KR20120120252A - 폴로-유사 키나제의 억제제로서의 프테리디논 - Google Patents

폴로-유사 키나제의 억제제로서의 프테리디논 Download PDF

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딘 리차드 아티스
지아오콩 마이클 예
대니얼 엘. 아우벨리
안 피. 트루옹
시메온 바우어스
로이 케이. 홈
용-리앙 주
알. 제프리 네이쯔
제니퍼 실리
마크 아들러
폴 베로자
존 피. 앤더슨
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 다른 구조를 지니는 화합물(식 중, 고리 A, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에 정의된 바와 같음) 또는 그의 염 혹은 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고, 예컨대, 각종 장애, 예컨대, 파킨슨병의 치료 및 예방에 있어서, 본 발명의 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법과 이들을 이용하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]

Description

폴로-유사 키나제의 억제제로서의 프테리디논{PTERIDINONES AS INHIBITORS OF POLO-LIKE KINASE}
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/289,980호(출원일: 2009년 12월 23일, 발명의 명칭: "Inhibitors of Polo-Like Kinase") 미국 특허 가출원 제 61/404,797호(출원일: 2010년 10월 8일, 발명의 명칭: "Inhibitors of Polo-Like Kinase")에 대한 우선권을 주장하며, 이들 기초 출원은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
루이소체 질환(Lewy body disease: LBD)은 도파민 체계의 변성, 운동 변화, 인지 손상, 및 레비소체(Lewy body: LB)의 형성을 특징으로 한다(예컨대, 문헌[McKeith et al, Neurology 1996, 47: 1113-1124] 참조). LBD는 다계통 위축증(multiple system atrophy: MSA)으로 확인된 증후군뿐만 아니라, 파킨슨병(PD), 광범위 루이소체 질환(diffuse Lewy body disease: DLBD), 알츠하이머병의 루이소체 변이(Lewy body variant: LBV), 파킨슨병(PD)과 알츠하이머병(AD)의 복합증을 포함한다. 루이소체 관련 치매(dementia with Lewy bodies: DLB)는 LBD의 기술 용어의 차이를 중재시키기 위하여 연관된 용어이다. LB에 의한 장애는 지속되어 노령화 모집단에서의 운동 장애 및 인지 감퇴의 공통적인 원인으로 되고 있다(예컨대, 문헌[Galasko et al, Arch . Neurol. 1994, 51 :888-895] 참조).
최근에, LBD의 발병기전의 이해를 위한 새로운 희망이 생겨났다. 수개의 연구는, 시냅스 단백질 알파-시뉴클레인(alpha-synuclein)이 PD 발병기전의 중추적인 역할을 하는 것을 시사한다. 예를 들어, 알파-시뉴클레인은 LB에 축적된다(예컨대, 문헌[Spillantini et al, Nature 1997, 388:839-840; Takeda et al., J. Pathol. 1998, 152:367-372; 및 Wakabayashi et al, Neurosci . Lett. 1997, 239:45-48] 참조). 또한, 알파-시뉴클레인 유전자에서의 변이는 파킨슨증의 드문 가족성 형태로 공동-분리(co-segregate)되고 있다(예컨대, 문헌[Kruger et al, Nature Gen. 1998, 18: 106-8; 및 Polymeropoulos, et al, Science 1997, 276:2045-2047] 참조). 또한, 형질전환 마우스(예컨대, 문헌[Masliah et al, Science 2000, 287: 1265-1269] 참조) 및 초파리(Drosophila)(예컨대, 문헌[Feany et al, Nature 2000, 404:394-398] 참조)에서의 알파-시뉴클레인의 과발현은 PD의 수개의 병리학적 측면을 모방한다.
많은 과학자는, PD가 전신 시뉴클레인병증(systemic synucleinopathy)에서 비교적 늦게 발병되고, "파킨슨증은 빙산의 일각에 불과한" 것으로 믿고 있다(Langston, Annals of Neurology (2006) 59:591-596). 예를 들어, 레비소체는 교감 신경절 및 창자의 근육층신경얼기에서 설명되어 있다(Herzog K, Dtch Z Nervenheilk (1928) 107:75-80; Kupsky et al, Neurology (1987) 37: 1253-1255). 각종 장애는 레비소체의 존재와 연관되어 왔다. 예를 들어, 레비소체는 급속 안구 운동(rapid eye movement, REM) 수면 행동 장애를 지닌 환자의 뇌간에서 발견되고 있다(Uchiyama et al, Neurology (1995) 45:709-712). 후각 기능장애는 파킨슨증의 발병 전에 장기간 많은 PD 환자에서 보고되어 있다. 관련 및 우발적인 루이소체 질환 및 전형적인 PD를 지니는 환자로부터의 심장 조직의 검사는 심근에서의 시뉴클레인-양성 신경염을 밝혀내었다(Iwanaga et al, Neurology (1999) 52: 1269-1271). 식도, 하부 창자 및 방광 기능장애가 말초 자율 신경계에서의 PD-관련 병리의 조기 증상이라고 하는 증거도 있다(Qualman et al, Gastroenterology (1984) 87:848-856; Castell et al, Neurogasdtroenterol Motil (2001) 13: 361-364; Hague et al, Acta Neuropathol (Berl) (1997) 94: 192-196). 이와 같이 해서, 뇌 및 기타 조직에서의 알파-시뉴클레인의 축적은 인간, 마우스, 파리 등과 같은 다양한 종에서 유사한 형태 및 신경 변화와 연관된다는 사실은, 이 분자가 PD의 발병에 기여하는 것을 시사한다.
LBD의 발병이 계속 증가하여 심각한 공중 보건 문제를 발생시키고 있지만, 이들 장애는 승인된 치료가 결여되어 있다.
따라서 본 발명의 목적은 폴로-유사 키나제(PLK), 특히 PLK1 혹은 PLK2의 억제제인 화합물, 바람직하게는, PLK1에 대해서 PLK2를 선택적으로 억제하는 화합물을 제공하는 것이다. PLK2는 레비소체의 형성과 연루된 단백질인 알파-시뉴클레인을 인산화하는 것으로 알려진 키나제이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 PLK2의 억제제가 신경변성질환, 특히 레비소체의 형성과 관련된 것(예컨대, 파킨슨병)의 치료에 유용하고, PLK2의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 폴로-유사 키나제의 활성과 연관된 각종 신경변성 장애의 치료 및 예방에 있어서 이들 조성물을 이용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 구조를 지니는 화합물, 또는 그의 염 혹은 용매화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
X는 C 또는 N이고, 대쉬선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
A는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 트라이아졸, 티아다이아졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 피롤로[2,3-b]피리딘, 퀴놀린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 다이하이드로-이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
R1은 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3, 더 바람직하게는 -CH3)이며;
R2는 수소, 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3), 에틸(예컨대, -CD2CD3 또는 -CH2CH3), -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3이며;
R3는 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3), 에틸(예컨대, -CD2CD3 또는 -CH2CH3), -CH2-사이클로프로필, 또는 -CH2CF3이거나; 또는
R2와 R3는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 임의선택적으로 연결되어 사이클로뷰틸을 형성하고;
R4는 -NH2, -NHCH3, -NH사이클로프로필, 피롤리딘, -CH2-사이클로프로필, -CH(CH3)-사이클로프로필, 사이클로프로필, 1개 혹은 2개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 사이클로뷰틸, 1개 혹은 2개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 아이소프로필(예컨대, -CH(CH3)2 또는 -CD(CD3)2), -CH2CH2CF3, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 옥세탄, 1개 혹은 2개의 치환기 R7로 임의선택적으로 치환된 페닐, 1개 혹은 2개의 치환기 R8으로 임의선택적으로 치환된 피라졸, 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4와 R3는, 이들에 부착된 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
Figure pct00002
(상기 구조들 중,
Figure pct00003
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R4, R2 및 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어 이하의 구조들:
Figure pct00004
(상기 구조들 중,
Figure pct00005
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3/R2에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R5는 수소, -Br, -CN, -CH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -OH, -O-, =0, -OCH3, -O벤질, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00006
, -NH2, =NH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, 페닐, 티아졸, 피리딘 또는 피라진이며;
R6는 수소, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CH2NH2, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)페닐, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2NHS(O)2페닐, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)페닐, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2페닐, -CH≡CH페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 벤질, 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R9으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 1개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 1개의 클로로로 임의선택적으로 치환된 티오펜, 피롤리딘, 옥사졸리디논, 피롤리디논, 다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 몰폴린, 4-메틸-피페라진, 피롤리딘-다이온, 피리디논, 아이소퀴놀린 또는 퀴놀린이고;
각각 나타나는 R7은 독립적으로 -C(O)NH2, 플루오로, 클로로, 사이아노, 피라졸, 트라이아졸, 피리딘 또는 피리미딘이며;
R8은 메틸 또는 2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸, 사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로프로필이고;
각각 나타나는 R9은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -S(O)2CH3, -OCF3, -CF3, -CN, 피리딘, 트라이아졸 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고, 예컨대, 각종 장애, 예컨대, 파킨슨병의 치료 및 예방에 있어서, 본 발명의 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법과 이들을 이용하는 방법을 제공한다.
폴로-유사 키나제(PLK), 특히 PLK1 혹은 PLK2의 억제제인 화합물, 바람직하게는, PLK1에 대해서 PLK2를 선택적으로 억제하는 화합물이 제공된다. PLK2는 레비소체의 형성과 연루된 단백질인 알파-시뉴클레인을 인산화하는 것으로 알려진 키나제이다. 이와 같이 해서, PLK2의 억제제는, 신경변성질환, 특히 레비소체의 형성과 관련된 것(예컨대, 파킨슨병)의 치료에 유용하다. 또한, PLK2의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 폴로-유사 키나제의 활성과 연관된 각종 신경변성 장애의 치료 및 예방에 있어서 이들 조성물을 이용하는 방법이 제공된다.
소정의 PLK 억제제가 공지되어 있다(예컨대, WO 2003/020722 및 미국 특허 제6,806,272호 공보). 전형적으로, 이들 억제제는 세포 증식과 연루된 키나제인 PLK1을 억제하도록 설계되어 있다. 따라서, 이들 억제제는 각종 암의 치료에 유용하다. 이와 같이 해서, PLK1의 억제제인 본 명세서에 기재된 화합물은 각종 암의 치료에 유용하다. PLK1 등과 같은, 기타 폴로-유사 키나제에 비해서 PLK2에 대한 선택성을 특징으로 하는 PLK 억제제는 아직 설명되어 있지 않다. 본 명세서에는 PLK2의 억제제, 바람직하게는 PLK1에 대해서 선택적인 것인 화합물들이 기재되어 있으며, 이들은 파킨슨병 및 기타 루이소체 질환 등과 같은 신경변성 장애의 치료에 유용하다.
각종 양상에 있어서, 하기 화학식 I에 따른 구조를 지니는 화합물, 그의 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00007
식 중,
X는 C 또는 N이고, X가 C일 때 대쉬선은 이중결합선이고, X가 N일 때 대쉬선은 단일결합선을 나타내며;
A는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 트라이아졸, 티아다이아졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 피롤로[2,3-b]피리딘, 퀴놀린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 다이하이드로-이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
R1은 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3, 더 바람직하게는 -CH3)이며;
R2는 수소, 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3), 에틸(예컨대, -CD2CD3 또는 -CH2CH3), -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3이며;
R3는 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3), 에틸(예컨대, -CD2CD3 또는 -CH2CH3), -CH2-사이클로프로필, 또는 -CH2CF3이거나; 또는
R2와 R3는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 임의선택적으로 연결되어 사이클로뷰틸을 형성하고;
R4는 -NH2, -NHCH3, -NH사이클로프로필, 피롤리딘, -CH2-사이클로프로필, -CH(CH3)-사이클로프로필, 사이클로프로필, 1개 혹은 2개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 사이클로뷰틸, 1개 혹은 2개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 아이소프로필(예컨대, -CH(CH3)2 또는 -CD(CD3)2), -CH2CH2CF3, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 옥세탄, 1개 혹은 2개의 치환기 R7로 임의선택적으로 치환된 페닐, 1개의 치환기 R8으로 임의선택적으로 치환된 피라졸, 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4와 R3는, 이들에 부착된 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
Figure pct00008
(상기 구조들 중,
Figure pct00009
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R4, R2 및 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어 이하의 구조들:
Figure pct00010
(상기 구조들 중,
Figure pct00011
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3/R2에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R5는 수소, -Br, -CN, -CH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -OH, -O-, =0, -OCH3, -O벤질, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00012
, -NH2, =NH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, 페닐, 티아졸, 피리딘 또는 피라진이며;
R6는 수소, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CH2NH2, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)페닐, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2NHS(O)2페닐, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)페닐, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2페닐, -CH≡CH페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 벤질, 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R9으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 1개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 1개의 클로로로 임의선택적으로 치환된 티오펜, 피롤리딘, 옥사졸리디논, 피롤리디논, 다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 몰폴린, 4-메틸-피페라진, 피롤리딘-다이온, 피리디논, 아이소퀴놀린 또는 퀴놀린이고;
각각 나타나는 R7은 독립적으로 -C(O)NH2, 플루오로, 클로로, 사이아노, 피라졸, 트라이아졸, 피리딘 또는 피리미딘이며;
R8은 메틸 또는 2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸, 사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로프로필이고;
각각 나타나는 R9은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -S(O)2CH3, -OCF3, -CF3, -CN, 피리딘, 트라이아졸 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I에 따른 구조를 지니는 화합물, 그의 염 또는 용매화물이 제공되되, 식 중,
A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-4-일, 피리딘-2-온-4-일, 피리딘-4-이민, 피롤-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 아이소티아졸-4-일, 아이소옥사졸-4-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,3-티아다이아졸-5-일, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-7-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴놀린-8-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고(A 배향(orientation)은 바람직하게는 구조적으로 다음과 같다:
Figure pct00013
Figure pct00014
식 중,
Figure pct00015
는 7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온 코어의 2-위치에 대한 X의 부착을 나타냄);
R1은 -CD3 또는 -CH3이며;
R2는 수소, -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3이고;
R3는 -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3이거나; 또는
R2와 R3는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 임의선택적으로 연결되어 사이클로뷰틸을 형성하고;
R4는 -NH2, -NHCH3, -NH사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, -CH2-사이클로프로필, -CH(CH3)-사이클로프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3-플루오로사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 3,3-다이플루오로사이클로펜틸, -CH(CH3)2, -CD(CD3)2, -CH2CH2CF3, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 옥세탄-3-일, 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-사이아노-페닐, 4-사이아노-페닐, 3-피리미딘-5-일-페닐, 3-피라졸-1-일-페닐, 3-피리딘-3-일-페닐, 3-1,2,4-트라이아졸-1-일-페닐, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 1-사이클로프로필-피라졸-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피라졸-4-일, 1-(2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-피라졸-4-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4와 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
Figure pct00016
(상기 구조들 중,
Figure pct00017
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R4, R2 및 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어 이하의 구조들:
Figure pct00018
(상기 구조들 중,
Figure pct00019
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3/R2에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R5는 수소, -Br, -CN, -CH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -OH, =0, -O-, -OCH3, -O벤질, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00020
, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, 페닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 피리딘-3-일 및 피라진-2-일이며;
R6는 수소, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CH2NH2, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)페닐, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2NHS(O)2페닐, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)페닐, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2페닐, -CH≡CH페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜트-1-에닐, 벤질, 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R9으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 5-C1-티오펜-2-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피롤리딘-2,5-다이온-1-일, 피리딘-2-온-1-일, 아이소퀴놀린-1-일, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-3-일이고;
R9은 4-S(O)2CH3, 3-OCF3, 4-OCF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-플루오로, 3-플루오로, 3-클로로, 3-브로모, 4-플루오로, 2,3-디플루오로, 2,4-디플루오로, 2-클로로-4-플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디클로로, 3,5-디플루오로, 3-F-5-CF3, 3-클로로-4-플루오로, 3-CN, 4-CN, 3,4,5-트리플루오로, 3-피리딘-3-일, 3-1,2,4-트라이아졸-1-일 및 3-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐 고리의 치환을 부여한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I에 따른 구조를 지니는 화합물, 그의 염 또는 용매화물이 제공되되, 식 중,
A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-온, 피리딘-4-이민, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,3-티아다이아졸-5-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-7-일, 피페라진-1-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
R1은 -CD3 또는 -CH3이며;
R2는 수소, -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이고;
R3는 -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이거나; 또는
R2와 R3는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 임의선택적으로 연결되어 사이클로뷰틸을 형성하며;
R4는 -NH2, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, -CH(CH3)2, -CD(CD3)2, -CH2CH2CF3, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 옥세탄-3-일, 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-사이아노-페닐, 4-사이아노-페닐, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4와 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
Figure pct00021
(상기 구조들 중,
Figure pct00022
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R5는 수소, -CN, -Br, -CH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -OH, =0, -O-, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00023
, -NH2, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, 페닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 피리딘-3-일이며;
R6는 수소, -Cl, -CH3, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHS(O)2CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHS(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로펜트-1-에닐, 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R9으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-3-일이고;
R9는 4-S(O)2CH3, 4-CF3, 3-플루오로, 3-클로로, 3-브로모, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 3-클로로-4-플루오로, 4-CN, 3-1,2,4-트리아졸-1-일 및 3-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐 고리의 치환을 부여한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I에 따른 구조를 지니는 화합물, 그의 염 또는 용매화물이 제공되되, 식 중,
A는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-온, 피리딘-4-이민, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일 및 1,2,3-티아다이아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
R1은 -CD3 또는 -CH3이며;
R2는 수소, -CD3, -CH3, -CD2CD3 또는 -CH2CH3이고;
R3는 -CD3, -CH3, -CD2CD3 또는 -CH2CH3이며;
R4는 -NH2, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, -CH(CH3)2, -CD(CD3)2, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 옥세탄-3-일, 4-클로로-페닐, 4-사이아노-페닐, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4와 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
Figure pct00024
(상기 구조들 중,
Figure pct00025
는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;;
R5는 수소, -CH3, -CH2CH2NH2, -OH, -O-, -C(O)OH, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
Figure pct00026
, -NHCH3 또는 피리딘 3-일이며;
R6는 수소, 페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 또는 옥사졸리딘-2-온-3-일이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 임의의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 염 혹은 용매화물이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 이하의 군으로부터 선택된, 임의의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 염 혹은 용매화물이다:
(S)-6a-에틸-5-메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-6a,7, 9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 314),
(S)-6a-에틸-5-메틸-2-(5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 344),
(7R)-7-에틸-5-메틸-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 365),
(S)-6a-에틸-5,8-다이메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피라지노[2,1-h]프테리딘-6(6aH)-온(실시예 374),
(S)-2-(2-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-6a-에틸-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 376),
(S)-6a-에틸-2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 380),
(S)-6a-에틸-5-메틸-2-(2-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 387),
(R)-7-에틸-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 389),
(S)-6a-에틸-5-메틸-2-(3-페닐피리딘-4-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 394),
(S)-6a-에틸-5-메틸-2-(2-페닐피리딘-3-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 403),
(R)-7-에틸-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 407),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 409),
(S)-2-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-6a-에틸-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 411),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 417),
(R)-2-(3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 419),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 421),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 422),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(3-페닐피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 424),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-페닐피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 425),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-페닐피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 426),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-페닐피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 427),
(R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 428),
(S)-2-(2-(2,3-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-6a-에틸-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 431),
(7R)-7-에틸-5-메틸-2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 434), 및
(7R)-7-에틸-5-메틸-2-(1-메틸-5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 435).
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물에 대해서, R2, R3 및 R4는 다음과 같이 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id 및 화학식 Ie로 이루어진 군으로부터 선택된 구조, 그의 염 또는 용매화물을 부여하도록 선택된다:
Figure pct00027
식 중,
C는 피라졸이되, R8은 피라졸 고리의 질소들 중 어느 하나에 결합되며;
Y는 O 또는 N-CH3이고;
X, A, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8 은 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, R2 및 R3에 결합된 탄소에서 바람직한 입체이성질체는 다음과 같다:
R2가 H이고, R3가 -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3, 바람직하게는, -CD2CD3, -CH2CH3, 또는 -CH2CF3인 경우, 바람직한 이성질체는 하기 화학식 If의 구조로 표시되며:
[화학식 If]
Figure pct00028
R2가 -CD2CD3, -CH2CH3 혹은 -CH2CF3이고, R3와 R4가, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 결합되어 치환 혹은 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 경우, 바람직한 이성질체는 이하의 화학식 Ig의 구조로 표시되며, 식 중, R3와 R4를 연결하는 점선은 상기 화학식 I에서 제공된 바와 같은 고리들 중 하나를 나타낸다:
[화학식 Ig]
Figure pct00029
.
일 실시형태에 있어서, 다음과 같이 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Im으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 지니는 화합물, 그의 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00030
식 중,
X는 C 또는 N이고, 대쉬선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
Y는 O 또는 N-CH3이고;
A'는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-온, 피리딘-4-이민, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 아이소티아졸-4-일, 아이소옥사졸-4-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,3-티아다이아졸-5-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-7-일, 피페라진-1-일 및 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
B는 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R16으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C'는 피라졸이되, R15은 피라졸 고리의 질소들 중 어느 하나에 결합되며;
R10은 -CD3 또는 -CH3이고;
R11은 -CD2CD3 또는 -CH2CH3이며;
R12는 수소, -CH3, -Br, -CN 또는 -NH2이고;
R13은 수소, -F, -Cl, -C(O)NH2 또는 -CN이며;
R14은 수소, -F, -Cl, -C(O)NH2 또는 -CN이고;
R15은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로프로필이며;
각각 나타나는 R16은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -S(O)2CH3, -OCF3, -CF3, -CN, 피리딘, 트라이아졸 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Im으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 지니는 화합물 또는 그의 염 혹은 용매화물이 제공되되, 식 중,
X는 C 또는 N이고, 대쉬선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
Y는 O 또는 N-CH3이고;
A'는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-온, 피리딘-4-이민, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일 및 1,2,3-티아다이아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
B는 페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 또는 옥사졸리딘-2-온-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 -CD3 또는 -CH3이며;
R11은 -CD2CD3 또는 -CH2CH3이고;
R12는 수소, -CH3, -Br, -CN 또는 -NH2이고;
R13은 수소, -F, -Cl, -C(O)NH2 또는 -CN이며;
R14은 수소, -F, -Cl, -C(O)NH2 또는 -CN이고;
R15은 -CH3, 사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로프로필이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Im으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 지니는 화합물, 그의 염 또는 용매화물이 제공되되, 식 중,
X는 C 또는 N이고, 대쉬선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
Y는 O 또는 N-CH3이고;
A'는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 및 이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
B는 페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 5-플루오로-피리딘-2-일 및 티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 -CD3 또는 -CH3이며;
R11은 -CD2CD3 또는 -CH2CH3이고;
R12는 수소 또는 -CH3이고;
R15은 -CH3이다.
정의
이하의 정의 및 설명은 명세서와 특허청구범위의 양쪽 모두를 포함하는 본 문서 전체를 통해서 이용되는 바와 같은 용어에 대한 것이다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통해서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 입체이성질체(예컨대, 부분입체이성질체, 거울상이성질체), 기하 이성질체, 호변이성질체, 및 이러한 이성질체가 존재하는 이들의 혼합물 등과 같은 그의 모든 이성질체뿐만 아니라, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(예컨대, 수화물)을 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화합물 혹은 명칭은 그의 모든 입체이성질체와, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 입체이성질체와 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 입체이성질체와, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 이성질체를 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 입체이성질체를 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 거울상이성질체를 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 부분입체이성질체를 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 약제학적으로 허용가능한 염를 망라한다. 일례에 있어서, 주어진 화학식 혹은 명칭은 그의 모든 용매화물을 망라한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)에 대한 언급, 또는 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 그의 임의의 하위의 특유의 실시형태, 예컨대, 화학식 Ia, lb, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im(그의 모든 하위의 특유의 실시형태를 포함함)를 포함하는 화학식 I에 대한 인용을 포함한다.
단, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용되는 바와 같이, 단수 형태는 그 내용이 명백히 달리 기술하고 있는 경우를 제외하고 복수의 형태도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 포함하는 조성물에 관한 언급은 2종 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또, 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 명백히 달리 기술하고 있는 경우를 제외하고 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것에 유의하여야 한다.
다수의 치환기들이 어떤 구조에 부착되는 것으로 표시된 경우, 이들 치환기는 독립적으로 선택되며, 이러한 임의의 치환은 안정한 분자로 된다.
화합물은 콜로라도주의 이글우스시에 소재한 베일스테인 인포메이션 시스템즈 인코포레이션(Beilstein Information Systems, Inc.)으로부터 입수가능한 오토넘(Autonom) 2000 4.01.305; 캠드로(ChemDraw) v.10.0 혹은 캠드로 울트라(ChemDraw Ultra) v. 10.0.4(매사추세츠주 02140 캠브리지시 캠브리지 파크 드라이브 100에 소재한 캠브리지소프트사(Cambridgesoft)로부터 입수가능) 또는 ACD 네임 프로(Name pro)(캐나다 M5c 1T4 온타리오주 토론토시 영 스트리지 110 14층에 소재한 어드밴스트 케미스트리 디벨로프먼트 인코퍼레이션(Advanced Chemistry Development, Inc.)으로부터 입수가능)를 이용해서 명명되었다. 대안적으로, 명칭은 IUPAC 규칙에 근거하여 생성되거나 또는 전술한 명명 프로그램을 이용하여 처음에 생성된 명칭으로부터 유래되었다. 화합물 구조에 부여된 명칭 간에 어떠한 애매모호함이 있는 모든 경우, 또는 주어진 구조에 대해서 명칭이 없을 결우, 제공된 구조는 해당 화합물을 명백하게 정의하도록 의도되며, 주어진 구조에 의해 단지 기술되는 이들 화합물에 대해서는 상기 방법 혹은 당업자에게 공지된 기타 방법의 어느 것이라도 이용해서 용이하게 명명될 수 있다.
화학식 I 내의 치환기를 기술하는데 이용되는 용어는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 예를 들어, "메틸"은 일반적으로 -CH3기, 또는 임의의 원자가 그의 임의의 동위원소를 포함할 수 있는 유사구조를 의미하며, 예를 들어, 메틸은 -CD3, -14CH3, 등을 포함한다.
사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 페닐, 피라졸, 피리딘 및 티오펜과 관련하여 "치환된"이란 용어는 화학식 I의 정의 내에 표시된 바와 같은 하나 이상의 치환을 의미한다.
"옥소"란 =O를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료상 유효량"이란 어구는 본 발명의 화합물, 재료 혹은 조성물의 양이 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해비에서 목적으로 하는 치료효과를 발생하는데 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어 "치료상 유효량"이란 치료될 질환 혹은 병태의 적어도 하나의 증상을 저감 혹은 완화시키거나, 또는 질환 혹은 병태와 연관된 하나 이상의 임상적 마커 혹은 증상의 발병을 저감 혹은 지연시키거나, 또는 질환 진행을 변경 혹은 역전시키는데 효과적인 양이다.
질환 혹은 병태를 언급할 때 "치료" 혹은 "치료하는"이란 용어는 목적으로 하는 치료 효과를 발생하는 것을 의미한다. 예시적인 치료 효과로는 질환과 연관된 적어도 하나의 증상의 발병을 지연시키거나 해당 증상을 저감시키는 것, 질환과 연관된 임상 마커에 긍정적으로 영향을 미치는 것(예컨대, 발병을 저감시키거나 지연시키는 것), 그리고 질환 진행을 지연시키거나 역전시키는 것을 들 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한"이란 용어는 독성 및/또는 안정성의 면에서 환자에게 허용가능한 특성 및/또는 물질을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란, 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라서, 비교적 무독성 산 혹은 염기를 이용해서 제조되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기(예컨대, -COOH기)를 포함하고 있을 경우, 염기 부가염은 해당 화합물(예컨대, 이러한 화합물의 중성 형태)을 충분한 양의 목적으로 하는 염기와 그대로 혹은 적절한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 마그네슘 및 알루미늄염 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기(예컨대, 아민)를 포함할 경우, 산 부가염은, 예컨대, 해당 화합물(예컨대, 이러한 화합물의 중성 형태)을 충분한 양의 목적으로 하는 산과 그대로 혹은 적절한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산, 이인산, 모노수소인산, 다이수소인산, 황산, 모노수소황산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 아이소뷰티르산, 말산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 부베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루일설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, 살리실산, 스테아르산 등과 같은 비교적 비독성 유기산으로부터 유래된 염을 들 수 있다. 또, 아르긴산염 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산 혹은 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 들 수 있다(예컨대, 문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19] 참조). 본 발명의 소정의 구체적인 화합물은 해당 화합물을 산 혹은 염기 부가염으로 전환시킬 수 있는 산성 작용기와 염기성 작용기의 양쪽 모두를 포함한다.
상기 화합물의 중성 형태는, 예를 들어, 해당 염을 산 혹은 염기와 접촉시키고 모 화합물(parent compound)을 종래의 방법으로 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는, 극성 용매 중에서의 용해도 등과 같이, 소정의 물성에서 각종 염 형태와는 다를 수 있지만, 다르게는 해당 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태와 등가이다.
치환기가 예컨대 "-COO-" 중에 음하전된 산소 원자"O-"를 포함한다면, 그 화학식은 양자 혹은 유기 혹은 무기 양이온성 상대이온을 임의선택적으로 포함하는 것을 의미한다. 일례에 있어서, 해당 화합물의 얻어지는 염 형태는 약제학적으로 허용가능하다. 화학식 I의 화합물이 예컨대, 치환기 "-COOH", "-CO2H" 혹은 "-C(O)2H"로서 기록되는 카복실산기 등과 같은 산성기를 포함한다면, 해당 화학식은 그 산성기의 대응하는 "탈프로톤화된" 형태, 예컨대, 각각 "-COO-", "-CO2 -" 혹은 "-C(O)2 -"를 임의선택적으로 포함하는 것을 의미한다.
염 형태에 부가해서, 본 발명은 전구체(prodrug) 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구체는 본 발명의 화합물을 제공하도록 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 받는 화합물이다. "약제학적으로 허용가능한 유도체" 혹은 "전구체"의 비제한적인 예로는 약제학적으로 허용가능한 에스터, 그의 인산 에스터 혹은 설폰산 에스터뿐만 아니라, 수용자에게 투여 시, 본 발명의 화합물을 직접 혹은 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 기타 유도체를 들 수 있다. 특히 선호되는 유도체 혹은 전구체는, 이러한 화합물이 포유동물에 (예컨대, 경구 투여된 화합물이 혈류 속으로 더욱 용이하게 흡수되도록 함으로써) 투여될 경우 본 발명의 화합물의 생체이용성을 증가시키는 것 혹은 본 종류에 대해서 생물학적 구획(예컨대, 뇌 혹은 림프계)에 본 발명의 화합물의 전달을 증강시키는 것이다.
전구체는 각종 에스터(즉, 카복실산 에스터)를 포함한다. 전구체기로서 적합한 에스터기는는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, N-몰폴리노 및 아미노-형성기, 예를 들어, 다이(C1-C6)알킬아미노로 임의선택적으로 치환된, 벤질옥시, 다이(C1-C6)알킬아미노에틸옥시, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시카보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일 메틸 및 (C1-C6)알콕시 에스터를 들 수 있다. 바람직한 에스터 전구체 기로는 C1-C6 알콕시 에스터를 들 수 있다. 당업자라면 (예컨대, 카복실산기의 에스터화를 통해서) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구체를 형성하는데 이용될 수 있는 각종 합성방법을 인지하고 있을 것이다.
예시적인 실시형태에 있어서, 전구체는 혈액 뇌 장벽을 횡단하는 약물 분자를 필요로 하는 질환 및 병태의 치료/예방에 적합하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 전구체는 뇌 속으로 유입되어, 약물 분자의 활성 형태로 전환된다. 다른 예에서, 전구체는 전구체의 눈에의 국소 적용 후 활성 약물 분자가 눈 내부에 도달할 수 있게 하는데 이용된다. 또한, 전구체는 체외 환경에서 화학적 혹은 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구체는 적절한 효소 혹은 화학 시약에 의해 경피 패치 저장소에 놓인 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 소정의 화합물은, 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 소정의 화합물은 다수의 결정 혹은 비정질 형태("다형체")로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 상정되는 방법에 이용되고 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 의도되어 있다. "화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 혹은 용매화물"은, 기술된 표준들 중 하나 이상을 충족시키는 재료, 예컨대, 염과 용매화물의 양쪽 모두인 재료가 포함되는 점에서, "및/또는"의 포괄적인 의미를 의도한다.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연적인 비율을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 혹은 탄소-14(14C)로 방사성표지화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는, 방사능을 지니든 지니지 않든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되어 있다. 수소 원자의 하나 이상이 수소의 다른 안정적인 동위원소(즉, 중수소) 혹은 방사능 동위원소(즉, 삼중수소)로 대체되어 있는 본 명세서에 기재된 화합물은, 본 발명의 일부이다. 예를 들어, 알킬기는 일반적으로 수소와 탄소의 동위원소 변이체를 포함하므로, 메틸은, 예를 들어, 임의의 화학식에서의 변수에 대한 옵션으로서, -CH3, 또는 임의의 원자가 그의 임의의 동위원소를 포함할 수 있는 유사 구조를 포함하며, 예를 들어, 메틸로는 -CD3,-14CH3 등을 들 수 있다.
입체이성질체를 포함하는 조성물
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, 특히 기하학적 혹은 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 범위 내에 들어가는 바와 같은, 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 혼합물, 예컨대, 거울상이성질체적으로 혹은 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물 등을 비롯한 이러한 모든 화합물을 상정한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기 등과 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되어 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 혹은 기하학적 비대칭의 기타 중심을 포함할 경우, 달리 규정되어 있는 경우를 제외하고, 상기 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 모두 포함하도록 의도되어 있다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 및 호변이성질체의 혼합물이 포함된다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체와 d 및 l 이성질체는 카이럴 신톤(chiral synthon) 혹은 카이럴 시약을 이용해서 제조될 수 있거나 또는 종래의 수법을 이용해서 분리될 수 있다. 라세미체의 분리는, 예를 들어, 분리시약의 존재 하의 결정화; 예를 들어 카이럴 HPLC 칼럼을 이용한 크로마토그래피; 혹은 라세미 혼합물을을 분리시약으로 유도하여 부분입체이성질체를 생성하고, 해당 부분입체이성질체를 크로마토그래피를 통해 분리하고 나서, 상기 분리시약을 제거하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 원래의 화합물을 생성하는 등의 종래의 방법에 의해 달성될 수 있다. 상기 절차의 어느 것을 반복하여 화합물의 거울상이성질체 순도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망될 경우, 비대칭 합성에 의해 혹은 카이럴 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 여기서, 얻어지는 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 상기 보조제 그룹은 분리되어 목적으로 하는 순수한 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노기 등과 같은 염기성 작용기, 또는 카복실기 등과 같은 산성 작용기를 포함할 경우, 부분입체이성질체 염이 적절한 광학적으로 활성인 산 혹은 염기를 이용해서 형성되고 나서, 이와 같이 해서 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 공지된 분별 결정화 혹은 크로마토그래피 수단에 의해 분리되고, 이어서 순수한 거울상이성질체의 회수가 행해진다. 또한, 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는, 임의선택적으로 화학적 유도체화(예컨대, 아민으로부터의 카밤산염의 형성)와 조합하여, 카이럴, 정지상을 이용하는 크로마토그래피를 이용해서 빈번하게 달성된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "카이럴", "거울상이성질체적으로 풍부한" 혹은 "부분입체이성질체적으로 풍부한"이란 용어는 약 50% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더 바람직하게는 약 90% 이상의 거울상이성체 과량(enantiomeric excess: ee) 혹은 부분입체이성질체체 과량(diastereomeric excess: de)을 지니는 화합물을 의미한다. 일반적으로, 약 80% 보다 높은 거울상이성질체 혹은 부분입체이성질체 과량, 예컨대, 약 95% 이상, 약 97% 이상 및 약 99% 이상의 ee 혹은 de를 지니는 조성물이 특히 바람직하다.
"거울상이성질체 과량" 및 "부분입체이성질체 과량"이란 용어는 그들의 통상의 의미에서 이용된다. 단일 입체중심을 지니는 화합물은 "거울상이성질체 과량"에 존재하는 것을 나타내고, 적어도 2개의 입체 중심을 지니는 것은 "부분입체이성질체 과량"에 존재하는 것을 나타낸다. ee의 값은 0에서 100까지의 숫자일 것이고, 0은 라세미체이고, 100은 거울상이성질체적으로 순수하다. 예를 들어, 90% ee는 해당 재료 내에 하나의 거울상이성질체의 95%와 다른 것(들) 5%의 존재를 반영한다.
