DK142363B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-isopropylaminopyrimidinorthophosphat. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-isopropylaminopyrimidinorthophosphat. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142363B DK142363B DK68177AA DK68177A DK142363B DK 142363 B DK142363 B DK 142363B DK 68177A A DK68177A A DK 68177AA DK 68177 A DK68177 A DK 68177A DK 142363 B DK142363 B DK 142363B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- orthophosphate
- isopropylaminopyrimidine
- preparation
- base
- analogous process
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
\Éu (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^+2363 DANMARK o» IntCI.* 6 07 O 239/42 «(21) Ansøgning nr. 68l/77 (22) Indleveret den 17· feb.
(24) Løbedeg 17· f©b· 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og '' fremlæggeisesskriftet offentliggjort den 20. okt · j QQq DIREKTORATET FOR „ t .
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET ,3°> ^S, 6430/76, GB
(71) SOCIETE D* ETUDES DE PROBUITS CHIMIQUES, 4, nie The o dule Ribot, 75017 ~
Paris# FR.~ (72) Opfinder! Andre Esanu# 119* rue de la Croix Nivert, 75015 Paris# PR.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-ieopropylaminopyrimidin-orthophosphat.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2-isopropylaminopyrimidin-orthophosphat, der er nyttig ved behandling af neuropatier af forskellig oprindelse, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Den omhandlede forbindelse har den i kravet anførte formel og er et hvidt krystallinsk pulver med snrp. 125°C, der er vandopløseligt. Dets bruttoformel er C^H^O^N^P, og molekylvægten er 235,17.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres som anført i kravet i nærvær af et passende polært opløsningsmiddel, f.eks. en lavere 2 142363 alkohol..
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempel:
EKSEMPEL
I en 10 liter reaktor anbragtes 6 liter ethanol og 685 g (5 mol) 2-isopropylaminopyrimidin, og der omrørtes. Til opløsningen sattes 600 g (5,2 mol) orthophosphorsyre, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Der opnåedes en mørkegrøn opløsning, der behandledes med 30 g carbonblack. Efter separering og krystallisation under omrøring natten over separeredes det krystalliserede produkt fra, udvaskedes med ethanol og tørredes ved 50°C. Der opnåedes 1,027 g (87% udbytte) af et hvidt pulver med smp. 125°C.
En analyse af forbindelsen viste en god overensstemmelse med den ovennævnte bruttoformel.
Toxicitet
Den omhandlede forbindelses akutte toxicitet bestemtes på mus ved intraperitoneal og peroral indgivelse og er anført i nedenstående tabel sammen med de tilsvarende værdier for 2-isopropylaminopyrimidin-dichlor acetat, der har virkninger inden for det . samme terapeutiske område.
LD50 g/kg j
Dichloracetat Orthophosphat (smign.) i.p. 0,630 1,530 j p.o. 1,700 2,830
Som det fremgår af tabellen er den omhandlede forbindelse langt mindre toxisk end den kendte forbindelse. En sammenligning af den subakutte toxicitet af begge forbindelser overfor rotter bekræfter, at den omhandlede forbindelse har en lavere toxicitet og dermed en bedre tolerance.
3 142363
Ved indgivelse i samme doser har man fastslået følgende forskelle mellem virkningen af de to salte, idet der i hvert forsøg anvendtes 10 rotter og 10 kontrolrotter.
Behandling Vægttab i forhold Antal døde ved til kontrolgrup- behandlingens pen på den 37.dag afslutning 570 mg/kg dichlorace- tat per os 6 dage om 23,190 2 ugen i 5 uger 600 mg/kg orthophos- phat per os 7 dage om 7,3% 0 ugen i 6 uger
Endvidere bemærkedes en hepatomegali på 40-45% ved anvendelse af dichloracetatet, hvilket ikke var tilfældet for det omhandlede orthophosphat.
Pharmakologiske undersøgelser
Den pharmakologiske virkning af den omhandlede forbindelse kan fastslås udfra de nedenstående sammenligningsforsøg, hvor man har undersøgt regenereringen af ischiasnerven hos voksne hanrotter (Wistar).
