CN1052232C - 取代的噁嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其在治疗和/或预防疟疾的用途,含有其的药物组合物及治疗和/或预防疟疾的方法,式Ⅰ中各基团详见说明书。
Description
本发明涉及3-N-烷基-3,4-二氢-2H-(4-取代杂芳氨基)-7,8,9,10(7,10)-四(二)氢萘并-(2,1-e)(1,3)-噁嗪衍生物,其在治疗和/或预防疟疾的用途,含有其的药物组合物及治疗和/或预防疟疾的方法。
疟疾是人类大众中常发的一种传染病,目前全世界有约2.0亿疟原虫携带者且每年有约1亿疟疾患者。疟疾的治疗依赖于药物治疗,人们现已开发出许多抗疟药物,如磷酸喹哌,氨酚喹,本芴醇,甲氟喹,磷酸氯喹,蒿甲醚,青蒿素,盐酸喹宁等。但随着这些药物的频繁使用,疟原虫已对这些药物普遍产生了耐药性,致使这些药物的疗效大大降低。因此,开发一种既无耐药性又具有优良治疗和/或预防疟疾作用的抗疟药物是十分迫切的。
这里所用的术语“疟疾”,主要指间日疟和恶性疟疾。
本发明的目的是发现既无耐药性又具有优良治疗和/或预防疟疾作用的抗疟药物。
其中
X为卤素,优选氯和溴,
R为-CH2-CH2-或-CH=CH-,
R1为直链或支链的C2-5烷基,本发明基于上述发现得以完成。
其中
Ar为取代的杂芳基,优选
X为卤素,优选氯,溴,
R为-CH2-CH2-或-CH=CH-,
R1为直链或支链的C2-5烷基。
其中Ar,R,和R1定义同上。
步骤1:步骤1中的式(II)化合物可按类似于J.Hetero-cycl Chem 1982,19(3),663-7,和OrgSynth IV,882中所述的方法制备。
步骤2:式(III)化合物与Ar-Cl按1∶1-2重量比在稀醇或醇类溶剂中进行反应,反应加热搅拌3-20小时。
步骤3:将式(IV)化合物用稀碱液碱化,得式(V)化合物。
步骤4:将式(V)化合物,甲醛和H2NR1按1∶1-4∶1-2摩尔比,在乙醇中进行反应,反应回流搅拌5-25小时,得到式(I)化合物。
在上述反应路线中,所用的醇为C1-3烷基醇,优选乙醇;所用的碱选自氨水,碱金属碳酸盐,其碳酸氢盐或其氢氧化物;
根据本发明,在优选的通式(I)化合物中,
X为氯或溴,
R为-CH2-CH2-或-CH=CH-,
R1为直链或支链C2-5烷基。
根据本发明,本发明通式(I)化合物是一长效,速效,高效,无耐药性和无毒性的治疗和/或预防疟疾的药物,其无论是在体内还是在体外都对伯氏疟原虫K173株及其耐药株RC(抗氯喹株)都有优良的杀灭作用,杀灭疟原虫率为100%。当本发明通式(I)化合物用作预防用药时,其预防免受疟原虫感染的时间可长达一个月。
本发明另一主题涉及的是含有通式I化合物的药物组合物,该药物组合物可通过本领域常规方法,将式(I)化合物与制药领域中常用的药用赋形剂混合来制备。本发明的药物组合物可配成适于药用的各种剂型,如片剂,胶囊等。
本发明另一主题是治疗和/或预防疟疾的方法,该方法包括将有效治疗和/或预防量的式I化合物给药于疟疾患者或需预防疟疾的人类。给药途径可是各种适于给药途径,优选口服。口服给药剂量可在很宽范围变化,一般为7-17mg式I化合物/公斤体重,优选8-13mg/公斤体重。口服给药时,优选第一天口服5-8片,第二天口服3-5片,每片含100mg 9301化合物。
下面的生物学试验用来进一步说明本发明式I化合物的优良抗疟效果。
1.与其它抗疟药比较,对伯氏疟原虫K173株及其抗性株的抗疟作用:
(1)试验材料:
试验动物:雄性瑞士种昆明远交系小白鼠,体重18-22g。
试验疟原虫:伯氏疟原虫(plasmodium berghei)
K173株,
其抗性株RC-抗氯喹株(RC/K173)
试验药物:9301-3-N-特丁基-3,4-二氢-2H-6-(7-氯
-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)-
(1,3)-噁嗪,
磷酸氨酚喹,本芴醇,盐酸奎宁,青蒿素,蒿甲醚,
磷酸氯喹,磷酸喹哌。
(2)试验方法:
取感染疟原虫4-5天的小鼠血液,常规计数后,用生理盐水稀释至0.2ml,其中含1×107个寄生的红细胞。每只小白鼠腹腔接种0.2ml,接种日为D0,次日为D1,以此类推。每个试验药物按k=0.6分别设5-6个剂量,每个剂量加少量吐温80研磨,然后用蒸馏水稀释成混悬液或溶液。每只小鼠给药0.2ml,除9301用灌胃和腹腔注射两种给药途径外,其它试验药物均为灌胃给药。采用Peters"4天抑制试验法",接种原虫后D0-D3连续给药4天,每天1次。D4每试验组小鼠等量采血混匀后涂制血片,甲醇固定,吉氏染色后,显微镜检测疟原虫寄生率。以给药组与对照组寄生率之比为疟原虫被抑制率。用直线回归法求出ED50和ED90,再从敏感株的ED50或ED90与抗药株的ED50或ED90之比求出抗性指数I50或I90。(3)结果:试验结果归纳于表1-4中。
表1
9301对鼠疟K173株原虫抑制试验结果
试验一 (4-d,p.o)
剂量(mg/kg) | 原虫寄生率(‰) | 原虫抑制率(%) | ED50 | ED90 |
3.6002.1601.2960.7780.467空白对照试验二1.5000.9000.5400.3240.194空白对照试验三1.5000.9000.5400.3240.194空白对照 | 000.1215011706761341462080361164186201 | 100.00100.0099.9182.0557.26100.0097.1263.4635.5829.81100.0098.5169.6518.417.46 | 0.480.340.40 | 0.740.770.69 |
表1(续)
剂量(mg/kg) | 原虫寄生率(‰) | 原虫抑制率(%) | ED50 | ED90 |
试验四1.5000.9000.5400.3240.194空白对照 | 00.818150214228 | 100.0099.6592.1134.216.14 | 0.33 | 0.51 |
X ED50=0.39±0.07 ED90=0.68±0.12
注:4-d=给药4天 PO=口服给药
表2
9301对鼠疟K173株原虫抑制试验结果
试验一 (4-d,ip)
剂量(mg/kg) | 原虫寄生率(‰) | 原虫抑制率(%) | ED50 | ED90 |
1.5000.9000.5400.3240.194空白对照试验二1.5000.9000.5400.3240.194 | 1.1512619416020800.174110194 | 99.4797.6039.426.7321.15100.0099.9563.1845.273.48 | 0.440.36 | 0.850.55 |
表2(续)
剂量(mg/kg) | 原虫寄生率(‰) | 原虫抑制率(%) | ED50 | ED90 |
试验三1.5000.9000.5400.3240.194空白对照 | 00.217156188228 | 100.0099.9192.5431.5817.54 | 0.32 | 0.50 |
X ED50=0.37±0.06
ED90=0.63±0.19
注:4-d=给药4天
ip=腹腔注射给药
表3
9301与其他抗疟药比较对伯氏
疟原虫K173株的抗疟效价
药物 | ED90(mg/kg) | ED90比值 |
9301磷酸喹哌氨酚喹本芴醇甲氟喹磷酸氯喹蒿甲醚青蒿素盐酸奎宁 | 0.68±0.121.53±0.152.25±0.072.44±0.342.94±0.053.25±0.135.42±0.5656.59±7.2671.50±4.76 | 1.02.33.33.64.34.88.083.2105.1 |
注:ED90比值为各药ED90与9301 ED90之比,所得出
的各药剂量的倍数,即为9301的抗疟效价为各药的倍数。
表4
9301与其他抗疟药比较,对伯氏
疟原虫RC株的抗疟效价
药物 | RC及N的ED90 | I90 | |
RC | N | ||
甲氟喹木芴醇磷酸氯喹磷酸喹哌氨酚喹青蒿素盐酸奎宁蒿甲醚9301 | 182.52182.70291.60342.7318.60401.20367.4018.301.20 | 3.942.443.251.532.2556.5971.505.420.68 | 62.174.989.7224.08.37.15.73.41.8 |
由表1-4数据可明显看到,本发明通式(I)化合物对鼠疟原虫K173株及其抗性株具有很强的杀灭作用,并具有高于其它已知抗疟药物的抗疟活性。
二、预防疟疾试验:
采用用体重20±2克的小白鼠,80只,雌雄各半,分为8组,每组10只,其中,两组按40mg/kg剂量分别口服和腹腔给予本发明9301化合物,两组按100mg/kg剂量分别口服和腹腔给予本发明9301化合物,两组按40mg/kg剂量分别口服和腹腔给予喹哌,两组按100mg/kg剂量分别口服和腹腔给予喹哌,于给药当天、第7天、第14天和第21天,每组取10只小鼠腹腔接种8×106个疟原虫寄生的红细胞,并于每次接种疟原虫后第5~第7天分别取尾血涂片检查疟原虫,同时记录阳性鼠数,结果见表5。
表5
9301与喹哌比较,预防疟疾的效果
试验药物 | 剂量(mg/kg) | 给药途径 | 结果7d | 阳性鼠/每组小鼠总数14d 21d | 28d |
9301喹哌 | 1004010040 | p.op.oipip | 0/100/100/150/15 | 0/10 0/100/10 3/100/15 0/150/15 0/15 | 0/1010/100/154/15 |
1004010040 | p.op.oipip | 0/100/100/100/10 | 0/10 7/108/10 10/100/10 3/100/10 7/10 | 10/1010/1010/1010/10 | |
由表6可明显看到,本发明9301化合物预防鼠疟病原虫感染的时间为4周,而喹哌为2周。因此本发明式(I)化合物具有更长效的预防疟疾作用。
3.急性毒性试验
给每组含20只小鼠,共9组的小白鼠分别一次口服和腹腔给药本发明9301化合物,观察7天,记录小白鼠死亡率。结果表明本发明9301化合物口服LD50为1500mg/kg,腹腔注射LD50为900mg。上述LD50数据表明本发明通式(I)化合物安全范围广,无毒性。
本发明用下面的制备实施例进一步说明本发明,但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
(1)α-5,6,7,8-四氢萘酚的制备
取400毫升7.8%氢氧化钠溶液置于三口烧瓶中,搅拌加热至70℃,加入α-萘酚10克,继续加热至90℃。保持90-95℃,加入铝镍合金,用薄层层析控制反应进程,反应约需50克铝镍合金。过滤,用盐酸酸化,析出灰白色固体。滤集固体物,烘干,得α-5,6,7,8-四氢萘酚7.5克。产率77%,mp67-69℃。
(2)4-氨基5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐的制备
取对氨基苯磺酸钠13.2克、水50毫升,置于烧杯中加热溶解。用冰水冷却至有对氨基苯磺酸钠结晶析出,加入亚硝酸钠5.1克溶于14毫升水的溶液中,外用冰盐冷却,使温度降至0℃左右,保持此温度,搅拌并滴入盐酸22.5毫升,滴完后,反应溶液变为乳白色。保持0℃左右,搅拌40分钟备用。
取α-5,6,7,8-四氢萘酚10克、稀氢氧化钠溶液85毫升,置于烧瓶中,搅拌使溶解。用冰盐冷却,将温度降至0℃,保持此温度,搅拌加入以上制备的重氮盐溶液,于0℃左右搅拌30分钟,置30分钟,然后加热,当温度升高至50℃时,在50-70℃间继续搅拌,加入连二亚硫酸钠32.2克。溶液颜色很快消失,同时析出土黄色沉淀。继续搅拌30分钟,停止加热,冷却反应物,滤集固体,用稀连二亚硫酸钠溶液洗涤固体,将固体做成盐酸盐,烘干,得4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐9.8克,产率72%,mp 273-275℃(分解)。
(3)4-(7-氯-4-喹啉氨基)5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备
取4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐10克稀乙醇150毫升,4,7-二氯喹啉12.5克,置于三口烧瓶中,搅拌加热,固体很快溶解,约30分钟析出黄色固体,搅拌加热至3-10小时,滤集析出的固体,用稀乙醇洗涤固体,然后将固体悬浮于稀氨水中,进行碱化,滤集固体,水洗,烘干,得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚13.3克,产率81%,mp 270-9℃(分解)。
(4)3N-特丁基-3,4-二氢-2H-6-(7氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-噁嗪
取4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚12.5克95%乙醇150毫升、36%甲醛7.1毫升、特丁胺6毫升置于三口烧瓶中,搅拌回流,反应10-20小时过滤,将滤液冷却10-30小时,滤集析出的固体,用乙醇洗涤固体,烘干,得3N-特丁基-3,4-二氢-2H-6-(7氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-噁嗪14.5克,产率85%,mp208-216℃(分解)。
附图说明:
图1-3-N-特丁基-3,4-二氢-2H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)-(1,3)-噁嗪的1H-NMR光谱
图2-3-N-特丁基-3,4-二氢-2H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)-(1,3)-噁嗪的红外光谱。
Claims (10)
2.权利要求1的化合物,其中R为-CH2-CH2-,X为氯,R1和Ar如权利要求1中定义。
3.权利要求1的化合物,其中R为-CH2-CH2-,X为溴,R1和Ar如权利要求1中定义
4.权利要求1的化合物,其中R为-CH=CH-,X为氯,R1和Ar如权利要求1中定义。
5.权利要求1的化合物,其中R为-CH=CH-,X为溴,R1和Ar如权利要求1中定义。
6.权利要求1-5的任一通式(I)化合物用于制备用于治疗和/或预防疟疾的药物。
7.一种用于治疗和/或预防疟疾的药物组合物,其特征在于:将权利要求1-4任一要求的式(I)化合物作为活性成分。
8.权利要求7的药物组合物,其中该组合物被制成适于给药剂型。
9.权利要求8的药物组合物,其中所述剂型为片剂。
10.权利要求8的药物组合物,其中所述剂型为胶囊。
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