JP6785779B2 - バレントニンを含む経皮治療システム並びにその医薬品としての使用 - Google Patents
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Description
バレントニン:
T1/2z = 0.70 (± 0.17) 時間
MRT = 0.49 (± 0.16) 時間
Vdss = 40 (± 21) リットル
CL = 79.0 (± 19.9) リットル/時間。
6-メトキシハマラン:
T1/2z = 2.27 (± 0.91) 時間
MRT = 1.31 (± 0.45) 時間
Vdss = 120 (± 51) リットル
CL = 89.19 (± 22.9) リットル/時間。
・それらはその活性化が神経抑制効果を生じるGABAA作動性(GABAAergic)受容体のアロステリック調節による活性化剤(activators)である。その結果、あたかも麻酔下であるかのように注意力が低下し、かつ
・同時に、それらは5-HT2Cセロトニン受容体のセロトニンアンタゴニストである。それらは、6-メトキシハマラン、覚醒ホルモン(the waking hormone)、及びLSDのように受容体を遮断する。この作用の理由は簡単である:それらは化学構造において6-MHのファルマコフォア特徴を有する。
・GABAA作動性の刺激によって、良くない睡眠、即ち深い睡眠がほとんどなくなり、逆説的睡眠が崩壊する。そして、
・5-HT2Cセロトニン受容体を遮断することにより、それらは覚醒ホルモンである6-MHとして作用し、生理的睡眠に拮抗する。したがって、それらは、抑うつ作用及び不安惹起作用を有し、このようにして、それらはGABAA作動性作用の抗不安作用及び抗うつ薬の作用に拮抗する。
・睡眠ホルモン(VLT)及び覚醒ホルモン(6-MH)の化学構造は、休息期間及び活動期間中に異なって機能する器官及び生理学的プロセスの調節に関与する受容体を、夜間休息期間中に刺激(VLT)すること、または選択的に遮断する(6-MH)ことを可能にする;
・バレントニン及び6-メトキシハルマランの薬物動態学的特性は、午後10時から午前6時までの睡眠期間の8時間の間におけるVLTの普及、及び午前6時から午後10時までの覚醒または活動期間中における6-MHの普及を保証することを可能にし;
・松果腺による2つのホルモンの分泌の8時間の間に、血流への一定速度の注入に対応する、VLT及び6-MHの濃度の変化。
・不透過性の外側層、
・活性成分を含むコンパートメント、
・活性成分の放出を制御するための手段、
・皮膚の適用領域にパッチを維持するための接着剤成分、及び
・パッチを適用する直前に除去されるように設計された保護サポート。
・パッチの各コンパートメントの面積と体積の比;
・親水性添加剤の可能な添加;
・吸収促進剤の可能な添加;そして、
・より一般的には、バレントニン及び6-メトキシハマランのフラックスを制御するための当業者に周知の任意のタイプの添加剤。
A) [(VLT)-(6-MH)] システムの定量的不足に起因する状態:
-一次不眠症;
-睡眠障害;
-内因性及び反応性うつ病;及び、
-神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病など)。
1)静脈内経路(intravenous route)(あまりにも制限的であり、 その理由は、2つのホルモンの血漿レベルの変化の生理学的曲線を再現するには、午後10時から午前6時までの8時間の夜間休息の間、ホルモン混合物の静脈内灌流が必要である)と同様に、経皮経路により、単一の経皮パッチの形態で2つの天然ホルモン(バレントニン及び6-メトキシハルマラン)を同時に投与することが可能になる。 [(VLT)-(6-MH)] システムの定量的不足に起因する状態の治療のために、2つのホルモンの松果腺分泌期である午後10時から午前6時までの8時間の間にパッチを適当な割合で適用することが想定され得る。
2)さらに、2つの別個のリザーバ(各ホルモンに1つのリザーバが対応する)を有するパッチの使用は、それらの生物学的利用能において互いに干渉することなく、かつ接触した2つの製品の組み合わせの不安定性を有せずに、2つのホルモンの放出を別々に制御することを可能にすべきである。
・各被験者に対する、及び定量的観点から、前記被験体の [(VLT)-(6-MH)] システムのレベルを反映する分泌速度。このデータは各対象に固有である。この個々のデータの値は、各患者が苦しむ神経障害によって変化する;及び、
・2つのホルモンの薬物動態学的特徴。バレントニン及び6-メトキシハルマランがそれぞれ0.70時間及び2.27時間に等しい半減期(T1/2z)並びにそれぞれ5リットル/ kg及び15リットル/ kgに等しい分布のボリュームを有するヒト及びイヌなどの日周の全ての動物において、排泄及び分布の動力学は全く同じである可能性が高い。