그러므로, 일 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 제1입체이성질체와 적어도 하나의 추가의 입체이성질체를 포함하여 제공된다. 제1입체이성질체는 적어도 약 80%, 바람직하게는 적어도 약 90%, 더 바람직하게는 적어도 약 95%의 부분입체이성질체 혹은 거울상이성질체 과량에 존재할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 제1입체이성질체는 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 혹은 적어도 약 99.5%의 부분입체이성질체 혹은 거울상이성질체 과량에 존재한다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체적으로 혹은 부분입체이성질체적으로 순수하다(부분입체이성질체 혹은 거울상이성질체 과량은 약 100%이다). 거울상이성질체 혹은 부분입체이성질체 과량은 정확히 하나의 다른 입체이성질체에 대해서 결정될 수 있거나, 또는 적어도 하나의 다른 입체이성질체의 합계에 대해서 결정될 수 있다. 하나의 예시적인 실시형태에 있어서, 거울상이성질체 혹은 부분입체이성질체 과량은 혼합물에 존재하는 다른 모든 검출가능한 입체이성질체에 대해서 결정된다. 입체이성질체는, 분석된 혼합물에서의 이러한 입체이성질체의 농도가 카이럴 HPLC 등과 같은 통상의 분석 방법을 이용해서 결정될 수 있다면 검출가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "PLK1-매개 병태", "폴로-유사 키나제 1 매개 장애" 또는 그의 임의의 기타 변형은, PLK1이 역할하는 것으로 알려진 임의의 질환 혹은 기타 병태, 또는 PLK1의 상승된 활성 혹은 발현과 연관된 질환 상태를 의미한다. 예를 들어, "PLK1-매개 병태"는 PLK1 활성을 억제함으로써 완화될 수 있다. 이러한 병태로는, 방광, 갑상선, 난소, 췌장, 유방, 자궁내막, 전립선, 결장, 폐(예컨대, 비소세포폐암), 두경부, 위, 구강인두 및 식도암 등과 같은 각종 암, 그리고, 신경아교종, 아교모세포종, 유두상 암종, 간암, 흑색종, 림프종 (예컨대, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종), 백혈병(예컨대, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병), 진행성 전이암 및 진행성 고형 종양을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "PLK2-매개 병태", "폴로-유사 키나제 2 매개 장애" 또는 그의 임의의 기타 변형은, PLK1이 역할하는 것으로 알려진 임의의 질환 혹은 기타 병태, 또는 PLK2의 상승된 활성 혹은 발현과 연관되는 질환상태를 의미한다. 예를 들어, "PLK2 매개 병태"는 PLK2 활성을 억제시킴으로써 완화될 수 있다. 이러한 병태로는 레비소체(DLB) 관련 치매 혹은 루이소체 질환(LBD), 예컨대, 파킨슨병(PD), 광범위 루이소체 질환(DLBD), 알츠하이머병의 루이소체 변이(LBV) 및 알츠하이머병(AD)뿐만 아니라 다계통 위축증(MSA)으로서 확인된 임의의 증상을 들 수 있다.
"신경변성질환"이란 용어는 실조(ataxia) 등과 같은 운동에 의한 문제를 특징으로 하는 임의의 질환 혹은 병태, 모든 유형의 치매와 일반적으로 관련된 병태뿐만 아니라 인지 능력(예컨대, 기억)에 영향을 미치는 병태를 포함한다. "신경변성질환"은 인지 능력의 손상 혹은 소실, 인지 능력의 잠재적인 소실 및/또는 뇌 세포의 손상 혹은 소실과 연관될 수 있다. "신경변성질환"의 예로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 다운 증후군, 치매, 다경색 치매, 경증 인지 손상(mild cognitive impairment: MCI), 간질, 발작, 현팅톤 병, 바이러스 감염에 의해 유발된 신경변성(예컨대, AIDS, 뇌질환), 외상성 뇌 손상뿐만 아니라, 허혈 및 뇌졸중을 들 수 있다.
"신경 장애"란 용어는 포유동물의 중추 혹은 말초 신경계의 임의의 바람직하지 못한 병태를 의미한다. "신경 장애"란 용어는 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축측삭경화증), 신경정신적 질환(예컨대, 범불안장애 등과 같은 정신분열증 및 불안)을 포함한다. 예시적인 신경 장애로는 MLS(소뇌 실조), 현팅톤 병, 다운 증후군,다경색 치매, 간질 지속상태(status epilecticus), 좌상(contusive injury)(예컨대, 척수손상 및 두부손상), 바이러스 감염 유래 신경변성(예컨대, AIDS, 뇌질환), 간질, 건망증, 폐쇄성 두부손상, 수면 장애, 우울증 (예컨대, 양극성 장애), 치매, 운동 장애, 정신증(psychose), 알코올 중독, 외상후 스트레스 장애 등을 들 수 있다. "신경 장애"로는 또한 장애와 관련된 바람직하지 못한 병태라면 어떤 것이라도 들 수 있다. 예를 들어, 신경변성 장애를 치료하는 방법은 신경변성 장애와 연관된 기억의 손상 및/또는 인지의 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 또한 신경변성 장애의 신경 기능 특성의 손실을 치료 혹은 예방하는 것을 포함한다.
조성물
소정의 2-아릴- 혹은 2-헤테로아릴프테리디논(예컨대, 2-(이미다조)프테리디논) 및 소정의 7-아릴- 또는 7-헤테로아릴 다이하이드로피리도[4,3-b]피라지논, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 범주 내의 화합물은 PLK의 강력한 억제제이다. 또한, 이들 화합물은 양호한 CNS 노출에 대한 유도 특성을 발휘한다. 공지의 PLK 억제제와 비교해서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 이하의 특성들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) P-당단백질에 대한 친화도 저감(일례에 있어서, 상기 화합물은 P-당단백질에 대한 기질이 없고/결합 친화도가 실질적으로 없다);
(ii) 비교적 저분자량;
(iii) H-결합 도너의 수 저감(일례에 있어서, 상기 화합물은 H-결합 도너기를 내포하지 않는다);
(iv) 총 극성 표면적(total polar surface area: TPSA)의 저감;
(v) PLK1에 비해서 PLK2를 선호하는 아이소형(isoform) 선택성; 및
(vi) 용해도 향상.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 생체내 실험 결과로 나타난 바와 같이 비교적 높은 뇌 대 혈장 비 및 양호한 뇌 노출을 특징으로 한다(예컨대, 실시예 B 참조). 현행 PLK 억제제의 구조는 양호한 CNS 노출 특성과 PLK1에 비해서 PLK2를 선호하는 아이소형 선택성을 지니는 화합물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 예시적인 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 및 그들의 시험관내 생물학적 활성은 실시예 A의 표에 열거되어 있다.
시험관내 활성
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, 폴로-유사 키나제(PLK)에 대한 활성 등과 같은 각종 시험관내 생물학적 활성을 나타낸다(예컨대, 실시예 A 참조). PLK 활성의 측정을 위한 시험관내 검정은 당업계에 공지되어 있고, 예시적인 검정 포맷은 본 명세서에 기재되어 있다(예컨대, 실시예 A 참조). 본 명세서에 기재된 바와 같은 많은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, PLK2에 대해 특별히 활성이지만, PLK1 및 PLK3도 억제할 수 있다.
일례에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, 약 50μM 이하, 약 40μM 이하, 약 30μM 이하, 약 20μM 이하 또는 약 10μM 이하의 IC50을 지니는 PLK2의 억제제이다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 9μM 이하, 약 8μM 이하, 약 7μM 이하, 약 6μM 이하, 약 5μM 이하, 약 4μM 이하, 약 3μM 이하, 약 2μM 이하 또는 약 1μM 이하의 IC50을 지니는 PLK2에 대한 억제 활성을 나타낸다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.9μM 이하, 약 0.8μM 이하, 약 0.7μM 이하, 약 0.6μM 이하, 약 0.5μM 이하, 약 0.4μM 이하, 약 0.3μM 이하 혹은 약 0.2μM 이하의 IC50을 지니는 PLK2에 대한 저해활성을 나타낸다. 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.1μM(100nM) 이하의 IC50을 지니는 PLK2에 대한 저해 활성을 나타낸다. 다른 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 90nM 이하, 약 80nM 이하, 약 70nM 이하, 약 60nM 이하, 약 50nM 이하, 약 40nM 이하, 약 30nM 이하 혹은 약 20nM 이하의 IC50을 지니는 PLK2에 대한 저해 활성을 나타낸다. 다른 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 10nM 이하의 IC50을 지니는 PLK2에 대한 저해 활성을 나타낸다.
일례에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, 또한 약 1μM 이하, 약 0.9μM 이하, 약 0.8μM 이하, 약 0.7μM 이하, 약 0.6μM 이하, 약 0.5μM 이하, 약 0.4μM 이하, 약 0.3μM 이하 또는 약 0.2μM 이하의 IC50을 지니는 PLK1의 억제제이다. 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.1μM(100nM) 이하의 IC50을 지니는 PLK1에; 대한 저해 활성을 나타낸다. 다른 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 90nM 이하, 약 80nM 이하, 약 70nM 이하, 약 60nM 이하, 약 50nM 이하, 약 40nM 이하, 약 30nM 이하 또는 약 20 nM 이하의 IC50을 지니는 PLK1에 대한 억제 활성을 나타낸다. 다른 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 10 nM 이하의 IC50을 지니는 PLK1에 대한 저해 활성을 나타낸다.
일례에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, PLK2를 억제하고, PLK 계열의 소정의 기타 구성원에 대해서 선택적이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 PLK2를 억제하고, PLK1 혹은 PLK3에 대해서 선택적이다. 이 응용의 목적을 위하여, 다른 PLK에 비해서 PLK2에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 IC50값의 비로 표현된다. 이들은 당업계에 공지된 검정 혹은 본 명세서에 기재된 것을 이용해서 측정될 수 있다(예컨대, 실시예 A 참조).
일례에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, PLK2를 억제하고, 다른 키나제에 대해서 선택적이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 PLK2를 억제하고, CDK-1, CDK-2, CDK-5, CLK-1, CLK-2, CLK-3, CLK-4, NEK-1, NEK-2, NEK-4, NEK-6, NEK-7, MAP4K4 및 STK16으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제에 대해서 선택적이다. 일례에 있어서, 화합물은 CDK-1, CDK-2, CDK-5, CLK-1, CLK-2, CLK-3, CLK-4, NEK-1, NEK-2, NEK-4, NEK-6, NEK-7, MAP4K4 및 STK16으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제에 대해서 선택적이고, PLK1 혹은 PLK3를 포함하는 다른 PLK 계열 구성원에 대해서 선택적이다. 이 응용의 목적을 위하여, 다른 키나제에 비해서 PLK2에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 IC50값의 비로서 표현되거나, 또는 몇몇 경우에, 당업계에 공지된 검정 혹은 본 명세서에 기재된 것(예컨대, 실시예 A 참조)을 이용해서 측정될 수 있는, 화합물의 주어진 농도, 예컨대, 10μM에서의 억제%로서 표현된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 PLK2 및 PLK1과 관련된 이하이 억제 활성을 특징으로 한다. 일례에 있어서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 1 이하, 약 0.9 이하, 약 0.8 이하, 약 0.7 이하, 약 0.6 이하, 약 0.5 이하, 약 0.4 이하, 약 0.3 이하, 약 0.2 이하 또는 약 0.1 이하이다. 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 0.09 이하, 약 0.08 이하, 약 0.07 이하, 약 0.06 이하, 약 0.05 이하, 약 0.04 이하, 약 0.03 이하, 약 0.02 이하 또는 약 0.01 이하이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 0.009 이하, 약 0.008 이하, 약 0.007 이하, 약 0.006 이하, 약 0.005 이하, 약 0.004 이하, 약 0.003 이하, 약 0.002 이하 또는 약 0.001이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 0.0009 이하, 약 0.0008 이하, 약 0.0007 이하, 약 0.0006 이하, 약 0.0005 이하, 약 0.0004 이하, 약 0.0003 이하, 약 0.0002 이하 또는 약 0.0001 이하이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 PLK2 및 PLK3와 관련된 이하의 억제 활성을 특징으로 한다. 일례에 있어서, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 약 1 이하, 약 0.9 이하, 약 0.8 이하, 약 0.7 이하, 약 0.6 이하, 약 0.5 이하, 약 0.4 이하, 약 0.3 이하, 약 0.2 이하 또는 약 0.1 이하이다. 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 약 0.09 이하, 약 0.08 이하, 약 0.07 이하, 약 0.06 이하, 약 0.05 이하, 약 0.04 이하, 약 0.03 이하, 약 0.02 이하 또는 약 0.01 이하이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 약 0.009 이하, 약 0.008 이하, 약 0.007 이하, 약 0.006 이하, 약 0.005 이하, 약 0.004 이하, 약 0.003 이하, 약 0.002 이하 또는 약 0.001 이하이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 약 0.0009 이하, 약 0.0008 이하, 약 0.0007 이하, 약 0.0006 이하, 약 0.0005 이하, 약 0.0004 이하, 약 0.0003 이하, 약 0.0002 이하 또는 약 0.0001 이하이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 PLK2, PLK1 및 PLK3과 관련된 이하의 억제 활성을 특징으로 한다. 일례에 있어서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 1 이하, 약 0.9 이하, 약 0.8 이하, 약 0.7 이하, 약 0.6 이하, 약 0.5 이하, 약 0.4 이하, 약 0.3 이하, 약 0.2 이하 또는 약 0.1 이하이고, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 각각 약 1 이하, 약 0.9 이하, 약 0.8 이하, 약 0.7 이하, 약 0.6 이하, 약 0.5 이하, 약 0.4 이하, 약 0.3 이하, 약 0.2 이하 또는 약 0.1 이하이다. 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 0.09 이하, 약 0.08 이하, 약 0.07 이하, 약 0.06 이하, 약 0.05 이하, 약 0.04 이하, 약 0.03 이하, 약 0.02 이하 또는 약 0.01 이하이고, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 약 0.09 이하, 약 0.08 이하, 약 0.07 이하, 약 0.06 이하, 약 0.05 이하, 약 0.04 이하, 약 0.03 이하, 약 0.02 이하 또는 약 0.01 이하이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 0.009 이하, 약 0.008 이하, 약 0.007 이하, 약 0.006 이하, 약 0.005 이하, 약 0.004 이하, 약 0.003 이하, 약 0.002 이하 또는 약 0.001 이하이고, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 약 0.009 이하, 약 0.008 이하, 약 0.007 이하, 약 0.006 이하, 약 0.005 이하, 약 0.004 이하, 약 0.003 이하, 약 0.002 또는 약 0.001 이하이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비는 약 0.0009 이하, 약 0.0008 이하, 약 0.0007 이하, 약 0.0006 이하, 약 0.0005 이하, 약 0.0004 이하, 약 0.0003 이하, 약 0.0002 이하 또는 약 0.0001 이하이고, IC50(PLK2)/IC50(PLK3)의 비는 약 0.0009 이하, 약 0.0008 이하, 약 0.0007 이하, 약 0.0006 이하, 약 0.0005 이하, 약 0.0004 이하, 약 0.0003 이하, 약 0.0002 이하 또는 약 0.0001 이하이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 PLK2 및 다른 키나제와 관련된 이하의 억제 활성을 특징으로 한다. 일례에 있어서, IC50(PLK2)/IC50(키나제)의 비는 약 1 이하, 약 0.9 이하, 약 0.8 이하, 약 0.7 이하, 약 0.6 이하, 약 0.5 이하, 약 0.4 이하, 약 0.3 이하, 약 0.2 이하 또는 약 0.1 이하이다. 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(키나제)의 비는 약 0.09 이하, 약 0.08 이하, 약 0.07 이하 또는 약 0.01 이하이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(키나제)의 비는 약 0.009 이하, 약 0.008 이하, 약 0.007 이하, 약 0.006 이하, 약 0.005 이하, 약 0.004 이하, 약 0.003 이하, 약 0.002 이하 또는 약 0.001 이하이다. 또 다른 예에서, IC50(PLK2)/IC50(키나제)의 비는 약 0.0009 이하, 약 0.0008 이하, 약 0.0007 이하, 약 0.0006 이하, 약 0.0005 이하, 약 0.0004 이하, 약 0.0003 이하, 약 0.0002 이하 또는 약 0.0001 이하이다. 바람직하게는 (키나제)는 CDK-1, CDK-2, CDK-5, CLK-1, CLK-2, CLK-3, CLK-4, NEK-1, NEK-2, NEK-4, NEK-6, NEK-7, MAP4K4 및 STK16으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 PLK2 및 다른 키나제와 관련된 이하의 억제 활성을 특징으로 한다. 일례에 있어서, [10μM(키나제)에서의 억제% ]/[10μM(PLK2)에서의 억제%]의 비는 약 1 이하, 약 0.9 이하, 약 0.8 이하, 약 0.7 이하, 약 0.6 이하, 약 0.5 이하, 약 0.4 이하, 약 0.3 이하, 약 0.2 이하 또는 약 0.1 이하이다. 다른 예에서, [10μM(키나제)에서의 억제%]/[10μM(PLK2)에서의 억제%]의 비는 약 0.09 이하, 약 0.08 이하, 약 0.07 이하, 약 0.06 이하, 약 0.05 이하, 약 0.04 이하, 약 0.03 이하 또는 약 0.02 이하이다. 바람직하게는 (키나제)는 CDK-1, CDK-2, CDK-5, CLK-1, CLK-2, CLK-3, CLK-4, NEK-1, NEK-2, NEK-4, NEK-6, NEK-7, MAP4K4 및 STK16으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제이다.
생체내 활성
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 시험 동물의 뇌에서의 알파-시뉴클레인 인산화의 저감 등과 같은 생체내 생물학적 활성을 나타낸다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 잠재적인 생체내 유익 효과를 평가하는데 이용될 수 있는 생체내 모델은 실시예 B에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 투약된 마우스는 비히클로 처치된 마우스와 비교할 때 그들의 뇌 조직(예컨대, 대뇌 피질)에서 저감된 수준의 인산화된 알파-시뉴클레인(예컨대, p-Ser-129-알파-시뉴클레인)을 보인다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 시험 동물(예컨대, 마우스, 래트 등과 같은 설치류, 토끼 등)의 뇌 조직(예컨대, 대뇌 피질)에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인 및 총 알파-시뉴클레인의 농도를 포함하는 이하의 생체내 생물학적 활성을 특징으로 한다. 일례에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 시험 동물에 투여(예컨대, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 혹은 약 300㎎/㎏의 용량으로)한 결과, 시험 동물의 뇌 조직에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비가 견줄만한 비처치된(비히클 처치된) 시험 동물의 뇌 조직에서 발견되는 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비에 대해서 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9% 또는 적어도 약 10%만큼 저감된다. 다른 예에서, 시험 동물에 대한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 투여(예컨대, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎/㎏) 결과, 시험 동물의 뇌 조직에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비가 견줄만한 비처치된(비히클 처치된) 시험 동물의 뇌 조직에서 발견되는 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비에 대해서 적어도 약 11%, 적어도 약 12%, 적어도 약 13%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 16%, 적어도 약 17%, 적어도 약 18%, 적어도 약 19% 또는 적어도 약 20% 저감된다.
또 다른 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 시험 동물에 투여(예컨대, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 혹은 약 300㎎/㎏의 용량으로)한 결과, 시험 동물의 뇌 조직에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비가 견줄만한 비처치된(비히클 처치된) 시험 동물의 뇌 조직에서 발견되는 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비에 대해서 적어도 약 21%, 적어도 약 22%, 적어도 약 23%, 적어도 약 24%, 적어도 약 25%, 적어도 약 26%, 적어도 약 27%, 적어도 약 28%, 적어도 약 29% 혹은 적어도 약 30% 저감된다. 또 다른 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 시험 동물에 투여(예컨대, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 혹은 약 300㎎/㎏의 용량으로)한 결과, 시험 동물의 뇌 조직에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비가 견줄만한 비처치된(비히클 처치된) 시험 동물의 뇌 조직에서 발견되는 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비에 대해서 적어도 약 31%, 적어도 약 32%, 적어도 약 33%, 적어도 약 34%, 적어도 약 35%, 적어도 약 36%, 적어도 약 37%, 적어도 약 38%, 적어도 약 39% 또는 적어도 약 40% 저감된다. 또 다른 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 시험 동물에 투여(예컨대, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 혹은 약 300㎎/㎏의 용량으로)한 결과, 시험 동물의 뇌 조직에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비가 견줄만한 비처치된(비히클 처치된) 시험 동물의 뇌 조직에서 발견되는 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비에 대해서 적어도 약 41%, 적어도 약 42%, 적어도 약 43%, 적어도 약 44%, 적어도 약 45%), 적어도 약 46%, 적어도 약 47%, 적어도 약 48%, 적어도 약 49% 또는 적어도 약 50% 저감된다. 또 다른 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 시험 동물에 투여(예컨대, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 혹은 약 300㎎/㎏의 용량으로)한 결과, 시험 동물의 뇌 조직에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비가 견줄만한 비처치된(비히클 처치된) 시험 동물의 뇌 조직에서 발견되는 p-Ser-129-알파-시뉴클레인/총 알파-시뉴클레인 비에 대해서 적어도 약 51%, 적어도 약 52%, 적어도 약 53%, 적어도 약 54%, 적어도 약 55%, 적어도 약 56%, 적어도 약 57%, 적어도 약 58%, 적어도 약 59% 또는 적어도 약 60% 저감된다.
본 발명의 화합물의 합성
일례에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 고리 A가 질소 원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는(A1로 표시됨) 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 반응식 1에 요약된 절차를 이용해서 제조될 수 있다:
Figure pct00031
반응식 1에서, A1, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다(예컨대, 화학식 I 참조). 반응식 1에서, X는 할로겐(예컨대, Cl, Br 또는 I) 및 기타 이탈기(예컨대, 메실레이트, 토실레이트 등)로부터 선택된다. 반응식 1에서, Ra는 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필) 등과 같은 카복실산 보호기이다.
반응식 1에서, 화합물 (b)는 화합물 (a)로부터 아미노산 에스터의 환원성 아민화에 의해 제조되고 이어서 화합물 (c)(2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘, 또는 X가 적절한 이탈기인 유사 화합물)와의 커플링에 의해 화합물 (d)를 형성할 수 있으며, 이는 각종 합성 방법에 의해 달성될 수 있다. 비치환된 아미노산 화합물 (a) 및 R4에 대해서 적합한 알데하이드 또는 케톤으로부터 화합물 (b) 등과 같은 N-치환된 아미노산 에스터를 제조하기 위하여, 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드는 촉매 아세트산의 존재 하에 혹은 부재 하에 알코올성 혹은 클로로카본 또는 기타 비양자성 비극성 용매 중에서 소정 온도 범위(-78℃ 내지 환류 온도) 하에 특히 환원성 아민화에 적합하다(F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org . Chem., 1996, 61, 3849-3862). 환원성 아민화에 대한 대안적인 시약은 나트륨 사이아노보로하이드라이드이다(Ellen W. Baxter, Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents in Organic Reactions, 2002, John Wiley and Sons). 이 시약은 종종 동소에서(in situ) 필요로 되는 이민 중간체의 생성을 증대시키기 위하여 첨가되는 촉매량의 아세트산과 함께 소정 온도 범위(-78℃ 내지 환류 온도)에서 알코올성 혹은 비극성 비양자성 용매 중에서 효과적으로 이용될 수 있다. 예컨대, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘의 N-아릴화(화합물 (b)에서 화합물 (c)로)는 각종 방법에 의해 달성될 수 있다. 부크발트-하트비크(Buchwald-Hartwig) 아민화는 유용한 양의 화합물 (c)로 유도할 수 있는 일반적인 방법이다(John P. Wolfe and Stephen L. Buchwald (2004), (Palladium-Catalyzed Amination Of Aryl Halides And Aryl Triflates, Org . Synth ., Coll . Vol . 10: 423; Frederic Paul, Joe Patt, John F. Hartwig (1994) Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides J. Am. Chem. Soc. 116: 5969-5970). 그러나, 이 피리미딘 유사체의 5-나이트로기는 4-Cl 쪽 변위를 활성화시켜 종종 간단한 염기-촉진 친핵성 치환 화학을 이용해서 2-위치보다 4-위치에서 우선적인 N-아릴화를 유도한다. 이용되는 전형적인 염기는 알콕사이드, NaH, NaOH, K2CO3, Na2CO3 또는 트라이알킬아민일 수 있고; 온도는 -78℃에서 용매의 환류 온도까지의 범위일 수 있으며; 이용되는 용매는 DMF, 아세토나이트릴, 클로로카본 용매, THF 혹은 DME를 비롯한 극성 혹은 비극성의 비양자성 용매일 수 있다.
화합물 (d)의 반응에서, 나이트로 유사체 (d)의 이탈기 X(예컨대, Cl)는 고리 A1(화합물 (e))의 질소 원자로 치환되어 화합물 (f)를 형성한다. 화합물 (f)의 나이트로기는 이어서 (환원제를 이용해서) 아민으로 환원되고, 해당 고리는 형성된 아민과 보호된 카복실산기(예컨대, 에스터기)와의 반응에 의해 폐환되어 환식 아마이드 (g)를 형성한다. (예컨대, 알킬할라이드를 이용한) 아마이드 질소의 알킬화에 의해 화합물 (h)를 수득한다. 예시적인 알킬화제로서는 알킬-할라이드(R1-X, 예컨대, CH3I)와 조합되는 염기(예컨대, NaH) 및 트라이알킬포스페이트와 조합되는 염기일 수 있다.
대안적으로, 화합물 (d)는 제1고리화되어 화합물 (i)로 되고, 이어서 이하의 반응식 2에 요약된 바와 같이 환식 아민(e)에 커플링되기 전에, 알킬화되어 화합물 (j)를 형성한다:
Figure pct00032
반응식 2에서, A1, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다(예컨대, 화학식 I 참조). 반응식 2에서, X는 할로겐(예컨대, Cl, Br 또는 I) 및 기타 이탈기(예컨대, 메실레이트, 토실레이트 등)로부터 선택되고, Ra는 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필) 등과 같은 카복실산 보호기이다.
다른 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 고리 A가 탄소 원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 연결된(A2로 표시됨) 화학식 I의 화합물은, 다음과 같이 반응식 3에 요약된 절차를 이용해서 제조될 수 있다:
Figure pct00033
반응식 3에서, A1, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다(예컨대, 화학식 I 참조). 반응식 3에서, X는 할로겐(예컨대, Cl, Br 또는 I) 및 기타 이탈기(예컨대, 메실레이트, 토실레이트 등)로부터 선택되고, Ra는 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필)와 같은 카복실산 보호기이다.
반응식 3에서, 화합물 (d)는 스즈키(Suzuki) 혹은 스즈키-형 반응 조건을 이용해서 보론산 반응물 (k)와 반응함으로써, 나이트로 유사체 (d)의 이탈기 X(예컨대, Cl)를 고리 A2의 탄소 원자로 치환하여 화합물 (I)을 형성한다. 화합물 (I)의 나이트로기는 이어서 (환원제를 이용해서) 아민으로 환원되고, 고리는, 형성된 아민과 보호된 카복실산기(예컨대, 에스터기)와의 반응에 의해 폐환되어 환식 아마이드 (m)을 형성한다. 아마이드 질소의 알킬화에 의해 화합물 (n)을 수득한다.
대안적으로, 화합물 (d)는 우선 화합물 (i)로 고리화되고, 이하의 반응식 4에 요약된 바와 같이 보론산 반응물 (k)와의 반응 전에, 알킬화되어, 화합물 (j)를 형성한다:
Figure pct00034
반응식 4에서, A1, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다(예컨대, 상기 화학식 I 참조). 반응식 4에서, X는 할로겐(예컨대, Cl, Br 또는 I) 및 기타 이탈기(예컨대, 메실레이트, 토실레이트 등)로부터 선택되고, A2는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, Ra는 카복실산 보호기, 예컨대, 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필)이다. 예시적인 절차는 실시예 5에 요약되어 있다.
환원제
반응식 1 내지 4에서, 환원제는 나이트로기의 아미노기로의 환원을 위하여 유용한 시약이면 어떠한 것이라도 가능하다. 예시적인 환원제로는 Fe/AcOH 및 라니 Ni(Raney Ni)/H2를 들 수 있다.
보론산 반응물
반응식 3 및 4에서, 보론산 반응물은 화학식 I의 범위 내에서 임의의 아릴- 혹은 헤테로아릴 보론산 또는 그의 에스터일 수 있다. 예시적인 보론산 반응물로는 다음과 같은 것을 들 수 있다:
Figure pct00035
식 중, R5 및 R6는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.
촉매
반응식 3 및 4에서, 촉매는 스즈키-형 반응 등과 같은 C-C 크로스 커플링 반응을 수행하는데 유용한 촉매라면 어느 것이라도 가능하다. 이러한 촉매는 당업자에게 공지된 것으로 그 예로는 팔라듐 촉매 등과 같은 전이 금속 촉매를 들 수 있다. 예시적인 촉매로는 Pd(dppf)Cl2 등과 같은 수행된 Pd 착체 등뿐만 아니라 리간드와 조합하여 Pd(OAc)2를 들 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 것(또는 그의 임의의 실시형태), 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. "약제학적으로 허용가능한 담체"란 용어는 당업자에게 공지된 모든 약제학적으로 허용가능한 성분을 의미하며, 전형적으로 비활성 성분인 것으로 간주된다. "약제학적으로 허용가능한 담체"란 용어는 용매, 고형 혹은 액상 희석제, 비히클, 보강제, 부형제, 활택제, 결착제, 과립화제, 분산제, 현탁제, 흡윤제, 윤활제, 붕해제, 가용화제, 안정제, 유화제, 충전제, 방부제(예컨대, 항산화제), 향미제, 감미제, 증점제, 완충제, 착색제 등뿐만 아니라, 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있다. 예시적인 담체(즉, 부형제)는 예컨대, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Volumes 1-6, Niazi, Sarfaraz K., Taylor & Francis Group 2005]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의선택적으로 기타 활성 성분과 관련하여 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 투약 단위 제형으로 경구, 국소, 비경구적으로, 흡인 혹은 분사에 의해 혹은 직장으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 경피, 피하, 정맥(예컨대, 정맥주사), 근육내 혹은 척추강내 주사 혹은 주입 기술 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 혹은 유성 현탁액, 분산가능한 산제 혹은 과립, 에멀전, 경질 혹은 연질 캡슐, 또는 시럽 혹은 엘릭시르일 수 있다.
경구 용도를 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 품격있고 팰릿화가능한 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 혹은 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 혹은 알긴산; 결착제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 혹은 아카시아 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 혹으 활석일 수 있다. 정제는 코팅되어 있지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지의 수법에 의해 코팅되어 있을 수도 있다. 몇몇 경우에 이러한 코팅은 공지된 수법에 의해 제조되어, 위장관 내로 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 혹은 글라이세릴 다이스테아레이트 등과 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
경구 용도용의 제형은 또한 경질의 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 혹은 카올린과 혼합되어 있음), 또는 연질 젤라틴 캡슐(활성 성분이 물 혹은 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액상 파라핀 혹은 올리브유와 혼합되어 있음)로서 제공될 수 있다. 경구 용도용의 제형은 로젠지로서 제공될 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현택액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 활성 재료를 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필-메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스검 및 아카시아검이고; 분산 혹은 습윤제는 천연유래포스파타이드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌옥사이드와 장쇄 지방산 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스터와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레레이트, 또는 에틸렌옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스터와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 혹은 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대, 수크로스 혹은 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생유(arachis oil), 올리브유, 참기름 혹은 코코넛유에, 또는 액상 파라핀 등과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 혹은 세틸알코올을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제는 팰릿화가능한 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 등과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 산제 및 과립은 분산 혹은 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 혹은 습윤제 혹은 현탁제는 이미 위에서 언급한 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀전 형태일 수도 있다. 오일상은 식물성 오일 혹은 광유 혹은 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연유래 검, 예를 들어 아카시아검 혹은 트래거캔스검, 천연유래 포스파타이드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 에스터 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스터, 무수물, 예를 들어 솔비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스터와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀전은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 솔비톨, 글루코스 혹은 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulcent), 방부제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 약제학적 조성물은 멸균된 주사가능한 수성 혹은 유질(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급된 적절한 분산 혹은 습윤제 및 현탁제를 이용해서 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능한 제제는 또한 , 예를 들어, 1,3-뷰탄올 중의 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 혹은 용매 중의 멸균된 주사가능한 용액 혹은 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균된 고정유가 통상 용매 혹은 현탁 매질로서 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 혹은 다이글라이세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또, 올레산 등과 같은 지방산은 주사제의 제조에서의 용도가 판명되었다.
본 발명의 화합물은 또한 예컨대 약물의 직장 투여를 위하여 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 직장 온도에서 액체이지만 상온에서는 고체인 적절한 무자극성 부형제를 약물과 혼합함으로써 조제될 수 있고, 따라서 약물의 방출을 위하여 직장에서 용해될 것이다. 이러한 재료로는 코코넛 버터 및 폴리에틸렌 글라이콜을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 멸균 매질 중에 경구적으로 투여될 수 있다. 화합물은 이용되는 비히클 및 농도에 따라서, 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소마취제, 방부제 및 완충제 등과 같은 보강제가 비히클 중에 용해될 수 있다.
눈 혹은 기타 외부 조직, 예컨대, 구강 및 피부의 질환에 대해서, 제형은 바람직하게는, 예를 들어, 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20% w/w, 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w의 총량으로 활성 성분을 함유하는, 국소 젤, 스프레이, 연고 혹은 크림으로서, 또는 공막 좌제로서 적용된다. 연고에 배합될 경우, 활성 성분은 파라핀성 혹은 수-혼화성 연고 기제(base)와 함께 이용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림 내에 배합될 수 있다. 필요한 경우, 크림 기제의 수상은, 예를 들어, 다가 알코올, 예컨대, 프로필렌 글라이콜, 뷰탄-l,3-다이올, 만니톨, 솔비톨, 글라이세롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 이들의 혼합물을 적어도 30% w/w 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 혹은 다른 감염 부위를 통해 활성 성분의 흡수 혹은 침투를 증강시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 다이메틸설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 경피 기구에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 국소 투여는 저장소(reservoir) 및 다공질 막 유형 또는 고형 매트릭스 변이형의 패취를 이용해서 달성될 것이다. 어느 경우에도, 활성제는 저장소 혹은 마이크로캡슐로부터 막을 통해, 수용자의 피부나 점막과 접촉하고 있는 활성제 침투가능한 접착제 내로 전달된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되면, 활성제의 제어된 및 미리 결정된 유량이 수용자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에, 캡슐화제는 또한 막으로서 기능할 수도 있다. 경피 패취는 아크릴 에멀전 등과 같은 접착제 시스템을 지닌 적절한 용매 시스템 내의 화합물, 및 폴리에스터 패취를 포함할 수 있다. 본 발명의 에멀전의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 해당 상은 단순히 유화제를 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제를 지방 혹은 오일과 또는 지방과 오일의 양쪽 모두와의 혼합물을 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일과 지방을 양쪽 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 혹은 안정제 없이 소위 유화 왁스를 조성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 기제를 조성하여, 크림 제형의 유성의 분산상을 형성한다. 본 발명의 제형에 이용하기에 적합한 유화제 및 에멀전 안정제로는 특히 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글라이세릴 모노스테아레이트 및 라우릴황산 나트륨을 들 수 있다. 제형을 위한 적절한 오일 혹은 지방의 선택지는, 약제학적 에멀전 제형에 사용하기 쉬운 대부분의 오일 중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에, 소망의 미용 특성을 달성하는 것에 기초한다. 이와 같이 해서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기들로부터 누출되지 않도록 적절한 굳기도(consistency)를 가지면서 번들거리지 않아야 하고(non-greasy), 착색되지 않아야 하며(non-staining), 수세가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄의, 모노- 또는 다이염기성(dibasic) 알킬 에스터, 예컨대 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글라이콜 다이에스터, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 아이소프로필 팔미테이트, 뷰틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스터의 배합물이 사용될 수 있다. 이들은 필요로 하는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점의 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 기타 광유들이 사용될 수 있다.
또한, 눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형으로는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수용성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는, 점안액을 포함한다. 항-염증 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제형에 0.5 내지 20% w/w, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 치료 목적을 위하여, 이러한 조합 발명의 활성 화합물은 명시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보강제와 통상적으로 조합된다. 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 아세테르, 셀룰로스 알킬 에스터, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 함께 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제나 캡슐제로 제조할 수 있다. 이와 같은 캡슐제 또는 정제는, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물의 분산이 제공될 수 있는, 제어성-방출 제형을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제형에 사용하기 위해 언급된 1종 이상의 담체 또는 희석제를 가진 무균 산제 또는 과립제로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 보강제와 투여 방식도 약제학적 분야에서 널리 그리고 잘 알려져 있다.
본 명세서에 기재된 질환 혹은 병태의 치료에는, 1일당 체중 1㎏ 당 약 0.005㎎ 내지 약 100㎎의 정도의 투여량 수준(예컨대, 성인 평균 체중 70㎏에 의해서, 약 0.35㎜ 내지 7g/환자/1일)이 유용하다. 단일 투약 형태(single dosage form)를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주와 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1㎎ 내지 약 500㎎ 포함할 것이다. 1일 투여량은 1일 당 1 내지 4회 투여로 투여될 수 있다. 피부 질환의 경우, 본 발명의 화합물의 국소 제제는 감염된 부위에 1일 2 내지 4회 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
흡입 또는 주입(insufflation)에 적합한 제형으로는 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 약제학적으로 허용가능한 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 조성물은 국소 또는 전신 작용을 위해 경구 또는 코 호흡기 경로로 투여할 수 있다.
조성물은 불활성 가스를 사용하여 분사될 수 있거나, 기화될 수 있고, 또한 분무/기화 장치로부터 직접 분사될 수 있거나, 해당 분무 장치는 페이스마스크 텐트((facemask tent)) 혹은 간헐적 양압-호흡기(intermittent positive pressure-breathing machine)에 부착될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 레벨은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도, 약물 병용, 요법을 받고 있는 특정 질환의 중증도를 비롯한 각종 인자에 좌우될 것이다.
인간이 아닌 동물에 대한 투여를 위하여, 조성물은 또한 동물 사료 혹은 음용수에도 첨가될 수 있다. 동물 사료 및 음용수에 조성물을 배합하는 것이 편리할 수 있는 데 그 이유는 동물이 그의 식사와 함께 치료상 적절한 양의 조성물을 취하기 때문이다. 또, 사료 혹은 음용수에 부가하기 위한 프레믹스(premix)로서 조성물을 제공하는 것도 편리할 수 있다.
방법
PLK2의 과활성화는 레비소체의 형성 시 중요한 기전인 것으로 여겨지고 있고, 따라서, 레비소체의 형성을 특징으로 하는 질환과 관련된다. PLK1의 과활성화는 각종 암과 관련된다. 본 발명의 소정의 화합물은 PLK(예컨대, PLK1, PLK2 및 PLK3)에 대한 억제 활성을 발현한다. 키나제 활성은 전형적으로 ATP(혹은 그의 유도체) 등과 같은 포스페이트기 도너와 키나제 기질을 이용하는 키나제 검정(kinase assay)을 이용해서 결정될 수 있다. 각종 키나제용의 예시적인 키나제 기질은 실시예 A에 기재되어 있다. 키나제는 포스페이트기 도너(예컨대, ATP)로부터의 포스페이트기의 공유결합을 형성하는 기질 상으로의 전이를 촉매한다. 본 발명의 화합물은 키나제의 활성을 억제하여, 상기 반응을 지연시켜, 보다 적은 수의 포스페이트기가 전이되게 한다. 그러므로, 본 발명은 (i) 본 발명의 화합물을 키나제(예컨대, PLK1, PLK2, PLK3 혹은 기타 PLK 아이소형)와 접촉시킴으로써 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법(즉, 시험관내 검정)을 제공한다. 이 방법은 또한 (ii) 상기 혼합물을 키나제 기질(예컨대, 펩타이드 기질) 및 ATP(혹은 그의 유도체)와 접촉시킴으로써, 소정량의 인산화된 키나제 기질을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 (iii) 상기 인산화된 키나제 기질의 양을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 인산화된 기질의 양은 검출 시약을 이용해서 측정될 수도 있다. 적절한 검출 시약으로는, 금속 시약, 예컨대, 란타나이드(Eu-63), 방사능 프로브, 표지된(예컨대, 형광 표지된) 항체 및 이들의 조합을 들 수 있다. 일례에 있어서, 검정은 형광 공명 에너지 전이(fluorescence resonance energy transfer: FRET) 검정(예컨대, TR-FRET)이다. 이러한 검정의 실시예는 실시예 A에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 전술한 바와 같이 키나제 검정에서 기타 화합물의 시험관내 활성을 측정하기 위한 기준 표준으로서 이용된다. 이와 같이 해서, 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 PLK(예컨대, PLK1, PLK2 및 PLK3)를 억제하는 능력을 지니는 후보 화합물을 확인하기 위한 시험관내 검정에 이용된다. 일례에 있어서, 전술한 방법에 있어서, 키나제는 PLK2이다.
치료 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 본 명세서에 기재된 암 등과 같은 PLK1 매개 질환 및 신경변성질환(예컨대, 루이소체 질환) 등과 같은 PLK2 매개 질환을 비롯한 PLK 매개 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물의 잠재적인 생체내 유익 효과를 평가하는데 이용될 수 있는 생체내 모델은 실시예 B에 기재되어 있다.
일례에 있어서, 본 발명은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체(예컨대, 인간)에게 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 혹은 염, 예를 들어, 화학식 I 내지 XVI 중 하나(또는 그의 임의의 실시형태) 또는 이러한 화합물 혹은 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 예시적인 질환으로는 신경변성질환, 및 특히 알파-시뉴클레인병증, 예컨대, 레비소체의 형성과 관련된 것(루이소체 질환 또는 아교세포 피질 봉입물의 형성과 관련된 것)을 들 수 있다. 루이소체 질환(LBD)은 레비소체(LB)의 형성을 특징으로 하며, 이는 도파민 체계의 변성, 운동 변화 및 인지 손상과 연관될 수 있고, 파킨슨병 및 파킨슨병에 근접한 치매의 유형인 루이소체 관련 치매(DLB)를 포함한다. 뉴런에서의 유비퀴틴 단백질 및 알파-시뉴클레인의 레비소체-응집의 존재(예컨대, 사후 뇌 생검에서 검출가능)를 해부학적으로 특징으로 한다. 다계통 위축증(MSA)은 아교세포 피질 봉입물의 형성과 연관된 예시적인 질환이다.
이와 같이 해서, PLK2 억제제인 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 알파-시뉴클레인병증을 치료하는데 이용될 수 있고, 해당 알파-시뉴클레인병증으로는 파킨슨병(PD), 치매관련 파킨슨병(PDD), PD 위험 증후군(PD at risk syndrome: PARS), 루이소체 관련 치매(DLB)(즉, 광범위 루이소체 질환(DLBD), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 루이소체 질환, 피질 루이소체 질환 또는 루이소체 유형의 노년 치매), 알츠하이머병의 루이소체 변이(LBV)(즉, 알츠하이머병의 광범위 루이소체 유형), 파킨슨병(PD)과 알츠하이머병(AD)의 복합증 등과 같은 루이소체 질환뿐만 아니라, 아교세포 피질 봉입물과 연관된 질환, 예컨대, 선조체 흑질 변성(striatonigral degeneration), 올리브교 소뇌 위축(olivopontocerebellar atrophy), 및 샤이-드래거 증후군을 비롯한 다계통 위축증 (MSA)으로서 확인된 증후군을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
PLK2 억제제인 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 또한 할러보르덴-슈파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome)(할러보르덴-슈파츠병이라고도 지칭됨), 전두측두엽 치매, 잔트호프병(Sandhoff disease), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy: PSP), 및 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration: CBD) 등과 같은 파킨슨-유사 증후군을 지닌 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
특정 예에서, 신경변성질환은 파킨슨병, 루이소체 관련 치매(DLB), 알츠하이머병의 광범위 루이소체 유형 혹은 다계통 위축증(MSA)이다. 따라서, 일례에 있어서, 본 발명은 파킨슨병, 루이소체 관련 치매(DLB), 알츠하이머병의 광범위 루이소체 유형 혹은 다계통 위축증(MSA)을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체(예컨대, 인간)에게 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 혹은 염, 예를 들어, 화학식 I 중 어느 하나(또는 그의 임의의 실시형태)의 화합물 혹은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 기타 질환으로는, 예컨대, 파킨슨증, 자율신경 기능장애(예컨대, 샤이-드래거 증후군, 체위 혹은 기립 저혈압), 소뇌 기능장애, 실조, 운동 장애, 인지 감퇴, 수면 장애, 청력 장애, 떨림, 경직(예컨대, 관절 강직, 근육 긴장 증가), 운동완만, 운동불능 및 자세 불안정(기립 저혈압 혹은 인지 및 감각 변화 등가 같은 기타 질환 관련 인자에 따른 자세 반사의 실패, 이로 인해 균형 및 낙하 손상을 일으킴) 등과 같은 질환과 관련된 임의의 병태를 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 기타 신경변성질환으로는, 알츠하이머병, 다운 증후군, 치매, 경증 인지 손상(MCI), 근위축측삭경화증(ALS)(루게릭병), 외상성 뇌 손상, 대뇌 허혈성 뇌 손상, 허혈 혹은 출혈성 뇌졸중, 네덜란드형 아밀로이드증을 지니는 유전성 뇌출혈 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 신경변성질환은 또한 간질, 발작, 외상성 뇌 손상, 외상성 손상에 의한 신경변성질환, 뇌졸중에서의 허혈/재관류, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 대뇌 허혈, 급성 저산소증 및 허혈 혹은 글루타메이트 신경 독성을 더 포함한다.
암의 폴로-유사 키나제와의 연합은 잘 알려져 있다. PLK1 과발현이 종양 억제인자 p53의 기능을 억제하는 것은 확립되어 있다(Ando, Kiyohiro, et al, Nichidai Igaku Zasshi (2003), 62(9), 496-501). PLK1의 존재는 신경아교종 환자에서 질환의 중증도 및 생존과 상관관계가 있다(Duan et al, Xiandai Zhongliu Yixue (2007), 15(7), 912-913). PKL1 유전자는 인간 신경아교종 세포의 증식에서 중요한 조절 역할을 하고, PLK1 유전자의 RNA 간섭은 끝분절효소(telomerase) 활성을 억제함으로써 가능하게는 세포 증식을 억제시킨다(Fan, Yu et al., Zhonghua Shenjingyixue Zazhi (2009), 8(1), 5-9). 간세포 암종에서, 종양에서의 PLK1 발현 수준은 나쁜 환자 생존과 상관관계가 있었다(Pellegrino et al, Hepatology (Hoboken, J, United States) (2010), 51(3), 857-868; He, Zi-Li et al, World Journal of Gastroenterology (2009), 15(33), 4177-4182). PLK1 발현은 인간 췌장암종에서 종양 특이적인 것으로 나타난다(Zhu, Yi, et al, Yixianbingxue (2007), 7(1), 9-12). PLK1은 과발현이 환자의 단축된 생존 시간과 상관 관계가 있는 난소 암종의 예후 마커이다(Weichert, W. et al, British Journal of Cancer (2004), 90(4), 815-821). PLK1은 1차 대장암에서 과발현된(Takahashi, Takao, et al, Cancer Science (2003), 94(2), 148-152). 증거는, PLK1이 유두상 암종의 조기 단계에서 구성요소 역할을 하지만 세포 주기 조절인자로서는 작용하지 않고, 이 암종의 악성 전환에 기여할 수 있다고 하는 것을 시사한다(Ito, Y eta al, British Journal of Cancer (2004), 90(2), 414-418). PLK 발현은 증식의 표지자이고, 그의 발현은 인간 유방암에서의 에스트록겐 수용체 발현과 밀접하게 관련되어 있다.(Wolf, Georg et al, Pathology, Research and Practice (2000), 196(11), 753-759). PLK의 높은 발현 수준보다 중등도를 지니는 두경부 편평 세포암 환자는 보다 긴 5년 생존율을 지녔다(Knecht, Rainald et al, Cancer Research (1999), 59(12), 2794-2797). 비소세포 폐암에서, PLK의 중등도 발현을 지니는 환자는 높은 수준의 발현을 지니는 환자보다 상당히 긴 5년 생존율을 지녔다(Wolf, Georg et al, Oncogene (1997), 14(5), 543-549). 이와 같이 해서, PLK1 억제제인 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 종양전이 장애를 치료하는데 이용될 수 있으며, 이러한 종양전이 장애로는 고형 종양, 액상 종양, 종양 전이, 그리고 제한없이, 혈관형성 장애, 안구 혈관신생(ocular neovascularization), 및 유아 혈관종을 들 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 치료 혹은 예방될 수 있는 증식성 질환으로는, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 간세포 암종, 췌장암종, 뇌암, 폐암(예컨대, 비소세포폐암), 유방암, 방광암, 갑상선암, 자궁내막암, 전립선암, 위암, 입인두암, 식도암, 두경부암, 난소 암종, 유두상 암종, 대장암, 간암, 흑색종, 림프종 (예컨대, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종), 진행성 전이암, 진행성 고형 종양, 카포시육종, 다발골수종 및 HTLV-1 매개 종양발생을 들 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 암은 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 췌장암종, 대장암, 유두상 암종, 난소 암종, 비소세포폐암, 유방암 혹은 편평세포암종을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 간질, 발작, 현팅톤 병, 다발 경화증, 암, 연령-관련 근육 변성, 당뇨성 망막병증 및 녹내장 혹은 안구 외상과 관련된 망막 신경변성으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체(예컨대, 인간 대상체)에게 약제학적 유효량의 화학식 I(혹은 그의 실시형태)의 화합물 혹은 염, 또는 화학식 I(혹은 그의 실시형태)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물을 이용해서 치료될 수 있는 기타 질환으로는, 알코올 중독, 알렉산더병, 알퍼병(Alper's disease), 실조 모세혈관확장증, 배튼병(Batten disease)(스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼 병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)이라고도 알려짐), 프리온 질환(prion disease), 소해면상 뇌증(bovine spongiform encephalopathy: BSE), 카나반 병(Canavan disease), 뇌성마비, 콕케인 증후군(Cockayne syndrome), 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전측두엽변성(frontotemporal lobar degeneration), 현팅톤 병, HIV-관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 루이소체 치매, 신경보렐리아증(neuroborreliosis), 마차도-조세프병(Machado-Joseph disease)(예컨대, 척수소뇌 실조 제3형), 다계통 위축증, 다발 경화증, 기면증, 니만-픽병(Niemann Pick disease), 펠리체우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 레프슘병(Refsum's disease), 잔트호프병, 실더병(Schilder's disease), 악성 빈혈에 부차적인 척수의 아급성 연합 변성, 척수소뇌 실조(다양한 특성을 지니는 다수 유형), 척수 근육 위축증, 스틸-리챠드슨-올제우스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease) 및 척수로(tabes dorsalis)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 혹은 예방될 수 있는 자가면역질환으로는 사구체 신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 공피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판 감소증, 아토피 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근육 무력증, 다발 경화증, 염증성 장질환, 궤양 대장염, 크론병, 건선 및 이식편대 숙주 질환(graft versus host disease: GVHD)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 T 세포 활성화 및 트롬빈-유래 혈소판 응집에 의해 유래된 것 등과 같은 병적 면역 반응을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 혹은 조성물로 치료될 수 있는 추가의 구체적인 병태 혹은 질환으로는, 제한 없이, 심근허혈, 심장 발작에 있어서의 허혈/재관류, 장기 저산소증, 혈관 과다형성증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 간 허혈, 간 질환, 울혈성 심부전, 트롬빈-유래 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독소 쇼크 증후근, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥사다제 신타제-2와 연관된 증상을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 혹은 조성물에 의해 치료될 수 있는 기타 구체적인 병태 혹은 질병은, 제한 없이, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기, 성인성 호흡곤란증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 사구체 신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 공피증, 만성 갑상선염, 그레이브 병, 당뇨병, 혈소판 감소증, 아토피 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근육 무력증, 다발 경화증, 염증성 장질환, 궤양 대장염, 크론병, 건선, 이식편대 숙주 질환(GVHD), 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 죽상동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상 관절염, 풍진성 관절염, 급성 윤활막염, 췌장 베타-세포 질환; 댜량 중성구침윤, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 병태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 유육종증(pulmonary sarcoisosis), 골 흡수 질환, 동종이식 거부, 감염에 기인한 열 및 근육통, 감염에 부차적인 악액질, 멜로이드 형성(meloid formation), 반응 조직 형성, 궤양 대장염, 발열(pyresis), 인플루엔자, 골다공증, 골관절염 및 다발 골수증-관련 골 질환을 포함한다.
또, 본 발명의 PLK 억제제는 유도가능한 전염증성 단백질(inducible pro-inflammatory protein)의 발현을 억제하는 것이 가능할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 기타 "PLK-매개 병태"로는, 부종, 무통증, 열 및 통증, 예컨대, 신경근육 통증, 편두통, 암 통증, 치통 및 관절염 통증을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 부가해서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체 혹은 전구체는 상기 확인된 질환을 치료 혹은 예방하기 위하여 조성물 중에 이용될 수도 있다.
특허를 비롯한 모든 논문 및 문헌의 이 문서의 개시 내용은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 예시되지만, 이들 실시예는 이들에 기재된 구체적인 절차에 본 발명의 범위나 정신을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위 내의 유사한 구조 및 대안적인 합성 경로는 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
일반적인 사항:
달리 기술되어 있는 경우를 제외하고, 상업적 공급업체로부터 얻어진 시약과 용매는 추가적인 정제 없이 사용하였다. 박층 크로마토그래피는 미리 코팅된 0.25㎜ 실리카 겔 플레이트(E. Merck, 실리카겔 60, F254)에서 수행하였다. 가시화는 UV 조명 또는 포스포몰리브덴산, 닌하이드린 또는 기타 통상적인 염색 시약을 이용한 염색을 이용하여 달성하였다. 플래시 크로마토그래피는 바이오티지 플래시 40 시스템(Biotage Flash 40 system)과 미리 충전된 실리카 겔 칼럼 또는 손으로 충전한 칼럼(E. Merck 실리카겔 60, 230 내지 400 메쉬)을 이용하여 수행하였다. 분취용 HPLC는 버라이언 프렙스타(Varian Prepstar) 고성능 액체 크로마토그래피로 수행하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 버라이언 제미니(Varian Gemini) 혹은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 분광계 상에서 각각 300 혹은 400MHz 및 75MHz에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm(parts per million) 다운필드에서 혹은 NMR 용매의 불완전 중수소화로부터 얻어진 양성자 공명(δ 스케일)으로 기록하였다. 질량 스펙트럼(LCMS)을 애질런트 시리즈(Agilent series) 1100 HPLC과 연결시킨 애질런트 시리즈 1100 질량 분광계로 기록하였다.
몇몇 경우에, 합성예는 카이럴 HPLC에 의해 용이하게 분리되는 입체이성질체의 라세미 혼합물을 부여한다. 이러한 화합물의 절대 입체 배치 구조는 PLK2에 대항하는 더욱 활성인 화합물에 의거해서 전형적으로 할당되었고, 이는 x-선 공동 결정 구조로부터의 그들의 기지의 입체 배치 구조 및 수개의 유사체의 입체 배치 구조와 일치하였다.
LCMS는 Phenomenex Luna C18 4.6㎜(내경)×30㎜(길이), 3μ 입자 크기 칼럼을 이용하는 전자분무 이온화와 함께 시리즈 1100 MSD를 구비한 애질런트 1100 시리즈 HPLC 상에서 수행되었다. 화합물 순도는 전형적으로 각종 분석 방법을 이용해서 HPLC/MS 분석에 의해 결정되었다. 이하의 실시예에서 이용된 예시적인 HPLC 방법은 다음과 같다:
분석 방법 A: 초기 용매 조성물은 0.1% 트라이플루오로아세트산(TFA)와 함께 20% CH3CN, 그리고 0.1% TFA와 함께 물이었고, 이들은 10분에 걸쳐서 70% CH3CN까지 점증시키고, 이어서 70%에서 2분간 유지하고 나서 1분에 걸쳐서 95%까지 점증시키고, 또한 1.5㎖/분의 유량으로 2분간 95%에서 유지시켰다.
분석 방법 B: 방법 A와 동일한 파라미터를, 초기 용매 조성물이 50% CH3CN이되 이를 10분에 걸쳐서 95% CH3CN까지 1.5㎖/분의 유량으로 점증시키도록 변화시켰다.
분석 방법 C: 방법 A와 일한 파라미터를, 초기 용매 조성물이 20% CH3CN이되 이를 10분에 걸쳐서 50% CH3CN까지 1.5㎖/분의 유량으로 점증시키도록 변화시켰다.
분석 방법 D: 방법 A와 동일한 파라미터를, 초기 용매 조성물이 5% CH3CN이되 이를 10분에 걸쳐서 20% CH3CN까지 1.5㎖/분의 유량으로 점증시키도록 변화시켰다.
분석 방법 E: 용매 A-물(0.05% TFA), 용매 B-아세토나이트릴(0.05% TFA), 1.4분에 5% B에서 95% B까지의 구배, 유량: 2.3 ㎖/min, 칼럼: SunFire C18, 4.6*50 mm, 3.5 um, 오븐 온도: 50℃
실시예는 예시적인 것으로 의도되어 있을 뿐 본 발명의 범위를 한정하거나 제한하기 위한 것은 아니다. 예를 들어, 추가의 화합물은 다른 실시예의 합성 방법과 유사하게, 또는 다른 실시예와 마찬가지 방법으로 제조될 경우, 그 조건은 변화될 수 있고, 예를 들어, 용매, 반응시간, 시약, 온도, 후처리 조건 혹은 기타 반응 파라미터의 어느 것이 당업자가 용이하게 입수가능한 대안적인 용매, 시약, 반응시간, 온도, 후처리 조건 등을 이용해서 변화될 수 있다. 이하의 실시예에서 이용되는 시약, 용매 및 기타 용어는 당업자에게 공지된 바와 같은 약어의 형태로 표기될 수도 있고, 예를 들어, 용어 및 약어는 이하의 표에 따라 이용된다.
Figure pct00036
Figure pct00037
중간체의 합성;
(R)- 메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 사이클로펜틸 )아미노) 뷰타노에이트 (중간체 A)
Figure pct00038
N2 하에 -10℃(얼음-염 욕)에서 (R)-2-아미노뷰탄산(화합물 I, 5.0g, 48 m㏖)의 MeOH(27㎖) 현탁액에, 90분에 걸쳐서 교반 중인 SOCl2(6.4㎖, 86.4 m㏖)를 적가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 부착하고, 70℃까지 1시간 가열하고 나서, 실온(rt)까지 냉각시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 고진공 하에 건조시켜 (R)-메틸 2-아미노뷰타노에이트(화합물 II)을 백색 분말로서 수득하였다(7.5g, 100%).
화합물 II(7.4g) 및 사이클로펜타논(4.1g, 49 m㏖)을 DCM 80℃에 용해시켰다. 0℃에서 아세트산나트륨(4.0g, 4 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(15.0g, 71 m㏖)의 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고 나서, 표준 중탄산나트륨 용액 50㎖를 가하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 하향 증발시켜 (R)-메틸 2-(사이클로펜틸아미노)뷰타노에이트를 담황색 오일로서 수득하였따(화합물 III, 8.6g, 수율 95%).
화합물 III(8.6g) 및 탄산칼륨(6.0g, 44 ㏖)을 아세톤 120㎖에 현탁시켰다. 이 혼합물에 0℃에서 아세톤 40㎖ 중의 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(9.0g)을 가하였다. 12시간 후, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(1.0g)의 다른 배취(batch)를 가하고 이 혼합물을 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 아세트산에틸 800㎖와 물 600㎖ 사이에 분리하였다. 수상을 아세트산에틸로 재차 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 칼럼(PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제시켜 (R)-메틸 2-((2-클로로-5-나이트로피리미딘-4-일)(사이클로펜틸)아미노)뷰타노에이트를 황색 고체로서 수득하였다(중간체 A, 8.0g, 수율 53%).
(R)-2- 클로로 -8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 B)
Figure pct00039
중간체 A(1g)를 AcOH(5㎖)에 용해시키고, 라니 Ni(400㎎)를 가하고, 얻어진 혼합물을, 중간체 A가 소진될 때까지 H2 하 50℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하 증발에 의해 제거하고, 잔사를 플래시 실리카 칼럼에 의해 정제시켜 (R)-2-클로로-8-사이클로펜틸-7-에틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 IV, 530㎎, 수율 65%)을 수득하였다.
화합물 IV(260㎎, 0.93 m㏖)를 다이옥산(5㎖)에 용해시켰다. 트라이메틸포스페이트(650㎎, 4.6 m㏖) 및 K2CO3(192㎎, 1.39 m㏖)를 가하고, 이 반응 혼합물을, 출발 물질이 소진될 때까지 N2 하 90℃에서 6시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 1:1)에 의해 정제시켜 중간체 B를 백색 고체로서 수득하였다(270㎎, 86%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.7(s, 1H), 4.34(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.1-1.6(m, 10H) 및 0.86 ppm(t, 3H).
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 B-l)
Figure pct00040
중간체 B 5.0g, 아세토페논 2.5 eq, Pd2(dba)3 0.05 eq, BINAP 0.1 eq 및 CS2CO3 2.0 eq를 톨루엔 50㎖ 및 물 10㎖의 혼합물에 현탁시키고 나서, N2 하에 120℃에서 60시간 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 물 100㎖를 가하고, 유기상을 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축 후 실리카겔 칼럼(PE:EA=3:1)에 의해 정제시켜 순수한 중간체 B-1(1.2g, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-2- 하이드라지닐 -5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 B-2)
Figure pct00041
에탄올 중의 중간체 B 및 하이드라진(6 당량)을 마이크로파에서 120℃에서 1시간 가열하였다. 용매를 제거하여 중간체 B-2를 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 이용되었다.
(R)-2- 클로로 -7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 C)
Figure pct00042
중간체 C는, 환원성 아민화에 있어서 사이클로펜타논 대신에 아세톤을 이용한 이외에는, 중간체 B를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.67(s, 1H), 4.61(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.33(s, 3H), 1.94(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.37(dd, 6H) 및 0.85ppm(t, 3H).
(R)- 메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 아이소프로필 )아미노) 뷰타노에이트 (중간체 C-l)
Figure pct00043
중간체 C-1은, 환원성 아민화 단계에서 사이클로펜타논 대신에 아세톤을 이용한 이외에는, 중간체 A를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 C-2)
Figure pct00044
중간체 C-2는 중간체 B 대신에 중간체 C를 이용한 이외에는, 중간체 B-1을 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-옥소-2-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 C-3); (R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-옥소-2-(4- 플루오로페닐 )에틸)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 C-4); 및 (R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)에틸)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 C-5)
Figure pct00045
중간체 C-3, C-4 및 C-5는, 각각, 중간체 B 대신에 중간체 C를 이용하고, 아세토페논 대신에 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에타논, 1-(4-플루오로페닐)에타논 및 1-(티아졸-2-일)에타논을 이용한 이외에는, 중간체 B-1을 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(R)-7-에틸-2- 하이드라지닐 -8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 C-6)
Figure pct00046
중간체 C-6은 중간체 B 대신에 중간체 C를 이용한 이외에는, 중간체 B-2를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-옥소-2-(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -5-일)에틸)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 C-7)
Figure pct00047
N2(g) 유입 하에 0℃로 냉각된 무수 THF 100㎖ 중의 수소화나트륨(3.07g, 76.75 m㏖)의 현탁액에 1-(1H-피라졸-5-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드(3.09g, 21.08 m㏖)를 가하였다. 실온까지 1시간에 걸쳐 가온시킨 후, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.5㎖, 25.43 m㏖)의 무수 THF 100㎖의 용액을 삽관을 통해서 반응 플라스크에 가하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, 2시간 후 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시키고 나서 플래시 크로마토그래피(실리카, 50:50 EtOAc/헥산)에 의한 정제를 실시하여 1-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)에타논을 수득하였다. LCMS; 241.1 m/z (M+H)+.
중간체 C-7은, 중간체 B 대신에 중간체 C를 이용하고, 아세토페논 대신에 1-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)에타논을 이용한 이외에는, 중간체 B-1을 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 473.3 m/z (M+H)+.
7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-옥소-2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)에틸)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(중간체 KK-5):
Figure pct00048
은 중간체 C 대신에 중간체 KK-3을 이용해서 마찬가지로 제조한다.
(R)-2- 클로로 -5- 메틸 -7,8,9,10- 테트라하이드로 -5H- 피리도[2,1-h]프테리딘 -6(6aH)-온(중간체 D)
Figure pct00049
중간체 D는, (R)-2-아미노뷰탄산 대신에 출발 물질로서 (R)-피페리딘-2-카복실산을 이용해서, 중간체 B와 마찬가지 방식으로 제조하였다. 화합물 II의 화합물 III로의 전환을 위하여 이용되는 바와 같은 환원 아민화 단계는 필요로 하지 않았다, 오히려, 메틸피페리딘-2-카복실레이트를, 화합물 III의 중간체 A로의 전환에 대해서 기재된 바와 같은 방식으로, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘과 직접 반응시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.6(s, 1H), 4.8(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.2(s, 3H), 2.6(m, 1H), 2.3(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.5(m, 4H).
(R)-2- 클로로 -5- 메틸 -6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 E)
Figure pct00050
중간체 E는, (R)-2-아미노뷰탄산 대신에 출발 물질로서 (R)-피롤리딘-2-카복실산을 이용해서, 중간체 B와 마찬가지 방식으로 제조하였다. 화합물 II의 화합물 III로의 전환을 위하여 이용되는 바와 같은 환원 아민화 단계는 필요로 하지 않았다, 오히려, 메틸피롤리딘-2-카복실레이트를, 화합물 III의 중간체 A로의 전환에 대해서 기재된 바와 같은 방식으로, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘과 직접 반응시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.65(s, 1H), 4.19(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.51(m, 1H), 2.08(m, 3H).
(R)- 메틸 1-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)피페리딘-2- 카복실레이트 (중간체 D-1); 및 (R)- 메틸 1-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일) 피롤리딘 -2- 카복실레이트 중간체 E-1)
Figure pct00051
중간체 D-1 및 E-1은, 각각 제1단계에서 (R)-2-아미노뷰탄산 대신에 (R)-피페리딘-2-카복실산 및 (R)-피롤리딘-2-카복실산을 이용하고, 환원성 아민화 단계를 실시하지 않은 이외에는, 중간체 A를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(R)- 메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 사이클로뷰틸 )아미노) 뷰타노에이트 (중간체 F-1) 및 (R)-2- 클로로 -8- 사이클로뷰틸 -7-에틸-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 F)
Figure pct00052
화합물 II는 중간체 A의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 III-F는, 사이클로펜타논 대신에 사이클로뷰타논을 이용해서, 중간체 A의 합성에서의 유사한 단계와 마찬가지로 해서 제조하였다. (LCMS: 172.1 m/z (M+H)+).
0℃에서 THF 15㎖ 중의 III-F 및 후니히의 염기(1.6㎖, 1.2 eq)의 교반 혼합물에, 0℃에서 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(1.55g, 1.1 eq)의 THF 3㎖의 용액을 서서히 가하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 서서히 염수로 반응 중지시키고(quenched), EtOAc 25㎖로 희석시켰다. 수상을 분리해내고, EtOAc로 정상의 수성 후처리를 수행하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고; 증발시켰다. 잔사를 실리카 칼럼(헥산:EtOAc = 3:1)에 의해 정제시켰다. 중간체 F-1(황색 고체)의 수율: 1.1g(처음 3단계에서 46%). LCMS: 329.0 m/z (M+H)+.
HOAc 5㎖의 중간체 F-1(1.1g, 1 eq)의 교반 용액에, 철 분말(1.87g, 6 eq)을 가하고, 이 반응물을 100℃에서 1시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 가열 여과하여, 케이크를 더욱 HOAc로 세척하였다. 모액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 3N NaOH 및 EtOAc에 취해 넣었다. 층을 분리하여 수상을 EtOAc로 추출하였다. 미정제 생성물 혼합물(crude product mixture)을 더욱 MPLC에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물 IV-F(680㎎, 수율 76%)를 수득하였다. LCMS: 267.1 m/z (M+H)+.
중간체 F는 중간체 B의 합성에 있어서의 유사한 단계와 마찬가지로 화합물 IV-F로부터 제조하였다. LCMS: 281.0 m/z (M+H)+.
(R)-2- 클로로 -7-에틸-8- 퍼듀테로아이소프로필 -5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 G)
Figure pct00053
중간체 G는, 화합물 II로부터 화합물 III-F를 제조하는데 이용된 환원성 아민화에 있어서, 사이클로뷰타논 대신에 (d6)-아세톤을 이용하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 대신에 나트륨 트라이아세톡시보로듀테라이드를 이용한 이외에는, 중간체 F를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 276.1 m/z (M+H)+.
(R)-2- 클로로 -7- 사이클로프로필 -8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 H)
Figure pct00054
중간체 H는, 제1단계에서 (R)-2-아미노뷰탄산 대신에 (R)-2-사이클로프로필글라이신을 이용하고 사이클로뷰타논 대신에 아세톤을 이용한 이외에는, 중간체 F를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 281.1 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(중간체 I)
Figure pct00055
중간체 I는, (R)-2-아미노뷰탄산 대신에 출발 물질로서 3-몰폴린카복실산을 이용해서, 중간체 B와 마찬가지 방식으로 제조하였다. 화합물 II의 화합물 III로의 전환을 위하여 이용되는 바와 같은 환원 아민화 단계는 필요로 하지 않았다, 오히려, 메틸몰폴린-3-카복실레이트를, 화합물 III의 중간체 A로의 전환에 대해서 기재된 바와 같은 방식으로, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘과 직접 반응시켰다. LCMS: 254.9 m/z (M+H)+.
(R)- 메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 뷰타노에이트 (중간체 J-l); 및 (R)-2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 J)
Figure pct00056
화합물 II는 중간체 A의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 III-J는, 사이클로펜타논 대신에 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 이용해서, 중간체 A의 합성에서의 유사한 단계와 마찬가지로 해서 제조하였다.
석유 에터:1,2-다이클로로에탄(2:1, 총 용적 8㎖) 중의 화합물 III-J의 교반 혼합물에, 중탄산나트륨(3.36g, 4 eq) 및 2.4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(2.33g, 1.2 eq)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 모든 출발 물질이 소진될 때까지 60℃로 가온하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표)의 플러그를 통해 여과시키고, 이 플러그를 다이클로로메탄으로 수회 세척하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 통해 더욱 정제시켜 중간체 J-1을 수득하였다.
화합물 IV-J는, 중간체 F-1의 합성에서의 유사한 단계와 마찬가지로 해서 중간체 J-1로부터 제조하였다.
중간체 J는 중간체 F의 합성에서의 유사한 단계와 마찬가지로 해서 화합물 IV-J로부터 합성하였다. LCMS: 311.1 m/z (M+H)+.
(S)-2- 클로로 -6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 K) 및 (S)- 메틸 1-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)-2- 에틸피롤리딘 -2- 카복실레이트 (중간체 K-1)
Figure pct00057
화합물 I-K(11.55g, 100.3 m㏖)의 클로로포름 500㎖의 현탁액에, 2,2,2-트라이클로로-1-에톡시에탄올(23.27g, 120.3 m㏖)을 가하였다. 이 반응 플라스크에 25㎖ 딘-스타크 트랩 및 환류 응축기를 장착하고 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발성 유기물을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 끓는 EtOH 30㎖를 용해시키고, 이 가온 용액을 125㎖ 엘렌메이어 플라스크에 붓고, 해당 플라스크를 서서히 실온까지 냉각시키고 나서 0℃까지 1시간 동안 냉각시킴으로써 해당 잔사를 EtOH로부터 재결정시켰다. 얻어진 결정을 여과에 의해 단리하고, 냉 EtOH로 세척하여 화합물 II-K(15.19g, 62%)를 수득하였다.
-78℃에서 N,N-다이아이소프로필아민(7.94㎖, 56.18 m㏖)의 THF 25㎖의 용액에, 헥산 중 n-뷰틸리튬(1.6M, 37.62㎖, 60.19 m㏖)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고 나서, 0℃까지 30분간 가온시켰다. 이 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, 추가의 깔때기를 통해서 화합물 II-K(9.75g, 40.13 m㏖)의 THF 50㎖의 용액을 신속하게 가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 아이오도에탄(5.83㎖, 72.23 m㏖)을 단일 부분으로 주사기를 통해 가하였다. 이 반응 혼합물을 -40℃까지 가온하고, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 200㎖ 물을 함유하는 분액 깔때기에 붓고, 클로로포름(3×300㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 화합물 III-K(10.94g, 71%)을 수득하였다.
화합물 III-K(29.0 m㏖, 7.90g)를 MeOH 75㎖에 용해시키고, 나트륨(0.420g, 18.3 m㏖)을 조금씩 가하였다. 이 반응 혼합물을 나트륨이 모두 용해될 때까지 실온에서 30분간 교반하였다. 온도를 0℃까지 감소시키고, 추가의 깔때기(~1 점적/sec)를 통해 서서히 첨가하였다. 염화아세틸의 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 예열된 65℃ 오일 욕으로 옮겼다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 10% MeOH, KMn04 중의 밝은 황색 착색(Rf: 0.29, CH2Cl2 중 10% MeOH))에 의해 정제시켜 화합물 IV-K(3.28g, 59%)를 수득하였다.
화합물 IV-K 대 중간체 K-1 대 화합물 V-K 대 중간체 K로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-F 대 중간체 F-1 대 화합물 IV-F 대 중간체 F로의 전환과 마찬가지였다. 중간체 K-1 (6.16g, 61%). 중간체 K (1.29g, 49%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63(s, 1H), 3.85(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.62(m, 1H), 0.80(t, J = 7.5Hz, 3H); LCMS: 267.0 m/z (M+H)+.
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온
Figure pct00058
중간체 K-2는, 중간체 B 대신에 중간체 K를 이용해서, 중간체 A를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)에틸)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 K-3)
Figure pct00059
중간체 K-3은, 중간체 B 대신에 중간체 K를 이용하고, 아세토페논 대신에 1-(티아졸-2-일)에타논을 이용한 이외에는, 중간체 B-1을 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(S)-2- 클로로 -5, 6a- 다이메틸 -6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 I) 및 (S)- 메틸 1-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)-2- 메틸피롤리딘 -2- 카복실레이트 (중간체-1)
Figure pct00060
중간체 L 및 L-1은, 화합물 II-K로부터 화합물 III-K를 제조하는데 이용된 알킬화 반응에서, 아이오도에탄 대신에 아이오도메탄을 이용한 이외에는, 중간체 K를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 중간체 L: MS (ES): 253.0 m/z (M+H)+.
(R)- tert - 뷰틸 4-(2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (중간체 M)
Figure pct00061
중간체 M은, 화합물 II로부터 화합물 III-J를 제조하는데 이용된 반응에 있어서, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 이용한 이외에는, 중간체 J를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 410.1 m/z (M+H)+.
(R)-2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 N) 및 (R)- 메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 테트라하이드로퓨란 -3-일)아미노) 뷰타노에이트 (중간체 N-1 및 N-2)
Figure pct00062
화합물 II는 중간체 A의 합성에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 III-N은 사이클로펜타논 대신에 다이하이드로퓨란-3(2H)-온을 이용해서, 중간체 A의 합성에의 유사한 단계와 마찬가지로 제조하였다. LCMS: 188.1 m/z (M+H)+.
중간체 N-1 및 N-2는, 중간체 J-1의 합성에서의 유사한 단계와 마찬가지로 해서 제조하였다. 중간체 N-1 및 N-2는 실리카 칼럼(PE:EtOAc = 7:3)에 의해 순수한 부분입체이성질체로서 단리되었으며, 여기서 중간체 N-1은 나중에 용리되고, N-2가 조기에 용리된다. 7-위치에서의 입체화학은 R 이성질체인 것으로 알려진 반면, 두 부분입체이성질체에 대한 테트라하이드로퓨란 고리의 입체화학은 미지이다. 중간체 N-1 또는 N-2는 이하의 예에서 이용될 수 있고, 이때 중간체 N-1로부터 제조된 화합물은 PLK2의 더욱 활성인 억제제로서 선호된다. 중간체 N-2(LCMS: 345.1 m/z (M+H)+); 체류 시간 5.460분(분석 방법 A) 및 실리카겔 칼럼으로부터 나중에 용리되는 부분입체이성질체, 중간체 N-1(LCMS: 345.1 m/z (M+H)+); 체류 시간 5.312분. (분석 방법 A).
화합물 IV-N는, 중간체 F-1의 합성에서의 유사한 단계와 마찬가지로 중간체 N-1로부터 제조하였다. LCMS: 283.2 m/z (M+H)+.
중간체 N은 중간체 F의 합성에서와 유사한 단계와 마찬가지로 화합물 IV-N으로부터 합성하였다. LCMS: 297.1 m/z (M+H)+.
(R)-2- 클로로 -8- 사이클로프로필 -7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 O)
Figure pct00063
중간체 O는, 화합물 II로부터 화합물 III-F를 제조하는데 이용된 환원성 아민화에 있어서, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란을 이용한 이외에는, 중간체 J를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 267.1 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 P) 및 에틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 아이소프로필 )아미노)-4,4,4- 트라이플루오로뷰타노에이트 (중간체 P-1)
Figure pct00064
t-BuOK(11.02g, m㏖)를 DMF 125㎖에 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 에틸 N-(다이페닐메틸렌)글라이시네이트(화합물 I-P, 18g, 67.34 m㏖)를 이 온도에서 5분에 걸쳐서 나누어서 가하였다. 30분 숙성 후, 2,2,2-트라이플루오로-1-아이오도에탄(14.5g, 69.07 m㏖)을 5분에 걸쳐서 가하는 한편, 온도를 -5℃ 내지 5℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 교반하고 나서, 실온까지 가온시켰다. NH4Cl에 의해 반응 중지시킨 후, 해당 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 미정제 생성물을 MPLC에 의해 정제시켜, 목적으로 하는 화합물 II-P(16.75g, 수율 71%)로서 무색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.69(d, J = 3.5Hz, 2H), 7.54-7.36(m, 6H), 7.30-7.28(m, 2H), 4.48(dd, J = 3.5, 8.8Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 2H), 2.99-2.86(m, 2H), 1.32(t, J = 7.2Hz, 3H).
화합물 II-P(3.4g, 9.73 m㏖)를 EtOAc 30㎖에 용해시키고, 3N HCl 10㎖를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 황색 고체를 EtOAc를 이용해서 수회 가루화하여 순수 화합물 III-P(1.91g, 수율 88%)로서 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 4.72(dd, J = 4.8, 7.1Hz, 1H), 4.36(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.10-3.02(m, 1H), 2.96-2.88(m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H).
화합물 IV-P는, 사이클로펜타논 대신에 아세톤을 이용한 이외에는, 중간체 A의 합성에서의 유사한 단계와 마찬가지로 해서 아미노산의 환원성 알킬화에 의해 화합물 III-P로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 4.21(q, J = 9.5Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1Hz, 1H), 2.75(p, J = 8.2Hz, 1H), 2.56-2.35(m, 2H), 1.28(t, J = 9.5Hz, 3H), 1.01(t, J = 8.6Hz, 6H).
화합물 IV-P 대 중간체 P-1 대 화합물 V-P 대 중간체 P로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-J 대 중간체 J-1 대 화합물 IV-J 대 중간체 J로의 전환과 마찬가지였다. 중간체 P-1 ; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.67(s, 1H), 4.31-4.23(m, 3H), 3.65(p, J = 6.5Hz, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 2.80-2.71(m, 1H), 1.39(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.5Hz, 3H), 1.29(t, J = 7.1Hz, 3H). 화합물 V-P; 1H NMR (CDCl3) δ: 10.12(s, 1H), 7.89(s, 1H) 4.69-4.59(m, 2H), 2.74-2.54(m, 2H), 1.44(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.41(d, J = 6.8Hz, 3H); LCMS: 309.0 m/z (M+H)+. 중간체 P; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.75(s, 1H) 4.66-4.57(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.69-2.42(m, 2H), 1.37(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.33(d, J = 6.2Hz, 3H); LCMS: 323.1 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -7- 퍼듀테로에틸 -8- 퍼듀테로아이소프로필 -5- 퍼듀테로메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 Q) 및 퍼듀테로에틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 퍼듀테로아이소프로필 )아미노) 뷰타노에이트 (중간체 Q-1)
Figure pct00065
중간체 Q-1 및 Q는, 제1단계에서, 2,2,2-트라이플루오로-1-아이오도에탄 대신에 퍼듀테로-아이오도에탄을 이용하고; 아미노산의 환원성 알킬화에 있어서, 아세톤 대신에 퍼듀테로-아세톤을 이용하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 대신에 NaBD3CN를 이용하며, 용매로서 CD3OD를 이용하고; 마지막 단계에서, 트라이메틸 포스페이트 대신에 메틸화 단계에서의 (CD3)3PO4를 이용한 이외에는, 중간체 P-1 및 P와 같은 방법으로 제조하였다. 거울상이성질체는 카이럴 HPLC에 의해 분리될 수 있다. LCMS: 284.3 m/z (M+H)+.
2'- 클로로 -8'- 아이소프로필 -5'- 메틸 -5'H-스피로[사이클로프로판-1,7'- 프테리딘 ]-6'(8'H)-온(중간체 R)
Figure pct00066
중간체 R은, 제1단계에서 (R)-2-아미노뷰탄산 대신에 1-아미노-사이클로프로판카복실산을 이용해서, 중간체 B와 마찬가지 방법으로 제조하였다; LCMS: 267.1 m/z (M+H)+.
(S)-2- 클로로 -6a- 퍼듀테레오에틸 -5- 퍼듀테로메틸 -6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 S) 및 (S)- 메틸 1-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)-2- 퍼듀테로에틸피롤리딘 -2- 카복실레이트 (중간체 S-1)
Figure pct00067
중간체 S-1 및 S는, 제2단계에서 아이오도에탄 대신에 퍼듀테로-아이오도에탄을 이용하고; 마지막 단계에서, 트라이메틸포스페이트 대신에 메틸화 단계에서의 (CD3)3PO4를 이용한 이외에는, 중간체 K-1 및 K와 같은 방법으로 제조하였다. LCMS: 275.2 m/z (M+H)+.
(S)-2- 클로로 -6a-에틸-5- 퍼듀테로메틸 -6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 T)
Figure pct00068
중간체 T는, 마지막 단계에서 트라이메틸 포스페이트 대신에 (CD3)3PO4를 이용한 이외에는, 중간체 K와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -8-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 U) 및 (R)- 메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )아미노) 뷰타노에이트 (중간체 U-1)
Figure pct00069
중간체 U-1 및 U는, 아미노산의 환원성 알킬화에서, 다이하이드로퓨란-3(2H)-온 대신에 3,3,3-트라이플루오로프로판알을 이용한 이외에는, 중간체 N-1 및 N과 같은 방법으로 제조하였다. 중간체 U-l (1.41g): LCMS: 371.1 m/z (M+H)+. 중간체 U (254㎎): LCMS: 323.2 m/z (M+H)+.
(R)-2- 클로로 -8-(3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 )-7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 V); (R)- 메틸 2-((3-( 벤질옥시 ) 사이클로뷰틸 )(2-클로로-5- 나이트로피리미딘 -4-일)아미노) 뷰타노에이트 (중간체 V-1); 및 (R)-8-(3-(벤 질옥시 ) 사이클로뷰틸 )-2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 V-2)
Figure pct00070
중간체 V-1은, 아미노산의 환원성 알킬화에서, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 3-(벤질옥시)사이클로뷰타논을 이용한 이외에는, 중간체 J-1과 같은 방법으로 제조하였다
중간체 V-2는, 중간체 F가 중간체 F-1로부터 제조된 것과 같은 방식으로 중간체 V-1로부터 제조하였다. LCMS: 387.3 m/z (M+H)+.
실온에서 중간체 V-2(1.2g, 1 eq)의 DCM 4㎖의 교반 혼합물에, FeCl3(500㎎, 10 eq)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 가열한 후, 실온까지 냉각시키고 DCM 20㎖ 및 3N NaOH의 용액으로 서서히 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 층들을 분리하였다. 수상을 DCM(2×25㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여가 후 감압 하 농축시켰다. 미정제 화합물 V-V을 MPLC에 의해 더욱 정제시켰다. LCMS: 297.2 m/z (M+H)+.
실온에서 화합물 V-V(300㎎, 1 eq)의 DCM 3㎖의 교반 혼합물에, NaHCO3(509㎎, 6.0 eq) 및 데스-마틴 시약(1.93g, 4.55 eq)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 알코올이 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액(1:1 용적)으로 서서히 반응 중지시켰다. DCM에 의한 통상의 수성 후처리를 행하였다. 미정제 생성물을 MPLC에 의해 더욱 정제시켜 케톤 화합물 VI-V를 수득하였다. LCMS: 295.0 m/z (M+H)+.
0℃에서 화합물 VI-V(210㎎, 1 eq)의 DCM 2㎖의 교반 혼합물에, DAST(465㎕, 5.0 eq)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온까지 서서히 가온하였다. 얻어진 혼합물을 빙냉수 비이커에 부었다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. DCM에 의한 통상의 후처리를 실시하였다. 미정제 생성물을 MPLC에 의해 정제하여 중간체 V를 수득하였다. LCMS: 317.1 m/z (M+H)+.
(R)-2- 클로로 -7-에틸-8-(3- 플루오로사이클로뷰틸 )-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 W)
Figure pct00071
0℃에서 화합물 V-V(중간체 V의 합성으로부터 단리됨)(300㎎, 1 eq)의 DCM(2㎖) 중의 교반 혼합물에, DAST(530㎕, 4.0 eq)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 수시간 동안 실온까지 서서히 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 빙냉수 비이커에 부었다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. DCM에 의한 통상의 후처리를 실시하였다. 미정제 생성물을 MPLC에 의해 정제하여 중간체 W를 수득하였다. LCMS: 299.2 m/z (M+H)+.
(+/-) 2- 클로로 -6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,8,9,10,11- 헥사하이드로아제피노[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 X)
Figure pct00072
사이클로헵탄(I-X, 1.0 eq) 및 피리딘(1.5 eq)의 용액에, NH2OH, HCl염(1.1 eq)을 0℃에서 가하였다. 0℃에서 10분간 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 18시간 교반하고 나서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 증발시켜 화합물 II-X를 수득하였다.
물(6.0 eq)을 PPA(P205 80%, 2.6 eq)에 가하고 나서, 130℃까지 가열하고; 화합물 II-X(1.0 eq)를 온도가 130 내지 140℃에서 유지되도록 하는 속도에서 첨가하였다. 이 용액을 130℃에서 1시간 유지하고 100℃까지 서서히 냉각시켰다. 이 혼합물을 이어서 빙수에서 교반하고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 III-X를 수득하였다.
DCM 중의 화합물 III-X(1.0 eq)를 톨루엔 중 PCl5(2.0 eq)의 교반 현탁액에 가하였다. 환류 하에 2시간 교반 후, 갈색 용액을 농축시켰다. 이 잔사에 얼음에 이어서 아세톤을 가하고, 그 후, 10% NaHCO3 용액을 pH=8로 될 때까지 가하였다. 16시간 교반 후, 용액을 DCM으로 추출하고, 이 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었고, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피(EA/PE=1:5-1:3)에 의해 정제시켜 화합물 IV-X를 수득하였다.
화합물 IV-X(1.0 eq)를 AcOH에 용해시키고, 10% Pd/C(0.1 eq) 및 NaOAc(2.8 eq)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 18시간 수소화시켰다. 촉매는 여과에 의해 제거하고, 그 여과액을 증발시켰다. 잔사를 10% Na2CO3 용액으로 중화시키고, DCM으로 수회 추출하였다. 추출액을 농축시키고, 잔사를 DCM/PE로부터 결정화시켜 화합물 V-X를 수득하였다.
3N NaOH(9.0 eq) 및 다이옥산 중의 화합물 V-X(1.0 eq)의 현탁액을 18시간 환류시키고 나서, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 이 혼합물에 BOC2O(2.0 eq)를 가하고 나서 다이옥산을 가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 교반하고 나서, 이 혼합물을 DCM으로 세척하여 다이케토피페라진 부산물을 제거하였다. 얻어진 수상을 진한 HCl로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 이 추출액을 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 DCM 중에 용해시키고, TFA를 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켜 오일을 얻었으며, 이 오일을 DCM/Et2O로 세척하여 화합물 VI-X를 수득하였다.
메탄올 중 화합물 VI-X(1.0 eq)에, SOCl2(2.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 나서, 증발시키고, 잔사를 DCM으로 희석시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 이어서 증발시켜 화합물 VII-X를 수득하였다.
화합물 VII-X(1.0 eq) 및 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(1.0 eq)을 DCM에 용해시키고 나서, K2CO3(1.5 eq)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 실리카 칼럼(EtOAc/PE=1:7)에 의해 정제시켜 화합물 VIII-X를 수득하였다.
AcOH 중의 화합물 VIII-X(1.0 eq)에 Fe(10.0 eq)를 가하고, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 얻어진 여과액을 증발시킨 후, 잔사를 DCM에 용해시키고 나서, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 나서, 실리카 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1:3 내지 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 IX-X를 수득하였다.
다이옥산 중 화합물 IX-X(l.Oeq)에, K2CO3(3.0 eq) 및 Me3PO4(3.0 eq)를 가하고, 이것을 110℃에서 4시간 환류시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물 X-X는 DCM/PE로부터 결정화시켰다.
n-BuLi(헥산 중 2.5M 용액, 1.5 eq)을 Ar 하에-78℃에서 다이아이소프로필아민(1.6 eq)의 건조 THF의 교반 용액에 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 5분간 교반하고 나서, 0℃까지 가온시키고, 또 20분간 교반하였다. 얻어진 용액을 화합물 X-X(1.0 eq)의 건조 THF의 용액에 -78℃에서 적가하고; 이것을 추가로 40분간 교반하고 나서, MeI(3.0 eq)를 가하고, 얻어진 용액을 -78℃에서 40분간 교반하였다. 물을 가하고, 얻어진 용액을 실온까지 가온시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 고형 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 나서, 실리카 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:2)에 의해 정제시켜 중간체 X를 수득하였다. MS (ESI): 295 m/z (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ: 7.57(s, 1H), 4.64(d, 1H, J = 14Hz), 3.34(s, 3H), 3.08 (dd, 1H, Jl = l5Hz, J2 = 9Hz), 2.98(t, 1H, J = 14Hz), 1.94-1.83(m, 4H), 1.70(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.36-1.24(m, 2H), 0.76(t, 3H, J = 7.5Hz).
2- 클로로 -6a-에틸-5- 메틸 -7,8,9,10- 테트라하이드로 -5H- 피리도[2,1-h]프테리딘 -6(6 aH )-온(중간체 Y) 및 메틸 1-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)-2- 에틸피페리딘 -2- 카복실레이트 (중간체 Y-l)
Figure pct00073
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 화합물 I-Y(5g, 21.8 m㏖), 건조 아세톤 40㎖, 탄산칼륨(9g, 69 m㏖) 및 다이메틸설페이트(3.8㎖, 38m㏖)를 주입하였다. 응축기를 고정하고, 혼합물을 16시간 환류시켰다. 23℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하여 과잉의 염기를 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 미정제 화합물 II-Y(2.25g)로서 맑은 오일을 수득하였다. LCMS: 266.1 m/z [M+Na], 144.1 m/z [M-Boc].
미정제 화합물 II-Y(4.5g, 18.5 m㏖)을 THF 6㎖에 희석시키고, 0℃에서 다이아이소프로필아민(2.3g, 23 m㏖) 및 w-BuLi(THF 중 2.3M 10㎖)의 미리 형성된 혼합물에 0℃에서 서서히 가하였다. 0℃에서 40분간 교반 후, 적색이 관찰되었고, 주사기에 의해 순수 액체로서 요오드화에틸(2㎖, 25 m㏖)을 가하였다. 0.5시간 교반 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 서서히 23℃까지 16시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응 중지시키고 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 윗물을 따라낸 후 감압 하에 농축시켜 목적으로 하는 화합물 III-Y를 수득하였다. 이 화합물을 MPLC(0 내지 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 더욱 정제시켜 화합물 III-Y 3.8g을 수득하였다.
화합물 III-Y의 탈보호는 DCM 5㎖에 순수 물질을 용해시키고 다이옥산 중 4N HCl 20㎖를 가함으로써 달성되었다. 1.5시간 후, LCMS에 의해 아민의 완전한 형성이 확인되었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 IV-Y의 HCl염을 황갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 IV-Y 대 중간체 Y-l 대 화합물 V-Y 대 중간체 Y로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-J 대 중간체 J-1 대 화합물 TV-J 대 중간체 J로의 전환과 마찬가지였다. 중간체 Y-l (170㎎); 화합물 V-Y (810㎎). 중간체 Y (700㎎); LCMS: 381.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ: 7.56(s, 1H), 4.73 (dd, 1H, j = 11.6, 2.9Hz), 3.29(s, 3H), 2.82(dt, 1H, = 13.5, 2.8Hz), 2.25 (m, 1H), 1.89(sex, 1H, j = 7.5Hz), 1.75(m, 5H), 1.45(m, 1H), 0.73(t, 3H, j = 7.5Hz)ppm. 13C-NMR (CDCl3, 90MHz): δ: 166.9, 154.2, 152.4, 120.2, 64.4, 38.8, 33.3, 28.2, 26.5, 23.9, 19.7, 8.3ppm.
메틸 4-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)-3- 에틸몰폴린 -3- 카복실레이트 (중간체 Z-1) 및 2- 클로로 -6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온(중간체 Z)
Figure pct00074
2-아미노-n-뷰티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(73.71 m㏖, 11.32g)의 DCM 45㎖의 현탁액에, 트라이에틸아민(36.85 m㏖, 5.13㎖) 및 MgSO4(233.1 m㏖, 28.06g)를 가하였다. 이 현탁액을 10분간 교반하고 나서 4-클로로벤즈알데하이드(36.85 m㏖, 5.18g)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 48시간 교반하고 나서, 여과하고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물 50㎖에 용해시키고, Et2O(3×50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과, 농축시켜 화합물 I-Z를 수득하였다.
얻어진 잔사(화합물 I-Z)를 칼륨 tert-뷰톡사이드(101.64 m㏖, 11.41g)의 THF 50㎖의 -78℃ 용액에 가하고, 10분간 교반 후 1-클로로-2-(클로로메톡시)에탄(101.64 m㏖, 13.11g)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 교반하는 한편 실온까지 서서히 가온하였다. 이어서, 온도가 0℃로 저감되면, 반응을 물 10㎖로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 1N HCl과 함께 교반하고 나서, Et2O로 세척하였다. 수층의 pH를 포화 K2CO3의 첨가에 의해 pH=8로 조정하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 화합물 II-Z를 수득하였다.
얻어진 잔사(화합물 II-Z)를 아세토나이트릴 50㎖에 용해시키고, 요오드화 테트라뷰틸암모늄(1.477 m㏖, 0.545g), 요오드화나트륨(73.87 m㏖, 11.07g) 및 K2CO3(29.55 m㏖, 4.08g)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 예열된 90℃ 오일 욕 속으로 옮겨 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 나서 농축시켜 화합물 III-Z를 수득하였다.
화합물 III-Z 대 중간체 Z-1 대 화합물 IV-Z 대 중간체 Z로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-F 대 중간체 F-1 대 화합물 IV-F 대 중간체 F로의 전환과 마찬가지였다. 중간체 Z-1 (0.454g, 4%); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.78(s, 1H), 3.91(m, 5H), 3.72(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.04(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.97(m, 1H), 0.86(t, J = 7.3Hz, 3H), LCMS: 331.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.724분(분석 방법 A). 중간체 Z(0.280g, 58%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76(s, 1H), 4.31(dd, J = 13.9, 2.8Hz, 1H), 4.18(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.03(dd, J = 11.7, 3.9Hz, 1H), 3.69(d, J = 11.7Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.2, 3.1Hz, 1H), 3.32(s, 3H), 3.23(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.01(m, 1H), 0.79 (t, J = 7.5Hz, 3H); LCMS: 282.9 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.717분(분석 방법 A).
6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-7,8,9,10- 테트라하이드로 -5H- 피리도[2,1-h]프테리딘 -6(6 aH )-온(중간체 Z-2)
Figure pct00075
중간체 Z-1(0.707 m㏖, 0.200g), 나트륨 메탄에티올레이트(2.12 m㏖, 0.148g) 및 THF 2㎖를 밀봉 튜브에서 배합하고, 120℃까지 18시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 15㎖로 희석시키고, 물로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켰다.
얻어진 잔사를 AcOH 2㎖에 용해시키고, 온도를 0℃까지 저감시킨 후, 물 2㎖ 중의 KMnO4(0.848 m㏖, 0.134g)의 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고 나서, 포화 Na2SO3로 반응 중지시키고 실온까지 가온 후 EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조 후, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 V-Z를 수득하였다.
화합물 V-Z를 0℃에서 교반하 NaH(1.81 m㏖, 0.07g) 및 아세토페논(1.64 m㏖, 0.191g)의 THF 3㎖ 중의 현탁액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 교반하면서 서서히 실온까지 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 반응 중지시키고, EtOAc 20㎖로 희석시킨 후, 두 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 Z-2를 백색 고체로서 수득하였다(0.07g, 62%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.01(m, 1H), 7.81(m, 2H), 7.39(m, 3H), 4.39(1H), 4.17(2H), 3.95(1H), 3.64 (m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.78(t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS: 367.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.308분(분석 방법 A).
6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)에틸)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4]옥사지노[3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(중간체 Z-3)
Figure pct00076
중간체 Z-3은, 아세토페논 대신에 1-(티아졸-2-일)에타논을 이용해서 중간체 Z-2에 대해서 이용된 방법과 마찬가지로 해서 중간체 Z로부터 제조하였다.
2-(2-(2,4- 다이플루오로페닐 )-2- 옥소에틸 )-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리드 -6(5H)-온(중간체 Z-4)
Figure pct00077
중간체 Z-4는, 아세토페논 대신에 2,4-다이플루오로페닐메틸케톤을 이용해서 중간체 Z-2에 대해서 이용된 방법과 마찬가지로 해서 중간체 Z를 제조하였다.
6a-에틸-2-(2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2- 옥소에틸 )-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(중간체 Z-5)
Figure pct00078
중간체 Z-5는, 아세토페논 대신에 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에타논을 이용해서, 중간체 Z-2에 대해서 이용된 방법과 마찬가지로 해서 중간체 Z로부터 제조하였다.
(3R)-에틸 2-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)-2- 아자바이사이클로 [3.1.0]h 카복실레이트 (중간체 AA ):
Figure pct00079
D-피로글루탐산(화합물 I-A, 20.4g, 0.16 ㏖)의 EtOH 100㎖의 용액에, 진한 황산 1.2㎖를 가하였다. 이 혼합물을 환류 하 하룻밤 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-에틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(화합물 II-AA)를 수득하였다.
빙욕에서 냉각된 아세토나이트릴 400㎖ 중의 화합물 II-AA의 용액에, DMAP(2.65g) 및 (Boc)2O(51.8g, 1.5 eq)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 황색 오일을 MPLC에 의해 정제시켜 (R)-1-tert-뷰틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(화합물 III-AA) 31g을 수득하였다.
-78℃에서 화합물 III-AA(19.3g, 75.2 m㏖)의 톨루엔 162㎖의 용액에, LiBHEt3(82.7㎖, THF 중 1.0M)를 주사기를 통해 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -78℃ 사이에서 8시간 교반하고 나서, DIPEA(73.3㎖), DMAP(915㎎) 및 TFAA(14.8㎖)를 가하였다. 냉각조를 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응을 물로 반응 중지시키고, EtOAc 200㎖로 희석시켰다. 유기층을 분액하고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 황색 오일을 MPLC에 의해 정제시켜 (R)-1-tert-뷰틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(화합물 IV-AA) 20.4g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 6.53-6.65(m, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.67-4.55(m, 1H), 4.24-4.17(m, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.71-2.61(m, 1H), 1.74-1.49(m, 9H), 1.31-1.26(m, 3H). LCMS: 264.2 m/z (M+Na).
자석 교반봉이 장비된 오븐-건조된 플라스크에 화합물 IV-AA 2.07g(8.58 m㏖) 및 건조 톨루엔 21㎖를 주입하였다. 얻어진 용액을 -30℃까지 냉각시키고, ZnEt2(톨루엔 중 1.1M, 17.2 m㏖) 15.6㎖를 적가하였다. 다이아이오도메탄(34.4 m㏖) 2.67㎖의 톨루엔 2.1㎖의 용액을 이 혼합물에 가하고, 얻어진 혼합물을 -25℃ 내지 -30℃ 사이에서 6시간 교반하였다. 이 반응을 50% 희석된 포화 NaHCO3 42㎖를 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 유기층을 분액하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여, 물 및 염수로 수세 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 얻어지는 황색 오일을 MPLC로 정제시켜 2-tert-뷰틸 3-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(화합물 V-AA)를 수득하였다. LCMS: 278.1 m/z (M+Na); 체류 시간 6.149분(분석 방법 A).
화합물 V-AA(515㎎, 2.02 m㏖)를 TFA 1.5㎖와 혼합하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거하여 (3R)-에틸 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(화합물 VI-AA)를 수득하였다.
화합물 VI-AA(2.17 m㏖)를 THF 6㎖에 용해시켰고 0℃까지 냉각시켰다. DIPEA(1.05㎖, 3 eq) 및 2,4-다이클로로-4-나이트로피리미딘(460㎎, 1.1 eq)을 순차 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. EtOAc 30㎖를 가하고, 이 혼합물을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 미정제 생성물을 MPLC에 의해 정제시켜 순수한 (3R)-에틸 2-(2-클로로-5-나이트로피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(중간체 AA)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.60-8.54(m, 1H), 5.23-5.20(m, 0.67H), 4.68-4.66(m, 0.33H), 4.21-4.09(m, 2H), 3.30(bs, 0.33H), 3.03(bs, 0.33H), 2.83(bs, 0.67H), 2.70-2.65(m, 0.67H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.34-1.21(m, 3H), 1.01(bs, 1H), 0.82-0.79(m, 1H).
메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )아미노)-4,4,4-트라이플루오로뷰타노에이트(중간체 BB -1) 및 2- 클로로 -5- 메틸 -7-(2,2,2-트 라이플루오 로에틸)-8-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 BB ) (중간체 BB )
Figure pct00080
화합물 I-BB(2g, 12.73 m㏖)를 메탄올 80㎖에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 염화티오닐(1.66㎖, 22.91 m㏖)을 20분에 걸쳐서 적가하고, 그 후, 이 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 용액을 농축시키고 진공 하 건조시켜 화합물 II-BB(2.14g, 81%)을 수득하였다; LCMS: 172.0 m/z (M+H)+.
화합물 II-BB(1.5g, 7.22 m㏖) 및 3,3,3-트라이플루오로프로판알(0.64g, 5.79 m㏖)을 DCM 20㎖에 용해시켰다. 아세트산나트륨(0.59g, 7.23 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.0g, 9.39 m㏖)의 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고 나서, 표준 중탄산나트륨 용액을 가하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물 III-BB를 수득하였다. LCMS: 268.1 m/z (M+H)+.
화합물 III-BB 대 중간체 BB-1로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-J 대 중간체 J-1로의 전환과 마찬가지였다. 중간체 BB-1 (2.14g, 69%); LCMS: 425.0 m/z (M+H)+.
중간체 BB-1을 중간체 A로부터 중간체 B의 합성에 이용된 방법과 마찬가지로 해서 반응시켜 중간체 BB를 수득하였다.
2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -8- 페닐 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 CC )
Figure pct00081
화합물 I-CC(3.1g, 17.1 m㏖) 및 아닐린(1.59g, 17.1 m㏖)을 유리 압력 튜브 내에서 아세토나이트릴 30㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨(4.71g, 34.2 m㏖) 및 요오드화칼륨(0.283g, 1.71 m㏖)의 첨가 후, 이 튜브를 밀봉하고 얻어진 혼합물을 100℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 하향 농축시키고 실리카 칼럼(헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 II-CC(1.97g, 59%)를 수득하였다; LCMS: 194.12 m/z (M+H)+.
화합물 II-CC 대 화합물 III-CC 대 화합물 IV-CC 대 중간체 CC로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-J 대 중간체 J-1 대 화합물 IV-J 대 중간체 J로의 전환과 마찬가지였다. 화합물 III-CC(2.21g, 62%); LCMS: 351.1 m/z (M+H)+. 화합물 IV-CC; LCMS: 289.1 m/z (M+H)+. 중간체 CC(754㎎, 50%); LCMS: 303.1 m/z (M+H)+.
(R)-2- 클로로 -8-( 사이클로프로필메틸 )-7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 DD )
Figure pct00082
화합물 I-DD(1.02g, 6.70 m㏖) 및 사이클로프로판카브알데하이드(0.375g, 5.36 m㏖)를 DCM 10㎖에 용해시켰다. 아세트산나트륨(0.55g, 5.36 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.84g, 8.71 m㏖)의 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 나서, 표준 중탄산나트륨 용액을 가하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 하향 증발시켜 화합물 II-DD를 수득하였다; LCMS: 172.1 m/z (M+H)+.
화합물 II-DD 대 화합물 III-DD 대 화합물 IV-DD 대 중간체 DD로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-J 대 중간체 J-1 대 화합물 IV-J 대 중간체 J로의 전환과 마찬가지였다. 화합물 III-DD (1.42g, 65%); LCMS: 329.1 m/z (M+H)+. 화합물 IV-DD; LCMS: 267.1 m/z (M+H)+. 중간체 DD (551㎎, 53%); LCMS: 281.1 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -7-에틸-8-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 EE )
Figure pct00083
화합물 I-EE(3.1g, 17.1 m㏖) 및 4-플루오로아닐린(1.90g, 17.1 m㏖)을 유리 압력 튜브 내에서 아세토나이트릴 30㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨(4.71g, 34.2 m㏖) 및 요오드화칼륨(0.283g, 1.71 m㏖)의 첨가 후, 이 튜브를 밀봉하고 얻어진 혼합물을 100℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 하향 증발시키고 나서, 실리카 칼럼(헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 II-EE(1.41g, 39%)를 수득하였다; LCMS: 212.1 m/z (M+H)+.
화합물 II-EE 대 화합물 III-EE 대 화합물 IV-EE 대 중간체 EE로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-J 대 중간체 J-1 대 화합물 IV-J 대 중간체 J로의 전환과 마찬가지였다. 화합물 III-EE (1.851g, 79%); LCMS: 369.1 m/z (M+H)+. 화합물 IV-EE; LCMS: 307.1 m/z (M+H)+. 중간체 EE (841㎎, 78%); LCMS: 321.1 m/z (M+H)+.
(7R)-2- 클로로 -8-(3,3- 다이플루오로사이클로펜틸 )-7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 FF )
Figure pct00084
0℃에서 THF 4㎖ 중의 사이클로펜트-3-에놀(I-FF, 2.4g, 28.5 m㏖)의 교반 혼합물에, NaH(1.6g, 39.9 m㏖, 광유 중 60%)를 나누어서 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 15분 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 BnBr을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 교반하고, 물로 서서히 반응 중지시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc 100㎖로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수층을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을, EtOAc/Hex를 이용하는 MPLC에 의해 정제시켜 화합물 II-FF(1.2g)을 수득하였다. LCMS: 175.1 m/z (M+H)+.
0℃에서 DCM 중의 ((사이클로펜트-3-에닐옥시)메틸)벤젠(II-FF, 1.2g, 6.85 m㏖)의 교반 혼합물에, mCPBA(.13g, 7.58 m㏖)를 일부분 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키기 전에 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHSO2 및 NaHCO3 용액(1:1, 10㎖)으로 서서히 반응중지시켰다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수층을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을, EtOAc/Hex를 이용하는 MPLC에 의해 정제시켜 화합물 III-FF(1.1g)을 수득하였다. LCMS: 191.1 m/z (M+H)+.
0℃에서 THF 10㎖ 중의 에폭사이드(III-FF, 1.1g, 5.75 m㏖)의 교반 혼합물에, LiAlH(6.4㎖, 6.36 m㏖, THF 중 1.0M)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 신속하게 5분 동안 실온까지 가온하였다. 이것에 셀라이트/Na2SO4?10H2O(1:1, 총 5g)의 혼합물을 모든 기체가 방출될 때까지 가하였다. 고형 혼합물을 에터에 용해시키고, 셀라이트의 플러그를 통해서 여과시켜 목적으로 하는 화합물 IV-FF를 수득하였다. LCMS: 193.2 m/z (M+H)+.
DCM 30㎖ 중의 3-(벤질옥시)사이클로펜탄올(IV-FF, 1.7g)의 교반 혼합물에 NaHCO3(3.7g, 44 m㏖) 및 데스 마틴 시약(Dess Martin reagent)(11.2g, 26.42 m㏖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 알코올이 모두 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 및 NaHCO3 용액(1:1, 총 용적 20㎖)으로 서서히 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고 수층을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을, EtOAc/Hex를 이용하는 MPLC에 의해 정제시켜 화합물 V-F(1.4g)를 수득하였다. LCMS: 191.2 m/z (M+H)+.
DCM 7㎖ 중의 화합물 II(500㎎, 3.26 m㏖, 중간체 A의 합성에와 마찬가지로 제조됨) 및 3-(벤질옥시)사이클로펜타논(V-F, 622㎎, 3.26 m㏖)의 교반 혼합물에, 아세트산나트륨(350㎎, 4.3 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.0g, 4.56 m㏖)를 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고, 표준 중탄산나트륨 용액을 50㎖를 가하였다. 층들을 분리하고 수상을 DCM(2×25㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 증발시켜 화합물 VI-F를 수득하였다. LCMS: 292.3 m/z(M+H)+.
화합물 VI-FF 대 화합물 VII-FF 대 화합물 VIII-FF 대 화합물 IX-FF 대 화합물 X-FF 대 화합물 XI-FF 대 중간체 FF로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-V 대 중간체 V-1 대 화합물 IV-V 대 중간체 V-2 대 화합물 V-V 대 화합물 VI-V 대 중간체 V로의 전환과 마찬가지였다. 화합물 VII-FF; 449.3 m/z (M+H)+. 화합물 VIII-FF; 387.3 m/z (M+H)+. 화합물 IX-FF; 401.1 m/z (M+H)+. 화합물 X-FF; 311.2 m/z (M+H)+. 화합물 XI-FF; LCMS: 309.2 m/z (M+H)+. 중간체 FF; LCMS: 331.0 m/z (M+H)+.
2'- 클로로 -8'- 아이소프로필 -5'- 메틸 -5'H-스피로[ 사이클로뷰탄 -1,7'- 프테리딘 ]-6'(8'H)-온(중간체 GG )
Figure pct00085
중간체 GG는, (R)-메틸 2-아미노뷰타노에이트 대신에 에틸 1-아미노사이클로뷰탄카복실레이트 하이드로클로라이드를 이용하고, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 아세톤을 이용해서, 중간체 J의 합성과 마찬가지로 해서 제조하였다.
화합물 II-GG; LCMS: 186.1 m/z (M+H)+. 화합물 III-GG; LCMS: 343.1 m/z (M+H)+. 화합물 IV-GG; LCMS: 267.1 m/z (M+H)+. 중간체 GG; LCMS: 281.1 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -8- 아이소프로필 -5,7,7- 트라이메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 HH )
Figure pct00086
중간체 HH는, 에틸 1-아미노사이클로뷰탄카복실레이트 하이드로클로라이드 대신에 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드를 이용해서, 중간체 GG를 제조하는데 이용된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
(+/-)에틸 1-(2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)-2-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트 (중간체 II )
Figure pct00087
페닐마그네슘 클로라이드(100㎖, 200 m㏖)의 THF 1000㎖의 용액에, 벤조나이트릴(20.6g, 200 m㏖)을 0℃에서 가하였다. 이 혼합물을 4시간 환류시키고 나서, 0℃까지 냉각시켰다. 건조 메탄올(200㎖)을 주의해서 가하고, 용매를 증발시켜 화합물 I-II를 수득하였다. LCMS: 182.1 m/z (M+H)+.
