KR960006065B1 - 테트라하이드로벤즈[c.d]인돌-6-카복스아미드를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 사람의 불안증 치료에 유용한 화합물을 제공하며, 그를 사용하여 불안증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 불안증에 민감하거나 불안증으로 고통을 겪고 있는 사람에게 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염의 불안증 치료량을 투여함을 특징으로 하여 사람의 불안증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 메틸, 에틸,
-프로필 또는 알릴이고 ; R2는 수소, 메틸, 에틸,
-프로필 또는 알릴이다.
사용자에게 더욱 안전하고 거의 부작용을 나타내지 않는, 사람의 불안증 치료제 화합물의 개발을 위한 철저한 연구가 수년동안 수행되어 왔다. 예를들어, 임상적으로 확립된 몇몇 불안증 치료제(예 : 바르비투에이트, 메프로바메이트 및 벤조디아제핀)는 에탄올 효과의 오용 및 탐닉 또는 남용의 우려와 같은 수많은 부작용을 지닌다. 이들 화합물들의 작용 메카니즘은 사람의 GABA/벤조디아제핀 수용체 컴플렉스와 관련이 있으리라 여겨진다.
미합중국 특허 제4,576,959호에서 플라우(Flaugh)는 중추 세로토닌 효능제로서 본 발명에서 사용된 화합물에 대해 기술하고 있다. 그 화합물들은 우울증, 비만증, 알코올 중독, 흡연성 또는 노년성 치매를 치료하는데 유용한 화합물로 교시되어 있다. 그러나, 그 특허에서 그 화합물들이 불안증을 치료하는데 사용된다고는 기술하지 않고 있다.
본 발명은 불안증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 특정 테트라하이드로벤즈인돌을 사용하여 사람의 불안증을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 화합물의 활성은 5HT-1A 수용체에서의 효능 활성에 기초한다고 간주된다. 테트라하이드로벤즈인돌은 현재 사용되고 있는 다른 화합물보다 부작용을 덜 유발시키는 것으로 믿어진다.
본 발명에서 사용된 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로는 비-독성 무기산(예 : 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산)으로부터 유도된 염 및 비-독성 유기산(예 : 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시알카노산 및 하이드록시알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산)으로부터 유도된 염을 들 수 있다. 그러므로 그러한 약제학적으로 허용되는 염으로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프린산염, 헵타노산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세박산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 부틴-1,4-디오산염, 헥신-1,6-디오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 클로로벤젠설폰산염, 크실렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, β-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 말산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염 및 메실산염을 들 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 테트라 하이드로벤즈-[c, d]인돌 환의 4-위치의 탄소원자에서 비대칭 중심을 갖는다. 화합물 그 자체는 라세믹 혼합물, 또는 개개의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 화합물의 양쪽 형태는 본 발명의 방법에서의 사용에서 고려된다.
하기 리스트는 본 발명의 사용에 적합한 대표적 화합물이다 :
(±)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 옥살레이트
(+)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드 말레이트
(-)-4-(메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌-6-카복스아미드 포르메이트
(-)-4-(디에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 옥살레이트
(+)-4-(에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌-6-카복스아미드 포스페이트
(±)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드 하이드로클로라이드
(±)-4-(
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 옥살레이트
(±)-4-(메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌-6-카복스아미드 톨루엔설포네이트
(-)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(메틸에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 설페이트
(-)-4-(디에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(-)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드 프로피오네이트
(+)-4-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(±)-4-(디에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 하이드로요오다이드
(±)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드
(±)-4-(에틸-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(±)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 석시네이트
(-)-4-(메틸-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 설페이트
(-)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드 말레이트
(+)-4-(디에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(-)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 아세테이트
(±)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 석시네이트
(±)-4-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 시트레이트
(±)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 하이드로브로마이드
(-)-4-(에틸-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 벤조네이트
(+)-4-(메틸-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 프탈레이트
(+)-4-(메틸에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(메틸알릴아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 메실레이트
(-)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 말레이트
(+)-4-(디알릴아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 석시네이트
(-)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드 푸마레이트
(+)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(디에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 아세테이트
(±)-4-(에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌-6-카복스아미드
(-)-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]-인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌-6-카복스아미드
(+)-4-(
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 하이드로브로마이드
(+)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
(±)-4-(메틸에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 하이드로요오다이드
(+)-4-(알릴아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 말로네이트
(±)-4-(디에틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드
상기에서 언급한 바와같이, 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 공지되어 있다. 화합물을 제조하는 방법, 및 그 화합물들을 함유하는 약제학적 제형이 본 명세서에 참고문헌으로 혼입되어 있는 미합중국 특허 제4,576,959호에서 플라우에 의해 교시되어 있다.