[(VLT)-(6-MH)] システムの不足に起因する状態の治療のために、パッチの2つのリザーバ内に異なる用量のバレントニン及び6-メトキシハルマランを有することが予想され得る。
1.生理的ホルモン、バレントニン及び6-メトキシハルマルンの投与であり、それらの合成代用物(synthetic substitutes)の投与ではない。確かに、化学的に異なる合成代用物は、休み期間の終わり(午前6時または起きる時)の瞬間および活動期間(午後10時、または就寝時)の間に各ホルモンの普及期間を変動させることを不可能にする異なる薬物動態特性を有する。この要件は、2つの天然ホルモン(VLT及び6-MH)に対する非常に正確で一致する薬物動態プロフィールを必要とする。これらの濃度の普及は、血漿中だけでなく、2つのホルモン(5-HT2C, α2, D1及びD2受容体など)の作用部位においても、2つの期間中に存在しなければならないため、一番重要である。
2.投与モードは、8時間(就寝時の午後10時から起きる時の午前6時までの間に)持続する2つのホルモンの一定の速度の注入を再現しなければならない。 8時間の腹腔内灌流はあまりにも制限的であり、VLTは酸性の胃媒体で完全に分解されるので、本発明においてそのような注入を提供することができる血管外経路は、就寝時から8時間適用され、起きる時には除去される二重リザーバのパッチの形態の経皮経路である。
3. パッチから体内に放出されなければならないVLT及び6-Mの生物学的利用可能な用量は、治療される患者で午前1時から午前6時の間に測定された血漿メラトニンレベルの値に基づいて、処理された各条件について計算することができる。
夜間(午後10時〜午前6時の連続8時間)の松果腺による全メラトニン分泌は、5μgから100μgまで変化する。
・午前1時以降に観察される血漿中の最大メラトニン濃度は、この分泌を反映している。それらは、メラトニンの50pg / mlに近い平均値付近で、10〜125pgの間で変化する。
・患者の午前1時以降の血漿メラトニン濃度の測定は、松果腺のMLTの分泌の大きさ、及び、その結果として患者の[(VLT)-(6-MH)] システムの状態を知ることを可能とする。なぜならば、MLTは2つのホルモンであるバレントニンと6-メトキシハルマランの生体前駆体であるためである。
・一次不眠症及びパーキンソン病などの神経変性疾患において、5μg未満の松果腺MLT分泌に対応する、10 pg / ml未満の最大血漿MLT濃度が観察される。アルツハイマー病の特定の症例では、実施された非常に少数の研究は、MLTアッセイ技術の検出限界以下の生物学的液体中のMLT濃度を有するMLTの松果腺分泌の崩壊を示す;
・5μg〜25μgの松果腺MLT分泌に対応する、10 pg/ml〜50μg/ mlの間の最大血漿MLT濃度が、睡眠障害並びに内因性及び反応性うつ病において観察される。
メラトニンはCerillantによって合成され、Promochem(Molsheim,France)から購入され、内部標準D4-メラトニンはCDN同位体によって合成され、C.I.L. (Sainte-Foix-La-Grande, France)から購入された。Oasis(登録商標) HLB SPEカートリッジ(1 ml、30 mg)はWaters(Milford, MA, USA)から購入された。 HPLC分析したメタノール、HPLC分析した水、分析した98〜100%ギ酸、超勾配等級のHPLC分析したアセトニトリル、HPLC分析した塩化メチレン、2N水酸化ナトリウム溶液及び酢酸ナトリウムはMerck AG(Darmstadt,Germany) から得られた。すべての溶媒は高純度であり、さらに精製することなく使用した。その後の試料の汚染を避けるために、3.5ml及び10mlの使い捨てガラス試験管及びテフロンストッパーを備えた10ml使い捨てガラス試験管をこの分析に使用した。
一次濃度1000 ng/μlを得るために、各純粋な参照化合物をメタノールに溶解することにより、メラトニン及び内部標準のストック溶液を調製した。これらの溶液は、使用するまで-20℃で保存した。分析のために調製した作業標準溶液を、メタノール中のストック溶液の適切な希釈によって得、使用するまで20℃以下で保存した。
固相抽出
全てのSPE研究を、Waters Oasis(登録商標)HLBカラム(1ml、30mg)を用いて行った。カラムを1mlのメタノール、次いで2mlの水で調整した。D4-メラトニン溶液で上記のように強化された血漿(1ml)を3.5mlガラス試験管に入れ、1mlの水で希釈した。 ボルテックスミキサーを用いて短時間攪拌した後、希釈した試料をカラムに負荷した。 1mlの水でカラムを洗浄した後、成分を1mlのメタノールで溶離した。 試料を穏やかな窒素気流下で蒸発乾固させ、水中の0.002N水酸化ナトリウム1mlに溶解した。
