KR20180004100A - 발렌토닌을 함유하는 경피 치료 시스템 및 약제로서의 그것의 사용 - Google Patents

발렌토닌을 함유하는 경피 치료 시스템 및 약제로서의 그것의 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효 성분으로서 발렌토닌(valentonin; VLT) 및 6-메톡시하르말란(6-methoxyharmalan; 6-MH)을 함유하는 접착성 경피 치료 시스템에 관한 것이다.

Description

발렌토닌을 함유하는 경피 치료 시스템 및 약제로서의 그것의 사용
본 발명은 발렌토닌(valentonine; VLT)과 6-메톡시하르말란(6-methoxyharmalan; 6-MH)의 결합물을 유효 성분으로서 함유하는 접착성 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로는 수면장애 및 일차성 불면증, 우울증, 정신병뿐만 아니라, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료에 관한 것이다.
두 가지 유형의 수면: 생리적 수면 및 마취 수면이 존재하는 것을 상기해야 한다. EEG 추적에 의해 인식 가능한, 생리적 수면만이 신체의 원기를 회복시킨다.
생리적 수면은 특징적인 EEG 추적에 의해 인식 가능하다. 그것은 원기를 회복시키는 깊은 서파수면(slow-wave sleep), 및 기억력에 중요한 것으로 보이는 역설수면(paradoxical sleep)(급속 안구 운동(rapid-eye-movement) 또는 REM수면이라고도 한다)을 포함한다.
생리적 수면은 의식의 상실과 함께, 각성의 수준이 특정 한계치 아래로 떨어질 때에 발생한다. 사람 및 다른 주행성 동물에 대해, 정상 조건 하에서(예를 들면, 우울증이 없을 때), 24시간 동안, 수면 상태의 호르몬인 발렌토닌(VLT)(여기서는 수면 호르몬이라고도 한다)의 농도가 기상 상태의 호르몬인 6-메톡시하르말란(6-MH)(여기서는 기상 호르몬이라고도 한다)의 농도보다 높을 때에 이러한 현상이 발생한다. 6-MH를 초과하는 VLT의 유병률(prevalence)은 계절에 관계 없이, 야간 암중(프랑스에서는 일반적으로 오후 10시와 오전 6시 사이)의 시기에 존재한다(Fourtillan JB, Brisson A.M., Gobin P., Fourtillan M., Ingrand I., Decourt J.Ph. 및 Girault J., 멜라토닌 분비는 남녀노소 모두 일정한 속도로 발생한다. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 280, E11-E22 (2001)). 이러한 휴식 기간 동안, 6-MH에 대한 VLT의 유병률은 이들 두 호르몬의 약물동태학적(pharmacokinetic) 성질에 기인한다. 개에 있어서는, VLT 및 6-MH의 약물동태학적 파라미터를 결정할 수 있었다.
상기 두 호르몬의 분포 및 제거 동역학의 주요 파라미터 특성의 평균값(± 표준편차)을 이하에 나타낸다:
발렌토닌:
T½z = 0.70 (± 0.17) h
MRT = 0.49 (± 0.16) h
Vdss = 40 (± 21) 리터
CL = 79.0 (± 19.9) 리터/시간.
6- 메톡시하르말란:
T½z = 2.27 (± 0.91) h
MRT = 1.31 (± 0.45) h
Vdss = 120 (± 51) 리터
CL = 89.19 (± 22.9) 리터/시간.
사람, 및 개와 같은 다른 모든 주행성 동물에서 VLT와 6-MH의 제거 동역학(T½z 및 CL), 및 그 분포 동역학(MRT 및 Vdss) 양방의 약물동태학적 파라미터값은 동일할 가능성이 높다.
VLT가 6-MH보다 우세한 기간 동안에, 수면은 VLT에 의한 5-HT2C 세로토닌 수용체의 알로스테릭(allosteric) 활성화에 기인한다. 또한, 야간 수면 동안, VLT는 알로스테릭 조절에 의해, 휴식 기간 동안에 혈압 및 심박수를 낮추는 중추신경계의 α2-아드레날린 작동성 수용체뿐만 아니라, 근육을 이완시키는 D1 및/또는 D2 도파민 수용체를 활성화시킨다. 다른 선택적 알로스테릭 활성화는 밤 동안에 일어날 가능성이 있다.
분비 기간의 말미, 오전 6시쯤에, 특히 6-MH 제거(T½z = 2.27 h)가 VLT의 제거(T½z = 0.70 h)보다 훨씬 느리기 때문에, 6-메톡시하르말란 농도가 발렌토닌 농도보다 빠르게 높아진다. VLT를 초과하는 6-MH의 유병률은 오전 6시와 오후 10시 사이의, 5-HT2C 세로토닌 수용체의 차단을 야기하며, 각성도가 각 개인에 특이한 특정 한계치를 초과할 때에 깨어난다. 따라서, 5-HT2C 세로토닌 수용체, α2-아드레날린 작용성 수용체, 및 D1 및/또는 D2 도파민 수용체의 선택적 차단은 각성 수준을 증가시킬 수 있으므로, 기상을 보장하고, 혈압 및 심박수를 증가시키고, 근육 긴장을 증가시킨다.
인공 또는 마취 수면은 자연적 또는 생리적 수면과는 완전히 다르다. 이들의 EEG 추적은, 약간 깊은 수면과 함께, 신체가 원기를 회복시키지 않는, 주로 가벼운 속파수면(fast-wave sleep)을 포함한다. 순행성 기억상실증(anterograde amnesia)의 부작용과 관련된, 역설수면의 비율의 붕괴가 환자에게서 관찰된다.
인공 또는 마취 수면은, 예를 들면 벤조디아제핀(디아제팜 등) 및 관련 약물(졸피뎀, 조피클론)에 의해 유도된다. 이러한 화합물은 모두 공통적으로 이하의 약물학적 성질을 갖는다:
· 그것들은 GABAA 활성화(GABAAergic) 수용체의 알로스테릭 조절에 의한 활성제이고, 그것들의 활성화는 신경 억제 효과를 낳는다. 결과는 마취 상태인 것처럼 각성도가 저하되고,
· 동시에, 그것들은 5-HT2C 세로토닌 수용체의 세로토닌 대항물질이다. 그것들은 6-메톡시하르말란, 기상 호르몬, 및 LSD와 같은, 수용체를 차단한다. 이러한 작용의 이유는 간단하다: 그것들이 화학 구조 중에 6-MH의 약물 특이 분자단(pharmacophore) 특징을 갖기 때문이다.
결과적으로, 불행하게도, 이러한 화합물은 두 가지의 상반되는 약물학적 작용을 갖는다:
· 그것들의 GABAA 활성화 자극에 의해, 불량한 수면, 즉 약간 깊은 수면, 및 역설수면의 붕괴를 낳으며;
· 5-HT2C 세로토닌 수용체의 차단에 의해, 그것들은 기상 호르몬, 6-MH로서 작용함으로써, 생리적 수면에 대항한다. 따라서, 그것들은 우울 유발적(depressogenic) 및 불안 유발적(anxiogenic) 효과를 갖고, 이렇게 하여 그것들은 GABAA 활성화 작용의 항불안 효과 및 항우울의 효과에 대항한다.
야간 수면 기간(분비가 시작되는 오후 10시와 분비가 끝나는 오전 6시 사이) 중에, 계절과 관계 없이, 솔방울샘(pineal gland)에 의해 멜라토닌이 생성되고, 이어서 N-아세틸전달효소에 의해 촉진되는, 세로토닌의 제 1 아세틸화를 겪고, 멜라토닌이 생성되는 순간에, N-아세틸전달효소에 의한 효소 아세틸화의 제 2 단계가 2개의 β-카르볼린 유도체, 즉 6-메톡시하르말란(6-MH)이라 칭해지는 6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-β-카르볼린, 및 발렌토닌(VLT)이라 칭해지는 2-아세틸-6-메톡시-1-메틸렌-3,4-디히드로-β-카르볼린을 성공적으로 얻는 것이 이미 발견되었다(FR 2 898 358).
따라서, 수면-기상 시스템은 이러한 3개의 호르몬: 멜라토닌(MLT), 발렌토닌(VLT) 및 6-메톡시하르말란(6-MH)에 의해 기능한다. VLT 및 6-MH의 전구체인 멜라토닌은 표지자이기도 하다. 따라서, 수면-기상 시스템의 상태는 환자의 혈장 MLT 농도를 측정함으로써 알 수 있다. 12명의 젊은 지원피험자 및 12명의 노년의 지원피험자에 있어서의 솔방울샘 분비의 약물동태학적 연구(Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 280, E11-E22 (2001))는, 피험자에 따라 1 내지 10의 비율의 MLT의 분비율, 이에 따른 분비량의 높은 변동성을 나타냈다. 이러한 높은 변동성은 의심할 여지 없이 일차성 불면증, 수면장애, 반응성 및 내생성 우울증, 신경변성 질병(파킨슨병, 알츠하이머병), 및 정신병과 같은, 사람에게서 관찰되는 각종 신경 장애의 원인이다.
우울증, 정신병적 상태, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료는 이러한 동일한 수면-기상 시스템의 이해를 포함해야 한다. 이러한 장애의 메카니즘, 및 새로운 치료의 작용 방식의 설명은 생리적 수면의 메카니즘의 지식에 의거한 것은 아니다. 실제로, 과도한 도파민이 정신병의 원인이라고 생각했으나, 과도한 6-메톡시하르말란, 기상 호르몬이 정신병적 상태의 원인인 것이 발견되었다. 우울증, 적어도 반응성 우울증은 수면-기상 시스템을 강화시킴으로써 항상 완화되기 때문에, 불치성 질환은 아니다. 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 신경변성 질병은 실제로 수면-기상 시스템의 양적 결핍에 의해 야기된다.
따라서, 이러한 질환은 의심할 여지 없이 예방할 수 있고, 진행을 중지시킬 수 있다. 알츠하이머병에서, 수면 및 인식은 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란을 투여함으로써 회복될 수 있다.
따라서, [(VLT)-(6-MH)] 시스템은 야간과 주간 24시간 동안에 신체의 정신 상태 및 식물인간 상태를 조절함으로써 필수적인 역할을 한다.
이러한 시스템의 조화로운 기능은 이하의 것들과 직접적으로 관련된 것이다:
· 야간 휴식 기간 동안에 자극하거나(VLT), 또는 휴식 기간 및 활동 기간 동안에 상이하게 기능하는 장기 및 생리학적 과정의 조절에 관여하는 수용체를 선택적으로 차단할 수 있는(6-MH), 수면 호르몬(VLT) 및 기상 호르몬(6-MH)의 화학 구조;
· 오후 10시와 오전 6시 사이의 8시간의 수면 기간 동안의 VLT의 유병률, 및 오전 6시와 오후 10시 사이의 기상 기간 또는 활동 기간 동안의 6-MH의 유병률의 보장을 가능하게 하는 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란의 약물동태학적 성질;
· 솔방울샘에 의한 상기 두 호르몬의 분비 8시간 동안의 혈류로의 일정 속도의 주입에 상응하는 VLT 및 6-MH의 농도 변화.
따라서, 본 출원인은 각 환자의 프로파일에 따른 신체의 기능을 조절하는 목적으로, 6-MH와 결합한 VLT에 기초한 호르몬 대체 요법을 실시하고자 했고, 이는 오후 10시와 오전 6시 사이, 바람직하게는 오전 1시부터 계속 채취된 혈액 샘플 중의 혈장 멜라토닌 농도를 분석하는 방법에 의해 확립될 수 있다.
대부분의 내생성 화합물과 같이, 발렌토닌은 경구 투여될 수 없기 때문에, 본 발명은 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 양적 결핍 또는 과잉에 의한 신경 장애의 치료를 위한, 유리하게는 단일 또는 이중 구획 패치 형태의, 상술한 호르몬 중 하나 또는 양방의 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은, 단일 또는 이중 구획 패치 또는 매트릭스 패치 형태, 그 자체로 공지된 방법일 수 있는, 발렌토닌(VLT)과 6-메톡시하르말란(6-MH)의 결합물을 유효 성분으로서 함유하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 [VLT]/[6-MH] 질량비가 4인 발렌토닌과 6-메톡시하르말란을 혈류로 전달할 수 있는 다량의 발렌토닌(VLT)과 다량의 6-메톡시하르말란(6-MH)의 결합물을 함유하는 접착성 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
패치의 실질적인 실시형태는 피험자의 일반적인 지식에 기초하여, 당업자에 의해 결정되어, 패치의 적용 기간, 즉 약 8 내지 10시간의 기간 전반에 걸쳐, 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란의 제어되고 확장된 침투성(systemic) 투여를 달성한다.
일반적으로, 피험자의 일반적인 지식을 이용함으로써, 당업자는 2개의 유효 성분을 2개의 독립적인 패치로 통합하고, 동일 매트릭스 또는 포개진 매트릭스, 또는 동일한 보호막 상에 인접하게 조립된 매트릭스에서 2개의 성분을 혼합할 수 있다. 물론, 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란 또한 다른 유형의 2개의 독립된 저장소 패치(two-independent-reservoir patch)에 존재할 수 있다.
일반적으로 두 주류의 경피 치료 시스템 또는 패치가 있으며, 이는 모두 이하의 것들로 구성되는 것을 상기할 수 있다:
· 불침투성 외층,
· 유효 성분을 함유하는 구획,
· 유효 성분의 방출을 제어하기 위한 수단,
· 피부의 적용 영역 상에 패치를 유지하기 위한 접착 성분, 및
· 패치를 적용하기 직전에 제거되도록 설계된 보호 지지체.
따라서, 본 발명에 따른 패치는 저장형(reservoir-type) 또는 매트릭스형 형태로 설계될 수 있다.
저장형 패치는 유효 성분의 방출 속도를 조정하는데 이용되는 반투성 고분자막에 의해 피부와 접촉하게 되는 폴리머 매트릭스 내의 용액 또는 현탁액 중의 유효 성분을 함유하는 1개 또는 2개의 별도 저장소를 포함한다.
매트릭스형 패치는 유효 성분이 적합한 비율로 용해 또는 분산되는 고분자 연약(polymeric mass)을 내부에 포함한다. 이들 유효 성분은 상기 매트릭스의 폴리머쇄를 통한 확산을 통해 방출된다.
이러한 유형의 패치의 특정 실시형태에 따르면, 접착제는 매트릭스의 방출 표면 전체를 덮고, 그 통합 부분을 형성한다. 이는 환자의 피부에 편안한 적용을 위해, 얇고 적절히 신축성이 있는 패치를 제조할 수 있게 하는, 단순화된 제조 공정으로 인한, 당업자에게 공지된 활성 접착형 패치이다(active-adhesive-type patch).
본 발명의 유리한 실시형태에 있어서, 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란은 별도의 저장소에 배치되어, 모든 안정성의 문제, 또는 동일 매트릭스에서 함께 포장 혼합될 때에 유효 성분의 상대적인 확산 플럭스를 변경할 수 있는 상호작용의 기타 다른 위험성을 없앤다.
이중 구획 패치의 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 패치의 각 구획은 2개의 유효 성분을 각각 독립적으로 함유하는 폴리머 매트릭스를 함유할 수 있다. 적절한 투여량으로 혈류로의 이들 유효 성분의 만족스러운 주입을 보장하기 위해서, 당업자는 이하의 파라미터를 용이하게 설정할 수 있다:
· 패치의 각 구획의 면적 및 용적비;
· 첨가 가능한 친수성 첨가제;
· 첨가 가능한 흡수 촉진제; 및
· 보다 일반적으로는, 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란의 플럭스를 제어하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 유형의 첨가제.
그 자체로 공지된 방식에서, 이러한 패치는 패치가 제조될 때부터 그 사용 기간이 끝날 때까지 피부에 적용되는 접착면을 보존하도록 설계된 박리 가능한 보호막을 포함한다. 그 자체로 공지된 방식에서, 당업자는, 예를 들어 그 한면이 항접착성 실리콘으로 처리될 수 있는 폴리에스테르막을 사용할 것이다.
발렌토닌 및 6-메톡시하르말란을 함유하는 접착성 폴리머 매트릭스는 폴리머 또는 코폴리머 유형, 예를 들어 폴리이소부틸렌 또는 폴리아크릴 유형, 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머 유형, 또는 실리콘 폴리머 유형일 수 있다.
종래 방식에서는, 예를 들어 Duro-Tak® 유형(Henkel에서 판매)의 자기 경화성 아크릴 수지가 이용된다.
상기에 나타낸 바와 같이, 흡수 촉진제는 그 자체로 공지된 방식에서 이용할 수 있다. 이러한 접착제의 예로는 디에틸렌글리콜의 모노알킬에테르, 포화 폴리글리콜화 글리세라이드, 1,2-프로판디올 및 에탄올을 들 수 있다.
발렌토닌 및 6-메톡시하르말란은 친유성이기 때문에, 구아검, 크산탄검 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 천연 또는 합성 폴리머와 같은 친수성 첨가제를 폴리머 매트릭스에 도입하는 것이 필요할 수도 있다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 주제인, 유효 성분을 함유하는 접착층은 하나 이상의 알킬(메타)아크릴레이트계 코폴리머, 특히 에틸메타크릴레이트, n-옥틸메타크릴레이트 및 도데실메타크릴레이트를 함유한다. 이러한 알킬(메타)아크릴레이트 코폴리머에 기타 모노머, 특히 모노머 아크릴로니트릴, 비닐아세테이트, 비닐프로피오네이트 또는 1-비닐-2-피롤리돈을 첨가할 수 있다.
패치의 매트릭스 내의 유효 성분의 안정성을 보장하고, 특히 저장 시의 산화에 의한 분해의 어떠한 위험성도 피하기 위해서, α-토코페롤 및 아스코르빌팔미테이트와 같은 항산화제를 작은 비율로 첨가하는 것 또한 유리하다.
본 발명의 맥락에 있어서, 본 출원인은 발레토닌 단독, 또는 6-MH와의 결합물의 투여에 대한 주요 징후가 2개의 주요 카테고리로 분류될 수 있는 것을 구할 수 있었다:
A) [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 양적 결핍에 의한 질환:
- 일차성 불면증;
- 수면장애;
- 내생성 및 반응성 우울증; 및
- 신경변성 질병(파킨슨병, 알츠하이머병 등).
[(VLT)-(6-MH)] 시스템의 결핍에 의한 질환은 선택된 투여 경로에 대해 생체이용 가능한 발렌토닌과, 6-메톡시하르말란의 결합물로 치료할 수 있는 것이 명백하다.
발렌토닌 및 6-MH의 약물동태학적 성질, 특히 선택된 투여 경로에 대한 생체이용률은, 두 호르몬을 포함하는 호르몬 대체 요법의 문제인 것을 감안하여, 24시간 동안의 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 두 호르몬의 혈장 농도의 변화 곡선을 가능한 한 면밀히 재현하는 것을 가능하게 해야 한다.
두 호르몬(VLT와 6-MH)으로 구성되는 호르몬 대체 요법을 위해서, 그 중 하나인 발렌토닌은 산성 위장 매체(acidic gastric medium)에서 완전히 가수분해되기 때문에 불안정하며, 본 발명의 맥락에서 선택되는 투여 경로는 이하의 이유로 경피 경로이다:
1) 정맥내 경로(두 호르몬의 혈장 레벨의 변화의 생리학적 곡선을 재현하는 것은, 오후 10시와 오전 6시 사이 8시간의 야간 휴식 동안에 두 호르몬의 혼합물의 정맥내 관류(intravenous perfusion)를 필요로 하기 때문에, 너무 제한적이다)와 마찬가지로, 경피 경로는 단일 경피 패치 형태로 두 천연 호르몬(발렌토닌과 6-메톡시하르말란)을 동시에 투여하는 것을 가능하게 한다. 따라서, [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 양적 결핍에 의한 질환의 치료를 위해서, 오후 10시와 오전 6시 사이의, 두 호르몬의 솔방울샘 분비 기간 8시간 동안에 패치를 적용하는 것을 고려할 수 있다.
2) 또한, 2개의 별도의 저장소(각 호르몬에 대해 하나의 저장소)를 갖는 패치의 사용은, 접촉시키는 2개의 생성물의 결합물의 생체이용률 및 불안정성의 면에서 두 호르몬이 서로 간섭하는 일 없이, 별도로 방출을 제어할 수 있게 해야 한다.
일차성 불면증 및 유사 질환에 적용하는 경우, 멜라토닌의 솔방울샘 분비가 너무 낮아, 발렌토닌(VLT)과 동시에 6-메톡시하르말란(6-MH)의 분비가 불충분한 것을 관찰했다. 이러한 경우, 밤 동안의 혈장 내의 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 두 호르몬의 표지자로서, 멜라토닌의 분석은 결핍을 정량적으로 결정하여, 결과적으로 결합물 중의 발렌토닌 및 6-MH의 투여량을 채택하는 것을 가능하게 한다.
수면장애, 우울증, 신경변성 질병(파킨슨병, 알츠하이머병)과 같은 기타 징후에 대해서는, 또한 발렌토닌과 6-메톡시하르말란의 결합물을 투여할 필요가 있는 것으로 보인다. 이러한 병리 현상은 VLT/6-MH 시스템의 양적 결핍에 상응한다. 상기 결핍의 규모는 질환에 따라 상이하다. 이는 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 표지자로서, 오전 6시 이전의 정상 상태에서 멜라토닌을 분석함으로써 평가할 수 있다.
생리적 조건 하에서, 일정 속도의 정맥내 관류로서, 즉 0차 동역학을 갖는, [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 두 호르몬 및 멜라토닌은 오후 10시와 오전 6시 사이 8시간 동안 솔방울샘에 의해 혈류로 전달된다는 것을 상기해야 한다. 혈장 내의 두 호르몬의 농도 변화는 그것들의 최종 반감기(T½z)를 특징으로 하는, 약물동태학적 성질, 특히 제거 동역학에 달려있다. 따라서, 각각의 피험자에 대해 각종 방식으로 솔방울샘에 의해 분비되는 각 호르몬(VLT 및 6-MH)에 대해, 혈장 농도 변화는 이하의 것에 달려있다:
· 상기 피험자의 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 레벨을 각 피험자에 대해, 정량적 관점에서 반영하는, 분비율. 이 데이터는 각 피험자에게 특정한 것이다. 이 개별 데이터값은 각 환자가 겪고 있는 신경 장애에 따라 상이하다; 및
· 두 호르몬의 약물동태학적 특징. 실제로 인간, 및 개와 같은 모든 주행성 동물에서 제거 및 분포 동역학은 동일할 가능성이 높으며, 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란의 반감기(T½z)는 각각 0.70 h와 2.27 h이고, 분포 용적은 각각 5 리터/kg과 15 리터/kg이다.
따라서, [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 결핍에 의한 질환의 치료를 위해서, 환자들에게 관찰된 질환의 유형 및 멜라토닌 레벨에 따라, 패치의 2개의 저장소에서 발렌토닌과 6-메톡시하르말란의 투여량이 상이한 것을 예측할 수 있다.
B) 본 발명은 또한 [(VLT)-(6-MH)] 시스템, 특히 정신병 상태의 양적 과잉에 의한 질환의 치료로 확장된다.
오전 6시와 오후 10시 사이 낮 동안의 과도한 6-메톡시하르말란에 의해 유발되는 정신병의 치료는 상기 기간 동안에 과도한 6-MH를 발렌토닌으로 대체하는 것으로 예상할 수 있다. 이러한 치료는 한번도 주장된 적이 없다. 이는 단독으로 투여해야하는 발렌토닌에 대한 징후이다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 접착성 경피 치료 시스템은 유효 성분으로서 발렌토닌(VLT)을 함유한다.
본 발명의 맥락에서, 발렌토닌(VLT)과 6-메톡시하르말란(6-MH)의 결합물 중의 두 호르몬의 투여량이 확립되었다.
가장 일반적인 신경 장애(일차성 불면증, 수면장애, 반응성 및 내생성 우울증, 및 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 신경변성 질병)는 저장되어야 하는 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 양적 결핍에 의한 것이다.
따라서, 본 발명은 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 호르몬의 양적 결핍에 의한 질환의 치료에 관한 것이다.
24시간의 야간과 주간 사이클 동안에 신체의 정신 상태 및 식물인간 상태의 생리학적인, 만족스러운 조절을 조화롭고, 정확하게 보장 및 유지하기 위해서, 오후 10시(또는 환자의 취침 시간)와 오전 6시(또는 환자의 기상 시간) 사이에 두 호르몬의 솔방울샘 분비를 재현할 수 있는 형태로 결합물(VLT + 6-MH)을 투여해야 한다. 이는 이하의 요구사항을 준수해야 한다:
1. 합성 대체물이 아닌, 생리적 호르몬, 발렌토닌 및 6-메톡시하르말란의 투여. 실제로, 화학적으로 상이한 합성 대체물은 약물동태학적 성질이 상이하며, 이는 휴식 기간의 말미(오전 6시 또는 기상 시간) 및 활동 기간의 말미(오후 10시 또는 취침 시간)의 정확한 순간에 각 호르몬의 유병률의 기간의 교체를 불가능하게 한다. 이 요구사항은 두 천연 호르몬(VLT와 6-MH)에 대해 매우 정확하며, 일치하는 약물동태학적 프로파일을 필요로 한다. 이러한 농도의 유병률은 혈장뿐만 아니라, 두 호르몬의 작용 부위(5-HT2C, α2, D1 및 D2 수용체 등)에서도 두 기간 동안에 반드시 존재해야 하므로 더욱 그러하다.
2. 투여 방식은 8시간(취침 시간인 오후 10시와 기상 시간인 오전 6시 사이) 동안 지속되는 두 호르몬의 일정 속도의 주입을 재현해야 한다. 8시간 동안의 정맥내 관류는 너무 제한적이고, VLT는 산성 위장 매체에서 완전히 분해되기 때문에, 본 발명의 맥락에서 이러한 주입을 제공할 수 있는 혈관외 경로는, 취침 시간부터 시작되어 8시간 동안 적용되어, 기상 시에 제거되는 이중 저장소 패치 형태의 경피 경로이다.
3. 패치로부터 신체로 방출되어야 하는 VLT 및 6-MH의 생체이용 가능한 투여량은 치료될 환자의, 오전 1시와 오전 6시 사이에 측정된 혈장 멜라토닌 레벨값에 기초하여, 치료되는 각 질환에 대해 산출할 수 있다.
사람에 있어서 행한 솔방울샘에 의한 멜라토닌 분비의 동역학의 연구 시에, 12명의 젊은층 및 노년층의 건강한 남녀 지원피험자 두 그룹에 있어서(Fourtillan JB, Brisson A.M., Gobin P., Fourtillan M., Ingrand I., Decourt J.Ph. 및 Girault J., 젊은층 및 노년층의 남녀 모두 일정한 속도로 멜라토닌 분비가 발생한다. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 280, E11-E22 (2001)), 밤 동안(오후 10시와 오전 6시 사이)에 분비되는 멜라토닌(MLT)의 총량을 측정할 수 있었다. 24명의 피험자에게서 개인간에 큰 차이(1 내지 10)가 관찰되었다. 이 연구는 8시간의 밤 동안에 분비된 MLT의 총량이, 평균 체중 64kg에 대해서는 평균 28.7μg(평균 체중 74kg의 건강한 젊은 성인 남성에 있어서는 35.7μg 또는 0.48μg/kg이고; 평균 체중 54kg의 건강한 젊은 성인 여성에 있어서는 21.6μg 또는 0.40μg/kg), 또는 MLT의 총 분비량 0.44μg/kg이 되는 것을 나타냈다. 또한, 이들 12명의 젊은층 피험자에 있어서, 밤 동안에 분비되는 MLT의 총량은 오전 1시 이후부터 관찰된 최대 혈장 농도에 상응하여, 10μg에서 60μg까지 다양하며, 19pg/ml와 93.7pg/ml 사이의 범위이고, 평균값은 54.5pg/ml이다. 12명의 노년층 피험자에 있어서, 오전 1시 이후부터 관찰된 최대 혈장 농도는 9.6pg/ml와 124.7pg/ml 사이이고, 평균값은 45.6pg/ml이었다. 평균적으로, 최대 혈장 MLT 농도는 노년층에서 더 낮았지만, 최대 한계값(124.7pg/ml)은 노년층에서 관찰되었다.
이 연구는 건강한 젊은층 남녀 피험자에 있어서, 밤 동안(계절에 관계 없이 평균 기간은 8시간)에 솔방울샘에 의해 분비되는 멜라토닌의 총량의 평균을 약 30μg, 또는 0.5μg/kg으로 하는 것을 가능하게 한다. 이러한 생물학적 파라미터에 대해서는 개인간에 매우 큰 변동성이 있는 것을 명심해야 한다. 실제로, 이러한 분비량은, 19pg/ml와 93.7 pg/ml 사이 범위의, 오전 1시 이후부터 관찰되는 최대 혈장 농도에 상응하여, 12명의 건강한 젊은층 성인 지원피험자(남성 6명, 여성 6명)의 샘플에서 10μg에서 60μg까지 다양하다.
환자의 야간 솔방울샘 MLT 분비는 측정할 수 없지만, 젊은층 및 노년층에서 행한 이 연구는, 연구된 24명의 피험자에 대해, 오전 1시 이후부터 관찰되는 최대 혈장 멜라토닌 농도가 9.6pg/ml에서 124.7pg/ml까지 다양한 것을 나타낸다. 이들 레벨은 총 솔방울샘 MLT 분비량을 반영한다.
이 연구에 대해서 기억해야 할 중요한 점은 멜라토닌의 총 솔방울샘 분비량이, 건강한 젊은층 성인 피험자에 있어서 10μg과 60μg 사이의 범위의 값을 갖는, 평균 30μg에 이른다는 것이다. 이러한 분비량은, 오전 1시 이후부터 관찰되는, 19pg/ml 내지 94pg/ml의 범위의 최대 혈장 농도에 상응한다. 상기 연구의 노년층 피험자에 대한 총 솔방울샘 분비량과 최대 혈장 멜라토닌 농도 사이의 상관 관계를 추정함으로써, 이하의 결론을 도출할 수 있다:
· 밤 동안(오후 10시와 오전 6시 사이 8시간)의 솔방울샘에 의한 총 멜라토닌 분비량은 5μg에서 100μg까지 다양하고;
· 오전 1시 이후부터 관찰되는 최대 혈장 멜라토닌 농도는 이러한 분비량을 반영하며; 10pg 내지 125pg의 멜라토닌으로 상이하고, 평균값은 약 50pg/ml 부근이며;
· MLT는 두 호르몬, 발렌토닌과 6-메톡시하르말란의 생체 전구체이기 때문에, 오전 1시 이후부터의 환자의 혈장 멜라토닌 농도의 측정은 MLT의 솔방울샘 분비량의 규모, 이에 따른 이들 환자의 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 상태를 알 수 있게 한다.
3.1 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 결핍으로 인한 멜라토닌 분비량과 신경 장애의 상관관계.
기술적 이유로, 멜라토닌에 관련된 것으로 보이는 각종 신경 장애에서 멜라토닌의 솔방울샘 분비량의 규모에 관한 데이터의 과학적 문헌이 없더라도, 솔방울샘 MLT 분비량과 이들 장애 사이의 상관관계를 확립할 수 있다. 방금 나타낸 바와 같이, MLT의 솔방울샘 분비량은 오전 1시 이후부터의 환자의 최대 혈장 멜라토닌 농도를 분석함으로써 평가할 수 있다. 이하의 관계를 명시할 수 있다:
· 5μg 미만의 솔방울샘 MLT 분비량에 상응하는, 10pg/ml 미만의 최대 혈장 MLT 농도는 일차성 불면증, 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질병에서 관찰된다. 알츠하이머병의 특정 경우에, 행해진 극소수의 연구는 MLT 분석 기술의 검출의 한계 미만의 생물학적 유체에서 MLT 농도를 갖는, MLT의 솔방울샘 분비물의 붕괴를 나타내고;
· 5μg 내지 25μg의 솔방울샘 MLT 분비량에 상응하는, 10pg/ml 내지 50pg/ml의 최대 혈장 MLT 농도는 수면장애, 및 내생성 및 반응성 우울증에서 관찰된다.
따라서, MLT의 솔방울샘 분비량, 결론적으로는 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 두 호르몬의 솔방울샘 분비량의 규모를 반영하는, 최대 혈장 MLT 농도값은 신경 장애의 임상 진단을 보완할 수 있고, 경피 투여해야만 하는 결합물(VLT + 6-MH)에서 호르몬의 투여량을 확립하기 위한 기초 역할을 한다.
본 발명은 또한 오후 10시와 오전 6시 사이, 바람직하게는 오전 1시 이후부터 채취된 혈액 샘플 중의 혈장 멜라토닌(MLT) 농도의 분석을 포함하는 신경 장애의 임상 진단 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 진단 방법은, 액체 크로마토그래피를 질량 분석법과 결합시킴으로써(HPLC-MS/MS) 상기 분석을 행하는 것을 추가적인 특징으로 한다. 이 분석법의 예시적인 이행을 아래에 제시한다. 예시 멜라토닌을 HPLC-MS/MS에 의해 분석한다.
화학 물질
멜라토닌은 Cerillant에 의해 합성되었으며, Promochem(프랑스 몰샤임)으로부터 구매했고, 내부 표준 물질인 D4-멜라토닌은 CDN Isotopes에 의해 합성되었으며, C.I.L.(프랑스 셍뜨-푸와-라-그헝드)로부터 구매했다. Oasis® HLB SPE 카트리지(1ml, 30mg)는 Waters(미국 매사추세츠주 밀포드)로부터 구매했다. HPLC 분석된 메탄올, HPLC 분석된 물, 분석된 98-100% 포름산, 초 구배 등급(ultra gradient-grade) HPLC 분석된 아세토니트릴, HPLC 분석된 염화메틸렌, 2N 수산화나트륨 용액 및 아세트산나트륨은 Merck AG(독일 다름슈타트)로부터 입수했다. 모든 용매는 고순도이며, 추가 정제 없이 이용했다. 샘플의 추후 오염을 피하기 위해서, 3.5ml 및 10ml 일회용 유리 시험관, 및 Teflon 마개가 있는 10ml 일회용 유리 시험관을 이 분석에 이용했다.
검량선
멜라토닌 및 내부 표준 물질의 저장액은 1000ng/μl의 1차 농도를 달성하기 위해 각각의 순수한 기준 화합물을 메탄올에 용해시킴으로써 제조했다. 이들 용액을 이용하기 전까지 -20℃에서 보관했다. 분석을 위해 제조된 작용 표준 용액은 메탄올 중에 저장액을 적절히 희석시킴으로써 얻었고, 이용하기 전까지 20℃ 미만에서 보관했다.
내생성 멜라토닌 농도를 확인하기 위해 각종 세트의 대조군 혈장을 시험했다.
약물이 없는 사람의 혈장의 부분 표본(aliquots)(1ml)을, 40μl의 5pg/μl 내부 표준 용액(200pg의 D4-멜라토닌) 및 1pg 내지 200pg 범위에서 서로 다른 양의 멜라토닌으로 매일 채움으로써, 9점 검량선을 작성했다. 1ml의 대조군 혈장 단독을 내부 표준 용액으로 채움으로써 비슷한 방법으로 블랭크 샘플을 제조했다.
혈장 샘플로부터의 추출
고체상 추출
모든 SPE 실험은 Waters Oasis® HLB 컬럼(1ml, 30mg)을 이용하여 행했다. 컬럼을 1ml의 메탄올, 이어서 2ml의 물로 컨디셔닝했다. D4-멜라토닌 용액에 의해 상술한 바와 같이 강화된, 혈장(1ml)을 3.5ml 유리 시험관에 넣고, 1ml의 물로 희석했다. 볼텍스 믹서를 이용하여 잠시간 교반한 후, 희석된 샘플을 컬럼 상에 놓았다. 1ml의 물로 컬럼을 세정한 후, 1ml의 메탄올로 성분을 용출시켰다. 온화한 질소 기류 하에서 샘플을 증발 건조시키고, 수중 1ml의 0.002N 수산화나트륨에 용해시켰다.
액체상 추출
볼텍스 믹서를 이용하여 잠시간 교반한 후, 6ml의 염화메틸렌을 첨가했다. 교류 교반기를 이용하여 10분에 걸쳐 추출 절차를 행했다. 그 후에 4000rpm에서 10분 동안 시험관을 원심분리했다. 상부 수분층을 완전히 제거하고, 잔존하는 유기상을 10ml 유리 시험관으로 옮겨, 온화한 질소 기류 하 40℃에서 증발 건조시켰다. 건조된 잔사를 200μl의 물에 재용해시키고, 주입하기 전에 +4℃에서 보관했다. LC-MS/MS 시스템에 고정 부피 75μl를 주입했다.
확인 절차
이 확인 절차 시에, 3개의 혈장 검량선을 작성하여, 동일한 분석가에 의해 동일자에 행했다. 회귀 파라미터를 산출하여 기술의 직선성과 재현성을 평가했다. 또한, 하루 동안, 및 공정의 어떤 날부터 다음 날까지의 정밀도 및 정확도를 추정하기 위해서, 독립된 3일에 걸쳐 각종 농도(1pg/ml, 2pg/ml, 25pg/ml 및 200pg/ml)에서 반복성 시험을 행했다. 상이한 두 조작자에 의해 일주일에 걸쳐 적재된 혈장 샘플을 분석하고, 각각의 농도에 대해, 상대 표준 편차 및 평균 오차율을 산출했다.
표시된 신뢰 수준으로 결정되어야 하는 정량 한계(LOQ)는 대표적인 대조군 샘플에서 측정된 평균 신호보다 현저히 높은 신호를 생성하는 최소 검출 가능 농도로 정의되었다. 우선, 공정의 LOQ를 산출하기 위해서, 약물이 없는, 5개의 혈장 블랭크 샘플로 반복성 시험을 행했다. 멜라토닌의 정체 시간에서 관찰된 평균 신호(Ybl) 및 관련 표준 편차(Sbl)를 이용하여 정량 한계의 이론값(Yth)을 산출했다. 다음으로, 상기 이론 정량 한계에 근사한 멜라토닌 농도로 적재된 혈장 샘플의 5회 반복 실험에 의해 반복성 시험을 행했다. 신호의 평균값(Yloq)은 대조군 샘플로 얻어진 평균 신호(Ybl)와 통계적으로 비교했다. 변화량(p < 0.05)의 균질성을 시험한 후, 스튜던트 t 검정 또는 웰치 t 검정을 이용하여, Yloq가 97.5% 확률의 Ybl보다 현저히 높은 것을 나타냈다.
냉동된 사람 혈장에서의 멜라토닌의 안정성을 결정하기 위해서, 블랭크인 사람 혈장의 배치에 작용 용액을 첨가한 후에, -20℃의 동결 온도 미만에서 보관했다. 2회 및 3회의 동결-해동 사이클 전후에, 2pg/ml 및 200pg/ml의 멜라토닌이 적재된 6개의 혈장 샘플을 추출하여 분석했다. 각 사이클 사이에, 샘플의 정상 분석에 이용된 것과 동일한 저장 온도 조건(약 -20℃) 하에서 샘플을 유지한다.
약 +4℃에서 용매 중에서 보관하는 동안의 화합물의 분해 가능성을 조사하기 위해서, 확인 기간 동안에 혈장 추출물을 반복적으로 분석한다. 안정성의 평가는, ± 15%(LOQ ± 20% 제외) 이내인 역산 농도(back-calculated concentrations) 및 허용 가능한 크로마토그래피 피크 형상에 기초한다.
공정의 총 회수율을 산출하기 위해서, 혈장 검량선(하부 정량 한계부터 상부 정량 한계까지)을 작성하여 분석한다. 동시에, 2pg/ml, 25pg/ml 및 200pg/ml의 멜라토닌이 적재된 6개의 샘플을 추출하여 분석한다. 반응의 평균값을 산출하고, 샘플의 처리의 말미에 동일 농도에서 순수 표준 물질로 제조 및 적재된 블랭크 혈장 추출물(n = 6)에 의해 얻어진 평균값과 비교한다. 내부 표준 물질의 회수율 또한 샘플을 적재하는데 이용된 농도에서 결정된다.
LC-MS/MS 분석
기기
HPLC 시스템은 바이너리 펌프(binary pump) 및 자동 온도 조절 오토샘플러가 장착된 Agilent 1100 시리즈 시스템으로 구성된다.
LC-MS/MS 시스템은 Turbo IonSpray 양이온화 모드로 작동하는 삼중 사극자 이중 질량 분석계(triple quadrupole tandem mass spectrometer)(API 4000, Applied Biosystems)로 구성된다. 이 시스템은 일정 길이의 PEEK 튜빙을 이용하여 HPLC 컬럼의 출구와 연결했다.
크로마토그래피 조건
크로마토그래피는 C18 컬럼(3.5μm, 50 × 2.1mm ID, XBridge™, Waters, 미국 매사추세츠주 밀포드) 상에서 행했다. 이동상은: 아세토니트릴-5mM 수용성 암모늄아세테이트-포름산(25:75:0.01)이었다. 유속은 0.2ml/분이었다.
질량 분석계 조건
질량 분석계는 500℃에서 Turbo IonSpray 양이온화 모드로 작동했다. 분석물 및 내부 표준 물질에 대한 생성 이온(product ion)으로의 전구 이온(precursor ion) [M+H]+의 전이를 이용함으로써 선택된 반응 모니터링(SRM)에 의해 샘플을 분석했다. 반응 모니터링 모드(RMM)로 모니터링된 이온은, 멜라토닌에 대해서 m/z 233.18(전구 이온: [M+H]+) 내지 174.10(생성 이온), 및 D4-멜라토닌(내부 표준 물질)에 대해서 m/z 237.22(전구 이온: [M+H]+) 내지 178.10(생성 이온)이었다. 형성된 생성 이온은 단편(fragment) [NH-CO-CH3]의 손실에 의해 얻어진다.
- 이온화 전압은 +4.8kV로 설정했다.
- TIS 네뷸라이저 기체(nebulizer gas)(기체 1)는 40으로 설정했다.
- TIS 히터 기체(기체 2)는 50으로 설정했다.
- 가스 커튼은 12로 설정했다.
- 충돌-활성화된 해리(collision-activated dissociation; CAD) 기체는 10으로 설정했다.
- DP, EP, CE 및 CXP값은 각각 50, 10, 17 및 10으로 설정했다.
- 시간 지연은 각 화합물에 대해 500ms로 설정했다.
결과 및 논의
샘플의 전처리 및 분석
복잡한 생물학적 유체에서 매우 낮은, 펨토그램 수준의 농도로 존재하는 화합물의 정량 분석은 매일 분석될 샘플의 큰 배치를 담당하는 분석가에게 엄청난 도전 과제이다. 우선, 혈장 샘플은 멜라토닌의 분석을 방해할 수 있는 대부분의 내생성 물질이 없어야 한다.
우리는 알칼리성 수상(aqueous phase)에서 염화메틸렌과 같은 고순도 용매를 이용하여, 액체-액체 추출 과정에 이은 고체-액체 추출 과정이 대부분의 불순물이 없는 깨끗한 잔사를 야기하는 것을 관찰했다. 추출 과정은 상당한 시간을 절약하여, 실험실에서 매일 100개 초과의 추가 혈장 샘플을 처리할 수 있다. 컬럼을 매우 보호하는, 잔사를 물에 용해시킴으로써, 짧은 크로마토그래피 실행 시간(4.5분)으로 매일 많은 양의 주입을 처리하는 것을 가능하게 한다. 우리의 분석 조건을 이용함으로써, 멜라토닌과 D4-멜라토닌의 정체 시간은 약 2.3분이었다. 양 크로마토그래피 피크는 가우스 형상을 갖고, 각 분석물의 기준선에서의 피크 폭은 30s 미만이었다. 절반 높이에서의 피크 폭은 약 5s였다. 질량 범위당 500ms의 시간 지연은 시스템의 총 비활성 시간을 고려하여, 각 화합물의 측정에 대해 최소 20개의 데이터 포인트를 야기했다.
회수율
추출 효율은 약 80%였고, 이러한 결과는 추후 HPLC-MS/MS 확인 절차 시에 확인되었다.
200pg/ml의 멜라토닌이 적재된 생물학적 매트릭스 추출물 및 미처리 표준 물질의 반복적인 분석 후에 얻어진 결과에 의거하여 총 회수율을 산출했다:
Figure pct00001
25pg/ml의 멜라토닌이 적재된 생물학적 매트릭스 추출물 및 미처리 표준 물질의 반복적인 분석 후에 얻어진 결과에 의거하여 총 회수율을 산출했다:
Figure pct00002
2pg/ml의 멜라토닌이 적재된 생물학적 매트릭스 추출물 및 미처리 표준 물질의 반복적인 분석 후에 얻어진 결과에 의거하여 총 회수율을 산출했다:
Figure pct00003
검량선의 직선성
공지된 멜라토닌 농도의 함수로서 멜라토닌/D4-멜라토닌의 피크 면적비를 추적함으로써 동일한 날에 얻어진 3개의 혈장 검량선은 1pg/ml 내지 200pg/ml의 농도 범위에 걸쳐 직선이었다(평균 상관 계수 ± SD = 0.9973 ± 0.023). 회귀 분석은 n = 3 결정(표 1)에 대해 0.0035의 평균 y 절편값을 원점에 가깝게 교차시켰다. 선택성 및 특이성 시험에서의 대조군 혈장 샘플의 제 3 및 제 5 세트에서, 블랭크 샘플에서 관찰된 평균 신호는 8.38pg/ml 및 1.47pg/ml의 멜라토닌과 같았다. 이러한 높은 레벨의 내생성 멜라토닌때문에, 이들 대조군 혈장 샘플 세트는 이후의 확인 절차에 이용되지 않았다. 평균 기울기 및 관련 표준 편차(0.0068 ± 0.0001)를 기준으로 산출된 RSD값(1.96%)은 같은 날 동안의 기술의 재현성을 나타낸다. 상이한 두 분석가에 의해 일주일에 걸쳐 작성 및 행해진 5개의 검량선의 회귀 파라미터를 이용하여 하루하루의 직선성 및 재현성을 평가했다. 이러한 검량선은 대조군 혈장의 동일 세트로 작성되었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 기울기의 평균값(0.0069 ± 0.0001)은 하루 동안의 "직선성 시험"에 가까웠고, 회귀 도표를 따른 5개의 검량점의 분산은 거의 없었다(표 2).
[표 1]
하루 동안의 "직선성 시험" 시에 얻어진 같은 날 동안의 검량선의 파라미터
Figure pct00004
[표 2]
일주일 동안 작성 및 행해진 5개의 혈장 검량선의 하루하루의 직선성 및 재현성
Figure pct00005
정밀도 및 정확도
내부 표준 물질로서 순수하고 안정적인 동위 원소 유사체를 이용한 덕분에 모든 변동성의 근원이 크게 감소되었다. 독립적인 3일 동안에 산출된 각종 혈장 반복성 시험의 상대 표준 편차는 15.2% 미만이었고, 평균 오차율은 -9.71% 내지 +4.61%의 범위였다(표 3).
[표 3.1]
독립적인 3일 동안에 산출된 HPLC-MS/MS 과정의 같은 날 동안의 정밀도 및 정확도
Figure pct00006
[표 3.2]
독립적인 3일 동안에 산출된 HPLC-MS/MS 과정의 같은 날 동안의 정밀도 및 정확도
Figure pct00007
[표 3.3]
독립적인 3일 동안에 산출된 HPLC-MS/MS 과정의 같은 날 동안의 정밀도 및 정확도
Figure pct00008
하루하루의 반복성 분석의 결과는 같은 날 동안의 분석 시에 얻어진 것과 매우 유사했다: RSD값은 13.68% 미만이었고, 시험된 멜라토닌 농도(1pg/ml 내지 200pg/ml)에 대한 평균 오차율은 -6.13 내지 +2.86%이었다(표 4).
[표 4]
반복성 분석 시의 일주일에 걸쳐 산출된 HPLC-MS/MS 과정의 하루하루의 정밀도 및 정확도
Figure pct00009
정량 한계
신호 대 소음 비율 > 3 은 많은 반응에 대한 기준으로서 많은 저자들에 의해 여전히 이용되는 값이다. 불행하게도, 전자 소음이 하루하루 상대적으로 일정하다 해도, 화학적 배경 소음에 대해서는 항상 그렇다고 할 수 없으며, 이는 때때로 한 가지 결정과 그 다음 결정이 크게 상이하다. 이는 주로 샘플 자체, 용매, 추출 재료 및 크로마토그래피 시스템에 의한 것이다. 이러한 모든 변동성의 근원을 고려하기 위해서, 우리는 정량 한계의 통계적 결정을 이용했다. 5개의 상이한 대조군 샘플의 HPLC-MS/MS 분석 후에 얻어진 결과에 기초한, 이론상 LOQ는 Yth = 0.25pg/ml로 산출되었다.
블랭크 샘플에서의 내생성 멜라토닌의 존재때문에, 1pg/ml과 같이, 보다 높은 농도에서 반복성 분석을 행했다. 스튜던트 t 검정을 적용하여, 1pg/ml에서 행해진 반복성 분석에 기초하여 산출된 신호의 평균값 YLOQ ± SD (1.069E-02 ± 7.405E-04)가, 5개의 블랭크 샘플에서 관찰된 것(Ybl)과 현저히 상이한 것(2.663E-03 ± 2.760E-04)을 나타냈다. t cal = -22.5, n = 8 자유도에 대한 표준 편차 = 0.563E-03. 귀무 가설 하에서, 결과의 확률은 0.00이다. 매우 작은 RSD(1.16%) 및 평균 오차율(-0.40%)때문에, 이 농도는 물론 공정의 정량 한계로서 확인되었다(표 5).
표준 질량 크로마토그램은 대조군 혈장 샘플의 HPLC-MS/MS 분석 후에 기록되었다. 0.25pg/ml 미만의 농도에서 이 샘플에 내생성 멜라토닌이 존재했다. 1pg/ml(LOQ) 및 200pg/ml의 멜라토닌이 적재된 대조군 샘플의 질량 크로마토그램을 얻었다. 공정의 LOQ에 상응하는 혈장 추출물을 분석할 때, 멜라토닌의 정체 시간에 측정된 신호는 HPLC-MS/MS 시스템으로 주입된 약 375fg과 동일했다. 대조군 샘플에서 측정된 내생성 멜라토닌은 신호를 생성한다. 임상 시험 시의, 0.25pg/ml 미만의 멜라토닌 농도는, 5개의 블랭크 샘플로 행해진 반복성 분석의 결과(RSD = 10.36%)에 의해 나타내어진 바와 같이 높은 정밀도 및 정확도로 정량화될 수 있는 것이 명백해졌다.
[표 5]
pg/ml 레벨에서 LOQ를 결정하기 위한 확인 절차
Figure pct00010
주입의 재현성
주입 단계의 재현성 또한 한 농도(200pg/ml)에서 연구했으며, 이 시험 결과는 표 6에 요약한다. 샘플 혈장 추출물이 반복적으로 주입될 때(n = 100), RSD값은 1.0% 미만이었고, 따라서 이는 상기 공정이 멜라토닌의 추출물 분석에 적합한 것을 나타낸다. 또한, 200pg/ml의 멜라토닌을 함유하는 혈장 추출물의 주입 후에 분석되는 블랭크 샘플에서 기억 효과는 관찰되지 않았다.
[표 6]
주입의 재현성
Figure pct00011
안정성 시험
동결-해동 사이클 동안의 안정성
이 안정성 시험의 결과(표 7 및 8)는 약 -20℃에서 보관된 사람의 혈장 샘플에서 동결-해동 사이클이 멜라토닌의 안정성에 아무런 영향을 미치지 않음을 명백하게 나타냈다.
[표 7]
Figure pct00012
[표 8]
동결-해동 사이클 후의 멜라토닌의 안정성의 분석: 3회의 동결-해동 사이클 후의 멜라토닌의 생물학적 매트릭스의 측정의 정확도 및 오차율
Figure pct00013
혈장 추출물의 안정성
표 9에 나타낸 결과는 멜라토닌에 대한 최초 주입 후 적어도 24시간 동안 약 +4℃에서 주입 바이알을 보관했을 때에 주입 용매 중에서 샘플 추출물이 안정적인 것을 나타낸다. 신호 강도의 감소 또는 크로마토그래피 추적의 변형은 관찰되지 않았다.
[표 9]
후(post) 준비 안정성. 두 농도(2pg/ml 및 200pg/ml)에서 멜라토닌이 적재된 CQ는 오토샘플러에 보관하여 재분석했다(분석을 위한 작업 조건)
Figure pct00014
3.2 휴식 기간(오후 10시와 오전 6시 사이) 동안의 신체 중 VLT 농도의 유병률을, 그 다음에는 활동 기간 동안의 오전 6시(또는 기상 시간)부터 6-MH 농도의 유병률을 보장하기 위한, 오후 10시(또는 취침 시간)에 시작하여 8시간 동안 결합물로 투여된 VLT와 6-MH의 투여량 사이의 비율 산출
오후 10시(또는 취침 시간)와 오전 6시(또는 기상 시간) 사이의 휴식 기간 동안의 신체 중 VLT 농도의 유병률을, 그 다음에는 취침 시간과 기상 시간 사이의 활동 기간 동안의 6-MH 농도의 유병률을 보장하기 위해서, 야간 및 주간 동안에 유병률과 변화를 보장하는 생체 이용 가능한 투여량의 VLT/생체 이용 가능한 투여량의 6-MH 비율을 반드시 가져야 하는 투여량의 VLT와 6-MH를, 패치의 적용 기간 동안에 신체에 주입해야 한다. 이 생체 이용 가능한 투여량의 비율은 후술하는 바와 같이, 그 약물동태학적 파라미터로부터 산출할 수 있다.
생체 이용 가능한 투여량을 40μg의 VLT와 동일하게 설정함으로써, 일차성 불면증, 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질병의 치료에 적합한 것으로 보이는 중간량(median dose)은 MLT의 낮은 솔방울샘 분비(10pg/ml 미만의 오전 1시부터의 MLT 및 혈장 MLT 농도의 분비물 5μg 미만)에 상응하고, 휴식 기간 및 활동 기간 동안의 두 호르몬의 유병률, 및 변화를 보장하기 위해서 병용 투여될 6-MH의 생체 이용 가능한 투여량을 산출할 수 있다.
일정 속도(0차 약물동태학)로 VLT(또는 6-MH)를 혈류에 주입하는 동안, 제거 속도가 주입 속도와 같아지는 안정기에 도달할 때까지 혈장 VLT 농도를 점차 증가시킨다. 결과적으로, 들어오는 VLT는 나가는 VLT와 동일하고, 혈장 농도는 일정하게 유지된다. 이것을 "안정" 상태라 한다. 안정 상태에서, 8시간 동안 주입된 VLT의 양이 40μg이면, 다음과 같이 쓸 수 있다:
관계 1:
(VLT의) 주입 속도 = 40μg/8h = (VLT의) 제거 속도 = CL × Css,
CL이 총 청소율(clearance)(또는 l/h로 표현된 혈장 청소율)인 관계;
CL = (0.693 / T½z) × Vdss,
Vdss가, 안정 상태에 상응하는 정상 상태(ss)에서의 분포 용적이며, 혈장 VLT 농도가 더 이상 증가하지 않고, 최대 Css 값에서 안정 상태(정상 상태)로 유지되는, 관계.
VLT(3mg/kg)와 6-MH(1mg/kg)의 결합물의 정맥내 투여 후, 개에 있어서 행한 VLT 및 6-MH의 약물동태학적 연구는 이하에 나타낸 약물동태학적 파라미터를 결정할 수 있게 한다:
VLT:
T½z = 0.70 h
Vdss = 체중의 5리터/kg, 또는 사람의 체중 64kg에 대해서는 320리터.
6-MH:
T½z = 2.27 h
Vdss = 체중의 15리터/kg, 또는 사람의 체중 64kg에 대해서는 960리터.
약물동태학적 프로파일, 즉 약물동태학적 파라미터값은 모든 주행성 동물에서와 마찬가지로, 인간과 개에서 동일하기 때문에, 개에서 관찰된 PK 파라미터값을 인간에게서 추론할 수 있다.
휴식 기간 및 활동 기간 동안의 두 호르몬의 농도의 유병률 및 변화는 혈액(혈장 농도)에서 뿐만 아니라, 그 작용 부위(5-HT2C, α2, D1 및 D2 수용체 부위 등)에서도 확인되어야 한다. 따라서, 호르몬의 혈장 농도를 그 작용 부위에서의 농도와 연결하는, 두 호르몬의 분포 용적(Vdss)값을 고려해야 한다.
사람에 있어서의 VLT의 주입량 40μg에 대한 VLT의 최대 혈장 농도(Css)의 산출. 상술한 관계 1에 따르면, 다음과 같이 쓸 수 있다:
Css(VLT) =
Figure pct00015
= 15.8pg/ml, VLT에 대해서.
VLT보다 3배 높은 분포 용적을 갖는 6-MH에 대해서는, 혈장 내와 수용체 부위 주변에서, 휴식 기간 동안의 최대 혈장 농도(Css)는 6-MH 농도의 유병률을 유지하기 위해서 VLT의 1/3의 값으로 유지되어야 한다. 이를 위해서, 주입량 40μg의 VLT와 결합되는, 6-MH의 주입량은 10μg을 초과해서는 안된다. 실제로, 10μg의 주입량에 대해서, 이하의 식을 갖는다:
Css(6-MH) =
Figure pct00016
= 4.3 pg/ml, 6-MH에 대해서.
VLT보다 3배 높은 분포 용적을 고려하면, 수용체 근처의 최대 6-MH 농도는 휴식 기간 동안의 VLT의 농도보다 항상 낮을 것이다.
결론적으로, 두 호르몬(VLT와 6-MH)의 유병률과 그 변화를 보장하기 위해서, 6-MH의 투여량보다 적어도 4배 많은 VLT 투여량을 혈류로 주입해야 한다.
본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 접착성 경피 치료 시스템은 패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 [VLT]/[6-MH] 질량비가 적어도 4인 발렌토닌과 6-메톡시하르말란의 결합물을 혈류로 전달할 수 있는 다량의 발렌토닌(VLT)과 다량의 6-메톡시하르말란(6-MH)의 결합물을 함유한다.
투여량의 레벨, 즉 크기의 순서에 대해서, 우리는 사람에게서 측정된 솔방울샘 멜라토닌 분비값을 기초로 이용했다.
10pg/ml 내지 50pg/ml의, 오전 1시 이후부터 환자에게서 측정된 최대 혈장 MLT 농도를 특징으로 하는 장애인, 수면장애, 및 내생성 및 반응성 우울증을 치료하기 위해서, 패치가 제거되어야 하는 기상 시간에 따라서 8 내지 10시간의 패치의 적용 기간 동안에, 투여량 20μg의 VLT 및 5μg의 6-MH를 신체로 전달하는 다량의 VLT와 다량의 6-MH로, 취침 시간(대략 오후 10시 또는 습관에 따라서는 그 이후)에 패치를 적용하는 것이 권장된다.
본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 접착성 경피 치료 시스템은, 수면장애 및 우울증의 치료에 이용하는 패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 적어도 20μg의 VLT 및 적어도 5μg의 6-MH의 투여량을 혈류로 전달하는 다량의 발렌토닌(VLT)과 다량의 6-메톡시하르말란(6-MH)의 결합물을 함유한다.
10pg/ml 미만의, 오전 1시 이후부터 환자에게서 측정된 최대 혈장 MLT 농도를 특징으로 하는 질병인, 일차성 불면증 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질병의 치료를 위해서, 패치가 제거되어야 하는 기상 시간에 따라서 8 내지 10시간의 패치의 적용 기간 동안에, 투여량 40μg의 VLT 및 10μg의 6-MH를 신체로 전달하는 다량의 VLT와 다량의 6-MH로, 취침 시간(대략 오후 10시 또는 습관에 따라서는 그 이후)에 패치를 적용하는 것이 권장된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 접착성 경피 치료 시스템은, 일차성 불면증 및/또는 파킨슨병 유형의 질환의 치료를 위한 패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 적어도 40μg의 VLT 및 적어도 10μg의 6-MH의 투여량을 혈류로 전달하는 다량의 VLT와 다량의 6-MH를 함유한다.
1pg/ml 미만의, 오전 1시 이후부터 환자에게서 측정된 최대 혈장 MLT 농도를 특징으로 하는 질병이거나 또는 측정 불가능한 경우에도, 알츠하이머 유형의 신경변성 질병의 치료를 위해서, 패치가 제거되어야 하는 기상 시간에 따라서 8 내지 10시간의 패치의 적용 기간 동안의, 다량의 VLT와 다량의 6-MH로, 취침 시간(대략 오후 10시 또는 습관에 따라서는 그 이후)에 패치를 적용하는 것이 권장된다.
본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 접착성 경피 치료 시스템은, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에 이용하는 패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 적어도 60μg의 VLT 및 적어도 15μg의 6-MH의 투여량을 혈류로 전달하는 다량의 VLT와 다량의 6-MH를 함유한다.
이미 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 [(VLT)-(6-MH)] 시스템의 호르몬의 과도한 솔방울샘 분비에 의한 질환의 치료로 확장된다. 정신병의 치료의 특정 경우는 활동 기간 동안에, 발레토닌만이 적재된 패치를 적용한다. VLT는 정신병 환자에게서 분비된 과도한 6-메톡시하르말란을 대체해야 한다.

Claims (6)

  1. 발렌토닌(valentonin; VLT)과 6-메톡시하르말란(6-methoxyharmalan; 6-MH)의 결합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 접착성 경피 치료 시스템.
  2. 청구항 1에 있어서,
    패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 [VLT]/[6-MH] 질량비가 4인 발렌토닌과 6-메톡시하르말란을 혈류로 전달할 수 있는 다량의 발렌토닌(VLT)과 다량의 6-메톡시하르말란(6-MH)의 결합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 접착성 경피 치료 시스템.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    약물로서 사용하기 위한, 접착성 경피 치료 시스템.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 적어도 20μg의 VLT 및 적어도 5μg의 6-MH의 투여량을 혈류로 전달하는 다량의 VLT 및 다량의 6-MH를 함유하는, 수면장애 및 우울증의 치료에 사용하기 위한, 접착성 경피 치료 시스템.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 적어도 40μg의 VLT 및 적어도 10μg의 6-MH의 투여량을 혈류로 전달하는 다량의 VLT 및 다량의 6-MH를 함유하는, 일차성 불면증 및/또는 파킨슨병 유형의 질환의 치료에 사용하기 위한, 접착성 경피 치료 시스템.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    패치의 적용 기간 동안, 바람직하게는 약 8 내지 10시간 동안에 적어도 60μg의 VLT 및 적어도 15μg의 6-MH의 투여량을 혈류로 전달하는 다량의 VLT 및 다량의 6-MH를 함유하는, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 접착성 경피 치료 시스템.
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