본 발명에서 사용된 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 4-치환된-6-시아노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌을 다가인산 반응시키는 것과 관련이 있다. 이 방법에 따라서, 통상적으로 과량의 다가인산을 4-치환된-6-시아노-1, 3, 4, 5-테트라하이드로벤즈[c, d]인들과 혼합하고, 생성된 혼합물을 약 50℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도로 가열한다. 통상적으로, 반응은 약 2 내지 8시간 후, 더욱 통상적으로 약 4 내지 6시간 후에는 거의 완결되며, 이 혼합물을 냉각 정치시킨다. 물 또는 얼음을 사용하여 잔여하는 다가인산을 조심스러이 용해시킴으로써 생성물을 분리하고, 반응 혼합물의 pH는 바람직하게는 수산화나트륨을 사용하여 염기성화시킨다. 생성물을 수 불혼화성 용매(예 : 메틸렌 클로라이드) 중에서 추출하고 통상적으로 진공하에 용매를 생성된 유기상으로부터 증발시킨다. 생성물을 경우에 따라 고체 지지체상에서의 정체(예 : 실리카겔 또는 알루미나) 또는 통상의 용매로부터의 재결정과 같은 표준 기술을 사용하여 본 발명의 용도에 적합한 화합물을 수득한다.
하기 실시예는 상기에서 언급한 바람직한 방법에 의해 본 발명에서 사용된 화합물의 제조를 예시하고 있다. 실시예는 어떤 관점에서도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
[실시예 1]
(±)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌-6-카복스아미드
약 85℃의 온도에서 다가인산 30.0g에 (±)-4-(디-
-프로필아미노)-6-시아노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈-[c,d]인돌 1.5g(5.34밀리몰)을 가한다. 혼합물을 5시간 동안 약 85℃에서 가열하고, 냉각하고, 얼음 칩을 반응 혼합물에 가하여 잔여하는 다가인산을 분해시킨다. 혼합물을 물로 희석하고 수산화나트륨을 사용하여 염기성화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 진공하에 건고 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(1 : 19 내지 1 : 9, V : V)를 사용하여 플로리실(Florisil) 상에서 크로마토그라피한다. 주요성분을 함유하는 분획을 합하고 이로부터 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드 : 메탄올(49 : 1, V : V)중에 용해시키고, 톨루엔을 용액에 가하고 결정을 시이드화 한 후 용매를 혼합물로부터 증발시킴으로써 결정을 결정화시킨다. 결정은 용매를 모두 증발시킨 후 생성된다. 이 결정들을 톨루엔중에서 가열하고 침전된 고체를 진공 여과로 수거하여 (±)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 0.99g을 수득한다.
융점=165° 내지 166℃
원소분석 : C18H25N3O
계산치(%) : C ; 72.21, H : 8.42, N ; 14.03.
실측치(%) : C ; 72.46, H ; 8.61, N ; 13.80.
본 발명은 불안증에 민감하거나 불안증으로 고통을 겪고 있는 사람에게 특정 테트라하이드로벤즈[c, d]인돌의 불안증 치료용량을 투여함을 특징으로 하는 불안증을 치료하는 방법을 제공한다.
"불안증 치료용량"이란 불안증에 민감하거나 불안증으로 고통을 겪고 있는 사람에게 그러한 화합물을 투여하여 불안증을 예방하거나 치료하기에 필요한 화합물의 양을 의미한다. 활성 화합물은 넓은 용량범위상에서 효율적이다. 예를들어, 1일 용량은 통상적으로 체중당 약 0.005 내지 약 500mg/kg의 범위에 있다. 성인을 치료함에 있어서, 1회 또는 분할용량으로 약 0.05 내지 약 100mg/kg의 범위가 바람직하다. 그런데, 실제 투여될 화합물의 양은, 치료조건, 투여 화합물의 선택, 나이, 체중, 개개 환자의 반응, 환자 증상의 중증도, 및 선택된 투여경로를 포함한 관련된 상황에 비추어 보아, 의사에 의해 결정될 것이므로, 상기 용량범위는 본 발명의 영역을 제한하지는 않는다. 본 발명의 화합물들이 바람직하게는 불안증에 민감하거나 불안증으로 고통을 겪고 있는 사람에게 경구적으로 투여된다. 하지만, 그 화합물들은 또한 다양한 여러 경로, 예를들면, 경피, 피하, 비내, 근육내 및 정맥내 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 화합물은 인간에 있어서 GABA 수용체 시스템에 관련되지 않는 것으로 간주된다. 오히려, 본 발명의 화합물의 활성은 불안증 치료제로서 5HT-1A 수용체에서 효능활성에 기초하는 것으로 간주된다. 그런데, 본 발명 화합물의 작용에 대한 엄밀한 메카니즘은 아직 공지되어 있지 않으며, 본 발명은 어떤 작용 방식에도 제한을 받지 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 불안증 치료활성은 그 화합물이 처벌된 반응을 증가시킨다는 것을 입증함으로써 평가한다. 이러한 방법은 임상적으로 확립된 화합물의 불안증 치료활성을 평가하는데 사용되어 왔다.