ボルテックスミキサーを用いて短時間攪拌した後、塩化メチレン6mlを加えた。 抽出手順は、交互攪拌機を用いて10分間かけて行った。 次いで、試験管を4000rpmで10分間遠心分離した。 上部の水層を完全に除去し、残りの有機相を10mlのガラス試験管に移し、穏やかな窒素気流下で40℃で蒸発乾固させた。 乾燥残留物を200μlの水に再溶解し、注入前に+ 4℃で保存した。 75μlの一定量をLC-MS / MSシステムに注入した。
この検証手順では、3つの血漿検量線を作成し、同じアナリストによって同日に実施された。回帰パラメータを計算して、この技術の直線性および再現性を評価した。 さらに、そのプロセスの1日の間および1日から次の日の精度および正確さを評価するために、別の3日に渡って様々な濃度(1,2,25および200 pg/ml)で再現性試験を行った。 負荷された血漿試料を、2人の異なるオペレーターにより1週間にわたって分析し、各濃度について、相対標準偏差および平均パーセント誤差を計算した。
械器
HPLCシステムは、バイナリポンプ及びサーモスタット制御オートサンプラを備えたAgilent 1100シリーズシステムで構成されている。
クロマトグラフィーを、C18カラム(3.5μm, 50 × 2.1mm ID, XBridg(登録商標), Waters, Milford, MA, USA) で行った。移動相はアセトニトリル-5mM酢酸アンモニウム - ギ酸(25:75:0.01)であった。流速は0.2ml/分であった。
質量分析計は、500℃下でターボイオンスプレー陽イオン化モードにおいて操作された。分析物および内部標準について前駆体イオン[M+H]+の生成物イオンへの遷移を用いることにより、選択された反応モニタリング(SRM)によってサンプルを分析した。 反応モニタリングモード(RMM)においてモニタリングされたイオンは、メラトニンについてはm / z 233.18(前駆イオン:[M+H]+)〜174.10(プロダクトイオン)であり、D4-メラトニン(内部標準)については、m / z237.22(前駆イオン:[M+H]+)〜178.10(生成物イオン)であった。 形成された生成イオンはフラグメント[NH-CO-CH3]の損失によって得られる。
・イオン化電圧は+ 4.8kVに設定した。
・TISネブライザーガス(ガス1)を40に設定した。
・TISヒーターガス(ガス2)を50に設定した。
・ガスカーテンは12に設定された。
・衝突活性化解離(CAD)ガスは10に設定された。
・DP、EP、CEおよびCXP値は、それぞれ50,10,17および10に設定した。
・時間遅延は、各化合物について500msに設定した。
サンプルの前処理及び分析
複雑な生物学的液体中の非常に低い、フェムトグラムレベルの濃度で存在する化合物の定量分析は、毎日分析される大量の試料バッチを担当する分析者にとって莫大な課題である。 第1に、血漿試料は、メラトニンの分析を妨害する内因性物質の大部分が存在しない状態でなくてはならない。
抽出効率は約80%であり、これらの結果はその後、HPLC-MS / MS確認手順中に確認された。
メラトニン/ D4-メラトニンのピーク面積比を既知のメラトニン濃度の関数として追跡することにより同日に得られた3つの血漿検量線は、濃度範囲1〜200pg/mlにわたって直線(平均相関係数±SD = 0.9973±0.023)であった。回帰分析は、n = 3の測定について0.0035に等しい平均y切片値を起点近くで交差した(表1)。選択性および特異性試験における第3および第5セットの対照血漿サンプルにおいて、ブランク試料において観察された平均シグナルは、メラトニンの8.38および1.47pg/mlに相当した。この高レベルの内因性メラトニンのために、これらの対照血漿サンプルセットは、その後の確認手順においては使用されなかった。平均勾配および関連する標準偏差(0.0068±0.0001)に基づいて計算されたRSD値(1.96%)は、同じ日の間のこの技術の再現性を示す。 2人の異なる分析者によって1週間にわたり調製および実施された5つの検量線の回帰パラメータを使用することによって、日々の直線性および再現性を評価した。これらの検量線は、同じセットの対照血漿を用いて調製した。表2に示すように、勾配の平均値(0.0069±0.0001)は1日にわたる「直線性試験」に近く、回帰プロットに沿って5つの較正点の分散はほとんどなかった(表2)。
内部標準として純粋な安定同位体類似体を使用することにより、変動性のすべての原因が大幅に減少した。3つの別々の日にわたって計算された様々な血漿再現性試験の相対標準偏差は15.2%未満であり、平均エラー率は-9.71%〜+ 4.61%の範囲であった(表3)。
