HU203664B - Process for producing pharmaceutical compositions against anxiety - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions against anxiety Download PDFInfo
- Publication number
- HU203664B HU203664B HU881179A HU117988A HU203664B HU 203664 B HU203664 B HU 203664B HU 881179 A HU881179 A HU 881179A HU 117988 A HU117988 A HU 117988A HU 203664 B HU203664 B HU 203664B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrahydrobenz
- indole
- carboxamide
- active ingredient
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az utóbbi években kiterjedt kutatások történtek olyan gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerhatóanyagok kifejlesztésére, amelyek alkalmasak a szorongásos betegségben szenvedők kezelésére, továbbá amelyek biztonságosabbak és kevesebb mellékhatást okoznak az eddigieknél. Számos klinikaiig vizsgált szorongásgátló gyógyszer, így a barbiturátok, a mepromát és a benzodiazepiek, számos mellékhatással rendelkezik, így károsító hatásúak és megszokást okoznak vagy felerősítik az etanol hatását. Nem vélték azonban úgy, hogy a a találmány szerinti vegyületeknek a hatásmechanizmusa a GABA/benzodiazepin receptor-komplex szerint működik embereknél.
A 4 576959. számú USA-beli szabadalmi leírásban Flaugh a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagát központi szerotonin-antagonistaként írja le. Mit ilyenek, ezek a vegyületek alkalmasak depressziós, elhízott, alkoholista, erős dohányos vagy aggkori elmebajban szenvedő emberek kezelésére. A szabadalmi leírásban azonban nem történik említés ezeknek a hatóanyagoknak szorongásos betegek kezelésére történő felhasználására.
A találmány tárgya eljárás szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány kiterjed ezenkívül szorongásos betegek kezelésére is olyan gyógyszerkészítményekkel, amelyek hatóanyagként tetrahidrobenzindol-származékokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeknek a hatása - nézetünk szerit - azon alapszik, hogy segítik az 5HT-1A receptor működését. A tetrahidrobenzindol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények kevesebb mellékhatást okoznak, mit az erre a célra jelenleg használatos gyógyszerek.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények, amelyek szorongásra hajlamos humánbetegek kezelésére alkalmasak, hatóanyagai az (I) általános képletnek megfelelő tetrahidrobenzidolszármazékok. Ebben a képletben
R1 és R2 metil-, etü-vagy prppilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként felhasználhatók az (I) általános képletű tetrahidrobenzindolok gyógyszerészetiig elfogadható savaddíciós sói is.
A találmány szeriti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagainak a gyógyszerészetiig elfogadható savaddíciós sói a nem-toxikus szervetlen savakból, így a hidrogénkloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogénbromidból, hidrogénjodidból, a foszforossavból és hasonlókból, valamit a nem-toxikus szerves savakból, így az alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-helyettesített alkánsavakból, a hidroxi-alkánsavakból, a hidroxi-alkándisavakból, az aromás savakból, az alifás és aromás szulfonsavakból leszármaztatott savaddíciós sók. Ilyen gyógyszerészetiig elfogadható sók a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitek, biszulfitek, nitrátok, foszfátok, mono-hidrogén-foszfátok, dihidrógén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maiatok, mandelátok, buti-l,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitrobenzoátok, hidroxí-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenihacetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, β-hidroxi-butirátok, glikolátok, maiatok, naftalin-l-szulfonátok, naftali-2szulfonátok és a mezilátok.
A találmány szeriti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagai aszimmetrikus centrummal rendelkeznek a tetrahidrobenz[c,dl-indol-gyűrű 4-es helyzetű szénatomján. így tehát ezek a vegyületek mid racémelegyként, mind egyes sztereoizomerekként létezhetnek Mindkét típusú vegyületek egyaránt alkalmazhatók a gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.
A következőkben bemutatjuk azokat az (I) általános képletnek megfelelő tetrahidrobenzindol-származékokat, amelyek különösen előnyös hatóanyagok a találmány szeriti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekben.