이러한 방법에 따라서, 롱-에반스 후디드 래트(Long-Evans hooded rat. 수컷 400 내지 500g)[구입처 : Charles River Laboratories, Portage, MI]를 실험에 사용한다. 본 실험 이전에 래트를 여러가지 약물시험에 사용한다. 래트는 매주 평일 1-시간 시험기에서 반응한다. 반응(레버를 내리누름)은 다중 가변적 간격 30-초, 사료 펠렛 공급의 가변적 간격 30-초 계획에 의해 유지된다 ; 즉, 평균 값이 30초인 여러 시간 간격후 사료 펠렛에 의해 반응이 유발된다. 하나의 가변적 간격 부류에서, 반응을 처벌하지 않으며, 개개의 동물 사이의 반응속도는 분당 3 내지 120회 반응에 이른다. 두번째 가변적 간격 부류에서, 매 10회째 반응을 그리드(grid) 주파수 변환기 및 시험 우리의 그리드 플루어를 통하여 전달되는 전기 쇽에 의해 처벌한다. 쇽 지속시간은 0.3초이며, 쇽 강도는 처벌된 반응이 다중 계획의 비처벌 부류 속도의 대략 15 내지 30%가 되도록 개개의 래트에 대하여 조절한다. 시험 우리에 빛을 조사하는 것을 신호로 하여 동물을 비처벌 부류에서 매일을 시작하도록 한다. 4분후, 우리가 완전히 어두워졌을 때 1-분 타임-아웃을 주며, 반응은 아무런 의미를 갖지 못한다. 타임-아웃에 이어 우리의 빛을 밝히는 것을 신호로 하여 처벌된 반응 부류의 4분 동안의 공급, 및 두번째의 1분 타임-아웃이 주어진다. 이러한 과정을 매 평일 시험기에 6회 되풀이한다. 화합물의 효과는 시험기가 시작되기 전에 각종 용량의 화합물을 30분동안 피하주사하여 목요일 및 금요일에 시험한다. 비히클 주사는 목요일에 수행하며 목요일 시험기에 얻어진 데이타를 화합물의 효과를 평가하는 대조 데이타로 사용한다. 각각의 래트에 대한, 각각의 용량에 대한 화합물 효과를, 각각의 용량의 투여전 및 후의 대조일의 평균치의 퍼센트로서 계산한다. 특정용량에 대한 효과를 동물들 사이에 평균화하고, 데이타는 평균치 ±대조 평균의 표준 오차로 표시한다. 이러한 데이타는 표 I 에 나타나 있다.
표에 명시된 데이타에서, 화합물(±)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드, 및 이성체(-)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드시트레이트 및 (+)-4-(디-
-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 시트레이트는 아무런 효과가 없거나 비처벌된 반응속도를 약간 감소시키는 용량에서 처벌된 반응속도를 현저히 증가시키는 것으로 나탄다.
특정 체형화 없이 본 발명의 화합물을 직접 투여할 수 있으나, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 본 발명의 화합물로 이루어진 약제학적 제형의 형태로 사용된다. 그러한 조성물은 본 발명의 화합물의 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 약 90.0중량%를 함유한다.
본 발명의 화합물의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성성분은 통상적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캡슐, 사세, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태중에서 존재할 수 있는 담체에 혼입된다. 담체를 희석제로서 사용할 경우 이는 고체, 반고체 또는 비이클로서 작용하는 액성물질, 부형제 또는 활성성분에 대한 매질일 수 있다. 그리하여, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로렌지, 사세, 카세(cachet), 엘릭시르, 유화제, 용제, 시럽, 현탁액, 에어로졸(고체로서 또는 액성 매질중에서), 및 연젤라틴 및 경젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
하기 제형 실시예는 또한 본 발명의 통상적인 제형을 예시한다. 실시예는 어떤 관점에서도 본 발명의 영역을 제한하지 않는다.
제형 1
경젤라틴 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다.
상기 성분을 혼합하고 460mg의 양으로 경젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
제형 2
활성성분 10mg을 함유하는 각각의 정제를 하기와 같이 제조한다 :
활성성분, 전분 및 셀룰로오즈를 제45메쉬 V.S.체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐 피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고 제14메쉬 V.S.체를 통과시킨다. 생성된 과립물을 50° 내지 60℃에서 건조시키고 제60메쉬 V.S.체를 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 제60메쉬 V.S체를 미리 통과시킨 다음 과립물에 가하고, 혼합한 후, 정제기 상에서 압출하여 100mg의 정제를 수득한다.
Claims (7)
- 활성성분으로서 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는, 불안증 치료용 약제학적 조성물.
상기식에서, R1은 수소, 메틸, 에틸,-프로필 또는 알릴이고; R2는 수소, 메틸, 에틸,
-프로필 또는 알릴이다.
- 제 1 항에 잇어서, R1및 R2가 모두-프로필인 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (+)-이성체인 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (-)-이성체인 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (±)-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 시트레이트인 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (+)-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 시트레이트인 약제학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (-)-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스아미드 시트레이트인 약제학적 조성물.
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