3を超える信号対雑音比は、有意な応答の基準として多くの著者によって依然として使用されている値である。 残念ながら、たとえ電子雑音が日々比較的一定であっても、化学的背景雑音については必ずしも真であるとは限らず、それはある測定から次の測定に至るまで激しく異なることがある。これは主に、試料自体、溶媒、抽出物質、およびクロマトグラフシステムによるものである。これらの変動要因をすべて考慮に入れるために、我々は定量限界を統計学的に決定した。 5つの異なる対照試料のHPLC-MS / MS分析後に得られた結果に基づく理論LOQは、Yth = 0.25pg / mlに等しいと計算された。
注射ステップの再現性も1つの濃度(200pg/ml)で試験し、この試験の結果を表6に要約する。同一の血漿抽出物を繰り返し注射した場合(n = 100)、RSD値は1.0 %未満であり、このプロセスがメラトニンの正確な分析に適していることが示された。 さらに、200pg / mlのメラトニンを含有する血漿抽出物の注射後に分析されたブランク試料において記憶効果は観察されなかった。
・凍結融解サイクル中の安定性
・この安定性試験の結果(表7及び8)は、凍結融解サイクルが約-20℃で保存されたヒト血漿試料中のメラトニンの安定性に影響を与えないことを明確に示した。
表9に示した結果は、メラトニンの最初の注射後に注射バイアルを約+ 4℃で少なくとも24時間保存した場合、注射液中で試料抽出物が安定であったことを示している。 シグナル強度の減少またはクロマトグラフィートレースの変更は観察されなかった。
VLTの注入速度=40μg/ 8時間= VLTの除去速度= CL × Css、
Vdssはプラトー状態に対応する定常状態(ss)での分布量であり、それを超える場合に血漿VLT濃度はそれ以上増加しない(午前1時以降)、かつそれらの最大Css値においてプラトー状態(定常状態)に留まるという関係。
VLT:
T1/2z = 0.70時間
Vdss = 5リットル/体重kg、すなわち体重64kgのヒトでは320リットル。
6-MH:
T1/2z = 2.27時間
Vdss = 15リットル/体重kg、すなわち体重が64kgのヒトでは960リットル。
Claims (8)
- 活性成分として、バレントニン(VLT)と6-メトキシハルマラン(6-MH)の組み合わせを含有し、パッチの適用期間が8〜10時間であることを特徴とする、接着性経皮治療システム。
- パッチの適用期間中、少なくとも4に等しい[VLT] / [6-MH] の質量比で、バレントニン及び6-メトキシハルマランを血流に送達することができる、バレントニン(VLT)と、6-メトキシハルマラン(6-MH)との負荷の組合せを含むことを特徴とする請求項1に記載の接着性経皮治療システム。
- 前記システムがバレントニン(VLT)及び6-メトキシハルマラン(6-MH)を8〜10時間の一定速度の注入速度で送達することを特徴とする請求項1または2に記載の接着性経皮治療システム。
- 前記活性成分がVLTおよび6-MHからなる、
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の接着性経皮治療システム。 - 薬物として使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の接着性経皮治療システム。
- VLT及び6-MHの負荷を含む、睡眠障害及びうつ病の治療に使用するための接着性経皮治療システムであって、パッチの適用期間中、好ましくは約8〜10時間において、前記負荷が少なくとも20μgのVLTの用量及び少なくとも5μgの6-MHの用量を血流中に送達する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の接着性経皮治療システム。
- VLT及び6-MHの負荷を含む、一次不眠症及び/またはパーキンソン病型の状態の治療のための接着性経皮治療システムであって、パッチの適用期間中、好ましくは約8〜10時間において、前記負荷が少なくとも40μgのVLTの用量及び少なくとも10μg の6-MHの用量を血流中に送達する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の接着性経皮治療システム。
- VLT及び6-MHの負荷を含む、アルツハイマー病の予防及び/または治療における使用のための接着性経皮治療システムであって、パッチの適用期間中、好ましくは約8〜10時間において、前記負荷が少なくとも60μgのVLTの用量及び少なくとも15μgの6-MHの用量で血流中に送達する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の接着性経皮治療システム。
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