화합물 I-II(36.2g, 200 m㏖), 에틸 2-아미노아세테이트(28g, 200 m㏖) 및 DCM 500㎖의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 여과 후, 여과액을 물(2×400㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시키고, 잔사를 PE로부터 결정화시켜 화합물 II-II를 수득하였다. LCMS: 268.1 m/z (M+H)+.
t-BuOK(4.41g, 39.3 m㏖)의 30㎖의 용액에 건조 화합물 II-II(10g, 37.4 m㏖, 건조 DMF 20㎖에 용해됨)을 0℃에서 10분간 가하였다. 30분 후, TfOCH2CF3(10.1g, 43.4 m㏖)를 0℃에서 10분간 가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 10시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 5% 수성 NH4Cl과 EtOAc 간에 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시키고 나서, 크로마토그래피(PE:EtOAc=15:1)에 의해 정제시켜 화합물 III-II를 수득하였다. LCMS: 350.1 m/z (M+H)+.
KOH(5.0g, 88.5 m㏖) 및 BrBu4(0.95g, 2.95 m㏖)의 CH3CN 60㎖의 용액에, 화합물 III-II(10.3g, 29.5 m㏖) 및 에틸 아크릴레이트(14.8g, 147.6 m㏖)의 CH3CN 60㎖의 용액을 실온에서 적가하였다. 이 혼합물을 18시간 교반하고 나서, 용매를 진공 하 제거하였다. 잔사를 다이에틸 에터 200㎖에 용해시키고, 물(3×200㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1)에 의해 정제시켜 화합물 IV-II를 수득하였다. LCMS: 450.1 m/z (M+H)+.
화합물 IV-II(7.33g, 16.3 m㏖), 진한 HCl 3㎖ 및 THF 50㎖의 혼합물을 40℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분리하였다. 유기층을 물(2×100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 후, 증발시키고 나서 플래시 실리카 칼럼(PE:EtOAc = 75%:25%)에 의해 정제시켜 화합물 V-II를 수득하였다. LCMS: 240.1 m/z (M+H)+.
THF 15㎖ 중의 화합물 V-II(1.21g, 5.06 m㏖)에, BH3(THF 중 1M, 10.1㎖, 10.1 m㏖)를 0℃에서 주의해서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1N HCl 10㎖를 가하여 반응을 중지시키고 나서, 수성 NH4OH에 의해 pH 7로 조정하였다. 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc 75㎖로 추출하고 나서, 유기층을 물로 세척하고(2×50㎖), Na2SO4 상에서 건조 후, 증발시켜 화합물 VI-II를 수득하였다. LCMS: 226.1 m/z (M+H)+.
화합물 VI-II(595㎎, 2.64 m㏖), 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(615㎎, 3.17 m㏖), NaHCO3(444㎎, 5.29 m㏖) 및 DCM 20㎖를 실온에서 18시간 교반하였다. 이 반응물을 여과하고, 그 여과액을 물(2×25㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 플래시 실리카 칼럼(PE:EtOAc = 60%:40%)에 의해 정제시켜 중간체 II를 수득하였다. LCMS: 383.1 m/z (M+H)+.
tert - 뷰틸 2- 클로로 -6a-에틸-5- 메틸 -6-옥소-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -5H- 피라지노[2,1-h]프테리딘 -8(6H)-카복실레이트(중간체 JJ )
Figure pct00088
1-(벤질옥시카보닐)-4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-2-카복실산(I-JJ, 1.07g, 2.9 m㏖, 미국 뉴저지주의 호보켄시에 소재한 Small Molecules, Inc.사 제품)을 건조 메탄올 10㎖에 용해시키고, 트라이메틸실릴 다이아조메탄(다이에틸 에터 중 2.0M, Aldrich)을, 약간 황색이 유지될 때까지 실온에서 교반하에 적가하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산 용리)를 실시하여 1-벤질 4-tert-뷰틸 2-메틸 피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트(화합물 II-JJ)를 무색 오일로서 수득하였다: (M+Na)+ = 401.2(35%); (M-Boc+H)+ = 279.1 (100%).
WO 2005/079799(이 합성에 관하여 참조로 본 명세서에 그 개시 내용이 포함됨)에 따른 절차 후, 1-벤질 4-tert-뷰틸 2-메틸 피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트(II-JJ, 1.1g, 2.9 m㏖)를 6㎖에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 칼륨 헥사메틸다이실라잔(톨루엔 중 0.5M 용액, Aldrich, 10㎖, 5.0 m㏖)을 서서히 주사기로 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 75분간 교반하였다. 에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.65㎖, 5.0 m㏖)를 이 혼합물에 주사기로 적가하고 나서, 이 반응물을 실온까지 5시간 동안 가온시켰다. 이 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 반응 중지시키고, 이 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(0-10% 메탄올/DCM 구배 용리)를 실시하여 1-벤질 4-tert-뷰틸 2-메틸 2-에틸피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트(화합물 III-JJ)를 황색 오일로서, 대략 메틸과 에틸 에스터의 대략 5:1 비율로 수득하였다(1.06g): LCMS: [M+Na = 429.2 (60%); [M-Boc + H]+ = 307.1 (100%).
1-벤질 4-tert-뷰틸 2-메틸 2-에틸피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트(1.1g, 2.7 m㏖)를 메탄올 10㎖에 용해시키고, 빙초산(2 점적(drop))을 가하였다. 카본 상의 팔라듐(5%, 410㎎)을 가하고, 이 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 17시간 교반하였다. 이 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 합하여 감압 하에 농축시켜 1-tert-뷰틸 3-메틸 3-에틸피페라진-l,3-다이카복실레이트(화합물 IV-JJ)를 오일로서 수득하였다. LCMS: 273.1 m/z (M+H)+.
화합물 IV-JJ 대 화합물 V-JJ 대 화합물 VI-JJ 대 중간체 JJ으로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-F 대 중간체 F-1 대 화합물 IV-F 대 중간체 F로의 전환과 마찬가지였다. 화합물 V-JJ; LCMS: 430.1 m/z (M+H)+. 중간체 JJ; LCMS: 382.1 m/z (M+H)+.
메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노) 뷰타노에이트 (중간체 KK -1) 및 2- 클로로 -7-에틸-5-메틸-8-(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 KK )
Figure pct00089
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액 849㎎, 21.2 m㏖)을 화합물 I-KK(2g, 17.7 m㏖)의 THF 80㎖ 용액에 0℃에서 가하고, 얻어진 혼합물을 10분간 교반하였다. SEM-Cl(3.43㎖, 19.5 m㏖)을 적가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 칼럼(헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 II-KK(4.01g, 93%)를 수득하였다; LCMS: 243.8 m/z (M+H)+.
카본 상의 팔라듐(10%, 0.5g)을 화합물 II-KK(4.01g, 16.4 m㏖)의 아세트산에틸 50㎖ 용액에 가하고, 얻어진 현탁액을 수소 1atm 하에 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 화합물 III-KK(3.24g, 93%)를 수득하였다; LCMS: 214.1 m/z (M+H)+.
화합물 III-KK(1.21g, 5.67 m㏖) 및 메틸 2-브로모뷰타노에이트(1.54g, 8.51 m㏖)를 유리 압력 튜브 내에서 아세토나이트릴 15㎖에 용해시켰다 . 탄산칼륨(1.56g, 11.342 m㏖) 및 요오드화칼륨(94㎎, 0.567 m㏖)을 가하고 이 튜브를 밀봉 후, 얻어진 혼합물을 100℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과, 농축 후, 실리카겔 칼럼(헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 IV-KK(1.42g, 79%)를 수득하였다; LCMS: 314.1 m/z (M+H)+.
화합물 IV-KK 대 중간체 KK-1 대 화합물 V-KK 대 중간체 KK로의 전환은 전술한 바와 같이 화합물 III-J 대 중간체 J-1 대 화합물 IV-J 대 중간체 J로의 전환과 마찬가지였다.
중간체 KK-1 (1.83g, 86%); LCMS: 471.2 m/z (M+H)+. 화합물 V-KK; LCMS: 409.2 m/z (M+H)+. 중간체 KK(716㎎, 70%); LCMS: 423.2 m/z (M+H)+.
(R)-2-클로로-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(중간체 KK-2):
Figure pct00090
은 마찬가지로 제조되었고, 여기서 중간체 KK-1은 카이럴 크로마토그래피에 의해 분리되고, 적절한 이성질체가 중간체 KK-3에 대한 이하의 방법과 마찬가지로 수행되고 반응되어 중간체 KK-2를 수득한다.
2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 KK -3)
Figure pct00091
MeOH 10㎖ 중의 중간체 KK(300㎎, 0.71 m㏖)의 교반 혼합물에, HCl(다이옥산 중 4N) 10㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 출발 물질이 모두 소진될 때까지 환류 하에 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 층들을 분리하고 수층을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 MPLC에 의해 정제시켜, 질소 보호기가 제거된 화합물을 수득하였다(180㎎); LCMS: 293.0 m/z (M+H)+. 이것을 다이옥산 2㎖에 용해시키고, K2CO3(189㎎) 및 Me3PO4(143㎎)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고 수층을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 미정제 물질을 MPLC에 의해 정제시켜, 목적으로 하는 중간체 KK-3를 수득하였다. LCMS: 307.1 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -8-(1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 KK -4)
Figure pct00092
아세토나이트릴 0.6㎖ 중의 탈보호된 질소를 지니는 중간체 KK(중간체 KK-3, 를 제조하는 방법으로 제조된 바와 같은 것, 174㎎, 0.59 m㏖)에, 사이클로프로필 메틸 브로마이드(242㎎, 1.78 m㏖), KI(2㎎) 및 K2CO3(250㎎, 1.81 m㏖)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 서서히 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc 25㎖로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축 후, 얻어진 물질을 MPLC에 의해 정제시켜 중간체 KK-4를 수득하였다. LCMS: 347.1 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -8-(3-(피리미딘-5-일) 페닐 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 MM )
Figure pct00093
중간체 OO-2(50㎎, 0.116 m㏖), 피리미딘-5-일보론산(22㎎, 0.174 m㏖), 탄산나트륨(25㎎, 0.232 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(8㎎, 0.0116 m㏖)를 DME/H2O(4/1, v/v, 0.7㎖) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 통해서 질소 스트림을 5분간 발포시켰다. 얻어진 용액을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 중간체 MM을 수득하였다. LCMS: 381.1 m/z (M+H)+.
8-(3-(1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 NN )
Figure pct00094
중간체 OO-2(50㎎, 0.116 m㏖), 피라졸(11㎎, 0.174 m㏖), CuI(2.2㎎, 0.0116 m㏖), 트랜스-1,2-비스(메틸아미노)사이클로헥산(3.3㎎, 0.0232) 및 K2CO3(32㎎, 0.232 m㏖)를 나사 캡 바이알 중의 톨루엔(0.5㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 통해서 질소 스트림을 2분간 발포시켰다. 얻어진 용액을 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출 후, Na2SO4로 건조시키고 실리카 칼럼(헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 NN(25㎎, 0.067 m㏖)을 수득하였다. LCMS: 369.1 m/z (M+H).
3-(2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴 (중간체 OO ) 및 2- 클로로 -7-에틸-8-(3- 아이오도페닐 )-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 OO -2)
Figure pct00095
중간체 OO-2는, 제1단계에서 아닐린 대신에 3-아이오도아닐린을 이용해서, 중간체 CC를 제조하는 데 이용된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
중간체 OO-2(110㎎, 0.256 m㏖), 사이안화아연(33㎎, 0.282 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(29㎎, 0.0256 m㏖)를 나사 캡 바이알 중의 DMF 1㎖에 용해시키고, 이 용액을 통해서 질소 스트림을 5분간 발포시켰다. 바이알을 밀봉하고 이 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실리카 칼럼(헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 OO(75㎎, 89%)를 수득하였다; LCMS: 328.1 m/z (M+H)+.
3-(7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 옥소에틸 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴 (중간체 OO -1)
Figure pct00096
중간체 OO-1은, 아세토페논 대신에 4-플루오로페닐메틸 케톤을 이용해서, 중간체 B-1의 합성에 이용된 방법과 마찬가지로 해서 중간체 OO으로부터 제조하였다.
4-(2- 클로로 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴 (중간체 PP )
Figure pct00097
중간체 PP는, 3-아이오도아닐린 대신에 4-아이오도아닐린을 이용해서, 중간체 OO를 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 328.1 m/z (M+H)+.
4-(7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 옥소에틸 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴 (중간체 PP -1)
Figure pct00098
중간체 PP-1은, 아세토페논 대신에 4-플루오로페닐메틸 케톤을 이용해서,중간체 B-1을 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 중간체 PP로부터 제조하였다.
메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -3-일)아미노) 뷰타노에이트 (중간체 QQ -1)
중간체 QQ-1은, 4-나이트로-1H-피라졸 대신에 3-나이트로-1H-피라졸을 이용해서 중간체 KK-1을 제조하는데 이용된 합성 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 화합물 II-QQ(3.94g, 92%); LCMS: 266.1 m/z (M+23)+. 화합물 III-QQ (1.81g, 95%); LCMS: 214.1 m/z (M+H)+. 화합물 IV-QQ (1.62g, 68%); LCMS: 314.1 m/z (M+H)+. 중간체 QQ-1 (0.624g, 26%); LCMS: 471.2 m/z (M+H)+.
2-클로로-7-에틸-5-메틸-8-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(중간체 QQ) 및 2-클로로-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(중간체 QQ-2)은, 중간체 KK-1 대 중간체 KK 대 중간체 KK-3으로의 전환에 대해서 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다:
Figure pct00100
(R)- 메틸 2-((2- 클로로 -5- 나이트로피리미딘 -4-일)( 옥세탄 -3-일)아미노) 뷰타노에이트 (중간체 RR -1)
Figure pct00101
중간체 RR-1은, 제1단계에서 (R)-메틸 2-아미노뷰타노에이트 대신에 (R)-메틸 2-아미노뷰타노에이트 하이드로클로라이드를 이용하고, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 옥세탄-3-온을 이용해서, 전술한 바와 같이 화합물 III-J 및 중간체 J-1을 제조하는데 이용된 방법과 마찬가지로 해서 화합물 I-RR로부터 화합물 II-RR을 거쳐서 제조된다. 화합물 II-RR; LCMS: 174.1 m/z (M+H)+. 중간체 RR-1. LCMS: 331.1 m/z (M+H)+.
(7R)-2- 클로로 -8-(1- 사이클로프로필에틸 )-7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 SS )
Figure pct00102
중간체 SS는, 제1단계에서 (R)-메틸 2-아미노뷰타노에이트 대신에 (R)-메틸 2-아미노뷰타노에이트 하이드로클로라이드를 이용하고, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 사이클로프로필에타논을 이용하고, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘의 화합물 II-SS와의 커플링 시의 용매로서 PE/1,2-다이클로로에탄 대신에 PE/다이클로로메탄을 이용한 것을 제외하고, 전술한 바와 같이 화합물 III-J, 중간체 J-l, 화합물 IV-J 및 중간체 J를 제조함에 있어서 이용된 방법과 마찬가지로 해서 화합물 I-SS로부터 화합물 II-SS, III-SS 및 IV-SS를 개재해서 제조한다. 화합물 III-SS; LCMS: 343.1 m/z (M+H)+. 화합물 IV-SS; LCMS: 281.1 m/z (M+H)+. 중간체 SS. LCMS: 295 m/z (M+H)+.
2- 클로로 -8-(4- 클로로페닐 )-7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 TT )
Figure pct00103
중간체 TT는 4-플루오로아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 이용해서 중간체 EE를 제조하는데 이용된 동일한 방법에 의해 제조하였다.
2- 클로로 -8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 UU )
Figure pct00104
중간체 UU는, 4-플루오로아닐린 대신에 3,4-다이플루오로아닐린을 이용해서, 중간체 EE를 제조하는데 이용된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
2- 클로로 -7-에틸-5,7- 다이메틸 -8-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(중간체 VV )
Figure pct00105
중간체 VV는, R-메틸 2-아미노뷰타노에이트에 대신에 메틸 2-아미노-2-메틸뷰타노에이트를 이용한 이외에는, 중간체 U를 제조하는데 이용된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
이미다졸 중간체의 합성
본 명세서의 실시예에서 이용되는 필요로 하는 이미다졸 유사체의 합성을 기재한 문헌에 많은 방법이 존재한다. 알데하이드로부터 다이하이드로이미다졸을 통해 이미다졸에 접근한 후 이미다졸에 대한 산화를 행하는 방법은 문헌[Fujioka et al, Tetrahedron Letters 46 (2005) 2197-2199; Gogoi, Konwar, Tetrahedron Letters 47 (2006) 79-82; Nicolaou et al, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5192-5201; 또는 Ishihara, Togo, Synlett. 2006, 227-230]을 참조할 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 나이트릴로부터의 단일 용기 방법에 대해서는 문헌[Voss et al. Tetrahedron 2008, 64, 645-51]을 참조할 수 있다. 이들 문헌은 이러한 이미다졸의 합성에 관한 것으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
2-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-1H- 이미다졸(이미다졸 1)의 합성
Figure pct00106
4-(메틸티오)벤즈알데하이드(1-Im-l, 10g, 1.0 eq)의 t-BuOH 1000㎖의 용액에, 에틸렌 다이아민(1.1 eq)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 Ar 하에 30분간 교반하고 나서, 이 혼합물에 K2CO3(3.0 eq) 및 I2(1.25 eq)를 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하고 나서, 요오드의 색이 사라질 때까지 수성 Na2SO3로 반응 중지시키고 나서, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 NaHC03 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 2-(4-(메틸티오)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(화합물 2-Im-1)를 수득하였다.
2-(4-(메틸티오)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(2-Im-1, 9.6g, 1.0 eq)의 DMSO 100㎖ 용액에, DIB(1.1 eq) 및 K2CO3(1.1 eq)를 가하였다. 이 혼합물을 70℃까지 하룻밤 가열하고 나서, EtOAc로 추출하고 유기층을 농축시켜 2-(4-(메틸티오)페닐)-1H-이미다졸(화합물 3-Im-1)을 수득하였다.
2-(4-(메틸티오)페닐)-1H-이미다졸(3-Im-l, 5g, 1.0 eq)의 CHCl3 50㎖의 교반 용액에, m-CPBA(2.0 eq)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 교반하고 나서, 5% 수성 Na2SO3 및 수성 Na2CO3로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축신 후, 잔사를 실리카 칼럼(80% EtOAc:20% MeOH)에 의해 정제시켜 이미다졸 1을 수득하였다. LCMS(0.01% 암모니아): 223.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 12.87(s, 1H), 8.17(d, 2H, J = 8.5Hz), 8.00(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.38(s, 1H), 7.13(s, 1H), 3.25(s, 3H).
2-(1H- 이미다졸 -2-일)티아졸( 이미다졸 2)의 합성
Figure pct00107
2-브로모티아졸(13.0g, 1.0 eq), 1-메틸-이미다졸(2.0 eq), CuI(0.05 eq) 및 K4[Fe(CN)6](0.1 eq)를 건조 NMP 80㎖에 배합하고 밀봉 튜브에서 140℃에서 16시간 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 용매를 유기 분획으로부터 제거하여 티아졸-2-카보나이트릴(화합물 2-Im-2)을 수득하였다.
헥산 중의 nBuLi(2.0 eq)의 2.5M 용액을 THF 중 2,2-다이메톡시에탄아민(2.0 eq)의 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 가하였다. 30분간 교반 후, 티아졸-2-카보나이트릴(2-Im-2, 3.0g, 1.0 eq)을 가하고, 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 교반하고 나서, 수중 5% MeOH 20㎖로 반응 중지시켰다. 휘발물을 제거하고 6N HCl을 가하여 pH=1로 조정하였다. 이 산성 용액을 하룻밤 환류시키고 실온까지 냉각 후, 얼음과 수성 Na2CO3의 혼합물에 부었다. 이것을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 농축시켜 이마다졸 2를 수득하였다. LCMS(0.01% 암모니아): 152.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 13.19(bs, 1H), 7.98(d, 1H, J = 3.0Hz), 7.82(d, 1H, J = 3.0Hz), 7.36(s, 1H),7.14 (s, 1H).
2-(1H- 이미다졸 -2-일)피리미딘( 이미다졸 3)의 합성
Figure pct00108
NaOCH3(270㎎)의 MeOH 50㎖ 용액에, 피리미딘-2-카보나이트릴(1-Im-3, 50 m㏖)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 나서, 2,2-다이메톡시에탄아민(50 m㏖)의 첨가 후 AcOH 2㎖를 가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하고 나서, 6N HCl을 가하여 pH=1로 조정하였다. 얻어진 산성 용액을 환류 하에 18시간 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 얼음과 수성 Na2CO3 용액의 혼합물에 붓고 나서, EtOAc로 추출 후, 유기층을 농축시켜 2-(1H-이미다졸-2-일)피리미딘(이미다졸 3)을 수득하였다. LCMS(0.01% 암모니아): 147.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 13.04(bs, 1H), 8.87(d, 2H, J = 5.0Hz), 7.44(t, 1H, J = 5.0Hz), 7.24(s, 2H).
2-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 ( 이미다졸 4), 2-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 ( 이미다졸 5), 2-(3-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-이미다졸( 이미다졸 6) 및 2-(1H- 이미다졸 -2-일)피라진( 이미다졸 7)
Figure pct00109
이미다졸 4, 5, 6 및 7은, 각각 제1단계에서 피리미딘-2-카보나이트릴 대신에 4-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴, 4-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴, 3-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴, 및 피라진-2-카보나이트릴을 이용한 이외에는, 이미다졸 3의 합성에 이용된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.이미다졸 4; LCMS(0.05% TFA): 213.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 12.82(bs, 1H), 8.15(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.82(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.35(s, 1H), 7.12(s, 1H). 이미다졸 5; LCMS(O.01% 암모니아): 229.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 12.68(bs, 1H), 8.07(m, 2H), 7.46(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.19(bs, 2H). 이미다졸 6; LCMS(O.01% 암모니아): 229.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 12.73(bs, 1H), 7.97(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.90(s, 1H), 7.59(t, 1H, J = 8.0Hz), 7.33(d, 2H, J = 8.0Hz), 7.07(s, 1H). 이미다졸 7; LCMS(O.01% 암모니아): 147.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 13.19(bs, 1H), 9.34(d, 1H, J = 1.5Hz), 8.70(dd, 1H, J1 = 3Hz, J2 = 1.5Hz), 8.65(d, 1H, J = 3Hz), 7.34(bs, 2H).
3-(1H- 이미다졸 -2-일) 피리다진 ( 이미다졸 8)의 합성
Figure pct00110
피리다진(1-Im-8, 1 eq), TMSCN(1.8eq) 및 AlCl3(0.01 eq)의 건조 DCM의 혼합물을 Ar 하에 0℃에서 1시간 교반하고 나서, TosCl(1.72 eq)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar 하에 실온에서 48시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 EtOH로 처리하고, 이 반응물을 여과시켜 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 건조 THF에 가하고 나서, DBU(1.2eq)를 이 혼합물에 가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar 하에 실온에서 2시간 교반하고, 수성 NH4Cl을 가하고 나서, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 후, 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 피리다진-3-카보나이트릴(화합물 2-Im-8)을 수득하였다.
피리다진-3-카보나이트릴(화합물 2-Im-8, 1 eq)을 MeOH 중의 NaOMe(0.5 eq)에 가하고, 실온에서 3시간 교반하고 나서, 2,2-다이메톡시에탄아민(1 eq) 및 AcOH(2 eq)를 이 혼합물에 가하고, Ar 하에 50℃에서 2시간 교반하였다. 이 후에, 6N HCl을 이 혼합물에 가하여 pH=1로 조정하고; 이 혼합물을 환류 하에 18시간 가열하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 수성 Na2CO3로 처리하여 pH=10에서 혼합물을 수득하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 수집하고 PE로 세척하여 이미다졸 8을 수득하였다. LCMS(0.01% 암모니아): 147.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 13.37(bs, 1H), 9.21(d, 1H, J = 5.0Hz), 8.24(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.79(dd, 1H, Jl = 8.5Hz, J2 = 5.0Hz), 7.37(s, 1H), 7.19(s, 1H).
1-(1H- 이미다졸 -2-일) 아이소퀴놀린 ( 이미다졸 9)의 합성
Figure pct00111
아이소퀴놀린(1-Im-9, 5g, 1.0 eq)의 CHCl3 50㎖의 교반 용액에, mCPBA(2.0 eq)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응물을 5% 수성 Na2SO3 및 수성 Na2CO3로 세척하고 나서 농축시키고, 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 아이소퀴놀린 2-옥사이드(2-Im-9)를 수득하였다.
아이소퀴놀린 2-옥사이드(2-Im-9, 5.8g)의 아세토나이트릴 140㎖ 용액에, 다이에틸 포스포로-사이아니데이트(1.5 eq)를 아르곤 하에 가하고 나서 TEA(3.0 eq)를 가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시키고 나서 DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 아이소퀴놀린-1-카보나이트릴(3-Im-9)을 수득하였다.
nBuLi(헥산 중 2.5M, 2.0 eq)를 아르곤 하에 -78℃에서 2,2-다이메톡시에탄아민(2.0 eq)의 THF 용액에 가하였다. 30분간 교반 후, 아이소퀴놀린-1-카보나이트릴(3-Im-9, 3.0g, 1.0 eq)을 가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응물을 수중 5% MeOH 20㎖로 반응 중지시키고 휘발물을 제거하고 나서, 6N HCl을 가하여 pH=1로 조정하였다. 이 산성 용액을 18시간 환류시키고 나서, 실온까지 냉각시키고, 얼음/Na2CO3 용액에 부었다. 이것을 EtOAc로 추출하고, 농축시켜 이미다졸 9를 수득하였다. LCMS(0.01% 암모니아): 196.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 12.93(bs, 1H), 9.92(d, 1H, J = 8.0Hz), 8.51(d, 1H, J = 5.5Hz), 7.96(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.79(d, 1H, J = 5.5Hz), 7.76(t, 1H, J = 8.0Hz), 7.70(t, 1H, J = 8.0Hz), 7.30(s, 1H), 7.21(s, 1H).
3-(1H- 이미다졸 -2-일)퀴놀린( 이미다졸 10)의 합성
Figure pct00112
25㎖ 마이크로파 튜브 내에서 3-브로모퀴놀린(1-Im-10, 1.5g) 및 CuCN(3 eq)의 피리딘 10㎖의 현탁액을 250℃까지 마이크로파에서 30분간 가열하였다. 이것을 10회 반복하고 이 반응물을 합하여, EtOAc 200㎖로 희석시켰다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 제거하고 EtOAc 용액을 농축시켰다. 잔사를 30% 수성 NH3 80㎖ 및 물 800㎖로 제조한 용액에 취해넣었다. 이것을 EtOAc(4×800㎖)로 추출한 후, 추출물을 합하여 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축 후, 실리카겔 칼럼(PE: EtOAc = 3:1)에 의해 정제시켜 퀴놀린-3-카보나이트릴(2-Im-10)을 수득하였다.
퀴놀린-3-카보나이트릴(2-Im-10, 10g)을 MeOH 65㎖에 현탁시키고 나서, NaOCH3(0.1 eq)를 가하고, 이 반응물을 25℃에서 15시간 교반하였다. 2,2-다이메톡시에탄아민(1 eq)에 이어서 아세트산(2 eq)을 가하고 얻어진 혼합물을 50℃에서 1시간 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고 6N HCl 30㎖를 가하여 pH=1로 조정하고, 이 혼합물을 환류 하에 5시간 가열하였다. 이 반응물을 물 200㎖로 희석시키고 EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 수상을 고형의 탄산나트륨으로 염기성(pH=10)으로 만들면, 목적으로 하는 화합물이 침전되었는 바, 이를 여과에 의해 단리시키고 물로 세척하여 이미다졸 10을 수득하였다. LCMS(0.01% 암모니아): 196.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 12.92(bs, 1H), 9.51(d, 1H, J = 2.0Hz), 8.78(d, 1H, J = 2.0Hz), 8.03(dd, 2H, J = 8.5Hz), 7.77(t, 1H, J = 8.0Hz), 7.65(t, 1H, J = 8.0Hz), 7.28(bs, 2H).
2-(4- 아이소프로필페닐 )-1H- 이미다졸(이미다졸 11)의 합성
Figure pct00113
화합물 1-Im-11(14.8g, 1.0 eq)의 EtOH 148㎖의 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0 eq)를 가하였다. 이 반응 혼합물 실온에서 1시간 교반하고 농축시켜 화합물 2-Im-11을 수득하였다.
화합물 2-Im-11(13.04g, 1.0 eq)을 Ac2O 40㎖에 용해시키고, 3시간 환류시키고 나서, 실온까지 냉각시킨 후, P2O5(800㎎)를 가하고; 얻어진 혼합물을 또 30분간 환류시켰다. 이것을 9:1 PE:EtOAc의 혼합물로 추출하고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 3-Im-11을 수득하였다.
n-BuLi(헥산 중 2.5M, 2.0 eq)를 아르곤 하에 다이메톡시에탄아민(2.0 eq)의 THF 용액에 -78℃에서 가하였다. 이것을 -78℃에서 30분간 교반하고 나서, 화합물 3-Im-11(3.0g, 1.0 eq)을 가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 교반하고 나서, 5% MeOH/H2O로 반응 중지시켰다. 용매를 제거하고 나서 pH=1이 될 때까지 HCl(6N)을 가하고; 이 혼합물을 18시간 환류시킨 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고 얼음/수성 Na2CO3 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 이미다졸 11을 수득하였다. LCMS(0.05% TFA): 187.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz):δ: 12.41(bs, 1H), 7.85(d, 2H, J = 8.0Hz), 7.30(d, 2H, J = 8.0Hz), 7.10(bs, 2H), 2.91(m, 1H), 1.19(d, 6H, J = 18.5Hz).
2-(3- 아이소프로필페닐 )-1H- 이미다졸 ( 이미다졸 12)
Figure pct00114
이미다졸 12는, 4-아이소프로필벤즈알데하이드 대신에 3-아이소프로필벤즈알데하이드를 이용해서, 이미다졸 11에 대해서 이용된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS(0.05% TFA): 187.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ: 13.21(bs, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.21(t, 1H, J = 8.0Hz), 7.16(s, 2H), 7.14(t, 1H, J = 8.0Hz), 2.72(m, 1H), 1.05(d, 6H, J = 7.0Hz).
보론산의 제조
5-(티아졸-2-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일보론산( 보론산 1)
Figure pct00115
1-(티아졸-2-일)에타논(1-BA-1, 5g, 39.7 m㏖)을 DMF? DMA(9.5g, 2 eq)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 모든 케톤 출발 물질이 소진될 때까지 100℃까지 가온시켰다. 이 물질을 감압 하에 농축시켜, 미정제 중간체 6.5g을 얻었다. 이 물질을 DCM 25㎖에 용해시키고, 0℃에서 HOAc 5㎖에 이어서 하이드라진(5g, 4 eq)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 모든 출발 물질이 소진될 때까지 가열 환류시켰다.
반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액 30㎖로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 수층을 DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 MPLC(0-20% MeOH/DCM로 용리)에 의해 정제시켜 2-(1H-피라졸-5-일)티아졸(화합물 2-BA-1, ~6g)을 수득하였다. LC/MS: 152.0 m/z (M+H)+.
THF 50㎖ 중 2-(1H-피라졸-5-일)티아졸(화합물 1-BA-1, 6.5g)의 교반 혼합물에, NaH(1.8g, 43 m㏖, 60중량%)를 조금씩 가하였다. SEM-C1(7.8g, 47.3 m㏖)을 적가하기 전에 실온에서 20분간 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을, 출발 물질이 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 물 50㎖ 및 염수 50㎖로 서서히 반응 중지시키고, EtOAc 50㎖로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 MPLC[0-50% EtOAc/hex]에 의해 정제시켜 2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)티아졸(화합물 3-BA-1, 11.3g)을 수득하였다. LCMS: 282.1 m/z (M+H)+.
질소 하 실온에서 아세토나이트릴 50㎖ 중의 2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)티아졸(화합물 2-BA-1)의 교반 혼합물에 TFA(1㎖) 및 NIS(10.8g)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 필요에 따라 추가량의 NIS(0.5 eq 내지 1.0 eq)를 가하였다. 미정제 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 30㎖로 서서히 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc 50㎖로 희석시키고, 층들을 분리하고 나서, 수층을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 MPLC(0-50% EtOAc/hex로 용리)에 의해 정제시켜 2-(4-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)티아졸(화합물 4-BA-1)을 수득하였다. LCMS: 408.0 m/z (M+H)+.
0℃에서 2-(4-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)티아졸(화합물 4-BA-1, 11.3g)의 THF(0.35M)의 교반 혼합물에, iPrMgCl(16㎖, 1.2 eq)의 THF 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 3분간 교반하고 나서 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(9.1㎖, 1.6 eq)을 10분에 걸쳐서 가하였다. 냉욕을 제거하고, 얻어진 혼합물 실온에서 1시간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 50㎖로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 25㎖로 반응 중지시켰다. 층들을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 MPLC(0-100% EtOAc/Hex로 용리됨)에 의해 정제시켜 보론산 1을 수득하였다. LCMS: 326.1 m/z (M+H)+.
5-(피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일보론산(보론산 3) 및 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(보론산 4)은, 각각 제1단계에서 1-(티아졸-2-일)에타논 대신에 1-(피리딘-2-일)에타논 및 1-(2,4-다이플루오로페닐)에타논을 이용해서 마찬가지로 해서 제조하였다. 보론산 4를 단리하고 다이옥사보롤란 에스터로서 이용하였다:
Figure pct00116
.
3- 페닐 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)피리딘( 보론산 2)의 제조
Figure pct00117
4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(1-BA-2, 1g, 5.14 m㏖)를 THF 5.1㎖에 용해시키고, 얻어진 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. LDA(THF 중 1M 용액 10.28㎖)를 10분에 걸쳐 가한 바, 이 반응 혼합물은 갈색으로 되었다. 30분 교반 후, ZnCl2(THF 중 0.5M 용액 10.3㎖)를 10분에 걸쳐 가하고 얻어진 혼합물을 10분간 교반하고 나서 실온까지 가온시켰다. 아이오도벤젠(0.229㎖, 2.06 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(593㎎, 0.514 m㏖)를 가하고, 얻어진 혼합물을 환류 하에 2시간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄으로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 칼럼(헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 4-브로모-3-페닐피리딘(2-BA-2, 741㎎, 62%)을 수득하였다; LCMS: 234.0 m/z (M+H)+.
4-브로모-3-페닐피리딘(2-BA-2, 0.11㎎, 0.469 m㏖), Pd(dpp3)Cl2(34㎎, 0.0469 m㏖), KOAc(138㎎, 1.41 m㏖) 및 비스(피나콜라토)다이보론(238㎎, 0.939 m㏖)을 나사 캡 바이알 중의 DMF 1.5㎖에 용해시키고, 이 용액을 통해서 질소 스트림을 5분간 발포시켰다. 얻어진 용액을 90℃에서 18시간 교반하고, 이어서 아세트산에틸로 희석 후, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시겨 보론산 2(741㎎, 62%)를 수득하였다; LCMS: 282.2 m/z (M+H)+.
실시예 3
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-2-(1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00118
중간체 A(340㎎, 1 m㏖)의 DMF(10㎖) 용액에 Na2CO3(106㎎, leq) 및 1H-이미다졸(113㎎, 1.6 eq)을 가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 교반하고 나서, 물로 희석 후, EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 실리카 칼럼에 의해 정제시켜 (R)-메틸 2-((2-(1H-이미다졸-1-일)-5-나이트로피리미딘-4-일)(사이클로펜틸)아미노)-뷰타노에이트(300㎎, 수율 80%)를 수득하였다.
상기 뷰타노에이트(192㎎)의 AcOH(4㎖) 용액에 라니 Ni(89㎎)를 가하고, 이 혼합물을, 출발 물질이 소진될 때까지 H2 하 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 플래시 실리카 칼럼에 의해 정제시켜 (R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-2-(1H-이미다졸-1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(120㎎, 수율 72%)을 수득하였다.
상기 프테리디논(120㎎)의 다이옥산(5㎖) 용액에 K2CO3(106㎎, 2 eq) 및 트라이메틸 포스페이트(538㎎, 10 eq)를 가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 90℃에서 5시간 교반하고 나서, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(108㎎, 수율 89%)을 수득하였다. LCMS(0.01% 암모니아): 327.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3): δ: 8.50(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.31(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.87-2.00(m, 6H), 1.70-1.78(m, 3H), 0.88(t, 3H, J = 6.4 Hz).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 A 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, 1H-이미다졸을 적절한 임의선택적으로 치환된 고리로 대체하여, 실시예 1, 2, 4, 18, 22, 24, 29, 30, 33, 42, 76, 80, 83, 101, 137, 144, 145, 160-163, 169, 170, 172, 180, 182, 184, 190-192, 203, 206, 211, 213, 218, 221, 225, 226, 230, 232-234, 236, 241, 244, 251-255, 268, 277, 282, 317, 326, 367, 376, 377, 380, 381, 386, 387, 418 및 431에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 5
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(피리딘-4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00119
중간체 B 150㎎의 DME(5㎖) 및 물(4:1)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(75㎎), Na2CO3(162㎎) 및 피리딘-4-일보론산(90㎎)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 40분간 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 칼럼에 의해 정제시켜 표제의 화합물(107㎎, 수율 64%)을 수득하였다. LCMS(0.05%TFA): 338.0 m/z (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ: 8.72(d, 2H, J = 3.6 Hz), 8.17(d, 2H, J = 3.6Hz), 7.80(s, 1H), 4.46(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.92(m, 4H), 1.70-1.76(m, 3H), 0.88(t, 3H, J = 6Hz).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 B 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, 피리딘-4-일보론산을 적절한 보론산 유도체로 대체하여, 실시예 6-12, 23, 25, 31, 32, 34, 53, 57, 64, 66, 70-72, 85, 96, 98, 109, 110, 142, 146, 349, 353, 357, 363, 365, 370, 372, 382, 383, 393-396, 399, 400, 403, 404, 417, 419-427, 432, 434 및 435에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 7
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00120
표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산 대신에 피라졸-4-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26(broad, 2H) 7.86(s, 1H), 4.37(m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.1-1.6(m, 10H) 및 0.87ppm (t, 3H); LCMS: 327.0 m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.42분(분석 방법 E).
실시예 13
(R)-4-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)피리딘 1- 옥사이드의 합성
Figure pct00121
0℃에서 (R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 5, 300㎎, 0.89 m㏖)의 DCM 25㎖의 용액에, mCPBA(306㎎, 1.79 m㏖)를 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하고 나서, 실온에서 더욱 3시간 교반하였다. 포화 Na2S2O4를 가하고 실온에서 30분 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 농축 후, 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(20㎎, 6.4%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.47(d, 2H), 8.38(d, 2H) 8.06(s, 1H), 4.51(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.2-1.7(m, 10H) 및 0.89ppm(t, 3H); LCMS: 354.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.79분(분석 방법 E).
실시예 14
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-2-(2- 하이드록시피리딘 -4-일)-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00122
(R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 16, 100㎎, 0.28 m㏖)을 HCOOH 3㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류 하 가열하고 나서, 수성 NaHCO3를 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축 후, 플래시 실리카겔(CH2Cl2:CH3OH=6:1) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(80㎎, 수율 80%). 1H NMR (CD3OD) δ: 8.09(s, 1H), 8.52(d, 1H) 7.46(s, 1H), 7.27(m, 1H), 4.42-4.38(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.0-1.7(m, 10H) 및 0.86ppm(t, 3H); LCMS: 354.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.36분(분석 방법 E).
실시예 16
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-2-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00123
중간체 B(300㎎, 1.2 m㏖)의 DME 6㎖ 및 물 2㎖의 용액에, 2-(플루오로)피리딘-4-일보론산(719㎎, 5.1 m㏖), Pd(dppf)Cl2(160㎎, 0.13 m㏖) 및 2M Na2CO3(324㎎, 3.06㎖)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 140℃에서 약 40분 동안 마이크로파 가열하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 미정제 물질을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE: EA=75%)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(200㎎, 수율 65%).
실시예 19
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00124
(R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 14, 200㎎, 0.6 m㏖) 의 1,4-다이옥산 5㎖의 용액에e, DBU(26㎎, 3 m㏖) 및 PO(OMe)3(42㎎, 3 m㏖)를 가하고, 이 혼합물을 환류 하에 18시간 가열하고, 이어서 감압 하에 농축 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축 후, 잔사에 크로마토그래피(PE:EA=1:1)를 실시하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100㎎, 수율 50%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.95(s, 1H), 7.53(s, 1H) 7.35(d, 1H), 7.11(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.6(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.2-1.6(m, 10H) 및 0.87ppm(t, 3H); LCMS: 368.2m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.53분(분석 방법 E).
실시예 22
(R)-7-에틸-2-(1H- 이미다졸 -1-일)-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00125
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 C-1를 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.5(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.51(m, 1H), 4.36(m, 1H), 3.37(s, 3H), 1.99(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.45(dd, 6H) 및 0.87ppm(t, 3H); LCMS: 301.2m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.31분(분석 방법 E).
실시예 26
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00126
DME 2㎖ 중의 중간체 B(50㎎, 0.17 m㏖), 2-페닐-1H-이미다졸(3.4 m㏖, 20 당량, 490㎎), CuI(0.05 당량, 0.009 m㏖, 1.7㎎), 트랜스-1,2-비스(메틸아미노)사이클로헥산(14.2㎎, 0.003㎖) 및 K2CO3(1.7 m㏖, 233㎎)의 혼합물을 마이크로파에서 200℃에서 2시간 가열하였다. 이 반응물을 DME로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과 후 증발시켰다. 잔사를 PCRP-5 칼럼(2.5×30㎝)으로부터 용리되는 20 ㎖/min의 유량으로 30분에 걸쳐서 30-50% CH3CN(0.1% TFA) 구배를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조 후, 22.8㎎의 표제의 화합물을 99% 초과의 순도로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.9-7.3(m, 8H), 4.2(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.3(s, 3H), 2.0-1.1(m, 10H) 및 0.85ppm(t, 3H); LCMS: 403.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.77분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 B 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, 2-페닐-1H-이미다졸을 적절하게 임의선택적으로 치환된 고리로 대체하여, 실시예 27, 47 내지 52, 171, 183, 186, 205, 220, 227 및 228에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 35
(R)-2-(1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 이미다졸 -4-일) 아세토나이트릴의 합성
Figure pct00127
DMF(1㎖) 중의 중간체 B(150㎎, 0.509 m㏖), 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴(1.01 m㏖, 2 당량, 108㎎), CuI(0.1 당량, 0.0509 m㏖, 10㎎), 트랜스-1,2 비스(메틸아미노)사이클로헥산(14㎎, 0.102 m㏖) 및 CS2CO3(1.01 m㏖, 331㎎)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 이어서 밀봉된 바이얼에서 110℃에서 18시간 가열시켰다. 이 반응물을 아세트산에틸로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켰다. 잔사를 역상 분취형 HPLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜, 표제의 화합물(185㎎)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.66(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.76(s, 1H), 4.31-4.37(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.38(s, 3H), 1.70-2.13(m, 10H), 및 0.93 ppm(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 366.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.444분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 B 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴을 적절하게 임의선택적로 치환된 고리로 대체하여, 실시예 36, 38, 43, 55, 56, 59, 67 및 111에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 37
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 이미다졸 -4- 카복실산의 합성
Figure pct00128
표제의 화합물은, 아세트산 2㎖ 및 진한 수성 HCl 0.5㎖ 중에 (R)-메틸 1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(실시예 38, 0.51g, 1.33 m㏖)를 용해시키고, 얻어진 용액을 100℃까지 4시간 가열시켰다. 이 용액을 진공 하 농축시키고 톨루엔으로부터 3회 공증발시키고, 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.73(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.78(s, 1H), 4.44-4.45(m, 1H), 4.32-4.36(m, 1H), 3.39(s, 3H), 1.71-2.17(m, 10H), 및 0.92 ppm(t, J = 7.6Hz, 3H); LCMS: 371.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.008분(분석 방법 A).
실시예 38
(R)- 메틸 1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 이미다졸 -4- 카복실레이트의 합성
Figure pct00129
표제의 화합물은, 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴 대신에 메틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트를 이용한 이외에는, 실시예 35에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.67(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.76(s, 1H), 4.31-4.47(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.38(s, 3H), 1.73-2.14(m, 10H) 및 0.97 ppm(t, J = 7.5Hz, 3H); LCMS: 385.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.662분(분석 방법 A).
실시예 39
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-N,N- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00130
(R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 44, 0.14g, 0.378 m㏖)을 DCM 2㎖에 용해시키고, EDCl(79㎎, 0.415 m㏖), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(46㎎, 0.567 m㏖), HOAt(5㎎, 0.0379 m㏖) 및 트라이에틸아민(115㎎, 1.13 m㏖)을 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 48시간 교반하고, 그 후 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 0.1N 수성 HCl에 이어서 1N 수성 NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하 농축시키고 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.57(s, 1H), 7.40-7.51(m, 2H), 4.26-4.51(m, 2H), 3.11-3.39(m, 9H), 1.64-2.18(m, 10H) 및 0.97 ppm (m, 3H); LCMS: 398.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.267분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 실시예 44의 화합물 대신에 적절한 카복실산 유도체 화합물로 대체하고/하거나, 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 적절한 보론산 아민 화합물로 대체하여, 실시예 40, 41, 45, 46, 58, 61, 63, 69 및 384에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 40
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-N- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00131
표제의 화합물은, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 메틸아민 하이드로클로라이드를 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.90(s, 1H), 7.91-8.10(m, 2H), 4.53-4.60(m, 1H), 4.29-4.32(s, 1H), 3.39(s, 3H), 2.99(s, 3H), 1.70-2.20(m, 10H) 및 0.91 ppm(t, J = 6.9Hz, 3H); LCMS: 384.0 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.911분(분석 방법 A).
실시예 41
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(4-( 몰폴린 -4- 카보닐 )-1H- 피라졸 -1-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00132
표제의 화합물은, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 몰폴린을 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.80(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.94(s, 1H), 4.51-4.59(m, 1H), 4.39-4.42(s, 1H), 3.77(bs, 8H), 3.40(s, 3H), 1.71-2.22(m, 10H) 및 0.89 ppm(t, J = 7.7Hz, 3H); LCMS: 440.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.303분(분석 방법 A).
실시예 44
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복실산
Figure pct00133
표제의 화합물은, (R)-메틸 1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(실시예 38) 대신에 (R)-에틸 1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5, 6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(실시예 18)를 이용한 이외에는, 실시예 37에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 4.43-4.48(m, 1H), 4.29-4.32(m, 1H), 3.35(s, 3H), 1.70-2.21(m, 10H) 및 0.86 ppm(bs, 3H); LCMS: 371.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.305분(분석 방법 A).
실시예 45
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(4-( 몰폴린 -4- 카보닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00134
표제의 화합물은, (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 44) 대신에 (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산(실시예 37)을 이용하고, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 몰폴린을 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.79(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.78(s, 1H), 4.36-4.42(m, 1H), 4.33-4.35(m, 1H), 3.76-3.99(bs, 8H), 3.39(s, 3H), 1.71-1.93(m, 10H) 및 0.87 ppm(t, J = 7.2Hz, 3H); LCMS: 440.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.850분(분석 방법 A).
실시예 46
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-N- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00135
표제의 화합물은, (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 44) 대신에 (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산(실시예 37)을 이용하고, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 메틸아민 하이드로클로라이드를 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ: 8.52(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.76(s, 1H), 4.30-4.41(m, 2H), 3.46(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.73-2.16(m, 10H) 및 0.87 ppm (t, J = 7.7Hz, 3H); LCMS: 398.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.367분(분석 방법 A).
실시예 54
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(4-(티아졸-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00136
n-BuLi(헥산 중 2.5M, 24㎖) 및 에터 18㎖의 혼합물에, 에터 59㎖에 용해된 티아졸 5.03g의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 30분 후, 에터 59㎖에 용해된 TMSCl(6.41g)을 -78℃에서 가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 이 혼합물 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 증류(80℃/14mmHg)시켜 목적으로 하는 화합물 1-54(수율: 90%)를 수득하였다; GC-MS: 157.10 m/z (M+H)+.
n-BuLi(헥산 중 2.5M, 7.88 m㏖)을 1-54(826㎎, 5.25 m㏖)의 무수 에터 45㎖의 용액에 가하고, -78℃에서 Ar 하에 교반하였다. 20분 후, 트라이-n-뷰틸스탄닐 클로라이드(2.57g, 7. 88 m㏖)를 가하고, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 더욱 1시간 교반하였다. 상기 혼합물을 반응 중지시키고, 1N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 용매를 증발시켜 화합물 2-54(2g, 100%)를 수득하였다; LCMS(0.05% TFA): 376.1 m/z (M+H)+.
(R)-2-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 43, 0.11g, 0.271 m㏖), 4-(트라이뷰틸스탄닐)티아졸(2-54, 0.10g, 0.271 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(31㎎, 0.0271)를 나사 캡 바이알 중의 DMF에 용해시키고, 이 혼합물을 통해서 질소 스트림을 2분간 발포시켰다. 바이알을 밀봉하고, 얻어진 용액을 100℃에서 19시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조 후, 헥산:EtOAc의 혼합물로 용리시킴으로써 실리카겔 칼럼을 구비한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 분취용 HPLC에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(20.7㎎)을 수득하였다. LCMS: 410.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.94 (분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 실시예 43의 화합물 대신에 적절한 브로모 유도체 화합물로 대체하고/하거나, 4-(트라이뷰틸스탄닐)티아졸을 적절한 트라이뷰틸스탄닐 유도체 화합물(이 실시예의 방법과 마찬가지로 해서 제조됨)로 대체하여, 실시예 60, 68, 74, 95에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 55
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00137
표제의 화합물은, 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴 대신에 4-메틸-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 35에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 341.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.46분(분석 방법 C).
실시예 56
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카복실산의 합성
Figure pct00138
표제의 화합물은, 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴 대신에 1H-피라졸-3-카복실레이트를 이용한 이외에는, 실시예 35에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 메틸 에스터를 상기 반응 조건 하에 비누화시켜 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 371.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.94분(분석 방법 A).
실시예 58
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-N- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00139
표제의 화합물은, (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 44) 대신에 (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 56)을 이용하고, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 메틸아민 하이드로클로라이드를 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 384.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.65분(분석 방법 A).
실시예 59
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1H-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00140
표제의 화합물은, 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴 대신에 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 35에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 404.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.89분(분석 방법 A).
실시예 61
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-N,N- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00141
표제의 화합물은, (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 44) 대신에 (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 56)을 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 398.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.34분(분석 방법 A).
실시예 62
(R)-2-(4-(2- 아미노에틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00142
(R)-2-(1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴(실시예 35, 0.08g, 0.218 m㏖) 및 PtO2(40㎎)를 EtOAc 2㎖에 현탁시키고, 얻어진 혼합물을 수소 분위기(1atm, 벌룬) 하에 19시간 교반하였다. 얻어진 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축 후, 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(34㎎)을 수득하였다. LCMS: 370.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.09 (분석 방법 C).
실시예 63
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00143
표제의 화합물은, (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 44) 대신에 (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 56)을 이용하고, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 아세트산 암모늄을 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 370.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.39분(분석 방법 A).
실시예 65
(R)-2-(2- 브로모 -1H- 이미다졸 -1-일)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00144
1H-이미다졸(65-1, 10g)을 THF 150㎖에 용해시키고 다이메틸설파모일 클로라이드(19g)에 이어서 TEA(20g)를 적가하여다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 나서, 물 200㎖에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 화합물 65-2를 담황색 오일로서 수득하였다.
화합물 65-2(1.5g)을 THF 20㎖에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키고, -78℃에서 n-BuLi(4.1㎖, 헥산 중 2.5M)를 적가하고 나서, CBr4(1.1 eq)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 물 40㎖를 가하고, 이 현탁액을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 칼럼(PE: DCM)에 의해 정제시켜 화합물 65-3을 수득하였다.
화합물 65-3(1.1g)을 50㎖ 둥근 플라스크에 넣고 HBr(40%, 수중 10㎖)을 가하여 현탁액을 얻었다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 바 진한 황색 용액이 수득되었고, 이어서, pH를 8로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거하여 화합물 65-4를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 A(13.6g)를 NMP 80㎖에 용해시키고, 화합물 65-4(6.5g) 및 Na2CO3(4.6g)를 가하였다. 이 용액을 90℃에서 6시간 교반하고 나서, NMP를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(PE:EA = 2:1)에 의해 정제시켜 화합물 65-5를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 65-5(13.7g)를 AcOH 150㎖에 용해시키고, 철 분말(20g)을 가하고, 이 혼합물을 42℃에서 40분간 교반하였다. 냉각된 용액을 수성 Na2CO3에 주의해서 가하고, EtOAc로 추출하고 나서, 플래시 크로마토그래피(DCM: EA= 85:15 이어서 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 65-6을 수득하였다.
화합물 65-6(9.5g)을 다이옥산 200㎖에 용해시키고 나서, 트라이메틸포스페이트(18g) 및 K2CO3(7g)를 가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 내에 취하여 넣고, 이 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축 후, 잔사를 실리카 칼럼(PE:EA = 1:10 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS(0.05% TFA): 405.1,407.1 m/z (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ: 7.83(s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 1.5Hz), 7.07(d, 1H, J = 1.5Hz), 4.52(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.38(s, 3H), 1.99-1.66(m, 10H), 0.89(t, 3H, J = 7.5Hz).
실시예 69
(R)-1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6, 7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 이미다졸 -4- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00145
표제의 화합물은, (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 44) 대신에 (R)-1-(8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실산(실시예 37)을 이용하고, 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 아세트산 암모늄을 이용한 이외에는, 실시예 39에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 370.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.97 (분석 방법 D).
실시예 73
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-2-(4- 이미노피리딘 -1(4H)-일)-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00146
마이크로파 바이알 내 중간체 B(400㎎, 1.36 m㏖)의 아이소프로판올 5㎖의 용액에 다이옥산 중 4N HCl(0.43㎖) 및 4-아미노피리딘(320㎎, 2 eq)을 가하고, 이 바이알을 전자레인지에서 160℃에서 1시간 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 얻어진 고형물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.62(bs, 1H), 8.91(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.37(d, J = 7.8Hz, 2H), 4.44-4.36(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.08-1.71(m, 10H), 0.89(t, J = 7.5Hz, 3H).
실시예 76
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00147
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 K-1을 이용하고, 이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 375.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.24분(분석 방법 C).
실시예 77
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00148
중간체 C(100㎎, 0.37 m㏖), 2-페닐-1H-이미다졸(533㎎, 3.7 m㏖), CuI(35㎎, 0.18 m㏖), 트랜스-1,2-비스(메틸아미노)사이클로-헥산(52.5㎎, 0.07㎖, 0.37 m㏖) 및 고형 K2CO3(511㎎, 3.7 m㏖)의 DMF 2㎖의 혼합물을 마이크로파 반응장치에서 200℃에서 2시간 가열시켰다. 그 후, 이 반응물을 EtOAc의 원조와 함께 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 나서 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC(PLRPS C-18 칼럼, 30분에 걸쳐 수중 20-25% 아세토나이트릴의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 377.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.56분(분석 방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.9-7.8(dd, 2 H), 7.6-7.3(m, 6 H), 4.3(dd, 1H), 3.8(m, 1H), 3.4(s, 3H), 1.9(dd, 1H), 1.7(dd, 1H), 1.05(d, 3H), 0.9(d, 3H) 및 0.8(d, 3H) ppm.
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 C 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, 2-페닐-1H-이미다졸을 적절하게 임의선택적으로 치환된 고리로 대체하여, 실시예 81, 100, 140, 141, 143, 147-159, 166, 174, 176, 194, 196, 204, 212, 224, 229, 271, 279 및 385에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 78
(R)-3-(1-(8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -2-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 옥사졸리딘 -2-온의 합성
Figure pct00149
(R)-2-(2-브로모-1H-이미다졸-1-일)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 65, 0.11g, 0.271 m㏖), 옥사졸리딘-2-온(35㎎, 0.406 m㏖), CuI(10㎎, 0.054 m㏖), 트랜스-1,2-비스(메틸아미노)사이클로헥산(15㎎, 0.108 m㏖) 및 K2CO3(74㎎, 0.542 m㏖)를 나사 캡 바이알 중의 다이옥산 1㎖에 용해시키고, 이 혼합물을 통해서 질소 스트림을 2분간 발포시켰다. 얻어진 용액을 110℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 농축 후, 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.1㎎)을 수득하였다. LCMS: 412.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.24분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 실시예 65의 화합물 대신에 적절한 브로모 유도체 화합물로 대체하고/하거나, 옥사졸리딘-2-온을 적절하게 임의선택적으로 치환된 고리로 대체하여, 실시예 82, 89 및 113에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 79
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00150
(R)-2-(2-브로모-1H-이미다졸-1-일)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 65, 0.15g, 0.37 m㏖), 4-(메틸설포닐)페닐보론산(0.148g, 0.74 m㏖), 수성 수소화나트륨(3N 240㎕) 및 Pd(PPh3)4(42㎎, 0.037 m㏖)를 DME/H2O(5/1, v/v) 1.2㎖에 용해시키고, 이 혼합물을 통해서 질소 스트림을 2분간 발포시켰다. 얻어진 용액을 90℃에서 8시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출 후, Na2SO4로 건조시키고 나서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.8㎎)을 수득하였다. LCMS: 481.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.19분(분석 방법 C).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 실시예 65의 화합물 대신에 적절한 브로모 유도체 화합물로 대체하고/하거나, 4-(메틸설포닐)페닐보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 실시예 97, 99 및 231에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 80
(S)-5,6a- 다이메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00151
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 L-1을 이용하고 1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 361.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.55분(분석 방법 C).
실시예 81
(R)-8- 사이클로뷰틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00152
표제의 화합물은 중간체 C 대신에 중간체 F를 이용하고, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 390.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.92분(분석 방법 A).
실시예 83
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00153
표제의 화합물은 제1단계에서 1H-이미다졸 대신에 2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 404.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.54분(분석 방법 C).
실시예 95
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-( 옥사졸 -2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00154
표제의 화합물은, (실시예 43) 대신에 (실시예 65)를 이용하고 4-(트라이뷰틸스탄닐)티아졸 대신에 2-(트라이뷰틸스탄닐)옥사졸을 이용한 이외에는, 실시예 54에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 394.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.32분(분석 방법 A).
실시예 97
(R)-2-(2-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00155
표제의 화합물은 4-(메탄설포닐)페닐 보론산 대신에 피라졸-4-일 보론산을 이용한 이외에는, 실시예 79에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 393.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.16 (분석 방법 C).
실시예 100
(R)-7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00156
표제의 화합물은, 중간체 C 대신에 중간체 J를 이용하고, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 4-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 420.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.51 (분석 방법 C).
실시예 101
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00157
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 K-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 4-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 185에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 376.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.97분(분석 방법 D).
실시예 109
(R)-8- 사이클로뷰틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(피리딘-4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00158
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 F를 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 324.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 1.41분(분석 방법 C).
실시예 110
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(3- 페닐피리딘 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00159
표제의 화합물은 중간체 B 대신에 중간체 C를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 3-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(보론산 2)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 388.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.56분(분석 방법 C).
실시예 111
(R)-8- 사이클로뷰틸 -7-에틸-2-(1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00160
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 F를 이용하고, 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토나이트릴 대신에 1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 313.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.49분(분석 방법 C).
실시예 132
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(4- 페닐피리미딘 -5-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00161
(R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(중간체 B-1, 700㎎)의 DMF-DMA 10㎖의 현탁액을 110℃에서 3시간 가열하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 (R,Z)-8-사이클로펜틸-2-(1-(다이메틸아미노)-3-옥소-3-페닐프로프-1-엔-2-일)-7-에틸-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 1-132)을 수득하였다.
화합물 1-132(300㎎)를 DMF 5㎖에 용해시키고 나서, 아세테이트 포름이미드아마이드(2.0 eq) 및 NaOAc(3.0 eq)를 가하고, 이 혼합물을 2시간 환류시켰다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, pH > 8이 될 때까지 수성 Na2CO3로 조정하고 나서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하고 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎, 수율 = 42%)을 수득하였다. LCMS: 415.2 m/z (M+H)+; 체류 시간 1.68분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 B-1 대신에 적절한 중간체로 대체하여, 실시예 168, 197, 및 222에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 133
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(5- 페닐아이소옥사졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00162
화합물 1-132(실시예 132로부터, 150㎎)를 톨루엔 3㎖에 용해시키고 나서, NH2OH?HCl(5.0 eq)을 가하고 이 혼합물을 2시간 환류시켰다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, pH > 8이 될 때까지 수성 Na2CO3로 조정하고 나서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하고 실리카겔 칼럼(PE:EA=3:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(134㎎, 수율 = 96%)을 수득하였다. LCMS: 404.2 m/z (M+H)+; 체류 시간 1.83분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 화합물 1-132 대신에 적절한 화합물(중간체 B-1을 적절한 중간체로 대체하여 실시예 132의 제1단계에 따라 제조됨)로 대체하여, 실시예 173, 187, 413 및 414에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 134
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(5- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00163
화합물 1-132(from 실시예 132, 250㎎)를 DMF 5㎖에 용해시키고 나서, NH2NH2?HCl(3.0 eq)을 가하고, 이 혼합물을 2시간 환류시켰다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, pH > 8이 될 때까지 수성 Na2CO3로 조정하고 나서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하고 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(130㎎, 수율 = 40%)을 수득하였다. LCMS: 403.2 m/z (M+H)+; 체류 시간 1.45분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 화합물 1-132 대신에 적절한 화합물(중간체 B-1을 적절한 중간체로 대체하여 실시예 132의 제1단계에 따라 제조됨)로 대체하여, 실시예 164, 167, 181, 305, 338, 344, 345 및 405에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 135
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(5- 페닐 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00164
벤즈아마이드(1-135)의 DMF-DMA 용액을 110℃에서 3시간 교반하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 PE로 세척하고, 공기 건조시켜 목적으로 하는 (E)-N-((다이메틸아미노)메틸렌)벤즈아마이드(화합물 11-135)를 수득하였다.
화합물 11-135(1.5 eq) 및 중간체 B-2(1 eq)의 DMF를 110℃에서 3시간 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS(0.05% TFA): 404.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ: 8.10(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.37(m, 5H), 4.21(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.29(s, 3H), 1.65-1.23(m, 10H), 0.69(t, 3H, J = 7.5Hz).
실시예 137
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00165
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 K-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 3-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 185에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 376.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.25분(분석 방법 C).
실시예 138
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(3- 페닐피라진 -2-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00166
(R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(중간체 B-1, 300㎎)의 EtOAc 10㎖의 용액에, CuBr2(10.0eq)를 가하고, 이 반응물을 환류 상태에서 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액에 물 50㎖를 가하고, Na2CO3 수용액으로 pH > 8로 조정한 후, EtOAc (3×50㎖)로 추출하고, 농축시켜 목적으로 하는 (7R)-2-(1-브로모-2-옥소-2-페닐에틸)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 1-138, 350㎎)을 수득하였다.
화합물 1-138(200㎎)을 HOAc 4㎖에 용해시키고 나서, 에탄-1,2-다이아민 0.5㎖을 가하고, 이 혼합물을 개방 공기 중에서 5시간 환류시켰다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, pH > 9로 될 때까지 수성 Na2CO3로 조정하고 나서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하고, 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16㎎, 수율 = 9%)을 수득하였다. LCMS: 415.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.15분(분석 방법 C: 용매 A-물(0.01% NH3)/용매 B-아세토나이트릴, 구배: 5%-95% 용매 B 1.6분, 칼럼 XBridge C18, 4.6×50㎜, 3.5㎛, 오븐 온도. 40℃).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 B-1 대신에 적절한 중간체로 대체하여, 실시예 175, 177 및 316에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 139
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(5- 페닐피리다진 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00167
얼음에서 냉각된 포름이미드아마이드(화합물 1-139, 3.12g, 0.03 ㏖)의 아세테이트에 하이드라진 수화물(0.08 ㏖) 4㎖를 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 물 2㎖를 추가하고 0℃에서 1시간 교반 후, 침전물을 여과 제거하였다. 침전물을 아세트산 10㎖에 용해시키고, 약 50℃에서 아질산나트륨 1g을 조금씩 가하였다. 1시간 교반 후, 물 15㎖를 가하고, 이 혼합물을 DCM(4×15㎖)으로 추출하였다. DCM 층을 배합하고, 중성으로 될 때까지 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조 후 농축시켜 1,2,4,5-테트라진(화합물 II-139)을 적색 고체로서 수득하였다.
중간체 B(1.0 eq)의 DMF 용액에, 에티닐벤젠(화합물 III-139, 3.0 eq), Pd(PPh3)2Cl2(0.2 eq), CuI(0.25 eq) 및 Et3N(5.0 eq)을 가하였다. 이 혼합물을 아르곤 하에 18시간 환류시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 (R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(페닐에티닐)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 IV-139)을 수득하였다.
화합물 II-139(2.0 eq) 및 화합물 IV-139(1.0 eq)을 밀봉 튜브 내에서 나이트로벤젠과 배합하고 1400℃에서 3시간 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(0.05% TFA): 415.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ: 9.50(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.41(m, 3H), 7.29(m, 2H), 4.24(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.30(s, 3H), 1.67-1.28(m, 10H), 0.67(t, 3H, J = 7.5Hz).
실시예 140
(R)-7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피라진-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00168
표제의 화합물은, 중간체 C 대신에 중간체 J를 이용하고, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)피라진을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 421.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.33분(분석 방법 C).
실시예 144
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피라진-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00169
표제의 화합물은 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 K-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)피라진을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 377.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.99분(분석 방법 C).
실시예 145
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리딘-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00170
표제의 화합물은 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 K-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 376.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.25분(분석 방법 C).
실시예 147
(R)-8- 사이클로프로필 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00171
표제의 화합물은, 중간체 C 대신에 중간체 O를 이용하고, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 4-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 376.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.90분(분석 방법 C).
실시예 148
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-(피리미딘-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00172
표제의 화합물은, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)피리미딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 379.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.15분(분석 방법 C).
실시예 149
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-(피리미딘-5-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00173
표제의 화합물은, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 5-(1H-이미다졸-2-일)피리미딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 379.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.16분(분석 방법 C).
실시예 152
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-( 피리다진 -3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00174
표제의 화합물은, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 3-(1H-이미다졸-2-일)피리다진을 이용한 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 379.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.67분(분석 방법 C).
실시예 153
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-(피리딘-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00175
표제의 화합물은, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 378.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.67분(분석 방법 C).
실시예 154
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00176
표제의 화합물은, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 3-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 378.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.09분(분석 방법 C).
실시예 157
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-2-(2-(티아졸-2-일-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00177
표제의 화합물은, 중간체 C 대신에 중간체 J를 이용하고, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)티아졸을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 426.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.57분(분석 방법 C).
실시예 159
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리미딘-5-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00178
표제의 화합물은, 중간체 C 대신에 중간체 B를 이용하고, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 5-(1H-이미다졸-2-일)피리미딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 405.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.44분(분석 방법 C).
실시예 176
(R)-8- 사이클로뷰틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리미딘-5-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00179
표제의 화합물은, 중간체 C 대신에 중간체 F를 이용하고 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 5-(1H-이미다졸-2-일)피리미딘을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 391.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.74분(분석 방법 C).
실시예 183
(R)-8- 사이클로뷰틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(2-(피리미딘-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00180
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 F를 이용하고, 2-페닐-1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)피리미딘을 이용한 이외에는, 실시예 26에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 391.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.73분(분석 방법 C).
실시예 188
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(5- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00181
화합물 11-195는 실시예 195에 기재된 바와 같이 제조하였다.
이어서, 화합물 11-195를 AcOH 2㎖에 취하여 넣고, 30㎖ 반응 바이알에 주입하였다. (3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로프-2-엔-1-온(III-188, 2 eq)을 가하고, 이 반응 바이알을 테플론 격막 하에 밀봉하였다. 이 혼합물을 110℃에서 2시간 가열하였다. 23℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 4N K2CO3의 수용액을 서서히 첨가함으로써 pH 8로 만들었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염화암모늄의 포화 수성 용액, 중탄산나트륨 및 염수로 순차 헹구었다. 얻어진 유기 액체를 황산나트륨 상에서 건조시키고 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 윗물을 기울여 따라내었다. 감압 하에 생성물의 농축 후, 얻어진 잔사를 HPLC(35-55% MeCN, 20㎖/min, 210nM, 0.1%TFA. 정지상: Phenomenex Luna C18, 2×25㎝)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 26㎎을 수득하였다. LCMS [M+H]: 377.2; 체류 시간: 4.53분(분석 방법 C).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 C 대신에 적절한 중간체로 대체하여, 실시예 193, 207 및 209에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 189
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(5- 페닐 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00182
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 C 대신에 중간체 K를 이용한 이외에는, 실시예 195에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 376.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.37분(분석 방법 C).
실시예 195
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(5- 페닐 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00183
5㎖ 마이크로파 바이알에 중간체 C(150㎎, 0.56 m㏖), tert-뷰틸 하이드라진카복실레이트(I-195, 222㎎, 1.68 m㏖), Pd2(dba)3(110㎎, 0.12 m㏖), BINAP(150㎎, 0.24 m㏖), Cs2CO3(546㎎, 1.68 m㏖) 및 다이옥산 4㎖를 주입하였다. 이 바이알을 밀봉하고 마이크로파에서 150℃에서 0.5시간 가열하였다. 23℃까지 냉각 시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염화암모늄의 포화, 수성 용액, 중탄산나트륨 및 염수로 순차 헹구었다. 얻어진 유기 액체를 황산나트륨 상에서 건조시키고 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 윗물을 기울여 따라내었다. 감압 하에 생성물을 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 MPLC(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 중간체 140㎎을 수득하였으며, 이중 절반을 직접 다이옥산 중 4N HCl에 (DCM 용액 2㎖) 직접 넣었다. 1시간 후, 이 용액을 감압 하에 농축시켜 HCl염(화합물 II-195)을 수득하였다.
화합물 II-195를 AcOH 2㎖에 취하여 넣고 30㎖ 반응 바이알에 주입하였다. (E)-N-((다이메틸아미노)메틸렌)벤즈아마이드(III-195, 2 eq)를 가하고 반응 바이알을 테플론 격막 하에 밀봉하였다. 이 혼합물을 110℃에서 2시간 가열하였다. 23℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 4N K2CO3의 수용액을 서서히 첨가하여 pH 8로 만들었다. 얻어진 혼합물 EtOAc로 추출하고, 염화암모늄의 포화, 수성 용액, 중탄산나트륨 및 염수로 순차 헹구었다. 얻어진 유기 액체를 황산나트륨 상에서 건조시키고 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 윗물을 기울여 따라내었다. 감압 하에 생성물을 농축시킨 후 얻어진 잔사를 HPLC(30-60% MeCN, 18㎖/min, 210nM, 0.1%TFA. 정지상: Phenomenex Luna C18, 2×25cm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 26㎎을 수득하였다. LCMS [M+H]: 378.2; 체류 시간: 4.12분(분석 방법 C).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 C 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, (E)-N-((다이메틸아미노)메틸렌)벤즈아마이드를 적절한 화합물로 대체하여, 실시예 189, 208, 215-217, 219 및 235에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 221
(7R)-7-에틸-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-2-(2-(티아졸-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00184
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 N-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)티아졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 412.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.39 (분석 방법 C).
실시예 230
(7R)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00185
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 N-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 423.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.84 (분석 방법 C).
실시예 245
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00186
중간체 B(10.0g, 34.01 m㏖)를 DMSO 15㎖ 및 tBuOH 185㎖에 용해시키고, Pd(OAc)2(1.14g, 5.1 m㏖), DPPP(2.2g, 5.1 m㏖) 및 TEA(7.7g, 76.5 m㏖)를 가하였다. 이 용액을 CO(10 atm) 하에 80℃에서 10시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척 후, Na2SO4로 건조시키고 나서, 실리카겔 칼럼(DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 (R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-카복실산(화합물 I-245, 2.2g)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 1-245(2.0g, 6.58 m㏖)를 DCM 30㎖에 용해시키고, NH(OMe)MeHCl(770㎎, 7.90 m㏖)을 가하고 나서, 이 용액에 0℃에서 TEA(1.99g, 19.74 m㏖) 및 HATU(3.0g, 7.90 m㏖)를 가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 교반하고 나서, 물 및 염수로 세척하고, 건조 후, 용매를 제거하였다. 얻어진 재료를 실리카겔 칼럼(PE:EtOAc:MeOH = 1:1:0.1)에 의해 정제시켜 (R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-N-메톡시-N,5-다이메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-카복스아마이드(화합물 II-245)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 II-245(1.5g, 4.32 m㏖)를 건조 THF 20㎖에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 벤질 마그네슘 클로라이드(THF 중 2M, 2.6㎖, 5.19 m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고 나서, 해당 반응물을 0℃에서 물로 반응 중지시켰다. THF를 감압 하에 제거하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척 후, 건조시키고 나서 실리카겔 칼럼(PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 (R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(2-페닐아세틸)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 III-245)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 III-245(200㎎, 0.53 m㏖)를 DMF-DMA 2㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 2시간 환류시키고 용매를 제거하였다. 얻어진 오일을 DMF 2.0㎖에 용해시키고, 과량의 하이드라진 염화수소를 가하고, 이 혼합물을 110에서 18시간 교반하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc 20㎖로 추출하고 나서, 유기층을 건조시키고 증발 후, 실리카겔 칼럼(PE:EtOAc:MeOH = 1:1:0.2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(0.01% TFA): 403.2 m/z (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ: 8.03(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.53(d, 2H, J = 7.5Hz), 7.36(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.29(t, 1H, J = 7.5Hz), 4.19(m, 2H), 3.36(s, 3H), 1.78-1.26(m, 10H), 0.83(t, 3H, J = 7.5Hz).
실시예 246
(R)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -2-(2- 페닐 -4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00187
에틸렌다이아민(10 m㏖, 600㎎, 0.7㎖) 중 중간체 C(1 m㏖, 269㎎)를 마이크로파에서 120℃에서 3시간 가열하였다. 이 반응물을 증발시키고, EtOAc 내에 취하여 넣고, 물로 3회 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 (R)-2-(2-아미노에틸아미노)-7-에틸-8-아이소프로필-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 I-246)을 수득하였다.
화합물 I-246(1.1 m㏖) 및 벤즈알데하이드(1.1 m㏖, 116㎎, 0.1㎖)를 실온에서 18시간 tBuO 중에서 교반하고 나서, K2CO3(고형물, 415㎎, 3 m㏖) 및 I2(317㎎, 1.25 m㏖)를 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하고 나서, 여과, 증발 후, CHCl3와 물 간에 분리하였다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 HPLC(첫번째: Phenomenex Luna C-18 칼럼, 2×25㎝, 5마이크론 패킹 상에서 18 ㎖/min에서 25분에 걸쳐서 NH4OH(0.1%)와 함께 수중 30-60% 아세토나이트릴에 의해 역상 용리; 이어서, 얻어진 샘플을 ChiralPak AD 칼럼 2×25㎝, 5 마이크론 패킹을 이용하여 정상 등용매 용리[15% EtOH/85% 헥산]에 의해 더욱 정제함)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 379.3 m/z (M+H)+; 체류 시간: 7.01분(분석 방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.6(s, 1H), 7.5(dd, 2H), 7.4(m, 3H), 4.3(m, 2H), 4.0(m, 2H), 3.4(ddd, 1H), 3.2(s, 3H), 1.8(m, 1H) (d, 3H), 0.9(dd, 2H) 및 0.8-0.7 ppm (m, 6H).
실시예 274-275
tert - 뷰틸 7-에틸-6-옥소-2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일 카바 메이트 및 tert - 뷰틸 7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6, 7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)- 일카바메이트의 합성
Figure pct00188
tert-뷰틸 7-에틸-6-옥소-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-6,7-다이하이드로프테리딘-8(5H)-일카바메이트(실시예 274) 및 tert-뷰틸 7-에틸-6-옥소-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-6,7-다이하이드로프테리딘-8(5H)-일카바메이트(실시예 275)는, 제1단계에서 중간체 A 대신에 tert-뷰틸 2-(2-클로로-5-나이트로피리미딘-4-일)-2-(11-메톡시-1-옥소뷰탄-2-일)하이드라진 카복실레이트(PCT 공보 WO 2009130016에 기재된 바와 같이 제조됨, 그 내용은 이 화합물에 대해서 참조로 본 명세서에 포함됨)를 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 실시예 274: 1H NMR (CDCl3) δ: 7.68(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.40-7.30(m, 4H), 7.18(s, 1H), 5.78(s, 1H), 4.55(br s, 1H), 2.18-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.89(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 364.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.87분(분석 방법 C). 실시예 275: 1H NMR (CDCl3) δ: 7.81(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55-7.30(m, 5H), 7.18(s, 1H), 5.78(s, 1H), 4.56(br s, 1H), 3.35(s, 3H), 2.20-2.03(m, 1H), 2.03-1.88(m, 1H), 1.42(s, 9H), 0.82(t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS: 450.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.89분(분석 방법 C).
실시예 278
8-아미노-7-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00189
tert-뷰틸 7-에틸-6-옥소-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-6,7-다이하이드로프테리딘-8(5H)-일카바메이트(실시예 275, 281㎎, 0.63 m㏖)를 0℃에서 4N HCl(1㎖ 다이옥산) 중에 용해시키고 나서, 실온까지 1시간 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 물질의 일부를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD) δ: 8.27(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.68-7.50(m, 5H), 4.38(br s, 1H), 3.33(s, 3H), 2.15-1.90(m, 2H), 0.76(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 350.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.46분(분석 방법 C).
실시예 280
7-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-8-( 피롤리딘 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00190
8-아미노-7-에틸-5-메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온 염산염(실시예 278, 28㎎, 0.073 m㏖)을 1,4-다이브로모뷰탄(0.05㎖, 0.42 m㏖) 및 CH3CN 0.27 중의 탄산칼륨(38㎎, 0.27 m㏖)과 배합하였다. 이 혼합물을 80℃에서 19시간 가열하고 나서, 여과 후 EtOAc로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.01(s, 2H), 7.73(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.70-7.50(m, 5H), 4.43(t, J = 4.1Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 2.98-2.83(m, 2H), 2.83-2.70(m, 2H), 2.12-1.95(m, 2H), 1.60-1.40(m, 4H), 0.79(t, J = 7.5Hz, 3H); LCMS [M+H]: 404.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.82분(분석 방법 C).
실시예 291
7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8- 페닐 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00191
중간체 CC(110㎎, 0.363 m㏖), 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸(70㎎, 0.435 m㏖), Pd2(dba)3CHCl3(166㎎, 0.182 m㏖), BINAP(226㎎, 0.3638 m㏖) 및 CS2CO3(354㎎, 1.08 m㏖)를 마이크로파 바이알 중의 톨루엔 1㎖에 용해시키고, 이 혼합물을 통해서 질소 스트림을 2분간 발포시켰다. 얻어진 용액을 마이크로파엥서 1시간 동안 140℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축 후, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(48㎎)을 수득하였다. LCMS: 429.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 3.23분(분석 방법 A).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 CC 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸을 적절하게 임의선택적으로 치환된 고리로 대체하여, 실시예 237, 242, 247, 260, 276, 289, 290, 293, 294, 298, 322, 324, 332, 342, 346, 350, 351, 358, 359, 366 및 388에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 296
(R)-7-에틸-2-(5-(4- 플루오로페닐 ) 아이소티아졸 -4-일)-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00192
중간체 C-4(0.26g, 0.691 m㏖)의 무수 DMF 2㎖의 혼합물을 N2(g) 유입 하에 냉각시키고 나서, 옥시염화인(0.15㎖, 1.61 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 80℃로 설정된 오일 욕에 4시간 배치하고 나서, 물로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 물과 아세트산에틸 간에 분리하고, 유기층을 (황산나트륨을 이용해서) 건조시키고, 여가 및 농축시켜 2-((R)-7-에틸-8-아이소프로필-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로판알(화합물 I-296)을 수득하였다. MS; m/z 417.1 (M +H)+; 체류 시간 = 1.937.
화합물 I-296(0.085g, 0.204 m㏖)의 무수 아세톤 1.4㎖에, 티오사이안산암모늄(0.068g, 0.893 m㏖)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g) 유입 하에 50℃로 설정된 오일 욕에 4시간 배치하고 나서, 냉각시키고 농축시켜, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 412.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.61분(분석 방법 A).
실시예 299
(7R)-7-에틸-2-(1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00193
중간체 N(테트라하이드로퓨란 고리에 대해서 미지의 입체화학을 지니는 단일의 부분입체이성질체로서 120㎎, 0.404 m㏖) 및 1H-이미다졸(500㎎)을 120℃에서 20시간 가열하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 표준 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시킨 후, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물(43㎎)을 수득하였다. LCMS: 329.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 6.52분(분석 방법 D).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 N 대신에 적절한 중간체로 대체하여, 실시예 300 내지 302, 333, 336 및 343에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 306
(R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -2-(5-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00194
DMA 2.1㎖ 중의 중간체 B(600㎎, 1 eq)의 교반 혼합물에, 나트륨 메탄에티올레이트(286㎎, 2.0 eq)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 150℃로 예열된 오일 욕에 넣고, 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 에터 및 염수로 서서히 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수층을 에틸 에터(2×30㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 0℃에서 미정제 메틸 설파이드 프테리딘의 HOAc 5㎖의 교반 혼합물에 KMnO4(643㎎, 2 eq)의 물 5㎖의 용액에 10분에 걸쳐서 서서히 가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 반응시키고 나서, 수중 추가의 KMnO4(320㎎, 0.5 eq)를 가하였다. 냉수 및 10% Na2S2O3 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 MPLC에 의해 정제시켜 화합물 1-306을 수득하였다. LCMS: 339.1 m/z (M+H)+.
실온에서 화합물 1-306(50㎎, 1 eq) 및 1-(피리딘-2-일)에타논(54㎎, 3 eq)의 THF 1㎖의 교반 혼합물에, NaH(18㎎, 3 eq)를 조금씩 가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 20분간 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 염수 및 EtOAc에 의해 반응을 중지시켰다. 층들을 분리하고 수층을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 화합물 2-306을 수득하였다. LC/MS: 380.2 m/z (M+H)+.
화합물 2-306를 DMFDMA 2㎖에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 72℃에서 45분간 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 생성물을 DCM 1.5㎖에 용해시키고, 교반 하의 혼합물에 하이드라진(3 점적) 및 HOAc(3 점적)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분 환류 하에 가온시키고 나서, 실온까지 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액 30㎖로 서서히 반응 중지시켰다. 수층을 DCM(2×10㎖)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 이 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 404.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.19분(분석 방법 A); 1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ: 8.94-8.93(m, 1H), 8.60(s, 1H), 8.15-8.10(m, 1H), 8.0(s, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.45-7.39(m, 1H), 4.40-4.37(m, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 3.50(s, 3H), 2.06-1.56 (m, 10H), 0.88(t, J = 7.4Hz, 3H).
이 실시예에서 부여된 것과 유사한 방법을 이용해서, 반응물을 적절하게 치환하여, 예컨대, 중간체 B 대신에 적절한 중간체로 대체하고/하거나, 1-(피리딘-2-일)에타논을 적절한 케톤으로 대체하여, 실시예 307, 310, 312, 313, 320 및 323에서 입증된 바와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 308 및 309
5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-8,9- 다이하이드로 -7H-6a,9- 에타노피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(3308) 및 (6 aS ,9R)-6a,9- 다이에틸 -5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,8,9- 테트라하이드로피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온(309)의 합성
실시예 309는, 문헌[Carreras, J. et al. Org . Lett. 2007, 9, 1235-1238]의 방법에 따라서 제조된, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘 및 (+)-7-tert -뷰틸 1-메틸 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-1,7-다이카복실레이트(화합물 1-309)로부터 제조하였다. 실시예 308은 실시예 309와 함께 제조된 미량 부생성물로서 HPLC에 의해 단리되었다.
화합물 1-309(1.1g, 4.5 m㏖)을 0℃에서 다이옥산 5㎖ 중 4N HCl에 용해시키고 나서, 실온까지 1시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 다이에틸 에터로 희석시키고, 얻어진 고형물을 소결유리 깔때기를 통해 여과시키고, 수㎖의 냉 다이에틸 에터로 세척하여 화합물 2-309를 미정제의 회백색 고체로서 수득하였다(700㎎, 82%).
화합물 2-309(700㎎, 3.7 m㏖)을 0℃에서 건조 THF 7㎖에 현탁시키고, 2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(AK Scientific, 725㎎, 3.74 m㏖)을 가하였다. 이 혼합물에 교반 하에 주사기에 의해 다이아이소프로필에틸아민(1.36㎖, 7.77 m㏖)을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 용리)에 의해 정제시켜, 화합물 3-309(1.14g, 99%)를 수득하였다: LCMS: 311.0 m/z (M+H)+.
화합물 4-309를 문헌[Heterocycles 2006, 68,2079]의 절차와 마찬가지로 해서 합성하였다. 화합물 3-309(86㎎, 0.28 m㏖)를 건조 DCM 14㎖에 용해시키고, 에틸렌(g) 중에 포화시켰다. 제2세대 그러브 촉매[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]다이클로로(페닐메틸렌)-(트라이사이클로헥실포스핀)류테늄](30.1㎎, 0.035 m㏖)을 가하고, 이 반응을 에틸렌 분위기 하에 실온에서 격렬하게 교반 하에 수행하였다. 27시간 후, 반응물을 농축시키고 혼합물을 플래시 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산 용리)에 의해 정제시켜, 3-309와 4-309의 혼합물을 수득하였다(LCMS: 339.1 m/z (M+H)+).
화합물 4-309(94㎎, 0.278 m㏖, 일부는 3-309)를 건조 DMF 1㎖에 용해시키고. NaHCO3(73㎎, 0.869 m㏖) 및 2-페닐-1H-이미다졸(118㎎, 0.821 m㏖)을 가하였다. 이 혼합물을 100℃까지 15시간 가열하고 나서, 용매를 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(50-100% EtOAc/헥산 용리)에 의해 정제하여 화합물 5-309(67㎎, 54%)를 수득하였다: LCMS: 447.2 m/z(M+H)+.
WO 2009/019205, 제13페이지에 개시된 방법에 방법에 따르면, 화합물 5-309(67㎎, 0.15 m㏖)를 MeOH 1㎖에 용해시키고, 5% 카본 상의 팔라듐(41㎎)을 가하였다. 이것을 H2 atm 하에 배치하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 바나딜 아세틸아세토네이트(27㎎, 0.10 m㏖)를 가하고, H2 atm를 교체하였다. 이것을 실온에서 16시간 교반하고 나서, 이 반응 혼합물을 규조토를 통해서 여과하고, MeOH로 세척 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 6-309를 수득하였다. LCMS: 389.2 m/z (M+H)+.
화합물 6-309(58㎎, 0.15 m㏖)를 다이옥산 1㎖에 용해시키고, 탄산칼륨(62㎎, 0.45 m㏖) 및 트라이메틸포스페이트(0.05㎖, 0.43 m㏖)를 가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 22시간 가열하고 나서, 용매를 제거하고, 미정제 물질을 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 308을 부생성물로서 그리고 실시예 309를 주생성물로서 수득하였다.
실시예 308(부생성물): 1H NMR (CD30D) δ: 8.17(br s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.70-7.50(m, 6H), 4.11(t, J = 4.3Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 3.38(s, 3H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.90-1.78(m, 2H), 1.65-1.45(m, 4H); LCMS: 373.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.42분(분석 방법 C).
실시예 309(주생성물): 1H NMR (CD30D) δ: 8.06(br s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.61(t, J = 4.2Hz, 1H), 7.55(s, 2H), 7.54(s, 2H), 3.70-3.50(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.22-2.13(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.94-1.83(m, 1H), 1.76-1.62(m, 2H), 1.60-1.47(m, 1H), 0.98-0.85(m, 1H), 0.75(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.63(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 403.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.44분(분석 방법 C).
실시예 314 및 실시예 315
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4]옥사지노[ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온(314) 및 (R)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(315)의 합성
Figure pct00196
(+/-)-6a-에틸-5-메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온(실시예 317)을 9㎖/min의 유량에서 1:4 에탄올:헥산의 등용매 혼합물을 이용하는 ChiralPak OD-H(2×25㎝) 칼럼을 구비한 카이럴 크로마토그래피에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였고; 화합물은 220㎚의 파장에서 검출되었다.
실시예 314는 첫번째로 용리되는 거울상이성질체로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.33(m, 4H), 7.18(s, 1H), 4.13(d, J = 11.6Hz, 1H), 3.72(d, J = 11.2Hz, 1H), 3.61(d, J = 11.8Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.23(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.91(m, 1H), 0.74(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 390.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.24분(분석 방법 C).
실시예 315는 2차로 용리되는 거울상이성질체로서 단리되었다. LCMS: 390.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.21분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 314는 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 317
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4]옥사지노[ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00197
표제의 화합물(라세미 혼합물)은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 Z-1을 이용하고 1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 390.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.18 (분석 방법 C).
실시예 318
(R)-2-(2-아미노-4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-5-일)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00198
중간체 C-4(0.33g, 0.891 m㏖)의 아세트산에틸 9.5㎖의 용액에, 브롬화구리(II)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 설정된 오일 욕 속에 1.5시간 배치하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3와 아세트산에틸 간에 분리하여, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 (7 R)-2-(브로모-2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-7-에틸-8-아이소프로필-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 1-318)을 수득하였다. LCMS: 451.1 m/z (M+H)+.
화합물 1-318(0.16g, 0.347 m㏖)의 메탄올 1㎖의 용액에, 티오유레아(0.026g, 0.342 m㏖)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃로 설정된 오일 욕에 2시간 놓고, 농축 후, 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. LCMS: 426.9 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.65분(분석 방법 A).
실시예 319
(R)-7-에틸-2-(4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-5-일)-8- 아이소프로필 -5- 메틸 -7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00199
(R)-2-(2-아미노-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-5-일)-7-에틸-8-아이소프로필-5-메틸-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 318, 0.14g, 0.324 m㏖)의 무수 THF 1.5㎖ 용액에, 아질산아이소아밀(0.1㎖, 0.751 m㏖)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 85℃로 설정된 오일 욕에 2시간 놓고, 농축 후, 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. LCMS: 412.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.84분(분석 방법 A).
실시예 323
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00200
표제의 화합물은 중간체 B 대신에 중간체 J를 이용하고, 1-(피리딘-2-일)에타논 대신에 1-(티아졸-2-일)에타논을 이용한 이외에는, 실시예 306에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 426.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.60분(분석 방법 C).
실시예 326
5- 메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-9H-6a,9- 에타노피롤로[2,1-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00201
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 실시예 309로부터의 화합물 3-309를 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 8.27(d, J = 2.2Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.70(q, J = 4.5Hz, 1H), 7.65-7.60(m, 4H), 6.36(d, J = 4.8Hz, 1H), 6.30(dd, J = 4.8,2.1Hz, 1H), 4.54(q, J = 2.1Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 1.96(ddd, J= 12.3, 9.4, 3.4Hz, 1H), 1.73(ddd, J = 12.1, 8.8, 4.1Hz, 1H), 1.63(ddd, J = 11.7, 8.5, 3.6Hz, 1H), 1.22 ((ddd, J = 11.7, 8.5, 3.5Hz, 1H); LCMS: 371.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 4.49 (분석 방법 C).
실시예 327
(R)-2-(5-(1H- 피라졸 -5-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일)-7-에틸-8- 아이소프로필 -5-메틸-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00202
표제의 화합물은, 제1단계에서 벤즈아마이드 대신에 1H-피라졸-5-카복스아마이드를 이용하고, 최종 단계에서 중간체 B-2 대신에 중간체 C-6을 이용한 이외에는, 실시예 135에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 368.0 m/z (M+H)+; 체류 시간 4.90분(분석 방법 C).
실시예 328
(R)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-( 옥세탄 -3-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00203
중간체 RR-1(112㎎, 0.338 m㏖)의 DMSO 0.7㎖의 교반 혼합물에, 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸(109㎎, 0.67 m㏖)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃ 오일 욕에 2시간 배치하였다. 미정제 혼합물을 직접 장입하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 커플링된 나이트로 에스터를 수득하였다. LCMS: 457.1 m/z (M+H)+. 커플링된 나이트로 에스터의 MeOH 1.2㎖의 교반 혼합물에, Pt/C(42㎎)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소 1atm 하에 2시간 배치하였다. 수소 풍선을 제거하고, VO(acac)2(5㎎)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 1atm 하에 하룻밤 배치하였다. 이 미정제 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 해당 플러그를 EtOAc로 수회 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이 고리화된 생성물에, 다이옥산 0.5㎖, 중탄산칼륨(100㎎) 및 트라이메틸포스페이트(200㎎)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 수시간 가온시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 409.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 4.07분(분석 방법 D).
실시예 331
7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-메틸-8-(1H- 피라졸 -4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00204
HCl(다이옥산 중 4N 용액 2㎖)을 7-에틸-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-8-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 342, 49㎎, 0.0893 m㏖)의 메탄올 2㎖의 용액에 가하고, 얻어진 용액을 60℃에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하 농축시키고 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ: 7.90(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.50-7.54(m, 3H), 7.35(s, 2H), 7.03-7.07(m, 2H), 4.59-4.61(m, 1H), 3.46(s, 3H), 1.98-2.03(m, 1H), 1.77-1.84(m, 1H), 0.84(t, 3H, J = 7.4Hz); LCMS: 418.9 m/z (M+H)+; 체류 시간: 3.98분(분석 방법 C).
실시예 343
7-에틸-2-(1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1H- 피라졸 -4- y1 )-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00205
표제의 화합물은, 중간체 N 대신에 중간체 KK를 이용한 이외에는, 실시예 299에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. SEM 기는 실시예 331에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제거하여 표제의 화합물을 제공하였다. LCMS: 325.1 m/z (M+H)+.
실시예 344 및 실시예 345
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(344) 및 (R)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(345)의 합성
Figure pct00206
표제의 화합물은, (화합물 I-132의 유사체를 수득하기 위한 실시예 132의 방법에 따라서) 중간체 B-1 대신에 중간체 Z-3으로부터 시작한 이외에는, 실시예 134에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 얻어진 라세미 혼합물을 ChiralPak OD-H(2×25㎝) 칼럼을 이용하고, 유량 9 ㎖/min, 등용매 30% EtOH:70% 헥산으로 용리되는 카이럴 크로마토그래피에 의해 분리하여 220㎚에서 검출되었다. 실시예 344 LCMS: 398.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 5.39분(분석 방법 A). 실시예 345 LCMS: 398.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 5.42분(분석 방법 A). 이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 상대 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 344는 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 360 및 실시예 361
(S)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온(360) 및 (R)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H-이 미다 졸-1-일)-5- 메틸 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(361)의 합성
Figure pct00207
표제의 화합물은 에탄올:헥산(2:3, 1 ㎖/min) 용매 혼합물로 용리되는 ChiralPak AD(2×25㎝) 칼럼을 이용하는, 카이럴 HPLC에 의해 실시예 331의 라세미 혼합물로부터 단리하였다.
실시예 360: 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ: 7.90(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.50-7.54(m, 3H), 7.35(s, 2H), 7.03-7.07(m, 2H), 4.59-4.61(m, 1H), 3.46(s, 3H), 1.98-2.03(m, 1H), 1.77-1.84(m, 1H), 0.84(t, 3H, J = 7.4Hz); LCMS: 419.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.43분(분석 방법 C). 이 실시예의 절대 입체 배치 구조는 대향하는 거울상이성질체에 대해서 그의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었다. 실시예 361: 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ: 7.90(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.50-7.54(m, 3H), 7.35(s, 2H), 7.03-7.07(m, 2H), 4.59-4.61(m, 1H), 3.46(s, 3H), 1.98-2.03(m, 1H), 1.77-1.84(m, 1H), 0.84(t, 3H, J = 7.4Hz); LCMS: 419.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.49분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 361은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 362
7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00208
7-에틸-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(실시예 331,55㎎, 0.131 m㏖)을 다이옥산 3㎖ 중에 용해시키고, Me3PO4(37㎎, 0.262 m㏖) 및 K2CO3(90㎎, 0.655 m㏖)를 가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하 농축시키고 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.6㎎)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ: 7.91(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50-7.60(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.08-7.10(m, 2H), 7.01(s, 1H), 4.57-4.61(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.82-1.98(m, 1H), 1.78-1.82(m, 1H), 0.82(t, 3H, J = 7.4Hz); LCMS: 433.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.36분(분석 방법 C).
실시예 363
7-에틸-5- 메틸 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00209
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 KK를 이용하고 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일보론산(보론산 1)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에서 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 408.0 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.62분. (분석 방법 C).
실시예 365
(7R)-7-에틸-5- 메틸 -8-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00210
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 N을 이용하고 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일보론산(보론산 1)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 이어서, 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 412.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.24분. (분석 방법 A).
실시예 366
4-(7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴의 합성
Figure pct00211
표제의 화합물은, 중간체 CC 대신에 중간체 PP를 이용한 이외에는, 실시예 291에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 412.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.24분. (분석 방법 C).
실시예 367
7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1H- 피라졸 -3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00212
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 QQ-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 실시예 331에 대해서 설명한 방법과 마찬가지로 해서 최종 단계에서의 SEM의 탈보호를 실시하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 419.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.48분. (분석 방법 C).
실시예 368 및 실시예 369
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(4- 페닐 -1,2,3- 티아다이아졸 -5-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(368) 및 (R)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(4- 페닐 -1,2,3-티 아다 이아졸-5-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(369)의 합성
Figure pct00213
중간체 Z-2(0.2109 m㏖, 0.074g)의 EtOH 2㎖의 용액에, 하이드라진(0.707 m㏖, 0.023㎖)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 예열된 80℃ 오일 욕 속으로 옮겨 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 염화티오닐(2㎖)을 얻어진 잔사에 서서히 가하였다. 이 반응 혼합물을 15분간 교반하고 나서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 DCM 10㎖에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조 후, 여과, 농축시켜 2종의 표제의 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다.
얻어진 라세미 혼합물을 Chiracel IA 4.6×250㎜ 칼럼에 용리액으로서 EtOH:헥산(20:80; 1 ㎖/min의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하여, 단리된 실시예 368과 실시예 369를 수득하였다. 실시예 368: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7.44 (m, 3H), 4.14(d, J = 11.2Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.84(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.97(m, 1H), 0.76(t, J = 7.4Hz, 3H) LCMS: 409.0 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.91분(분석 방법 A).
실시예 369: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.83(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.43(m, 3H), 4.17(d, J = 11.2Hz, 1H), 3.84(dd, J = 11.5, 3.78Hz, 1H), 3.62(m, 2H), 3.40(dt, J = 12.2, 3.12Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 2.83(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.97(m, 1H), 0.75(t, J= 7.4Hz, 3H) LCMS: 409.0 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.91분(분석 방법 A).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 368은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 371
6a-에틸-5,8- 다이메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8,9,10- 테트라하이드로 -5H-피라지노[ 2,1-h]프테리딘 -6(6 aH )-온의 합성
Figure pct00214
화합물 1-371은, 중간체 C 대신에 중간체 JJ를 이용하고 2-(3,5-다이클로로페닐)-1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 185에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
화합물 1-371(107㎎, 0.22 m㏖)을 0℃에서 건조 DCM 3㎖에 용해시키고 트라이플루오로아세트산 3㎖를 가하였다. 이것을 이어서 실온에서 2시간 가온시키고 나서, 농축시키고 1,2-다이클로로에탄 5㎖ 중에 용해시킨 후, 격렬하게 실온에서 교반하면서 포르말린(수중 37%, 0.2㎖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.47g)를 가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고(필터 케이크는 DCM으로 세척함), 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를, 0.1% NH40H 개질제를 지니는 30-70% CH3CN/H2O 용리액을 지니는 511m 패킹이 설치된 Phenomenex C18, 2×25㎝ 칼럼을 이용해서 HPLCd에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7.89(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.45-7.30(m, 5H), 7.13(s, 1H), 3.50-3.30(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.15(d, J = 11.4Hz, 1H), 2.62-2.50(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.13(d, J = 11.6Hz, 1H), 1.90-1.78(m, 1H), 1.72(t, J = 11.9Hz, 1H), 0.67(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 404.2 m/z (M+H)+; 체류 시간 5.39 (분석 방법 D).
실시예 373
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(4- 페닐 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00215
중간체 Z(0.247 m㏖, 0.07g)의 아세토나이트릴 2㎖ 용액에, Pd(PPh3)4(0.007 m㏖, 0.008g), 페닐아세틸렌(0.296 m㏖, 0.032㎖), CuI(0.007 m㏖, 0.001g) 및 트라이에틸아민(0.741 m㏖, 0.09㎖)을 가하였다. 이 반응 혼합물에 140℃에서 25분간 마이크로파를 가하였다. 해당 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 얻어진 잔사를 DMSO 1㎖ 중에 용해시키고, 아자이드화나트륨(0.071 m㏖, 0.005g)을 가하였다. 이 반응 혼합물에 175℃에서 30분간 마이크로파를 가하였다. 해당 반응 혼합물을 EtOAc 10㎖로 희석시키고, 물 10㎖로 세척 후 Na2SO4를 이용해서 건조시키고 나서 여과시키고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.9㎎, 11%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96(m, 1H), 7.83(m, 2H), 7.40(3 H), 4.20(d, J = 11.6HZ, 1H), 3.85(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.96(m, 1H), 0.77(t, J = 7.5Hz, 3H), LCMS: 392.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.33분(분석 방법 A).
실시예 374 및 실시예 375
(S)-6a-에틸-5,8- 다이메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8,9,10- 테트라하이드로 -5H-피 라지노[2,1-h]프테리 딘-6(6 aH )-온(374) 및 (R)-6a-에틸-5,8- 다이메틸 -2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8,9,10- 테트라하이드로 -5H- 피라지노[2,1-h]프테리딘 -6(6aH)-온(375)의 합성
Figure pct00216
표제의 화합물은, ChiralPak IA 2×25㎝ 칼럼, 10 ㎖/imin에서의 10% EtOH/헥산 용리를 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 실시예 371의 라세미 혼합물로부터 단리하였다. 실시예 374: 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7.89(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.45-7.30(m, 5H), 7.13(s, 1H), 3.50-3.30(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.15(d, J = 11.4Hz, 1H), 2.62-2.50(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.13(d, J = 11.6Hz, 1H), 1.90-1.78(m, 1H), 1.72(t, J = 11.9Hz, 1H), 0.67(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 404.2 m/z (M+H)+; 체류 시간 13.58 (ChiralPak IA 10 칼럼을 이용하는 분석 방법 D); (-) 회전 거울상이성질체.
실시예 375: 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 7.89(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.45-7.30(m, 5H), 7.13(s, 1H), 3.50-3.30(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.15(d, J = 11.4Hz, 1H), 2.62-2.50(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.13(d, J = 11.6Hz, 1H), 1.90-1.78(m, 1H), 1.72(t, J = 11.9Hz, 1H), 0.67(t, J = 7.4Hz, 3H); LCMS: 404.2 m/z (M+H)+; 체류 시간 16.16 (ChiralPak IA 10 칼럼을 이용하는 분석 방법 D); (+) 회전 거울상이성질체.
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 374는 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 376 및 실시예 377
(S)-2-(2-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(376) 및 (R)-2-(2-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4]옥사지노[ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온(377)의 합성
Figure pct00217
표제의 화합물의 라세미 혼합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 Z-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 거울상이성질체는 Chiracel OJ-H 0.46×250㎜ 칼럼 및 용리액으로서 EtOH:헥산(25:75; 1 ㎖/min 유량)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하였다.
실시예 376: LCMS: 427.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.99분(분석 방법 C). 실시예 377: LCMS: 427.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.98분(분석 방법 C). 이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 376은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 378 및 실시예 379
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(378) 및 (S)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)온(379)의 합성
Figure pct00218
표제의 화합물은 에탄올:헥산(2:3, 1 ㎖/min) 용매 혼합물에 의해 용출하는 ChiralPak IA(2×25㎝)을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 실시예 363의 라세미 혼합물로부터 단리하였다. 실시예 378: 1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 8.19(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.98(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.62-4.681(m, 1H), 3.48(s, 3H), 1.98-2.02(m, 1H), 1.89-1.94(m, 1H), 0.89(t, 3H, J = 7.5Hz); LCMS: 408.0 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.62분(분석 방법 C).
실시예 379: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.19(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.98(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.43(s, 1H), 4.62-4.681(m, 1H), 3.48(s, 3H), 1.98-2.02(m, 1H), 1.89-1.94(m, 1H), 0.89(t, 3H, J = 7.5Hz); LCMS: 408.0 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.62분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 378은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 380 및 실시예 381
(S)-6a-에틸-2-(2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4 ] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(380) 및 (R)-6a에틸-2-(2-(5-플 루오로 피리딘-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4]옥사지노[3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(381)의 합성
Figure pct00219
표제의 화합물의 라세미 혼합물은 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 Z-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 5-플루오로-2-(1H-이미다졸-2-일)피리딘을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 거울상이성질체는 Chiracel OJ-H(0.46×250㎜) 칼럼으로부터 용리액으로서 EtOH:헥산(25:75; 1 ㎖/min 유량)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC를 이용해서 분리하였다.
실시예 380: LCMS: 410.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.78분(분석 방법 C).
실시예 381: LCMS: 410.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.77분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 380은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 386 및 실시예 387
(R)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2-(티아졸-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(386) 및 (S)-6a에틸-5- 메틸 -2-(2-(티아졸-2-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로[1,4]옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(387)의 합성
Figure pct00220
표제의 화합물의 라세미 혼합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 Z-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(1H-이미다졸-2-일)티아졸을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 거울상이성질체는 Chiracel OJ-H(0.46×250㎜) 칼럼으로부터 용리액으로서 EtOH:헥산(1:3, 1 ㎖/min)을 이용하는 카이럴 HPLC를 이용해서 분리하였다.
실시예 386: LCMS [M+H]: 398.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.77분(분석 방법 C).
실시예 387: LCMS [M+H]: 398.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.81분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 387은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 389 및 실시예 390
(R)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(389) 및 (S)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(390)의 합성
Figure pct00221
표제의 화합물은, ChiralPak IA(5×50㎝) 칼럼으로부터 용출하는 에탄올: 헥산(33: 67, 1 ㎖/min)의 등용매 화합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 실시예 362의 라세미 혼합물로부터 단리하였다.
실시예 389: 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ: 7.91(s, 1H), 7.58(d, 1H, J = 1.4Hz), 7.48(dd, 2H, J = 8.8, 5.3Hz), 7.24(s, 1H), 7.18(d, 1H, J = 1.4Hz), 6.97-7.03(m, 2H), 4.60(dd, 2H, J = 6.5, 3.7Hz), 3.75(s, 3H), 3.43(s, 3H), 1.91-1.98(m, 1H), 1.78-1.82(m, 1H), 0.82(t, 3H, J = 7.4Hz); LCMS: 433.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.40분(분석 방법 C).
실시예 390: 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 0: 7.92(s, 1H), 7.58(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.48(dd, 2H, J = 8.8, 5.3Hz), 7.24(s, 1H), 7.19(d, 1H, J= 1.4Hz), 6.97-7.03 (m, 2H), 4.60(dd, 2H, J = 6.5, 3.7Hz), 3.75(s, 3H), 3.44(s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.78-1.82(m, 1H), 0.82(t, 3H, J = 7.4Hz); LCMS: 433.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.45분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 389는 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 394 및 실시예 396
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(3- 페닐피리딘 -4-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로[1,4] 옥사지노 [ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온(394) 및 (R)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(3- 페닐피리딘 -4-일)-6a,7,9,10-테 트 라하이드로-[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(396)의 합성
Figure pct00222
표제의 화합물의 라세미 혼합물은, 중간체 B 대신에 중간체 Z를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 3-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(보론산 2)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 순수한 거울상이성질체는, Chiracel OD-H(0.46×250㎜) 칼럼으로부터 용리액으로서 등용매 에탄올:헥산(1:1, 1 ㎖/min)을 용출시킴으로써 카이럴 HPLC를 이용해서 단리하였다.
실시예 394: LCMS: 402.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.84분(분석 방법 D).
이 실시예의 절대 입체 배치 구조는 그의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었다.
실시예 396: LCMS: 402.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.89분(분석 방법 D).
이들 화합물의 그들의 PLK2 고, 실시예 394는 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 397 및 실시예 398
(S)-2-(4-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1,2,3- 티아다이아졸 -5-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10-테 트 라하이드로-[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(397) 및 (R)-2-(4-(2,4-다 이플루 오로페닐)-1,2,3- 티아다이아졸 -5-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(398)의 합성
Figure pct00223
표제의 화합물은, 중간체 Z-2 대신에 중간체 Z-4를 이용한 이외에는, 실시예 368 및 369의 합성에 기재된 방법과 마찬가지로 제조하여 단리하였다. 라세미 혼합물은 ChiralPak IC 칼럼으로부터 용리액으로서 EtOH:헥산(3:7, 1 ㎖/min)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하였다. 이들 조건 하에, 실시예 397은 체류 시간이 12.93분이었고; 실시예 398는 체류 시간이 16.98분이었다.
실시예 397: 1H NMR (CD30D) δ: 7.97(s, 1H), 7.69(dt, J = 8.4, 6.6Hz, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 4.05(d, J = 11.8Hz, 1H), 3.81(dd, J = 11.6, 3.8Hz, 1H), 3.65(d, J = 11.6Hz, 1H), 3.57(dd, J = 13.7, 2.4Hz, 1H), 3.49-3.37(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.37-2.25(m, 1H), 1.97-1.83(m, 1H), 0.73(t, J = 7.6Hz, 3H); LCMS: 445.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 7.15분(분석 방법 A).
실시예 398: 1H NMR (CD30D) δ: 7.97(s, 1H), 7.69(dt, J = 8.4, 6.6Hz, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 4.05(d, J = 11.8Hz, 1H), 3.81(dd, J = 11.6, 3.8Hz, 1H), 3.65(d, J = 11.6Hz, 1H), 3.57(dd, J = 13.7, 2.4Hz, 1H), 3.49-3.37(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.37-2.25(m, 1H), 1.97-1.83(m, 1H), 0.73(t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: 445.1 m/z (M+H)+; 체류 시간 7.15분(분석 방법 A).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 397은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 399
7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(5-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00224
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 KK-3을 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일보론산(보론산 3)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 이어서, 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 463.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.16분. (분석 방법 A).
실시예 400
8-(1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-에틸-5- 메틸 -2-(S(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00225
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 KK-4를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일보론산(보론산 1)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 이어서, 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다.
LCMS: 462.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 2.96분. (분석 방법 A).
실시예 401
3-(7-에틸-2-(S-(4- 플루오로페닐 ) 아이소티아졸 -4-일)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴의 합성
Figure pct00226
표제의 화합물은, 중간체 C-4 대신에 중간체 OO-1을 이용한 이외에는, 실시예 296에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 거울상이성질체는 실시예 391 및 실시예 392에 기재된 바와 같이 카이럴 HPLC에 의해 분리하였다.
실시예 402
3-(7-에틸-2-(S-(4- 플루오로페닐 ) 아이소티아졸 -4-일)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴의 합성
Figure pct00227
표제의 화합물은, 중간체 C-4 대신에 중간체 PP-1을 이용한 이외에는, 실시예 296에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 471.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.98분(분석 방법 A).
실시예 403 및 실시예 404
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐피리딘 -3-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로[1,4] 옥사지노 [ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온 및 (R)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(2- 페닐피리딘 -3-일)-6a,7,9,1 0- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00228
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 Z를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 2-페닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(보론산 2에 대해서 이용된 방법과 마찬가지로 제조됨)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 얻어진 라세미 혼합물을 Chiracel OD-H 칼럼(0.46×250㎜)으로부터 용리액으로서 EtOH:헥산(3:7, 1 ㎖/min)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하여, 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 403: LCMS: 401.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.12분(분석 방법 A).
실시예 404: LCMS: 401.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.12분(분석 방법 A).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 403은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 405
2-(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00229
표제의 화합물은, (화합물 I-132의 유사체를 수득하기 위한 실시예 132의 방법에 따라서) 중간체 B-1 대신에 중간체 Z-4로부터 시작한 이외에는, 실시예 134에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. LCMS: 427.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.21분(분석 방법 C).
실시예 406-408
7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(406), (R)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H-이 미다 졸-1-일)-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(407), 및 (S)-7-에틸-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 -8-(1-메틸-1H- 피라졸 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(408)의 합성
Figure pct00230
표제의 화합물을 본 명세서에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였으며, 예를 들어, 제1단계는 중간체 A 대신에 중간체 QQ-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(2-플루오르페닐)-1H-이미다졸을 이용한 이외에는 실시예 3의 단계와 마찬가지이고, 그 다음 단계는 실시예 331에 기재된 바와 같은 추가의 탈보호 단계를 제외하고 중간체 F의 제조에서의 유사한 단계와 마찬가지였다. 이어서 탈보호된 중간체를 실시예 3의 최종 단계와 마찬가지로 해서 반응시켜. 피라졸 고리의 어느 하나의 질소에서 메틸화한 화합물의 혼합물이 얻어졌다.
실시예 406: LCMS: 433.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.71분(분석 방법 C).
주 생성물의 라세미 혼합물은, 20:80 에탄올: 헥산의 등용매 혼합물을 10㎖/min에서 ChiralPak OH-H(2× 25㎝) 칼럼을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하고 220㎚에서 검출되었다.
실시예 407: (-) 회전 거울상이성질체. LCMS: 433.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.46분(분석 방법 C).
실시예 408: (+) 회전 거울상이성질체. LCMS: 433.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.46분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 407은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 409 및 실시예 410
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온(409) 및 (S)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온(410)의 합성
Figure pct00231
표제의 화합물은, 실시예 291의 방법에서 중간체 CC 대신에 중간체 KK를 이용하고 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용하고, 실시예 331과 마찬가지로 탈보호하고 나서 실시예 362에서와 마찬가지로 메틸화한 이외에는, 실시예 291, 331 및 362에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 얻어진 라세미 혼합물을 ChiralPak IA(5×50㎝) 칼럼으로부터 용출하는 에탄올:헥산(33:67, 1 ㎖/min)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하여, 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 409: LCMS: 415.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.28분(분석 방법 C).
실시예 410: LCMS: 415.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.18분(분석 방법 C).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 409는 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 411 및 실시예 412
(S)-2-(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(411) 및 (R)-2-(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10-테트라하이드로[1,4] 옥사지노 [ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온(412)의 합성
Figure pct00232
실시예 405의 라세미 혼합물을, Chiracel IA 칼럼으로부터 용리액으로서 EtOH:헥산(1:4, 1 ㎖/min)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하여, 표제의 화합물을 제공하였다.
실시예 411: (-) 회전 거울상이성질체. LCMS: 427.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 10.45분(카이럴 분리 조건; 상기 참조); 1H NMR (CD30D) δ: 8.31-8.13(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.50(q, J = 7.8Hz, 1H), 7.17-6.95(m, 2H), 4.03(d, J = 11.6Hz, 1H), 3.74(dd, J = 11.5, 3.7Hz, 1H), 3.62(d, J = 11.6Hz, 1H), 3.52-3.35(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.76(t, J = 12.7Hz, 1H), 2.27(sext, J = 7.5 Hz, 1H), 1.89(sext, J = 7.3Hz, 1H), 0.72(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 412: (+) 회전 거울상이성질체. LCMS: 427.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 12.90분(카이럴 분리 조건; 상기 참조); 1H NMR (CD30D) δ: 8.31-8.13(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.50(q, J = 7.8Hz, 1H), 7.17-6.95(m, 2H), 4.03(d, J = 11.6Hz, 1H), 3.74(dd, J = 11.5, 3.7Hz, 1H), 3.62(d, J = 11.6Hz, 1H), 3.52-3.35(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.76(t, J = 12.7Hz, 1H), 2.27(sext, J = 7.5Hz, 1H), 1.89(sext, J = 7.3Hz, 1H), 0.72 (t, J = 7.6 Hz, 3H);.
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 411은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 413 및 실시예 414
(S)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(5- 페닐아이소옥사졸 -4-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4]옥사지노[ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온(413) 및 (R)-6a-에틸-5- 메틸 -2-(5- 페닐아이소옥사졸 -4-일)-6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(414)의 합성
Figure pct00233
표제의 화합물은, (화합물 I-132의 유사체를 수득하기 위한 실시예 132의 방법에 따라서) 중간체 B-1 대신에 중간체 Z-2로부터 시작한 이외에는, 실시예 133에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 얻어진 라세미 혼합물을 Chiracel OD-H 칼럼(0.46×250㎜)으로부터의 용리액으로서 EtOH:헥산(3:7, 1 ㎖/min)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하여 표제의 화합물을 제공하였다.
실시예 413: LCMS: 391.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.28분(분석 방법 A).
실시예 414: LCMS: 391.2 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.27분(분석 방법 A).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 413은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 415 및 실시예 416
(S)-6a-에틸-2-(4-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-1,2,3- 티아다이아졸 -5-일)-5- 메틸 -6a,7,9,10-테 트 라하이드로-[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(415) 및d (R)-6a-에틸-2-(4-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-1,2,3- 티아다이아졸 -5-일)-5- 메틸 -6a,7,9,10-테 트 라하이드로-[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온(416)의 합성
Figure pct00234
표제의 화합물은, 중간체 Z-2 대신에 중간체 Z-5를 이용한 이외에는, 실시예 368에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 얻어진 라세미 혼합물을, Chiracel OD-H(4.6×250㎜) 칼럼으로부터의 용리액으로서 EtOH:헥산(30:70, 1 ㎖/min)의 등용매 혼합물을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 415: LCMS: 427.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.90분(분석 방법 A).
실시예 416: LCMS: 427.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.85분(분석 방법 A).
이들 화합물의 절대 입체 배치 구조는 그들의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었고, 실시예 415는 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 417
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(1- 메틸 -3-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00235
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 K-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다.
LCMS: 436.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 5.69분(분석 방법 A).
실시예 418
(S)-6a-에틸-2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로[1,4] 옥사지노 [ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00236
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 Z-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용하고, 마지막 단계 전에 표제의 화합물을 단리한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 얻어진 라세미 혼합물을 카이럴 HPLC에 의해 분리한 바, 두 이성질체가 분리되었고, 표제의 화합물의 절대 입체 배치 구조는 다른 이성질체에 대해서 그의 PLK2 활성에 의거해서 할당되었으며, 표제의 화합물은 더욱 활성인 화합물이었다.
실시예 419
(R)-2-(3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00237
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 K-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(보론산 4)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조하였다. 이어서, 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 451.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 4.81분(분석 방법 C).
실시예 420
2-(3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00238
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 QQ-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(보론산 4)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다. 이어서, 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS: 451.1 m/z (M+H)+; 체류 시간: 6.02분(분석 방법 C).
실시예 421
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-(1- 메틸 -3-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00239
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 QQ-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 422
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-(1- 메틸 -5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00240
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 QQ-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 1-메틸-5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 423
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00241
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 KK-3을 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일보론산(보론산 1)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다. 이어서, 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 424
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-(3- 페닐피리딘 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00242
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 QQ-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 3-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(보론산 2)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 425
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-(2- 페닐피리딘 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00243
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 QQ-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 2-페닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(보론산 2에 대해서 이용된 방법과 마찬가지로 제조됨)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 426
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(2- 페닐피리딘 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00244
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 K-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 2-페닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(보론산 2에 대해서 이용된 방법과 마찬가지로 제조됨)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 427
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(3- 페닐피리딘 -4-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00245
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 K-2를 이용하고, 피리딘-4-일보론산 대신에 3-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(보론산 2)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 428
(R)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00246
표제의 화합물은, 실시예 291의 방법에서 중간체 CC 대신에 중간체 QQ-2를 이용하고, 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 대신에 2-페닐-1H-이미다졸을 이용해서, 실시예 331과 마찬가지로 탈보호하고 실시예 362와 마찬가지로 메티로하한 이외에는, 실시예 291, 331 및 362에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 429
(S)-6a-에틸-2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로[1,4] 옥사지노 [ 3,4-h]프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00247
표제의 화합물은, 실시예 291의 방법에서 중간체 CC 대신에 중간체 KK-3을 이용하고, 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 대신에 5-(1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸을 이용하고 나서, 실시예 31과 마찬가지로 탈보호하고 실시예 362와 마찬가지로 메틸화한 이외에는, 실시예 291, 331 및 362에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 430
2-(4-(1H- 피라졸 -5-일)티아졸-5-일)-7-에틸-5- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7,8-다 이하이드로프테 리딘-6(5H)-온의 합성
Figure pct00248
표제의 화합물은, 실시예 337의 중간체 C-7 대신에 중간체 KK-5를 이용하고, 화합물 2-337의 얻어지는 유사체를 실시예 348의 방법과 유사하게 반응시킨 것을 제외하고, 실시예 337 및 실시예 348의 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 431
(S)-2-(2-(2,3- 다이플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)-6a-에틸-5- 메틸 -6a,7,9,10- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사지노 [3,4-h] 프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00249
표제의 화합물은, 제1단계에서 중간체 A 대신에 중간체 Z-1을 이용하고, 1H-이미다졸 대신에 2-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸을 이용한 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다. 얻어진 라세미 혼합물을 카이럴 HPLC에 의해 분리하고, 표제의 화합물의 절대 입체 형태 구조를 다른 이성질체에 대한 그의 PLK2 활성에 의거해서 할당하고, 여기서 표제의 화합물은 더욱 활성인 화합물이다.
실시예 432
4-(7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-2-(S-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤조나이트릴의 합성
Figure pct00250
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 PP를 이용하고 피리딘-4-일보론산 대신에 5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일보론산(보론산 1)을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다. 이어서, 얻어진 커플링 생성물을 실시예 331에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 433
4-(7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-2-(5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-6,7- 다이하이드로프테리딘 -8(5H)-일) 벤즈아마이드의 합성
Figure pct00251
표제의 화합물은 실시예 432의 부생성물로서 단리되었다.
실시예 434
(7R)-7-에틸-5- 메틸 -2-(1- 메틸 -3-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-8-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00252
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 N을 이용하고 피리딘-4-일보론산 대신에 1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 435
(7R)-7-에틸-5- 메틸 -2-(1- 메틸 -5-(티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-8-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-7,8- 다이하이드로프테리딘 -6(5H)-온의 합성
Figure pct00253
표제의 화합물은, 중간체 B 대신에 중간체 N을 이용하고 피리딘-4-일보론산 대신에 1-메틸-5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 5에 기재된 방법과 마찬가지로 해서 제조된다.
실시예 436 - 추가의 합성 실시예
본 명세서의 위에서 기재된 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 당업자에 의해 용이하게 적합화될 수 있다. 이하의 표는 상기 방법의 이러한 적응에 의해 제조된 화합물을 나타내며, 여기서는 적절한 출발 물질과 시약이 이용되었다. 주어진 코어 구조에 뒤에 오는 표는
Figure pct00254
의 구조를 제공하되, 여기서,
Figure pct00255
는 이하의 각 구조의 실시예 번호(고딕체) 및 질량 측정치(M+(#) = m/z (M+H)+)와 함께 프테리디논 코어의 7-위치에 대한 고리 A의 부착점을 나타낸다. 화합물은 부여된 경우 달리 표시된 경우를 제외하고 코어 구조에 표시된 바와 같은 입체화학을 지닌다. 마지막 표는 실시예 번호 및 질량 데이터와 함께 전체 화합물 구조를 제공한다.
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
203 이외에는 모두 중간체 N-1로부터 제조되고, 화합물은 순수한 부분입체이성질체이지만, 테트라하이드로퓨란 3-탄소의 배향은 알려져 있지 않다.
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
이하의 화합물은 또한 본 명세서의 위에서 제공된 방법의 적응화에 의해 제조되었고, 여기서 실시예 번호(고딕체) 및 질량 측정치는 화합물 구조와 함께 제공된다. 입체화학은 표시된 바와 같거나, 표시가 없는 경우에는, 화합물은 라세미 혼합물이다.
Figure pct00291
Figure pct00292
실시예 A
시험관내 키나제 활성( PLK TR - FRET 펩타이드 검정)
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(화학식 I의 화합물, 예컨대, 상기 실시예의 화합물)은 각종 PLK 검정을 이용해서 그들의 시험관내 키나제 활성에 대해서 시험되었다. 예시적인 검정 절차는 이하에 기재되어 있다.
(1) 시험 화합물 용액 제조: PLK 검정용 완충액(50 mM HEPES, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% Tween-20, pH 7.4)에 4x 화합물 용액을 제조한다. 실험하기 직전에 상기 완충액에 DTT를 가하여 2mM의 최종 농도로 만든다. 흑색 384-웰 저용적판(이 단계에서 4% DMSO)에 2.5㎕/웰 가한다.
(2) 키나제 제조: 검정용 완충액(PLK1에 대해서는 6nM, PLK2에 대해서는 6nM, PLK3에 대해서는 0.2nM) 중에 2x GST-PLK 1, 2 혹은 3(예컨대, CarnaBio) 용액을 제조한다. 5㎕/웰 가하고, 이 판을 진탕시키고, 15분의 체류시간에 상기 화합물을 이용해서 효소를 인큐베이팅한다.
(3) ATP/기질 혼합물 제조: 검정용 완충액(0.4mM ATP/200nM 펩타이드)에 4x (ATP/ULight-Topo IIα 펩타이드 기질; 예컨대, 퍼킨엘머사 제품) 혼합물을 제조한다. 2.5㎕/웰 가하고, 상기 판을 진탕하고 나서 체류시간에 인큐베이팅한다. 반응 시간: PLK1에 대해서는 60분, PLK2에 대해서는 60분, PLK3에 대해서는 15분.
(4) EDTA 제조: 검출용 완충액으로 0.5M EDTA를 24mM까지 희석한다. 상기 판에 5㎕/웰 가하고, 해당 판을 5분간 충분히 진탕한다.
(5) 검출용 완충액(50 Tris-HCl, 150mM NaCl, 0.5% BSA, PH7.5)에 4x Eu-항-P-Topo IIa(T1342)(예컨대, 퍼킨 엘머사 제품) 용액(8nM)을 제조한다. 상기 판에 5㎕/웰 가하고, 해당 판을 진탕하고 나서, 665㎚/615㎚에서 엔비젼(Envision) 상에서 판독하기 전에 1시간의 체류 시간에 인큐베이팅한다. 화합물 농도의 함수로의 형광 신호를 이용해서 화합물 IC50을 구하였다.
이하의 표는 상기 실시예로부터의 예시적인 화합물 및 실시예 A의 절차를 이용해서 구한 바와 같은 그들의 시험관내 IC50 값을 요약하고 있다. 표에서의 IC50 값에 대해서, (+++)는 IC50 < 1 μM을 나타내고, (++)는 1-10 μM의 IC50을 나타내며, (+)는 10 μM < IC50 < 50 μM을 나타내고, (-)는 IC50 > 50 μM을 나타낸다. PLK2/PLKI 선택성에 대해서는, (+++)는 IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비 < 0.02를 나타내고, (++)는 IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비가 0.02 내지 0.1인 것을 나타내며, (+)는 IC50(PLK2)/IC50(PLK1)의 비가 0.1 내지 0.5인 것을 나타내고, (-)는 IC50(PLK2)/IC50(PLK1)이 비 > 0.5인 것을 나타낸다.
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
화합물은 또한 화합물의 주어진 농도에서 키나제의 억제%를 보면서 키나제 패널에 스크리닝될 수 있다. 화합물은 카나제 스크리닝을 통상적으로 수행하는 인비트로젠 코포레이션(InVitrogen Corporation)(캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)에서 스크리닝되었다. 실시예 26, 68, 76 및 192에 기재된 화합물은 각종 키나제에서 10μM 화합물에 스크리닝하기 위하여 보내졌다. 이들 화합물은 PLK1, PLK2에 대해서는 강력하였고, PLK3에 대해서는 보다 적은 정도였다(계산된 IC50에 의거한 이들 키나제에서의 그들의 상대 활성은 상기 표에서 발견될 수 있다).
화합물 26, 68 및 76은 또한 ABLl, AKTl, AURKA, CAMK2A, CDKl, CDK2, CDK5, CHEKl, CLKl, CSFIR, DYRKIB, ERBB4, FLT3, GSK3B, INSR, JAKl, LCK, MAPKl, MAPKI0, MARK2, PAK4, PDGFRA, PRKACA, PRKCBl, PTK2B, RAFl, RET, ROCK2, STK3, SYK, LRRK2, PIK3Rl, RIPK2, STK16 및 TTK에 대해서 스크리닝되었다. 이들 중 어느 것도 30% 이상의 억제를 보이지 않았고, 대부분이 10% 이하였으며, 이는 PLK를 향한 이들 화합물의 높은 선택성을 입증한다. 실시예 192는 300가지의 키나제에 대해서 스크리닝되었고, 이들 키나제 중 CDK-l, CDK-2, CDK-5, CLK-l, CLK-2, CLK-3, CLK-4, NEK-l, NEK-2, NEK-4, NEK-6, NEK-7, MAP4K4 및 STKI6를 포함하는 21가지만이 40% 이하의 억제를 보였으며, 단지 4가지는 80% 이상의 억제를 입증하였다. 이들 중 두 가지는 변이 키나제였고, 나머지 두 가지인 ABLI 및 KDR은, 적정 시, IC50 > 10 11M을 보였다.
실시예 B
새포 활성(293- Syn / PLK2 세포 검정)
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(화학식 I의 화합물, 예컨대, 상기 실시예의 화합물)은 α-시뉴클레인 및 PLK2를 발현하는 HEK-293 세포에서의 그들의 활성에 대해서 시험되었다. 예시적인 검정 절차는 이하에 기재되어 있다.
(1) 10% FCS/DMEM 중에 1.5e6 세포/㎠에서 10㎝ 접시(코닝사 제품)에 α-시뉴클레인으로 안정적으로 감염된 HEK-293를 플레이팅한다
(2) PLK2(24 ㎍/접시 및 72㎕ Fugene6/접시(로슈사 제품)의 농도에서 PLK2-pCMV6(오리젠사(Origene) 제품)로 세포를 감염시킨다.
(3) 다음날 세포를 트립신화하고, PDL 코팅된 96 웰 조직 배양판(벡톤 디킨슨사(Becton Dickinson) 제품)에 30,000 세포/웰로 플레이팅한다.
(4) 10 mM 용액의 농도의 화합물에서 시작하여, DMSO 중 5개의 1:3 일련의 희석액을 준비한다.
(5) 시험 및 양성 대조군 화합물 DMSO 원액 1:100을 10% FCS DMEM으로 희석한다.
(6) 화합물 처리 직전에 세포 배지를 바꾸고 나서, 화합물 + DMEM을 세포에 가하여 1:10 최종 희석으로 한다(최종 DMSO 농도는 0.1%이다).
(7) 2시간 후, 세포를 얼음 위에 놓고, 배지를 제거하고 세포를 냉 인산염 완충 염수(PBS)로 한번 헹군다. PBS를 제거하고, 단백질분해 효소 억제제(10 ㎍/㎖ 로이펩틴, 20 ㎍/㎖ 아프로티닌)가 첨가된 세포 추출 완충액(cell extraction buffer: CEB)(10 mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1mM NaF, 1 mM EGTA, 20 mM Na4P207, 2 mM Na3V04, 0.5% 데옥시콜레이트, 1% 트리톤X-100, 10% 글라이세롤, 0.1% SDS)을 이용해서 세포를 용해시킨다.
(8) 플레이트를 드라이아이스 상에서 동결시키고 -80℃에서 보존한다.
전체 및 p-Ser-129 α-시뉴클레인 레벨을 샌드위치 ELISA(예컨대, 각각 포획 항체(capture antibody)로서 1H7, 총 및 포스포 시뉴클레인 레포터 항체로서 바이오틴화 5C12 및 11A5를 이용함; 예컨대, 문헌[J. BioI . Chem. 2006, 281: 29739-29752] 참조, 이 문헌의 개시 내용은 그의 전문이 본 명세서에 포함됨)로 정량화할 수 있다. 세린 129에서 인산화된 알파-시뉴클레인(p-Ser-129 α-시뉴클레인) 레벨은 각 용해물에서 측정된 총 시뉴클레인으로 정규화하고, 총 시뉴클레인에 대한 인산화된 시뉴클레인의 비를 화합물 농도의 함수로서 이용해서 화합물의 IC50을 구할 수 있다.
실시예 C
생체내 활성
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(화학식 I의 화합물, 예컨대, 상기 실시예의 화합물)은, 문헌[J. BioI . Chem. 2009,284(5): 2598-2602](예컨대, 2599페이지의 마지막 단락 참조)에 기재된 시험 절차를 이용해서 그들의 생체내 활성에 대해서 시험되었으며, 상기 문헌은 그의 개시내용이 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 마우스에 본 발명의 화합물을 0.9% 염수 중 5 ㎖/㎏ 용량 체적으로 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏으로(예컨대, 꼬리 정맥 주사를 통해서) 투약할 수 있다.
마우스를 (예컨대, 투약 후 약 3시간에 CO2로) 안락사시킨 후, 뇌를 제거하고 0.9% 염수로 헹구고 나서, 좌뇌반구 및 우뇌반구로 나눌 수 있다. 피질을 우뇌반구로부터 박리하여, 드라이아이스 상에서 동결시키고, 알파-시뉴클레인 레벨의 정량화를 위해 이용될 때까지 -80℃에서 보존할 수 있다. 조직 용해물을 준비하고, 예컨대, ELISA 검정(예컨대, 상기 문헌에 기재된 바와 같음; 예컨대, 2600페이지의 첫번째 단락 참조)을 이용해서 분석할 수 있다.
용해물의 단백질 농도는 (예컨대, 피어스 바이오테크놀로지사로부터의 마이크로 BCA 키트를 이용해서) 측정될 수 있다. 세린 129에서 인산화된 총 알파-시뉴클레인 및 알파-시뉴클레인(p-Ser-129 α-시뉴클레인) 레벨은 각 용해물에서 측정된 총 단백질로 정규화될 수 있고, 총 시뉴클레인에 대한 인산화된 시뉴클레인의 비가 계산될 수 있다. 총 및 p-Ser-129 α-시뉴클레인 레벨은 포획 항체로서 1H7을, 총 혹은 인 시뉴클레인 수용체 항체로서 바이오틴화된 11A5를 이용해서; 예를 들어, 문헌[J. BioI . Chem. 2006, 281: 29739-29752] 참조, 이 문헌의 내용은 참조로 본 명세서에 포함됨) 정량화될 수 있다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I에 따른 구조를 지니는 화합물, 그의 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00303

    식 중,
    X는 C 또는 N이고, X가 C일 때 대쉬선은 이중결합선이고, X가 N일 때 대쉬선은 단일결합선을 나타내며;
    A는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 트라이아졸, 티아다이아졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 피롤로[2,3-b]피리딘, 퀴놀린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 다이하이드로-이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    R1은 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3, 더 바람직하게는 -CH3)이며;
    R2는 수소, 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3), 에틸(예컨대, -CD2CD3 또는 -CH2CH3), -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3이며;
    R3는 메틸(예컨대, -CD3 또는 -CH3), 에틸(예컨대, -CD2CD3 또는 -CH2CH3), -CH2-사이클로프로필, 또는 -CH2CF3이거나; 또는
    R2와 R3는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 임의선택적으로 연결되어 사이클로뷰틸을 형성하고;
    R4는 -NH2, -NHCH3, -NH사이클로프로필, 피롤리딘, -CH2-사이클로프로필, -CH(CH3)-사이클로프로필, 사이클로프로필, 1개 혹은 2개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 사이클로뷰틸, 1개 혹은 2개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 아이소프로필(예컨대, -CH(CH3)2 또는 -CD(CD3)2), -CH2CH2CF3, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 옥세탄, 1개 혹은 2개의 치환기 R7로 임의선택적으로 치환된 페닐, 1개의 치환기 R8으로 임의선택적으로 치환된 피라졸, 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4와 R3는, 이들에 부착된 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
    Figure pct00304

    (상기 구조들 중,
    Figure pct00305
    는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R4, R2 및 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어 이하의 구조들:
    Figure pct00306

    (상기 구조들 중,
    Figure pct00307
    는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3/R2에 부착된 C를 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5는 수소, -Br, -CN, -CH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -OH, -O-, =0, -OCH3, -O벤질, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
    Figure pct00308
    , -NH2, =NH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, 페닐, 티아졸, 피리딘 또는 피라진이며;
    R6는 수소, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CH2NH2, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)페닐, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2NHS(O)2페닐, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)페닐, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2페닐, -CH≡CH페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 벤질, 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R9으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 1개의 플루오로로 임의선택적으로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 1개의 클로로로 임의선택적으로 치환된 티오펜, 피롤리딘, 옥사졸리디논, 피롤리디논, 다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 몰폴린, 4-메틸-피페라진, 피롤리딘-다이온, 피리디논, 아이소퀴놀린 또는 퀴놀린이고;
    각각 나타나는 R7은 독립적으로 -C(O)NH2, 플루오로, 클로로, 사이아노, 피라졸, 트라이아졸, 피리딘 또는 피리미딘이며;
    R8은 메틸 또는 2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸, 사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로프로필이고;
    각각 나타나는 R9은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -S(O)2CH3, -OCF3, -CF3, -CN, 피리딘, 트라이아졸 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-4-일, 피리딘-2-온-4-일, 피리딘-4-이민, 피롤-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 아이소티아졸-4-일, 아이소옥사졸-4-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,3-티아다이아졸-5-일, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-7-일, 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴놀린-8-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    R1은 -CD3 또는 -CH3이며;
    R2는 수소, -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3이고;
    R3는 -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2CF3이거나; 또는
    R2와 R3는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 임의선택적으로 연결되어 사이클로뷰틸을 형성하고;
    R4는 -NH2, -NHCH3, -NH사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, -CH2-사이클로프로필, -CH(CH3)-사이클로프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3-플루오로사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 3,3-다이플루오로사이클로펜틸, -CH(CH3)2, -CD(CD3)2, -CH2CH2CF3, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 옥세탄-3-일, 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-사이아노-페닐, 4-사이아노-페닐, 3-피리미딘-5-일-페닐, 3-피라졸-1-일-페닐, 3-피리딘-3-일-페닐, 3-1,2,4-트라이아졸-1-일-페닐, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 1-사이클로프로필-피라졸-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피라졸-4-일, 1-(2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-피라졸-4-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4와 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
    Figure pct00309

    (상기 구조들 중,
    Figure pct00310
    는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R4, R2 및 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어 이하의 구조들:
    Figure pct00311

    (상기 구조들 중,
    Figure pct00312
    는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3/R2에 부착된 C를 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5는 수소, -Br, -CN, -CH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -OH, =0, -O-, -OCH3, -O벤질, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
    Figure pct00313
    , -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, 페닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 피리딘-3-일 및 피라진-2-일이며;
    R6는 수소, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CH2NH2, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)페닐, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2NHS(O)2페닐, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)페닐, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2페닐, -CH≡CH페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜트-1-에닐, 벤질, 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R9으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 5-C1-티오펜-2-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피롤리딘-2,5-다이온-1-일, 피리딘-2-온-1-일, 아이소퀴놀린-1-일, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-3-일이고;
    R9은 4-S(O)2CH3, 3-OCF3, 4-OCF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-플루오로, 3-플루오로, 3-클로로, 3-브로모, 4-플루오로, 2,3-디플루오로, 2,4-디플루오로, 2-클로로-4-플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디클로로, 3,5-디플루오로, 3-F-5-CF3, 3-클로로-4-플루오로, 3-CN, 4-CN, 3,4,5-트리플루오로, 3-피리딘-3-일, 3-1,2,4-트리아졸-1-일 및 3-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 페닐 고리를 치환하는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-온, 피리딘-4-이민, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,3-티아다이아졸-5-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-7-일, 피페라진-1-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    R1은 -CD3 또는 -CH3이며;
    R2는 수소, -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이고;
    R3는 -CD3, -CH3, -CD2CD3, -CH2CH3 또는 -CH2CF3이거나; 또는
    R2와 R3는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 임의선택적으로 연결되어 사이클로뷰틸을 형성하며;
    R4는 -NH2, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, -CH(CH3)2, -CD(CD3)2, -CH2CH2CF3, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 옥세탄-3-일, 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-사이아노-페닐, 4-사이아노-페닐, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4와 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
    Figure pct00314

    (상기 구조들 중,
    Figure pct00315
    는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5는 수소, -CN, -Br, -CH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -OH, =0, -O-, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
    Figure pct00316
    , -NH2, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, 페닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 피리딘-3-일이며;
    R6는 수소, -Cl, -CH3, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHS(O)2CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHS(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로펜트-1-에닐, 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R9으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-3-일이고;
    R9는 4-S(O)2CH3, 4-CF3, 3-플루오로, 3-클로로, 3-브로모, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 3-클로로-4-플루오로, 4-CN, 3-1,2,4-트리아졸-1-일 및 3-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 페닐 고리를 치환하는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    A는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-온, 피리딘-4-이민, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일 및 1,2,3-티아다이아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    R1은 -CD3 또는 -CH3이며;
    R2는 수소, -CD3, -CH3, -CD2CD3 또는 -CH2CH3이고;
    R3는 -CD3, -CH3, -CD2CD3 또는 -CH2CH3이며;
    R4는 -NH2, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, -CH(CH3)2, -CD(CD3)2, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 옥세탄-3-일, 4-클로로-페닐, 4-사이아노-페닐, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-4-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4와 R3는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의선택적으로 연결되어, 이하의 구조들:
    Figure pct00317

    (상기 구조들 중,
    Figure pct00318
    는 화학식 I의 코어 고리, 즉, R4에 부착된 N과 R3에 부착된 C를 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 혹은 비치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5는 수소, -CH3, -CH2CH2NH2, -OH, -O-, -C(O)OH, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
    Figure pct00319
    , -NHCH3 또는 피리딘 3-일이며;
    R6는 수소, 페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3-다이플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 또는 옥사졸리딘-2-온-3-일인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id 및 화학식 Ie로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 지니는 것인 화합물, 그의 염 또는 용매화물:
    Figure pct00320

    식 중,
    C는 피라졸이되, R8은 피라졸 고리의 질소들 중 어느 하나에 결합되며;
    Y는 O 또는 N-CH3;이고;
    X, A, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik 및 화학식 Im로 이루어진 군로부터 선택된 것인 화합물, 그의 염 또는 용매화물:
    Figure pct00321

    식 중,
    X는 C 또는 N이고, X가 C일 때 대쉬선은 이중결합선이고, X가 N일 때 대쉬선은 단일결합선을 나타내며;
    Y는 O 또는 N-CH3이고;
    A'는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-온, 피리딘-4-이민, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-5-일, 아이소티아졸-4-일, 아이소옥사졸-4-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,3-티아다이아졸-5-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-7-일, 피페라진-1-일, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    B는 1개, 2개 혹은 3개의 치환기 R16으로 임의선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 몰폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    C'는 피라졸이되, R15은 피라졸 고리의 질소들 중 어느 하나에 결합되며;
    R10은 -CD3 또는 -CH3이고;
    R11은 -CD2CD3 또는 -CH2CH3이며;
    R12는 수소, -CH3, -Br, -CN 또는 -NH2이고;
    R13은 수소, -F, -Cl, -C(O)NH2 또는 -CN이며;
    R14은 수소, -F, -Cl, -C(O)NH2 또는 -CN이고;
    R15은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로프로필이며;
    각각 나타나는 R16은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -S(O)2CH3, -OCF3, -CF3, -CN, 피리딘, 트라이아졸 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    (S)-6a-에틸-5-메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-6a-에틸-5-메틸-2-(5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (7R)-7-에틸-5-메틸-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2-(5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-6a-에틸-5,8-다이메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피라지노[2,1-h]프테리딘-6(6aH)-온,
    (S)-2-(2-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-6a-에틸-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-6a-에틸-2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-6a-에틸-5-메틸-2-(2-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-6a-에틸-5-메틸-2-(3-페닐피리딘-4-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-6a-에틸-5-메틸-2-(2-페닐피리딘-3-일)-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-2-(2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-2-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-6a-에틸-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-2-(3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(3-페닐피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-페닐피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-페닐피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-페닐피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (R)-7-에틸-5-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (S)-2-(2-(2,3-다이플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-6a-에틸-5-메틸-6a,7,9,10-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-h]프테리딘-6(5H)-온,
    (7R)-7-에틸-5-메틸-2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온,
    (7R)-7-에틸-5-메틸-2-(1-메틸-5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,8-다이하이드로프테리딘-6(5H)-온 및
    이들의 임의의 염 혹은 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물의 약제학적 유효량을 포유류 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경변성질환의 치료방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환은 알파-시뉴클레인병증(alpha-synucleinopathy)인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병, 치매관련 파킨슨병, PD 위험 증후군(PD at risk syndrome), 루이소체 관련 치매(dementia with Lewy bodies), 광범위 루이소체 질환(diffuse Lewy body disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 피질 루이소체 질환, 루이소체 유형의 노년 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이(Lewy body variant), 알츠하이머병의 광범위 루이소체 유형, 파킨슨병과 알츠하이머병의 복합증, 다계통 위축증, 선조체 흑질 변성(striatonigral denaturation), 올리브교 소뇌 위축 및 샤이-드래거 증후군으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  14. 제8항의 조성물의 약제학적 유효량을 포유류 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경변성질환의 치료방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환은 알파-시뉴클레인병증인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병, 치매관련 파킨슨병, PD 위험 증후군, 루이소체 관련 치매, 광범위 루이소체 질환, 루이소체 치매, 피질 루이소체 질환, 루이소체 유형의 노년 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 알츠하이머병의 광범위 루이소체 유형, 파킨슨병과 알츠하이머병의 복합증, 다계통 위축증, 선조체 흑질 변성, 올리브교 소뇌 위축 및 샤이-드래거 증후군으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  18. 제5항의 화합물의 약제학적 유효량을 포유류 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경변성질환의 치료방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 질환은 알파-시뉴클레인병증인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병, 치매관련 파킨슨병, PD 위험 증후군, 루이소체 관련 치매, 광범위 루이소체 질환, 루이소체 치매, 피질 루이소체 질환, 루이소체 유형의 노년 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 알츠하이머병의 광범위 루이소체 유형, 파킨슨병과 알츠하이머병의 복합증, 다계통 위축증, 선조체 흑질 변성, 올리브교 소뇌 위축 및 샤이-드래거 증후군으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  22. 제9항의 조성물의 약제학적 유효량을 포유류 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경변성질환의 치료방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환은 알파-시뉴클레인병증인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병, 치매관련 파킨슨병, PD 위험 증후군, 루이소체 관련 치매, 광범위 루이소체 질환, 루이소체 치매, 피질 루이소체 질환, 루이소체 유형의 노년 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 알츠하이머병의 광범위 루이소체 유형, 파킨슨병과 알츠하이머병의 복합증, 다계통 위축증, 선조체 흑질 변성, 올리브교 소뇌 위축 및 샤이-드래거 증후군으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨병인 것인, 신경변성질환의 치료방법.
  26. 시험 동물의 뇌 조직에서 p-Ser-129-알파-시뉴클레인 농도를 감소시키는 방법으로서, 상기 시험 동물에게 제1항에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 시험 동물의 뇌 조직에서의 p-Ser-129-알파-시뉴클레인 농도의 감소방법.
  27. 제1항의 화합물의 약제학적 유효량을 포유류 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 암은 고형 종양, 액상 종양, 종양 전이, 혈관형성 장애, 안구 혈관신생(ocular neovascularization), 유아 혈관종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 간세포 암종, 췌장암종, 뇌암, 비소세포폐암, 유방암, 방광암, 갑상선암, 자궁내막암, 전립선암, 위암, 입인두암, 식도암, 두경부암, 난소 암종, 유두상 암종, 대장암, 신경아교종, 아교모세포종, 편평세포암종, 간암, 흑색종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 진행성 전이암, 진행성 고형 종양, 카포시육종, 다발골수종 및 HTLV-1 매개 종양발생으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 암의 치료방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암은 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 췌장암종, 대장암, 유두본암종, 난소 암종, 비소세포폐암, 유방암 및 편평세포암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 암의 치료방법.
  30. 제8항의 조성물의 약제학적 유효량을 포유류 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 암은 고형 종양, 액상 종양, 종양 전이, 혈관형성 장애, 안구 혈관신생, 유아 혈관종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 간세포 암종, 췌장암종, 뇌암, 비소세포폐암, 유방암, 방광암, 갑상선암, 자궁내막암, 전립선암, 위암, 입인두암, 식도암, 두경부암, 난소 암종, 유두상 암종, 대장암, 신경아교종, 아교모세포종, 편평세포암종, 간암, 흑색종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 진행성 전이암, 진행성 고형 종양, 카포시육종, 다발골수종 및 HTLV-1 매개 종양발생으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 암의 치료방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암은 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 췌장암종, 대장암, 유두상 암종, 난소 암종, 비소세포폐암, 유방암 및 편평세포암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 암의 치료방법.
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