Der foretoges en læsion af ischiasnerven hos rotten ved hjælp af en termosonde ved -20°C, der anbragtes i 20 minutter på nerven. Rotten behandledes intraperitonealt med sammenligningsforbindelsen eller med den omhandlede forbindelse i en forud fastlagt tid.
Ved behandlingens afslutning aflivedes rotten, ischiasnerven udtoges og anbragtes i kontakt med en serie på 70 tynde parallelle platintråde med et interval på 1 mm, og et elektrisk signal tilledtes oven over læsionsstedet og aflæstes på platintrådene Den fjerneste tråd, hvor signalet kan registreres, angiver den regenererede længde.
For hver undersøgt forbindelse og hver behandlingstid anvendtes en prøve på mindst 5 rotter.
Der undersøgtes fire forbindelser intraperitonealt:
Selve basen 2-isopropylaminopyrimidin (87 mg/kg), 4 142363 dichloracetatet (170 mg/kg, svarende til 87 mg/kg af basen) orthophosphat (145 mg/kg, svarende til 87 mg/kg af basen) samt en blanding af Vitamin Bl (500 mg/kg), B2 (500 mg/kg) og B6 (5 mg/kg), hvilken sidste blanding er kendt som det mest effektive middel indenfor dette område.
Det har vist sig, at når man anvender 2-i s opropylaminopyr imidin-salte, så er aktiviteten væsentligst forbundet med den mængde base, der er til stede i saltene, idet hvert salt kun giver en ringe modifikation i forhold til basen. Af denne årsag er de anvendte doser dichloracetat og orthophosphat beregnet til en mængde ækvivalent med 87 mg/kg af basen. Interessen af sammenligningen med basen er rent teoretisk, eftersom denne ikke er terapeutisk indgivelig på grund af en for høj pH-værdi.
Resultaterne af dette forsøg er opsummeret i nedenstående tabel sammen med værdier opnået for kontroldyr (5 grupper efter henholdsvis 7, 11, 14, 17 og 21 dage), hvor m angiver længden af den regenererede nerve som en gennemsnitsværdi af længderne målt for de n dyr i gruppen. Når.der ikke er anført nogen værdi (17 og 21 dage) betyder dette, at den regenererede længde overskred længden af den udtagne prøve.
5 142363
Varighed (dage) 7 11 14 17 21
Kontrol m (mm) 5 10,6 13,2 21,8 26,8 n 5 5 I 5 5 5
Base m 6,3 13,8 I 25,1 87 mg/kg n 5 5 ; 6 —............... — — ...........I,.-- — .............. I .1 ........ — " -
Dichloracetat (170 mg/kg) m 6,5 14,5 21,1 (base 87 mg/kg) n 666--
Orthophosphat (145 mg/kg) m 6,7 16,2 22,7 (base 87 mg/kg) n 7 5 7
Bl, B6, B12 m 9,4 13,2 16,2 21,4 25,5 n 5 5 5 5 I 5 _____I_
Den omhandlede forbindelse kan præsenteres i en hvilken som helst terapeutisk acceptabel indgivelsesform, f.eks. i form af tabletter eller gelatinøse kapsler indeholdende 50 mg pr. enhedsdosis sammen med en excipiens, såsom lactose. Til injicerbare præparater kan produktet doseres i hætteglas indeholdende mindst 10 mg aktiv forbindelse opløst i vand. Ved doseringen til human anvendelse kræver oral indgivelse fra 250 mg til 2 g pr. dag, medens den på injicerbar form kan indgives i doser på mellem 10 mg og 400 mg pr. dag.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB6430/76A GB1525995A (en) | 1976-02-18 | 1976-02-18 | Aminopyrimidine salt |
GB643076 | 1976-02-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK68177A DK68177A (da) | 1977-08-19 |
DK142363B true DK142363B (da) | 1980-10-20 |
DK142363C DK142363C (da) | 1981-03-23 |
Family
ID=9814350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK68177AA DK142363B (da) | 1976-02-18 | 1977-02-17 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-isopropylaminopyrimidinorthophosphat. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4073895A (da) |
JP (1) | JPS5928548B2 (da) |
AR (1) | AR215879A1 (da) |
AT (1) | AT353277B (da) |
AU (1) | AU507897B2 (da) |
BE (1) | BE851255A (da) |
CA (1) | CA1064495A (da) |