(± )-4-(di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-oxalát, (-)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,djind ol -6-karboxam id, (+)-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[a,d]indol-6-karboxamid-oxalát, (+)-4-(metil-etil-amio)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-idol-6-karboxamid-szulfát, (-)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahídrobenz[c,d]idol-6-karboxamid, (+)-4-(dimetil-amio)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]idol-6-karboxamid, (±)-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-hidroklorid, (± )-4-(etil-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-idol-6-karboxamid, (±)-4-(di-n-propil-amio)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-idol-6-karboxamid-szukciát, (-)-4-(metil-n-propil-amio)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-idol-6-karboxamid, (+)-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]mdol-6-karboxamid-szulfát, (+)-4-{dietil-amio)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]mdol-6-karboxamid, (-)-4-(di-n-propil-amio)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-acetát, (± )-4-(dimetil-amio)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-citrát, (± )-4-(di-n-propil-amio)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-idol-6-karboxamid-hidrobromid,
HU 203664 Β (-)-4-{etfl-n-propil-amino)-l,3,43-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-benzoát, (+)-4-(metfl-n-propü-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-ftalát, (+)-4-(metil-etil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid, (-)-4-(di-n-propU-ammo)-l,3,43-tetrahidrobenz[c,d]-indol-64carboxamid-maleát, (+)-4-(diallil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-szukcinát, (+)-4-(di-n-propU-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid, (+)-4-<dietil-amino)-l,3,4,5-tetrahÍdrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-acetát, (+)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-mdol-6-karboxamid, (± )-4-(metil-etil-amino)-1,3,43-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-hidrojodid, (±)-4-(dietil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid.
Ahogy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható szorongásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazott vegyületek ismertek. Ezeknek a vegyületeknek az előállítására alkalmas módszereket és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet Flaugh a 4576959. számú USÁ-beli szabadalmileírásban.
Egy előnyös módszer ezeknek a vegyületeknek a szintézisére abban áll, hogy valamely 4-szubsztituált6-ciano-l,3,43-tetrahidrobenz[c,d]indolt polifoszforsawal reagáltatunk. Az eljárás kivitelezésénél úgy járunk el, hogy felesleges mennyiségű polifoszforsavat kombinálunk valamely 4-szubsztituált-6-cianol,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indollal és a keletkező elegyet körülbelül 50 ’C és körülbelül 100 ’C közötti hőmérséklettartományban melegítjük. A reakció körülbelül 2-8 óra alatt teljesen végbemegy, előnyösen azonban 4-6 óra is elegendő a reakció teljes lejátszódásához. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk. A terméket úgy különítjük el, hogy a maradék polifoszforsavat vízzel vagy jéggel óvatosan kioldjuk és utána a reakcióelegy pH-ját bázikussá tesszük, előnyösen nátriumhidroxíddal. A terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, így metilén-kloriddal, extraháljuk és utána az oldószert lepárlással eltávolítjuk a keletkezett szerves fázisból vákuumban. A kapott terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szabványos tisztító módszerekkel, így szilárd hordozóanyagokon, például szilikagélen vagy alumínium-oxidon, de szokásos oldószerekből való átkristályosítást és alkalmazhatunk olyan vegyületek előállítására, amelyek felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban az előállítandó gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.
A következő példában a találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő vegyületek szintézisét mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott hatóanyagok azonban nem korlátozódnak csupán a példa szerint előállított vegyületekre.
Példa ( ± )-4-(di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid
30,0 g polifoszforsavhoz körülbelül 85 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g (5,34 mmól) (±)-4-(di-npropil-amino)-6-ciáno-l,3,43-tetrahidrobeiiz[c,d]indolt. Az elegyet körülbelül 85 ’C-on melegítjük öt óra hosszat, utána lehűtjük és jégdarabokat adunk a reakcióelegyhez annak érdekében, hogy elbontsuk a viszszamaradt polifoszforsavat. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és nátrium-hidroxíddal meglúgosítjuk. Az elegyet ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot Florisilen kromatografáljuk és az eluálást 1:19 - 1:9 tf/tf arányú metanol/metilén-klorid-elegygyel végezzük. A kívánt komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet toluollal triturálunk és így kristályos anyaghoz jutunk. A kristályos anyagot feloldjuk 49:1 tf/tf arányú metilén-klorid/metanolelegyben, az oldathoz toluolt adunk és az oldószert lepároljuk az elegyről miután oltókristállyal beoltottuk azt. Az oldószer lepárlása után kristályos anyagot kapunk. Ezeket a kristályokat toluolban melegítjük és a kicsapódott szilárd terméket vákuumszűréssel elkülönítjük. Hy módon 0,99 g (±)-4-(di-n-propil-amino)l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamidot kapunk.
