μg/mL。用保鲜膜将10支EP管包好置于烧杯中，在恒温培养振荡箱中37℃培养18h后观察结果，以肉眼见不到浑浊的最低药物浓度为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。EP管溶液浑浊则代表未抑制细菌生长，溶液透亮清澈则表示该浓度的化合物对细菌有抑制生长作用。
实施例1-10中的3,3-二取代吲哚酮类化合物4种细菌的最小抑菌浓度结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003329334400000111
表1结果说明实施例1-10制备的3,3-二取代吲哚酮类化合物对大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌均具有一定抑制作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.式(I)的化合物、或其立体异构体、手性异构体或其盐：
Figure FDA0003329334390000011
式中：
R选自氢原子、卤素原子、烷基和烷氧基中的一种；
R1选自氢原子、烷基、苄基、烯丙基和炔丙基中的一种；
R2选自芳基；所述芳基所述芳基分别被一个或多个各自独立的氢原子、烷基、卤素、硝基、烷氧基取代。
2.根据权利要求1所述的根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、手性异构体或其盐，其特征在于：
R选自氢原子、氟原子中的一种；
R1选自氢原子、正丁基中的一种；
R2选自苯基、噻吩和呋喃中的一种；所述苯基、噻吩和呋喃分别被一个或多个各自独立的氢原子、烷基、卤素、硝基、烷氧基取代。
3.如权利要求1或2所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供化合物A和化合物B，所述化合物A的通式为
Figure FDA0003329334390000012
化合物B的通式为：
Figure FDA0003329334390000013
所述化合物A、所述化合物B和经过迈克尔加成反应得到所述式(I)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述迈克尔加成反应是在碱和反应介质的存在下进行的；
所述碱包括叔丁醇钠或叔丁醇钾；
所述反应介质包括N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物B的合成方法为：
将芳香族甲醛、芳香族乙酮混合，进行羟醛缩合反应，得到所述化合物B。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述化合物B的合成方法中，所述羟醛缩合反应是在碱性条件下进行的；
所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾；
和/或，所述羟醛缩合反应的溶剂包括乙醇或甲醇；
和/或，所述芳香族甲醛包括邻甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、糠醛、2-噻吩甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、苯甲醛中的一种；
和/或，所述芳香族乙酮包括苯乙酮或取代苯乙酮。
7.根据权利要求3或4所述制备方法，其特征在于，所述化合物A的合成方法包括：
提供化合物C，所述化合物C的通式为
Figure FDA0003329334390000021
将所述化合物C和吡唑酮混合，经过亲核加成消除反应，得到化合物A；
所述亲核加成消除反应使用的溶剂包括甲醇或乙醇；
所述化合物C和吡唑酮的摩尔比为1.0：1.5-3.0。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于：所述化合物C的合成方法包括以下步骤：
提供一种化合物D，所述化合物D的通式为
Figure FDA0003329334390000022
将所述化合物D、碱和不饱和卤代物混合，经过亲核取代反应，得到化合物C；
所述亲核取代反应所使用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种；
所述不饱和卤代物包括卤化苄、卤化烯和卤化炔中的一种；
所述化合物D、碱和不饱和卤代物的摩尔比为1：1.2-1.5：1.5-2.0。
9.如权利要求1或2所述化合物、或其立体异构体、手性异构体或其盐在制备杀菌剂或抑菌剂的应用。
10.根据权利要求9所述的化合物、或其立体异构体、手性异构体或其盐的应用，其特征在于：所述杀菌剂或抑菌剂中的菌为细菌。
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