CH (1) | CH598230A5 (da) |
DE (1) | DE2707095C3 (da) |
DK (1) | DK142363B (da) |
ES (1) | ES455945A1 (da) |
FR (2) | FR2341315A1 (da) |
GB (1) | GB1525995A (da) |
HK (1) | HK59079A (da) |
IN (1) | IN145714B (da) |
MX (1) | MX4494E (da) |
MY (1) | MY8000069A (da) |
NL (1) | NL167962C (da) |
NZ (1) | NZ183234A (da) |
PT (1) | PT66191B (da) |
ZA (1) | ZA77570B (da) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN151973B (da) * | 1978-06-16 | 1983-09-17 | Expansia Sa | |
IN153791B (da) * | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
BE882836A (fr) * | 1979-05-15 | 1980-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | Nouveaux derives halogenes de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation et leur utilisaton therapeutique |
US4416885A (en) * | 1979-11-02 | 1983-11-22 | Huve Pierre M | Use of isopropylaminopyrimidine in the chemotherapy of muscular dystrophy, myopathy and myotonia |
BE885851A (fr) * | 1979-11-02 | 1981-02-16 | Soc D Etudes Prod Chimique | Composition therapeutique pour le traitement de la dustrophie musculaire, de la myopathie et de la myotonie |
JPS56152059A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-25 | Hitachi Ltd | Program debugging system |
BE894517A (fr) * | 1981-10-16 | 1983-01-17 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveau derive de l'isopropylamino pyrimidine, sa preparation et composition therapeutiques a base de ses composes |
US4868161A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-19 | City Of Hope | Method for promoting nerve regeneration |
US5264435A (en) * | 1988-12-29 | 1993-11-23 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts, and their use as medicines |
HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
CN102719707B (zh) | 2009-11-02 | 2015-11-18 | 赛伊斯智能材料公司 | 镍-钛半成品和相关方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1225185B (de) * | 1961-01-23 | 1966-09-22 | Parke Davis & Co | Verfahren zur Herstellung eines Salzes von 2, 4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-aethylpyrimidin |
BE788648A (fr) * | 1971-10-09 | 1973-01-02 | Soc D Etudes Prod Chimique | Derives de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation leur composition et leur utilisation therapeutique |
-
1976
- 1976-02-18 GB GB6430/76A patent/GB1525995A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-31 IN IN137/CAL/77A patent/IN145714B/en unknown
- 1977-02-01 ZA ZA770570A patent/ZA77570B/xx unknown
- 1977-02-02 NZ NZ183234A patent/NZ183234A/xx unknown
- 1977-02-07 AU AU22020/77A patent/AU507897B2/en not_active Expired
- 1977-02-08 MX MX775417U patent/MX4494E/es unknown
- 1977-02-09 CH CH155277A patent/CH598230A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 BE BE174792A patent/BE851255A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 CA CA271,577A patent/CA1064495A/en not_active Expired
- 1977-02-11 AR AR266526A patent/AR215879A1/es active
- 1977-02-14 NL NL7701522A patent/NL167962C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-14 AT AT96677A patent/AT353277B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-14 PT PT66191A patent/PT66191B/pt unknown
- 1977-02-16 ES ES455945A patent/ES455945A1/es not_active Expired
- 1977-02-16 US US05/769,403 patent/US4073895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-17 DK DK68177AA patent/DK142363B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DE DE2707095A patent/DE2707095C3/de not_active Expired
- 1977-02-18 JP JP52016314A patent/JPS5928548B2/ja not_active Expired
- 1977-02-18 FR FR7704659A patent/FR2341315A1/fr active Granted
- 1977-02-18 FR FR7704658A patent/FR2341571A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-23 HK HK590/79A patent/HK59079A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-31 MY MY198069A patent/MY8000069A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT353277B (de) | 1979-11-12 |
MY8000069A (en) | 1980-12-31 |
FR2341571A1 (fr) | 1977-09-16 |
AU507897B2 (en) | 1980-02-28 |
MX4494E (es) | 1982-05-21 |
JPS52100477A (en) | 1977-08-23 |
PT66191A (pt) | 1977-03-01 |
ZA77570B (en) | 1977-12-28 |
IN145714B (da) | 1985-01-05 |
DE2707095A1 (de) | 1977-08-25 |
NL167962C (nl) | 1982-02-16 |
HK59079A (en) | 1979-08-31 |
AR215879A1 (es) | 1979-11-15 |
AU2202077A (en) | 1978-08-17 |
DE2707095C3 (de) | 1979-04-12 |
DK142363C (da) | 1981-03-23 |
PT66191B (pt) | 1978-07-11 |
BE851255A (fr) | 1977-05-31 |
CA1064495A (en) | 1979-10-16 |
NL167962B (nl) | 1981-09-16 |
NZ183234A (en) | 1978-11-13 |
DE2707095B2 (da) | 1978-08-17 |
ATA96677A (de) | 1979-04-15 |
FR2341571B1 (da) | 1980-03-14 |
ES455945A1 (es) | 1978-01-16 |
JPS5928548B2 (ja) | 1984-07-13 |
FR2341315B1 (da) | 1978-11-17 |
FR2341315A1 (fr) | 1977-09-16 |
CH598230A5 (da) | 1978-04-28 |
DK68177A (da) | 1977-08-19 |
GB1525995A (en) | 1978-09-27 |
NL7701522A (nl) | 1977-08-22 |
US4073895A (en) | 1978-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK142363B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-isopropylaminopyrimidinorthophosphat. | |
CA1095930A (en) | Process for the preparation of new derivatives of taurine having a reinforced neuro-muscular activity | |
JPS638378A (ja) | ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 | |
CA2208351C (en) | Chalcones and esters thereof with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast tumours | |
US3814812A (en) | Medicament and method of increasing the calcium content of the blood | |
EP0023378A1 (en) | 1-substituted hydroxyiminomethyl-pyridinium salts, a process for the production of said compounds, compositions with an activity against organophosphate poisonings, and a process for the preparation of such compositions | |
Seth et al. | Design, synthesis, evaluation and computational studies of nipecotic acid-acetonaphthone hybrids as potential antiepileptic agents | |
JPS591458A (ja) | ベンズヒドリルスルフイニルアセトヒドロキサム酸誘導体、その製造方法およびこの誘導体を有効成分とする中枢神経系治療剤 | |
JPS6126996B2 (da) | ||
UA43918C2 (uk) | Засіб для лікування захворювань кісток, фармацевтична композиція, спосіб лікування захворювань кісток | |
FI68045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-isopropylamino-5-fluor-pyrimidin | |
NL8002271A (nl) | Werkwijze ter bereiding van isopropylaminopyrimidine- hydroxyderivaten. | |
DE2000775C3 (de) | Substituierte 1,23,4-Tetrahydrobenzothieno [2,3-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält | |
RU2665037C2 (ru) | Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира | |
DE10127922A1 (de) | Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen | |
EA020801B1 (ru) | Гомо- и гетерополиаминокислотные производные фуллерена с, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе | |
Bennett et al. | Vitamin B6--phosphonic acids | |
JP6887195B1 (ja) | 新規有機ゲルマニウム化合物 | |
JPS584029B2 (ja) | 6− アリ−ルオキシ −2− オキソ −1− アザ −4− オキサ −( マタハチア )− スピロ (4,5) デカン ノ セイゾウホウホウ | |
US3803229A (en) | Amides of 1-aminocyclopentane-carboxylic acid | |
NO159082B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive phenantrenmetanol-derivater. | |
KR101714575B1 (ko) | 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
JPS62106080A (ja) | エタノ−ルアミン誘導体およびこれを含有する抗高脂血症剤 | |
JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
Kehl | Muscle relaxant action of β‐hydroxylamine cinnamonyl hydroxamic acid in isolated organs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |