NO159082B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive phenantrenmetanol-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive phenantrenmetanol-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159082B NO159082B NO843674A NO843674A NO159082B NO 159082 B NO159082 B NO 159082B NO 843674 A NO843674 A NO 843674A NO 843674 A NO843674 A NO 843674A NO 159082 B NO159082 B NO 159082B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- butyl
- preparation
- formula
- aminopropanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-Tetrahydroxycyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 8
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 6
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- -1 carboxylate salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FOHHNHSLJDZUGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dibutylamino)-1-[1,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)-9-phenanthrenyl]-1-propanol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C(O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003527 halofantrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- CTUVMTKDPFHVPM-UHFFFAOYSA-N methanol;phenanthrene Chemical class OC.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 CTUVMTKDPFHVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DXVDKPXDOSKLPP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCC(N)O DXVDKPXDOSKLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LMFJKKGDLAICPF-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC3=CC=CC=C3C2=C1 LMFJKKGDLAICPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
En rekke fenantrenmetanol forbindelser er påvist å ha antimalariavirkning i mennesker mot både klorokin-sensi-tive og resistente stammer av Plasmodium falciparum. Be-dømmelsen av antimalariaaktiviteten til fenantrenmetanol, halofantrin eller 1-/1,3-diklor-6-trifluormetyl-9-fenant-ryl/-3-di-(n_-butyl) aminopropanol hydroklorid ble beskrevet i American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Vol. 31(6), sidene 1075-79 (1982).
Halofantrin var virksom når den ble gitt over .et kort tidsrom og med et minimum av to doser mot den multi-medika-mentresistente Vietnam Smith stammen og Cambodian Buchanan stammen av jg_. f alciparum og Chesson stammen av J?_. vivax. Imidlertid forble problemer med systemisk biotilgjengelig-het. Midler for å øke biotilgjengeligheten av en rekke fenahtrenmetanolantimalariaforbindelser innebefattet halofantrin, utnytter spesifikke organiske fettsyrer som hjelpemidler og er beskrevet i US patent nr. 4.178.376.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av klassen antimalariaforbindelser inneholdende halofantrin (som fri base) og dens analoge, og nærmere bestemt beta-glycerofos-fatet, tartratet og bikinatsaltene. Disse salter viser markert øket aktivitet mot malariafremkallende parasitter sammenlignet med hydrokloridsaltene som er beskrevet i litteraturen. Farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter for behandling av pasienter med malaria er også beskrevet.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse
har den følgende struktur^ormel (J) :
hvori Rx og R2 er n-butyl, og X er
H203P0CH(CH20H)2' n[H<0>2CCH(OH)CH(OH)C02H] hvori
n er 1/2 eller 1, og 2H02CC6H7(0H)4>.
Disse forbindelser har markert øket aktivitet mot malariafremkallende parasitter.
En spesiell klasse forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri og R2 er n-butylrester. Eksempler på denne type klasse forbindelser er 1-/1,3-diklor-6-trifluormetyl-9-fenantryl/-3-di-(n-butyl)aminopropanol-beta-glycerofosfat, 1-/1, 3-di klor-6-tr i f luormetyl-9-f enantryl/-3-di ( n_-butyl) aminopropanol 1/2-tartrat,
1-/1, 3-diklor-6-trif luor me tyl- 9-f enantryl /-3-di (n_-butyl) aminopropanoltartrat, og
1-/1, 3-di kl or-6-tr i f luor me tyl-9-f en an tr yl/-3-di (n_-butyl) aminopropanolbikinat.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse fremstilles lett ved å omsette beta-glycerofosforsyre, tartarsyre eller kininsyre (1,3,4,5-tetrahydroksycykloheksan-karboksylsyre) med en forbindelse med formel (II):
hvori og R~ er som ovenfor beskrevet i et inert løsningsmiddel. Mengden beta-glycerofosforsyre som anvendes i denne reaksjonen kan være mellom 0,75 og 1,25 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II), men ekvimolare mengder av begge reaktanter foretrekkes. For å fremstille tartratsaltene med formel (I), hvor n er 1/2, kan mengden av vinsyre som anvendes i reaksjonen være mellom 0,25 og 0. 55 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II), men 0,50 mol vinsyre foretrekkes. For på lignende måte å fremstille tartratsaltene med formel (I) hvor n er en, kan mengden vinsyre som anvendes i reaksjonen være mellom 0,75 og 1,25 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II), men ekvimolare mengder av begge reaktanter foretrekkes. Mengden av 1, 3, 4, 5 - tetrahydroksycykloheksan-karboksylsyre som anvendes i ovennevnte reaksjon kan være mellom 1,5 til 2,50 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II), men 2,0 mol av forbindelsen foretrekkes.
kininsyren som anvendes i ovennevnte reaksjon kan være mellom 1,5 til 2,50 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II), men 2,0 mol kininsyre foretrekkes.
Forbindelsen med formel (II) blandes med den riktige mengde syrereaktant (50% vandig løsning) og det inerte løsningsmiddel tilsettes for å bevirke oppløsning av reak-tantene ved en temperatur valgt i området romtemperatur til 100°C. Reaksjonsløsningen filtreres og filtratet oppvarmes under redusert trykk opptil 100°C for å fjerne løsningsmiddelet. Etter fjerning av løsningsmiddelet utfelles de respektive forbindelser med formel (I) og opp-samles og tørkes. Di-1, 3, 4, 5 - tetrahydroksycykloheksan-karboksylat-saltene med formel (I) er delvis vannløselige til ca. 20 prosent på vektbasis.
Eksempler på de inerte løsningsmidler som anvendes i fremgangsmåten er alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol og lignende amider, såsom dimetylformamid og dimetylaceta-mid.
Basene med formel (II) fremstilles ifølge de generelle fremgangsmåter som er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, bind 15, nr. 7, side 771-5 (1972) hvor fremgangsmåten for å overføre substituerte fenantren-9-karbok-sylsyrer i de ønskede forbindelser som fri baseform er detaljert beskrevet.
Antimalariaaktivitetene til forbindelsene i foreliggende oppfinnelse påvises i et standard framakologisk in_ vivo forsøk mot P. berghei i sveitsiske mus.
Antimalariaaktiviteten til forbindelsene som beskrives nedenunder ble påvist ved å anvende den følgende metodikk. Forsøksdyr ble infisert ved intraperitoneal injeksjon av IO<6> parasittceller av _P. berghei i 0,5 ml 1:400 fortyn-ning av donatormusblod som var infisert med _P. berghei en uke tidligere. Tre dager etter infeksjon ble tre grupper på fire mus (2 hanmus og 2 hunmus) behandlet med forsøks-forbindelsen i et doseringsnivå på 1, 4 og 16 mg/kg/dag i 4 påfølgende dager. På lignende måte ble en positiv kon-troll på 3 grupper av 4 mus (2 hanmus og 2 hunmus) behand-les med halofantrin som hydrokloridsalt i en doserings-mengde på 3, 12 og 48 mg/kg/dag i 4 påfølgende dager. Administreringsveien for forsøksforbindelsen og halofantrin var oralintubering av en suspensjon av hver forbindelse i 0, 2% metylcellulose ved et konstant volum på 20 ml. En negativ kontrollgruppe på 4 mus (2 hanmus og 2 hunmus) forble ubehandlet. Resultatene av overnevnte forsøksprose-dyre (a) målt som overlevelsestid i dager og prosent røde blodceller parasitisert ved 28 dager i de behandlede over-levende mus og ved 3 dager i de ubehandlede kontrollmus eller (b) uttrykt som en ED^q (den effektive dose som reduserer celleparasittemien med 50% den fjerde dag av behandlingen) er vist i de følgende tabeller for de an-gitte forbindelser.
Forbindelse A: 1-/1,3-diklor-6-trifluormety1-9-fenantryl/-3-di(rv-butyl)-aminopropanol-beta-glycerofosfat;
Forbindelse B: 1-/1,3-diklor-6-trifluormetyl-9-fenantryl/-di(n-butyl)-aminopropanol 1/2-tartrat;
Forbindelse C: 1-/1, 3-di klor-6-tr if luor me tyl-9-f enantryl /-3-di (n-butyl) - aminopropanoltartrat; og
Forbindelse D:
1-/1, 3-di kl or-6-tr i f luor me tyl- 9-f enantryl /-3-di (ri_-butyl) - aminopropanolbikinat.
Forbindelsene A, B og C er minst 12 ganger mere effektive på vektbasis i behandlingen av P. berghei malaria hos mus basert på overlevelses tid og utslettelse av parasitter sammenlignet med halofantrinhydroklorid.
Forbindelsen D er minst 6 ganger mer effektiv på vektbasis ved behandling av P_. berghei malaria hos mus når man som virkningskriterium anvender EDj-q beregning av deparasi-tiserte celler den fjerde dag sammenlignet med halofantrinhydroklorid. /Se Annals of Tropical Medicine and Para-sitology, 73_, s. 505-525, (1979)./
Farmasøytiske blandinger som inneholder en forbindelse med formel (I) som har antimalaria-aktivitet fremstilles i konvensjonelle doserings-enhets-former ved å Innføre den kjemiske forbindelse med en ikke toksisk farmasøytisk bærer ifølge vanlige aksepterte metoder. En ikke-toksisk mengde av den aktive bestanddel velges som er tilstrekkelig til å gi den ønskede kjemo-terapeutiske aktivitet hos en pasient, dyr eller menneske, uten uakseptabel toksisitet. Blandingene vil inneholde den aktive bestanddel i en slik virksom men ikke toksisk mengde valgt fra ca. 125 til ca. 100 mg aktiv bestanddel pr. doseringsenhet, men denne mengde avhenger av den ønskede spesifikke biologiske aktivitet, og aktiviteten til forbindelsen og pasientens tilstander.
En rekke farmasøytiske former kan anvendes. Hvis således en fast bærer brukes for oral administrering kan preparatet tabletteres, plasseres i en hardgelatinkapsel i pulver eller pelletform, eller i form av en suppositorium, drage eller tablett. Mengden av fast bærer vil variere sterkt, men vil fortrinnsvis være fra ca. 125 mg til 500 mg. Hvis en flytende bærer anvendes, vil preparatet foreligge i form av en syrup, emulsjon, mykgelatinkapsel, steril inji-serbar væske såsom en ampulle eller en vandig eller ikke vandig væskesuspensjon.
De farmasøytiske preparater fremstilles ved å følge vanlig teknikk for den farmasøytiske kjemiker som innebefatter blanding, granulering og komprimering om nødvendig, eller å varierende blande og oppløse bestanddelene på passe måte til å gi det ønskede sluttprodukt.
Fremgangsmåten for å få antimalariaaktivitet, kurativt eller profylaktisk, består i å gi en pasient som har behov for slik aktivitet innvendig en forbindelse med formel (I), normalt kombinert med en farmasøytisk bærer, en ikke toksisk mengde som er tilstrekkelig til å gi den ovenfor beskrevne aktivitet. Administreringsvei kan være enhver vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til virkningsstedet, som skal påvirkes inne i legemet, såsom oralt eller parenteralt. Med fordel vil en enkel oral dose eller like orale doser gis flere ganger såsom fra en til tre ganger om dagen med et daglig doseringsområde valgt fra ca. 125 til 1000 mg.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av preparatene av forbindelsene med formel (I) og deres innføring i farmasøytiske blandinger.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-/1,3-diklor-6-tyrifluormetyl-9-fenant-ryl/ -3-di ( n_-butyl) aminopropanol-beta-glycerof osf at ( Forbindelse A)
Til en 50% vandig blanding av beta-glycerofosforsyre (4,8 g) satte man ved romtemperatur under røring l-/-l,3-di-klor-6-trif luormetyl-9-f enantryl/-3-di (n-buty.l) aminopropanol (14,0 g). Til blandingen satte man etanol (500 ml) og blandingen ble oppvarmet til ca. 100°C for å bevirke oppløsning. Løsningen filtreres så og etanolen fjernes under vakuum inntil det ønskede produkt utfelles som et hvitt krystallinsk materiale. Etter oppsamling og tørking har det ønskede produkt et smp. på 60-65°C. Elementæranalyse er som følger: Beregnet C, 51,78; H, 5,80; N, 2,08 og Cl, 10,56 Funnet C, 51,83; H, 5,65; N, 2,10 og Cl, 10,20.
Eksempel 2
Fremstilling av
1-/1, 3-di klor-6- tr i f luor me tyl-9-f enantryl 3- (di (_n_-butyl) - aminopropanol 1/2-tartrat (Forbindelse B)
Til en 50% vandig løsning av vinsyre (1,35 g) ved romtemperatur under røring satte man 1-/-1,3-diklor-6-trifluor-metyl-9-f enantryl/-3-di (_n_-butyl) a minopropanol (9,0 g) . Til blandingen satte man 500 ml etanol og blandingen ble oppvarmet til ca. 100°C for å bevirke oppløsning. Løs-ningen filtreres deretter og etanolen fjernes under vakuum inntil det ønskede produkt felles ut som et hvitt krystallinsk materiale. Etter oppsamling og tørking har det ønskede produkt et smeltepunkt på 158°C. Elementæranalysen er som følger: Beregnet C, 58,43; H, 5,77; N, 2,43 og Cl, 12,34 og F, 9,91. Funnet C, 58,51; H, 5,40; N, 2,31; Cl, 11,99 og F, 9,70.
Eksempel 3
Fremstilling av 1-/1,3-diklor-6-trifluormetyl-9-fenant-ryl/-3-di(n-butyl)aminopropanoltartrat (Forbindelse C)
Ved å benytte den generelle fremgangsmåte fra eksempel 2 med 2,7 g vinsyre og 9,0 g 1-/1,3-diklor-6-trifluorme-tyl-9-fenantryl/-3-di(n-butyl)aminopropanol får man det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk materiale med et smp. på 75-80°C. Elementær analysen er som følger: Beregnet C, 55,38; H, 5,53; N, 2,15; Cl, 10,92 og F, 8,77. Funnet C, 54,92; H, 5,50; N, 2,00; Cl, 11,30 og F, 8,95.
Eksempel 4
Fremstilling av 1-/1,3-diklor-6-trifluormetyl-9-fenant-ryl/- 3-di(n-butyl)aminopropanol bikinat (Forbindelse D)
Til en 50%ig vandig løsning av 1, 3, 4, 5 - tetrahydoksy-cykloheksan-karboksylsyre (4.62 g) ved romtemperatur under røring satte man 1-/-1,3-diklor-6-trifluormetyl-9-fenan-tryl/-3-di-(n-butyl)aminopropanol (6 g). Til blandingen satte man (500 ml) etanol, og blandingen ble oppvarmet til ca. 100°C for å bevirke oppløsning. Lønningen ble så filtrert, og etanolen og vannet fjernet under vakuum til tørrhet. Det ønskede produkt størkner som et hvitt krystallinsk materiale med et smeltepunkt på ca. 90°C og er oppløselig i vann opptil 20 prosent på vektbasis. Elementæranalysen er som følger : Beregnet C, 54,29; H, 6,32; N, 1,58 og Cl, 8,03; F, 6,44. Funnet C, 54,32; H, 6,24; N, 1,66 og Cl, 7,95; F, 6,49.
Eksempel 5
Som spesifikke utførelsesformer av blandinger i foreliggende oppfinnelse oppløses som aktiv bestanddel en slik del av forbindelse A, B, C eller D i 20 deler 0,2 prosent vandig metylcellulose, og kan gis oralt i en dose på 4 mg/kg til en pasient som trenger behandling for malaria.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den følgende strukturformel (I) :hvor og R2 er n-butyl, og X er H203POCH (CH2OH) 2- n[H02CCH(OH)CH(OH)C02H] hvori n er 1/2 eller 1, og 2H02CC6H?(0H)^ karakterisert ved at man omsetter betaglycerofosforsyre, vinsyre eller 1, 3, 4, 5 - tetrahydroksycykloheksan-karboksylsyre med en forbindelse med formel (II) : hvori R og R2 er som ovenfor angitt, i et inert løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53301883A | 1983-09-16 | 1983-09-16 | |
| US06/533,019 US4507288A (en) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | β-Glycerophosphate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
| US06/548,181 US4818767A (en) | 1983-11-02 | 1983-11-02 | Quinate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843674L NO843674L (no) | 1985-03-18 |
| NO159082B true NO159082B (no) | 1988-08-22 |
| NO159082C NO159082C (no) | 1988-11-30 |
Family
ID=27415109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843674A NO159082C (no) | 1983-09-16 | 1984-09-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive phenantrenmetanol-derivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0138374B1 (no) |
| AU (1) | AU575583B2 (no) |
| CA (1) | CA1249296A (no) |
| DE (1) | DE3479209D1 (no) |
| DK (1) | DK436284A (no) |
| ES (3) | ES8602607A1 (no) |
| FI (1) | FI843611L (no) |
| GR (1) | GR80336B (no) |
| HU (1) | HU193699B (no) |
| IL (1) | IL72920A (no) |
| NO (1) | NO159082C (no) |
| NZ (1) | NZ209519A (no) |
| PH (1) | PH19255A (no) |
| PT (1) | PT79193B (no) |
| ZW (1) | ZW15484A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2279292A (en) * | 1991-07-15 | 1993-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations comprised of micronised halofantrine |
| CN1052232C (zh) * | 1993-04-06 | 2000-05-10 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 取代的噁嗪衍生物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4178376A (en) * | 1977-01-21 | 1979-12-11 | Interx Research Corporation | Method for inducing rapid therapeutically effective antimalarial levels of certain selected conventional antimalarials |
| US4399283A (en) * | 1980-03-11 | 1983-08-16 | Warner Lambert Company | Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide |
-
1984
- 1984-08-28 PH PH31153A patent/PH19255A/en unknown
- 1984-09-10 CA CA000462756A patent/CA1249296A/en not_active Expired
- 1984-09-11 DE DE8484306182T patent/DE3479209D1/de not_active Expired
- 1984-09-11 EP EP84306182A patent/EP0138374B1/en not_active Expired
- 1984-09-11 GR GR80336A patent/GR80336B/el unknown
- 1984-09-12 IL IL72920A patent/IL72920A/xx unknown
- 1984-09-12 ZW ZW154/84A patent/ZW15484A1/xx unknown
- 1984-09-12 PT PT79193A patent/PT79193B/pt unknown
- 1984-09-12 AU AU32945/84A patent/AU575583B2/en not_active Ceased
- 1984-09-12 DK DK436284A patent/DK436284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-12 NZ NZ209519A patent/NZ209519A/en unknown
- 1984-09-14 HU HU843472A patent/HU193699B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 ES ES535922A patent/ES8602607A1/es not_active Expired
- 1984-09-14 FI FI843611A patent/FI843611L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-14 NO NO843674A patent/NO159082C/no unknown
-
1985
- 1985-07-29 ES ES545653A patent/ES8607211A1/es not_active Expired
- 1985-07-29 ES ES545656A patent/ES8607212A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0138374A2 (en) | 1985-04-24 |
| FI843611A0 (fi) | 1984-09-14 |
| AU575583B2 (en) | 1988-08-04 |
| ZW15484A1 (en) | 1984-12-05 |
| IL72920A0 (en) | 1984-12-31 |
| CA1249296A (en) | 1989-01-24 |
| ES545656A0 (es) | 1986-05-16 |
| ES8607211A1 (es) | 1986-05-16 |
| DK436284A (da) | 1985-03-17 |
| DK436284D0 (da) | 1984-09-12 |
| ES545653A0 (es) | 1986-05-16 |
| EP0138374B1 (en) | 1989-08-02 |
| NZ209519A (en) | 1987-08-31 |
| FI843611L (fi) | 1985-03-17 |
| DE3479209D1 (en) | 1989-09-07 |
| AU3294584A (en) | 1985-03-21 |
| NO159082C (no) | 1988-11-30 |
| ES535922A0 (es) | 1985-12-01 |
| PH19255A (en) | 1986-02-17 |
| PT79193B (en) | 1986-11-18 |
| PT79193A (en) | 1984-10-01 |
| ES8602607A1 (es) | 1985-12-01 |
| IL72920A (en) | 1987-10-20 |
| NO843674L (no) | 1985-03-18 |
| GR80336B (en) | 1985-01-11 |
| EP0138374A3 (en) | 1987-07-15 |
| ES8607212A1 (es) | 1986-05-16 |
| HUT37386A (en) | 1985-12-28 |
| HU193699B (en) | 1987-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5021409A (en) | Antiviral cyclic polyamines | |
| JPS63201187A (ja) | ４−チアゾリジンカルボン酸誘導体、その製造法および医薬品組成物 | |
| AU649851B2 (en) | The use of xanthine derivatives for the treatment of secondary nerve cell damage and functional disorders after cranio-cerebral traumas | |
| JPH11500130A (ja) | 抗ウイルス性トリアザ化合物 | |
| US4818767A (en) | Quinate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds | |
| NO159082B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive phenantrenmetanol-derivater. | |
| US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
| US4507288A (en) | β-Glycerophosphate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds | |
| JPS62294616A (ja) | 抗真菌用薬剤 | |
| EP0105912B1 (en) | Improved melaminylthioarsenites | |
| US5475028A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex | |
| US4423053A (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof | |
| EP0078431A1 (en) | Methyl 3-acetamido-2-(5-methoxy-indol-3-yl) propanoate | |
| RU2264396C2 (ru) | 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе | |
| UA72286C2 (en) | Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| EP0154491B1 (en) | Quinate salts of the antimalarial compound mefloquine | |
| JP2927932B2 (ja) | ピリジニルオキサゾール―２―オン類による糖蛋白エンベロープを着たウィルスの感染力の防止 | |
| NO851008L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinasalter av antimaleriaforbindelsen meflokin. | |
| RU2115415C1 (ru) | Твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты) | |
| WO2005026171A1 (fr) | Substance manifestant une activite antivirale et antibacterienne sur la base des derives de 2,8-dithioxo-1h-pyrano-[2,3-d; 6,5-d'] dipyrimidine et ses analogues 10-aza | |
| CZ197996A3 (en) | Polythiourea polymers, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which said oligomers are comprised and the use of such oligomers | |
| JPH0665084A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| JPS6089453A (ja) | 抗マラリア剤フエナントレンメタノール化合物の塩 | |
| DE2340632A1 (de) | Arzneipraeparate mit wirkung auf neoplasmen |