Op. 165-166’C.
Analízis Cj8H25N3O képletre
Számított: C 72,21; H8.42; N 14,03%
Talált: C72.46; Η8.61; N 13,80%
Ahogy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények szorongásos humánbetegekre alkalmazhatók. A kezelés során a szorongásos betegeknek a tetrahidrobenz[c,d]indol hatásos mennyiségét adjuk be a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alakjában.
Az itt használt „hatásos mennyiség” megjelölés olyan hatóanyagmennyiséget jelöl, amely szükséges ahhoz, hogy megelőzzük valamely humánbetegben a szorongás vagy a félelem kialakulását vagy a szorongásos betegeket gyógykezeljük velük Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények széles dózistartományban hatásosak. így például a napi adag szokásos esetekben körülbelül 0,005500 mg/kg testtömeg tartományban van. Felnőtt betegek esetében az előnyösen alkalmazott hatóanyagmennyiség körülbelül 0,05 mg és körülbelül 100 mg között változik testtömeg-kilogrammonként naponta egyszeri vagy többszöri beadás esetén. Magától értetődik természetesen, hogy a mindenkori hatóanyagmennyiséget és a beadás gyakoriságát a kezelőorvos határozza meg a kezelendő beteg egészségi állapotától, a beadás módjától, a beteg korától és testtömegétől, valamint a gyógyszerre való reagálásától és a tünetek súlyosságától függően. Ennek megfelelően a fent említett dózistartományok a szükségnek megfelelően változtathatók. Jóllehet a találmány szerinti gyógyszer3
HU 203 664 Β készítményeket előnyösen orálisan adjuk be a szorongásos betegeknek, azonban más beadási módokat is alkalmazhatunk, így a gyógyszerkészítményeket beadhatjuk transzdermálisan, szubkután, intranazálísan, intramuszkulárisan és intravénásán.
Úgy véljük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazott vegyületek nem a GABA receptor-rendszert befolyásolják. A hatóanyagok szorongásellenes hatása - véleményünk szerint - azon alapszik, hogy ezek a vegyületek fokozzák az 5HT-1 Areceptor hatását. A hatóanyagok pontos mechanizmusa még nem ismert és csak feltevésen alapszik
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szorongásellenes hatását bizonyítja az, hogy a vegyületek fokozzák a büntetett reagálást. Ezt a hatást használtuk fel arra, hogy meghatározzuk a szorongásellenes hatást klinikaüag elfogadott vegyületeknél.
E módszer szerint Long-Evens-féle, 400-500 g tömegű, Charles River Laboratories, Portage, MI, hím patkányokat alkalmaztunk a vizsgálathoz. Ilyen patkányokat számos gyógyszer hatásvizsgálatánál alkalmaztunk e vizsgálatok előtt. A patkányok a hét mindegyik napján egyórás kísérleti időszakban reagáltak A reagálást (egy emelőkar lenyomását) egy többszörösen változtatható 30 másodperces időszakaszban tartottuk fenn oly módon, hogy 30 másodperces változtatható időközökben élelmiszer-pelleteket adtunk az állatoknak Az élelmiszer-pelletekkel előidézett reagálásnál alkalmazott 30 másodperces változtatható időszakaszokat átlagértéknek vettük Az első változtatható időszakaszban a reagálást nem büntettük és a reagálások aránya az egyes állatok között 30-120 volt percenként. A második változtatható időszakaszban minden tizedik reagálást büntettük oly módon, hogy elektrosokk hatásának tettük ki az állatokat a kísérleti ketrec mászórácsára és padlórácsára adott elektromos árammal. A sokk időtartama 0,3 másodperc volt, és a sokk erősségét az egyes patkányokhoz szabtuk úgy, hogy a büntetett reakció aránya megközelítően 1530%-át tette ki a nem-büntetett reakciók számának. Az állatkísérleteket mindennap a nem büntetett reagálással indítottuk, amelyet a ketrecben létesített fény jelzett, majd 4 perc elteltével ezt követte egy első 1 perces holtidő, amikor a ketrec teljesen sötét volt és a reagálásnak nem voltak következményei. A holtidőt olyan 4 perces időszakasz követte, amelynek során a reagálást büntettük, amelyet a ketrecben felvillanó fény jelzett, majd ezután következett egy másik 1 perces holtidő. Ezt a sorozatot hatszor ismételtük meg a hét minden napján. A vegyületek hatását minden keddi és pénteki napon tanulmányoztuk, amelynek során különböző dózisokat adtunk be az állatoknak szubkután 30 perccel a kísérleti időszakasz kezdete előtt. Vivőanyag-injekciót adtunk be keddi napokon és a keddi napok időszakaszától észlelt adatokat használtuk kontroli-adatokként a vegyületek hatásának a meghatározásához. A vegyületek hatását mindegyik adagra és minden egyes patkányra kiszámítottuk az egyes dózisok beadási napja előtti és beadás napja utáni középérték százalékaként. Az egyes dózisok hatásait azután átlagoltuk az állatokra nézve és az adatokat a kontroli-átlag szabványos ± eltérésének az átlagaként fejeztük ki. A kapott eredményeket azl. táblázatban adjuk meg.
I. táblázat
Büntetett és nem büntetett reagálások patkányoknál
| Vegyület | Kontrollszázalék | |||
| Adag (mg/kg) | Nem büntetett | Büntetett | Állatok száma | |
| (± )-4-(di-n-propilamino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol6-karboxamid | 0,005 | 95+4 | 73 + 18 | 5 |
| 0,01 | 85± 11 | 113±9 | 5 | |
| 0,02 | 103 + 4 | 113 + 13 | 5 | |
| 0,04 | . 107 ±4 | 141+38 | 5 | |
| 0,08 | 103 ±6 | 145 + 35 | 5 | |
| 0,16 | 86±7 | 230 + 53 | 5 | |
| 0,32 | 70 + 6 | 253 ±72 | 5 | |
| 0,64 | 52 + 11 | 162 ±53 | 5 | |
| 1,25 | 29 + 4 | 96±28 | 5 |
HU 203664 Β
| Vegyület | Kontrollszázalék | |||
| Adag (mg/kg) | Nem büntetett | Büntetett | Állatok száma | |
| (-)-4-(di-n-propü- amino)-l,3,4,5-tetra- hidrobenz[c,d]indol- 6-karboxamid-citrát | 0,04 | 104 ±2 | 112±11 | 9 |
| 0,08 | 111 ±6 | 128 ±13 | 11 | |
| 046 | 111 ±7 | 131 ±19 | 11 | |
| 0,32 | 84 ±10 | 148 ±23 | 11 | |
| 0,64 | 67 ±15 | 181 ±69 | 11 | |
| 1,25 | 21 ±5 | 63±15 | 10 | |
| (+)-4-(di-n-propü- amino)-l,3,4,5-tetra- hidrobenz[c,d]indol- 6-karboxamid-citrát | 0,04 | 107 ±4 | 125 ±16 | 10 |
| 0,08 | 104 ±4 | 131 ±20 | 11 | |
| 0,16 | 101 ±2 | 159 ±25 | 12 | |
| 0,32 | 76±3 | 165 ±44 | 11 | |
| 0,64 | 55 ±5 | 213 ±96 | 11 | |
| 1,25 | 44 ±7 | 145 ±42 | 10 |
A táblázatban összefoglalt adatok megerősítik azt, hogy a (± )-4-(di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, valamint mindkét izomer, így a(-)-4-(di-n-propil-ammo)-l,3,4,5-tetrahid- 25 robenz[c,d]indol-6-karboxamid-citrát és a (+)-4-(din-propü-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6karboxamid-citrát, jelentős mértékben növeli a büntetett raegálás arányát olyan adagok esetében, amelyek nem, vagy csak kis mértékben csökkentik a nem-bűn- 30 tetett reagálások arányát.
Jóllehet az (I) általános képletű hatóanyagok közvetlenül is beadhatók, előnyős azonban azoknak gyógyszerkészítmények formájában való beadása. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények a ha- 35 tóanyagot gyógyszerészetüeg elfogadható vivőanyagokkal, hígítószerekkel vagy töltőanyagokkal együtt tartalmazzák formált készítmények alakjában. Az ilyen gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1 tömegszázaléktól körülbelül 90,0 töme^zázalékig terjedő mennyiségben 40 tartalmazzák az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat vagy gyógyszerészetüeg elfogadható sóikat.
A gyógyszerkészítményeket úgy állít juk elő, hogy a hatóanyagokat összekeverjük valamely vivőanyaggal vagy hígítószerrel, hígítjuk valamely vivőanyaggal 45 vagy bezárjuk olyan vivőanyagba, amely kapszulákká, zacskókká, papír vagy más befogadó tartókká alakítható. Abban az esetben, ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor ez szüárd, félszüárd vagy folyékony anyag lehet, amely hordozóanyagként, töltőanyagként 50 vagy közegként szolgál a hatóanyag számára. A készítményeket előállíthatjuk tabletták, püulák, porok, cukorkák, zacskók, ostyák, elixír, emulziók, oldatok, szirupok, szuszpenziók, aeroszolok (szüárd anyagként vagy folyékony közegben), valamint lágy vagy ke- 55 ményzselatin kapszulák alakjában.
A következő formálási példákban gyógyszerkészítményformákat és ezek készítését mutatjuk be, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt formákra és készítésmódokra. 60
1. formálási példa
Keményzselatin kapszulák készítéséhez a következő alkotóanyagokat használjuk:
| Mennyiség kapszulánként | Koncentráció tömegX-ban | |
| (-)-4(di-n-propiI- amino)-l,3,4,5-tet- rahidrobenz[c,d]-in- dol-6-karboxamid | 250 mg | 55,0 |
| szárított keményítő | 200 mg | 43,0 |
| magnézium-sztearát | lOmg | 2,0 |
| összesen | 460 mg | 100,0 |
A fenti alkotóanyagokat összekeverjük és keményzselatin kapszulákba töltjük 460 mg mennyiségben.
2. formálási példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon készítünk:
| Mennyiség tablettánként | Koncentráció tömeg%-ban | |
| (-)-4(di-n-propil-amino)- 1,3,4,5-tetrahidrobenz(c,d}indol-6-karboxamid | 10,0 mg | 10,0 |
| keményítő | 45,0 mg | 45,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 35,0 mg | 35,0 |
| polivinil-parolidon (10%-os vizes oldat) | 4,0 mg | 4,0 |
| nátrium-karboxi-metil-keményítő | 4,5 mg | 4,5 |
| magnézium-sztearát | 0,5 mg | 0,5 |
| talkum | 1,0 mg | 1,0 |
| összesen | 100,0 mg | 100,0 |
HU 203 664 Β
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átengedjük egy 0,32 mm lyukméretű szitán és alaposan összekeverjük azokat. A polivinil-pirrolidon-oldatot összekeverjük a keletkező porral, amelyet azután átengedünk egy 1,19 mm lyukméretű szitán. Az így előállí- 5 tott granulátumot 50-60 ’C-on szárítjuk és átengedjük egy 0,9 mm lyukméretű szitán. A nátrium-karboxi-metü-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzőleg átengedjük egy 0,25 mm lyukméretű szitán és a granulátumhoz hozzáadjuk és tablettázó 10 gépen tablettákat sajtolunk a keverékből, amelyeknek a tömege 100 mg.
Claims (7)
1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű tetrahidrobenz(c,d)indol-6-karboxamÍd-származékot vagy ennek valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, a képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül metil-, etil- vagy pro- 20 pilcsoport, tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely ismert módon előállított hatóanyagot egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal vagy töltőanyaggal szorongásos humánbetegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé formáljuk
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk amelyben R1 és R2 jelentése egyaránt n-propil-csoport.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (+)-izomert alkalmazunk
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (-)-izomert alkalmazunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (+)-4-(di-n-propil-amino)l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-citrátot használunk. , f
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ! ve, hogy hatóanyagként (+)-4-(di-n-propil-amino)- | l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-citrátot használunk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (-)-4-(di-n-propil-amino)l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-citrátot használunk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/025,291 US4745126A (en) | 1987-03-12 | 1987-03-12 | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46536A HUT46536A (en) | 1988-11-28 |
| HU203664B true HU203664B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=21825165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881179A HU203664B (en) | 1987-03-12 | 1988-03-11 | Process for producing pharmaceutical compositions against anxiety |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745126A (hu) |
| EP (1) | EP0285278B1 (hu) |
| JP (1) | JP2513770B2 (hu) |
| KR (1) | KR960006065B1 (hu) |
| AT (1) | ATE79257T1 (hu) |
| AU (1) | AU609097B2 (hu) |
| CA (1) | CA1313823C (hu) |
| DE (1) | DE3873578T2 (hu) |
| DK (1) | DK175197B1 (hu) |
| ES (1) | ES2051834T3 (hu) |
| GR (1) | GR3005990T3 (hu) |
| HU (1) | HU203664B (hu) |
| PH (1) | PH24139A (hu) |
| ZA (1) | ZA881726B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5212319A (en) * | 1990-02-26 | 1993-05-18 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor |
| TW219933B (hu) * | 1990-02-26 | 1994-02-01 | Lilly Co Eli | |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
| US5229410A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5656653A (en) * | 1991-03-28 | 1997-08-12 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
| US5244911A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| CZ285762B6 (cs) * | 1993-06-10 | 1999-11-17 | Eli Lilly And Company | Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a jeho použití |
| US5385928A (en) * | 1994-05-18 | 1995-01-31 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz [CD] indazoles, compositions and use |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346573A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4576959A (en) * | 1984-02-06 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,291 patent/US4745126A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-09 PH PH36611A patent/PH24139A/en unknown
- 1988-03-10 DE DE8888302073T patent/DE3873578T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-10 EP EP88302073A patent/EP0285278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-10 CA CA000561048A patent/CA1313823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-10 ZA ZA881726A patent/ZA881726B/xx unknown
- 1988-03-10 AT AT88302073T patent/ATE79257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-10 ES ES88302073T patent/ES2051834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 KR KR1019880002504A patent/KR960006065B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 DK DK198801321A patent/DK175197B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 AU AU13023/88A patent/AU609097B2/en not_active Ceased
- 1988-03-11 JP JP63059191A patent/JP2513770B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 HU HU881179A patent/HU203664B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-15 GR GR920402309T patent/GR3005990T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH24139A (en) | 1990-03-22 |
| JP2513770B2 (ja) | 1996-07-03 |
| CA1313823C (en) | 1993-02-23 |
| KR960006065B1 (ko) | 1996-05-08 |
| AU1302388A (en) | 1988-09-15 |
| ES2051834T3 (es) | 1994-07-01 |
| DK132188A (da) | 1988-09-13 |
| EP0285278A2 (en) | 1988-10-05 |
| HUT46536A (en) | 1988-11-28 |
| KR880010770A (ko) | 1988-10-24 |
| EP0285278B1 (en) | 1992-08-12 |
| DE3873578D1 (de) | 1992-09-17 |
| US4745126A (en) | 1988-05-17 |
| JPS63243026A (ja) | 1988-10-07 |
| EP0285278A3 (en) | 1990-05-09 |
| DK132188D0 (da) | 1988-03-11 |
| GR3005990T3 (hu) | 1993-06-07 |
| DK175197B1 (da) | 2004-07-05 |
| DE3873578T2 (de) | 1993-03-04 |
| ZA881726B (en) | 1989-11-29 |
| ATE79257T1 (de) | 1992-08-15 |
| AU609097B2 (en) | 1991-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203664B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions against anxiety | |
| KR0183027B1 (ko) | 류코트리엔의 작용에 대한 길항작용이 요구되는 질환의 치료용 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| HU179917B (en) | Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives | |
| CN1505614A (zh) | 制备氨氯地平马来酸盐的工艺 | |
| RU2190612C2 (ru) | Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима | |
| ES2217580T3 (es) | Composiciones orales de levosimendan. | |
| HU217118B (hu) | Eljárás kristályos 4-(di-n-propil)-amino-6-(amino-karbonil)-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hippurát és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| MXPA03005888A (es) | Base libre de amlodipina. | |
| JPH0368574A (ja) | 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン | |
| JP2871811B2 (ja) | 縮合７員環系化合物 | |
| JPH09500395A (ja) | ３−アシルアミノベンゾジアゼピン類 | |
| WO2006090263A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| JPH04230685A (ja) | インドロナフチリジン類 | |
| US3691159A (en) | Tricyclic heterocyclic amides of diallylamino-alkanoic acids and salts thereof | |
| US3467755A (en) | Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles | |
| JP2002511466A (ja) | マレイン酸パロキセチン | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| EP0523013B1 (en) | Use of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives in the treatment of organic mental diseases | |
| JPH0764844B2 (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
| US20030022922A1 (en) | Amlodipine free base | |
| JPS5925395A (ja) | ９−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 | |
| JP2956788B2 (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| US3732236A (en) | 2-phenyl-indoline amidines | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |