CN105085505B - 一种萘酚喹盐类制备新工艺 - Google Patents
一种萘酚喹盐类制备新工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105085505B CN105085505B CN201410187942.5A CN201410187942A CN105085505B CN 105085505 B CN105085505 B CN 105085505B CN 201410187942 A CN201410187942 A CN 201410187942A CN 105085505 B CN105085505 B CN 105085505B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydrochysene
- added
- naphthols
- solid
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种萘酚喹盐类制备新工艺，包括四个工艺步骤：（1）1‑萘酚经催化还原；（2）5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚与对氨基苯磺酸重氮盐反应，经还原，于稀盐酸中形成盐酸盐溶液，回流反应，并经氨水碱化；（3）加入甲醛、特丁胺回流，冷却结晶；（4）搅拌回流，冷却结晶，所得固体用乙醇洗涤，烘干至恒重，得目标化合物，纯度＞99%，甚至99.5%以上，无需再进一步重结晶即可达到要求，与传统工艺相比，该新工艺减少了现有工艺中5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚干燥步骤和4‑氨基‑5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚成固体盐酸盐步骤，使工艺更加简单，最大限度避免了设备的污染与腐蚀，产品纯度高，总收率提高30%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种萘酚喹盐类制备新工艺。
背景技术
疟疾一直是影响世界发展的令世界头痛的第一位的传染病，世界卫生组织（WHO）已经把遏制疟疾列为二十一世纪首要的医学问题，目前，世界上疟疾主要发病的地区在非洲、东南亚和加勒比海及南美洲，都是经济不发达和卫生条件差的国家和地区；其中非洲的发病率最高，80%的国家和地区都是疟疾的高发地。据WHO报告，全球有25亿人生活在疟疾流行区，每年3-5亿人发病，约300万人死亡，并其具有流行地域广、高发病率、高死亡率，对人类的健康影响极大，直接威助人类生命的特点。
4-（7-氯-4-喹啉氨基）-2-特丁氨甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚二磷酸盐，即磷酸萘酚喹是军事医学科学院研制的I类抗疟新药,与氯喹同属4-氨基喹啉类抗疟药。动物实验显示,磷酸萘酚喹具有很高的抗疟活性。临床实验显示磷酸萘酚喹消除半衰期长达255h以上。具有临床用药疗程短、依从性好的优点。
目前制备合成磷酸萘酚喹的工艺均存在反应周期长，对设备污染及腐蚀大，收率较低导致生产成本过高的缺点。因此，开发一种能解决上述技术问题的磷酸萘酚喹的生产工艺是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种萘酚喹盐类制备新工艺。
本发明的目的是这样实现的，包括以下步骤：
A、5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备：
将原料1-萘酚溶于固液体积比1:1~ 1:5稀碱溶液中，在90~95℃下加入铝镍合金，反应7~12h ，HPLC检测按面积归一化法计1-萘酚残留小于0.5%时反应完全后加盐酸酸化滤集固体，水洗至中性后得到5,6,7,8-四氢-1-萘酚固体湿料；
B、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备：
1）将对氨基苯磺酸钠在搅拌条件下加入固液体积比1:2~ 1:10的水中，溶解后加入体积比1:1~ 1:5的36~38%盐酸，控制温度在－5~5℃搅拌10~ 30min得到溶液a，取亚硝酸钠溶于固液体积比 :1~ 1:5冰水混合物中得到溶液b，将溶液b加入到溶液a中得到对氨基苯磺酸重氮盐溶液；
2）将A步骤得到的固体湿料溶于稀碱溶液中，在－5~5℃下加入体积比1:2~ 1:10的步骤1）制备得到的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降温至－5~0℃继续搅拌0.5~1.5h，然后加热至44~46℃，搅拌下加入固体湿料重量比1:0.1~ 1:0.5的连二硫酸钠，继续加热至50~60℃，并控制温度在50~60℃下搅拌加入固体湿料重量比 1:1~ 1:2的连二硫酸钠，溶液颜色变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至28~32℃出料，滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体1~3次，将固体放入盐酸溶液中，搅拌溶解得到4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液；
3）向上述得到的4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入体积重量比1:0.01~ 1:0.15的4,7-二氯喹啉，加热搅拌回流反应，滤集析出固体，用20~50%乙醇洗涤，洗涤后的固体悬浮于8~12%的氨水中进行回流碱化25~35min，凝集固体，用水洗至中性，干燥得到4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚；
C、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪的制备：
在反应瓶中加入80%~ 100%乙醇200~300ml、甲醛20~30ml、特丁胺15~25ml、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用2~8℃的30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪；
D、磷酸萘酚喹的制备：
在反应瓶中加入30%~ 80%乙醇700~900ml、磷酸8~12ml、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到目标物磷酸萘酚喹。
本发明减少现有工艺中5，6，7，8-四氢-1-萘酚干燥步骤和4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚成固体盐酸盐步骤，通过控制铝镍合金加入方式、5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿料投料方式、盐酸盐溶液一锅法连续反应的方式，并控制甲醛和特丁胺的用量， 从根本上提高磷酸萘酚喹的收率。本发明提供的制备工艺步骤简单，对设备的污染和腐蚀大大降低，能够极大的降低生产成本，在工业应用上有广泛的前景。
附图说明
图1为本发明工艺流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的萘酚喹盐类制备新工艺，包括以下步骤：
A、5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备：
将原料1-萘酚溶于固液体积比1:1~ 1:5稀碱溶液中，在90~95℃下加入铝镍合金，反应7~12h ，HPLC检测按面积归一化法计1-萘酚残留小于0.5%时视为反应完全后加盐酸酸化滤集固体，水洗至中性后得到5,6,7,8-四氢-1-萘酚固体湿料；
B、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备：
1）将对氨基苯磺酸钠在搅拌条件下加入固液体积比1:2~ 1:10的水中，溶解后加入体积比1:1~ 1:5的浓（36~38%）盐酸，控制温度在－5~5℃搅拌10~ 30min得到溶液a，取亚硝酸钠溶于固液体积比1:1~ 1:5冰水混合物中得到溶液b，将溶液b加入到溶液a中得到对氨基苯磺酸重氮盐溶液；
2）将A步骤得到的固体湿料溶于稀碱溶液中，在－5~5℃下加入体积比1:2~ 1:10的步骤1）制备得到的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降温至－5~0℃继续搅拌0.5~1.5h，然后加热至44~46℃，搅拌下加入固体湿料重量比1:0.1~ 1:0.5的连二硫酸钠，继续加热至50~60℃，并控制温度在50~60℃下搅拌加入固体湿料重量比1:1~ 1:2的连二硫酸钠，溶液颜色变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至28~32℃出料，滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体1~3次，将固体放入盐酸溶液中，搅拌溶解得到4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液；
3）向上述得到的4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入体积重量比1:0.01~ 1:0.15的4,7-二氯喹啉，加热搅拌回流反应，滤集析出固体，用20~50%乙醇洗涤，洗涤后的固体悬浮于8~12%的氨水中进行回流碱化25~35min，凝集固体，用水洗至中性，干燥得到4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚；
C、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪的制备：
在反应瓶中加入80%~ 100%乙醇200~300ml、甲醛20~30ml、特丁胺15~25ml、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用2~8℃的30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪；
D、磷酸萘酚喹的制备：
在反应瓶中加入30%~ 80%乙醇700~900ml、磷酸8~12ml、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到目标物磷酸萘酚喹。
所述的稀碱溶液为NaOH溶液、氨水、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液中的一种。
所述的稀碱溶液的浓度为7.5~8%。
A步骤所述的铝镍合金的加入量为原料重量比的3~ 5倍。
所述的铝镍合金的加入方式为间隔时间低于0.5h的连续加入，连续加入的时间不少于7h。
A步骤所述的盐酸的浓度为36%~38%。
B步骤2）中所述的盐酸溶液由20~50%乙醇40~ 120ml、36%~ 38%盐酸10~30ml和0.2~0.8g抗氧化剂配制得到。
所述的抗氧化剂为氯化亚锡、亚硫酸钠或焦亚硫酸钾中的一种。
所述的加热搅拌回流反应的时间为4~10h。
所述的干燥的温度为25~60℃。
本发明要解决的技术问题是提供一种磷酸萘酚喹的制备新工艺，以克服上述不足之处。
本发明的方法有效缩短了反应周期、减少了对设备的污染和腐蚀，总收率达到46%以上，较传统工艺提高了30%以上；
本发明是通过以下技术方案来实现：
本发明制备萘酚喹盐类的新工艺，所述由1-萘酚制备4-（7-氯-4-喹啉氨基）-2-特丁氨甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚二磷酸盐的工艺包括以下步骤：
（1）将1-萘酚溶于稀氢氧化钠溶液中，在90-95℃条件下持续 加入铝镍合金，反应完全后加盐酸酸化滤集固体，水洗近中性后得5，6，7，8-四氢-1-萘酚固体湿料；
（2）将5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿物料溶于稀氢氧化钠溶液中，-5-5℃加入对氨基苯磺酸重氮盐溶液，在40-70℃间加入连二亚硫酸钠，滤集析出的白色固体，溶于乙醇、水、氯化亚锡配制的稀盐酸溶液中，加入体积重量比 1:0.01~ 1:0.15的4,7-二氯喹啉回流反应4~10h，反应完全后滤集固体于重量体积比1:1~1:20的稀氨水中回流，过滤洗涤得4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚；
（3）将4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚与重量体积比1:0.5~1:1.5的甲醛、重量体积比1:0.5~1:1.5 的特丁胺在乙醇中加热搅拌回流4-10小时，冷却析晶过滤，固体乙醇洗涤干燥得3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪；
（4）将步骤（3）得到化合物于稀乙醇中加入重量体积比1:0.4~1:0.6的磷酸搅拌回流2-6小时，冷却结晶，所得固体用乙醇洗涤，25-60℃烘干至恒重，得化合物4-（7-氯-4-喹啉氨基）-2-特丁氨甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚二磷酸盐，即磷酸萘酚喹。
本发明提供了一种磷酸萘酚喹的制备工艺，该制备方法主要有以下有益效果：
1、在步骤（1）， 1-萘酚经催化还原，反应生成5，6，7，8-四氢-1-萘酚中采用铝镍合金连续加入的方式使该步反应收率提高了10%以上；
2、 5，6，7，8-四氢-1-萘酚易升华，干燥时间长，易污染设备，在步骤（1）和步骤（2）间以湿物料直接投料反应既减少了工艺环节、节约了时间，又减少了设备污染和干燥成本；
3、步骤（2）中4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐具有腐蚀性，结晶时消耗大量的盐酸，干燥时对设备有严重的腐蚀性，且易氧化生成大量杂质，通过加入抗氧化剂氯化亚锡并以盐酸盐溶液一锅法直接反应可以减少杂质的生成、减少工艺环节，避免对干燥设备的腐蚀，节约了结晶干燥的时间，并使4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的收率提高了20%以上；
4、步骤3通过控制甲醛和特丁胺的量缩短了反应时间提高了产率；
总之，虽然此前已经存在着关于磷酸萘酚喹的制备的的报道，但是本发明首次通过控制铝镍合金加入方式、5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿料投料的方式、盐酸盐溶液一锅法连续反应的方式，并控制甲醛和特丁胺的用量，从而根本上提高了磷酸萘酚喹的收率，另外，本发明提供的制备工艺步骤简单，相较传统工艺节约了大量时间，对设备的污染和腐蚀大大降低，能够极大的降低生产成本，在工业化应用上有广泛的前景。
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
步骤（1）：5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备
在1000ml反应瓶中加入500ml7.8%氢氧化钠溶液，搅拌加热至70℃时加入20g1-萘酚，继续升温至90℃时，搅拌下逐渐连续加入90g铝镍合金，保持90-95℃，10小时内加完。反应完毕后，降温出料滤集反应液中固体镍，水洗、合并滤液，搅拌，加入200ml盐酸酸化，析出灰白色固体，滤集固体，水洗抽干得5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿料38.2g。经HPLC检测含5，6，7，8-四氢-1-萘酚18.4g，收率89.5%。
步骤（2）：4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备
在500ml的烧杯中加入150ml水，搅拌条件下加入30g对氨基苯磺酸钠，溶解后加入50ml盐酸，降温至-5℃得溶液甲，取10g亚硝酸钠溶于40ml冰水混合物中得溶液乙，将溶液乙快速加入溶液甲中即得对氨基苯磺酸重氮盐溶液，加入过程保持5℃以下，加完后降温至0℃左右再搅拌30分钟备用；
在1000ml的反应瓶中加入稀氢氧化钠溶液180ml，搅拌条件下加入步骤（1）所得5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿料。降温至0℃左右，保持此温度，搅拌下加入以上制备的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降至-5-0℃继续搅拌1小时。然后加热至45℃，搅拌下加入连二亚硫酸钠6g，继续加热至50℃，于50-60℃之间搅拌迅速加入连二亚硫酸钠60g，溶液颜色很快变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至30℃出料，迅速滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体二次，迅速抽干，将固体放入稀乙醇、20ml盐酸、0.5g氯化亚锡配制的稀盐酸中，搅拌溶解即得4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液。
向上述制备的4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入28g4,7-二氯喹啉，搅拌加热回流反应6小时，滤集析出固体，用稀乙醇洗涤抽干。将固体悬浮于10%的氨水中进行回流碱化30分钟，滤集固体，洗至中性，干燥得4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚29.2g，收率为72.4%。
步骤（3）：3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪的制备
在1000ml的反应瓶中加入乙醇250ml、甲醛25ml、特丁胺20ml、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚20g，加热搅拌回流8小时，降温至0℃左右析晶，过滤抽干，冷乙醇洗涤抽干，干燥得3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪22.6g，收率87%。
步骤（4）：磷酸萘酚喹的制备
在1000ml的反应瓶中加入稀乙醇800ml、磷酸10ml、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪20g，加热、搅拌回流反应3小时，降温至0℃左右析晶，过滤抽干，乙醇洗涤干燥得终产品磷酸萘酚喹26.3g，收率为86.4%，以上四步总收率为48.7%。
实施例2
步骤（1）：5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备
在2000ml反应瓶中加入700ml7.8%氢氧化钠溶液，搅拌加热至70℃时加入40g1-萘酚，继续升温至90℃时，搅拌下逐渐连续加入190g铝镍合金，保持90-95℃，反应至5小时时补加300ml 7.8%氢氧化钠溶液，铝镍合金在9小时内加完。反应完毕后，降温出料滤集反应液中固体镍，水洗、合并滤液，搅拌，加入500ml盐酸酸化，析出灰白色固体，滤集固体，水洗抽干得5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿料81.5g。经HPLC检测含5，6，7，8-四氢-1-萘酚37.6g，收率91.5%。
步骤（2）：4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备
在1000ml的烧杯中加入400ml水，搅拌条件下加入55g对氨基苯磺酸钠，溶解后加入90ml盐酸，降温至-5℃得溶液甲，取25g亚硝酸钠溶于60ml冰水混合物中得溶液乙，将溶液乙快速加入溶液甲中即得对氨基苯磺酸重氮盐溶液，加入过程保持5℃以下，加完后降温至0℃左右再搅拌30分钟备用；
在2000ml的反应瓶中加入稀氢氧化钠溶液300ml，搅拌条件下加入步骤（1）所得5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿料。降温至0℃左右，保持此温度，搅拌下加入以上制备的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降至-5-0℃继续搅拌1小时。然后加热至45℃，搅拌下加入连二亚硫酸钠13.6g，继续加热至50℃，于50-60℃之间搅拌迅速加入连二亚硫酸钠122g，溶液颜色很快变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至30℃出料，迅速滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体二次，迅速抽干，将固体放入稀乙醇、25ml盐酸、1g氯化亚锡配制的稀盐酸中，搅拌溶解即得4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液。
向上述制备的4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入56g4,7-二氯喹啉，搅拌加热回流反应8小时，滤集析出固体，用稀乙醇洗涤抽干。将固体悬浮于10%的氨水中进行回流碱化30分钟，滤集固体，洗至中性，干燥得4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚62.7g，收率为76.0%。
步骤（3）：3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪的制备
在2000ml的反应瓶中加入乙醇720ml、甲醛70ml、特丁胺60ml、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚60g，加热搅拌回流7小时，降温至0℃左右析晶，过滤抽干，冷乙醇洗涤抽干，干燥得3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪68.2g，收率87.4%。
步骤（4）：磷酸萘酚喹的制备
在5000ml的反应瓶中加入稀乙醇2000ml、磷酸30ml、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪50g，加热、搅拌回流反应4小时，降温至0℃左右析晶，过滤抽干，乙醇洗涤干燥得终产品磷酸萘酚喹63.8 g，收率为83.9%，以上四步总收率为51.0%。
Claims (2)
1.一种萘酚喹盐类制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备：在1000ml反应瓶中加入500ml 7.8%氢氧化钠溶液，搅拌加热至70℃时加入1-萘酚20g，继续升温至90℃时，搅拌下逐渐连续加入90g铝镍合金，保持90~95℃，10小时内加完；反应完毕后，降温出料滤集反应液中固体镍，水洗、合并滤液，搅拌，加入200ml盐酸酸化，析出灰白色固体，滤集固体，水洗抽干得5,6,7,8-四氢-1-萘酚湿料38.2g；经HPLC检测含5,6,7,8-四氢-1-萘酚18.4g，收率89.5%；
（2）4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备：
a、在500ml的烧杯中加入150ml水，搅拌条件下加入30g对氨基苯磺酸钠，溶解后加入50ml盐酸，降温至-5℃得溶液甲，取10g亚硝酸钠溶于40ml冰水混合物中得溶液乙，将溶液乙快速加入溶液甲中即得对氨基苯磺酸重氮盐溶液，加入过程保持5℃以下，加完后降温至0℃再搅拌30分钟备用；
b、在1000ml的反应瓶中加入稀氢氧化钠溶液180ml，搅拌条件下加入（1）所得5,6,7,8-四氢-1-萘酚湿料；降温至0℃，保持此温度，搅拌下加入以上制备的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降至-5-0℃继续搅拌1小时，然后加热至45℃，搅拌下加入连二亚硫酸钠6g，继续加热至50℃，于50~60℃之间搅拌迅速加入连二亚硫酸钠60g，溶液颜色很快变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至30℃出料，迅速滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体2次，迅速抽干，将固体放入稀乙醇、20ml盐酸、0.5g氯化亚锡配制的稀盐酸中，搅拌溶解即得4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液；
c、向4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入28g的4,7-二氯喹啉，搅拌加热回流反应6小时，滤集析出固体，用稀乙醇洗涤抽干；将固体悬浮于10%的氨水中进行回流碱化30分钟，滤集固体，洗至中性，干燥得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚29.2g，收率为72.4%；
（3）3-特丁基-3,4-二氢-2-H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-恶嗪的制备：在1000ml的反应瓶中加入乙醇250ml、甲醛25ml、特丁胺20ml、4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚20g，加热搅拌回流8小时，降温至0℃析晶，过滤抽干，冷乙醇洗涤抽干，干燥得3-特丁基-3,4-二氢-2-H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-恶嗪22.6g，收率87%；
（4）磷酸萘酚喹的制备：在1000ml的反应瓶中加入稀乙醇800ml、磷酸10ml、3-特丁基-3,4-二氢-2-H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-恶嗪20g，加热、搅拌回流反应3小时，降温至0℃析晶，过滤抽干，乙醇洗涤干燥得终产品磷酸萘酚喹26.3g，收率为86.4%；以上四步总收率为48.7%。
2.一种萘酚喹盐类制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备：在2000ml反应瓶中加入700ml 7.8%氢氧化钠溶液，搅拌加热至70℃时加入1-萘酚40g，继续升温至90℃时，搅拌下逐渐连续加入190g铝镍合金，保持90-95℃，反应至5小时时补加300ml 7.8%氢氧化钠溶液，铝镍合金在9小时内加完；反应完毕后，降温出料滤集反应液中固体镍，水洗、合并滤液，搅拌，加入500ml盐酸酸化，析出灰白色固体，滤集固体，水洗抽干得5,6,7,8-四氢-1-萘酚湿料81.5g；经HPLC检测含5,6,7,8-四氢-1-萘酚37.6g，收率91.5%；
（2）4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备：
a、在1000ml的烧杯中加入400ml水，搅拌条件下加入55g对氨基苯磺酸钠，溶解后加入90ml盐酸，降温至-5℃得溶液甲，取25g亚硝酸钠溶于60ml冰水混合物中得溶液乙，将溶液乙快速加入溶液甲中即得对氨基苯磺酸重氮盐溶液，加入过程保持5℃以下，加完后降温至0℃再搅拌30分钟备用；
b、在2000ml的反应瓶中加入稀氢氧化钠溶液300ml，搅拌条件下加入（1）所得5,6,7,8-四氢-1-萘酚湿料；降温至0℃，保持此温度，搅拌下加入以上制备的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降至-5-0℃继续搅拌1小时，然后加热至45℃，搅拌下加入连二亚硫酸钠13.6g，继续加热至50℃，于50-60℃之间搅拌迅速加入连二亚硫酸钠122g，溶液颜色很快变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至30℃出料，迅速滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体二次，迅速抽干，将固体放入稀乙醇、25ml盐酸、1g氯化亚锡配制的稀盐酸中，搅拌溶解即得4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液；
c、向4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入56g的4,7-二氯喹啉，搅拌加热回流反应8小时，滤集析出固体，用稀乙醇洗涤抽干；将固体悬浮于10%的氨水中进行回流碱化30分钟，滤集固体，洗至中性，干燥得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚62.7g，收率为76.0%；
（3）3-特丁基-3,4-二氢-2-H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-恶嗪的制备：在2000ml的反应瓶中加入乙醇720ml、甲醛70ml、特丁胺60ml、4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚60g，加热搅拌回流7小时，降温至0℃析晶，过滤抽干，冷乙醇洗涤抽干，干燥得3-特丁基-3,4-二氢-2-H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-恶嗪68.2g，收率87.4%；
（4）磷酸萘酚喹的制备：在5000ml的反应瓶中加入稀乙醇2000ml、磷酸30ml、3-特丁基-3,4-二氢-2-H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7,8,9,10-四氢萘并-(2,1-e)(1,3)-恶嗪50g，加热、搅拌回流反应4小时，降温至0℃析晶，过滤抽干，乙醇洗涤干燥得终产品磷酸萘酚喹63.8g，收率为83.9%；以上四步总收率为51.0%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410187942.5A CN105085505B (zh) | 2014-05-07 | 2014-05-07 | 一种萘酚喹盐类制备新工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410187942.5A CN105085505B (zh) | 2014-05-07 | 2014-05-07 | 一种萘酚喹盐类制备新工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105085505A CN105085505A (zh) | 2015-11-25 |
| CN105085505B true CN105085505B (zh) | 2018-03-13 |
Family
ID=54566921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410187942.5A Active CN105085505B (zh) | 2014-05-07 | 2014-05-07 | 一种萘酚喹盐类制备新工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105085505B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109503479A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-03-22 | 四川自豪时代药业有限公司 | 一种磷酸萘酚喹工艺杂质及其合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1093356A (zh) * | 1993-04-06 | 1994-10-12 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 萘酚喹盐类的制备方法 |
| CN1097422A (zh) * | 1993-04-06 | 1995-01-18 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 3-N-烷基-3，4-二氢-2H-4-取代杂芳氨基-7，8，9，10(7，10)-四(二)氢萘并-(2，1-e)-(1，3)噁嗪衍生物 |
| CN102229564A (zh) * | 2011-04-21 | 2011-11-02 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 4-（7-氯-4氨基喹啉）-5、6、7、8-四氢-α-萘酚衍生物及其制备方法与应用 |
-
2014
- 2014-05-07 CN CN201410187942.5A patent/CN105085505B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1093356A (zh) * | 1993-04-06 | 1994-10-12 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 萘酚喹盐类的制备方法 |
| CN1097422A (zh) * | 1993-04-06 | 1995-01-18 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 3-N-烷基-3，4-二氢-2H-4-取代杂芳氨基-7，8，9，10(7，10)-四(二)氢萘并-(2，1-e)-(1，3)噁嗪衍生物 |
| CN102229564A (zh) * | 2011-04-21 | 2011-11-02 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 4-（7-氯-4氨基喹啉）-5、6、7、8-四氢-α-萘酚衍生物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105085505A (zh) | 2015-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105209431A (zh) | 由羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐循环制备牛磺酸的方法 | |
| CN101781270A (zh) | 一种高纯度的非布司他及其制备方法 | |
| CN105085505B (zh) | 一种萘酚喹盐类制备新工艺 | |
| CN102993044A (zh) | 对氯苯肼盐酸盐的制备方法 | |
| CN104356146B (zh) | 一种头孢替安盐酸盐的制备方法 | |
| CN103102357A (zh) | 一种头孢呋辛钠的合成方法 | |
| CN104844485B (zh) | 蛋氨酸的清洁生产方法 | |
| CN101838213A (zh) | 一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法 | |
| CN101891159A (zh) | 一种分析纯硫代硫酸钠的制备方法 | |
| CN101891671B (zh) | 一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法 | |
| CN104230800A (zh) | 一种8-羟基喹啉铜的制备方法 | |
| US7005543B2 (en) | Method of producing Betaine compound | |
| CN104072442B (zh) | 一种化合物及其制备方法 | |
| CN1166625C (zh) | 甜菜碱盐酸盐的合成方法 | |
| CN103275103A (zh) | 一种制备硫酸头孢喹肟的方法 | |
| CN101659424A (zh) | 一种石灰乳生产废液回收试剂级氯化钠的方法 | |
| CN102250013B (zh) | 阿苯达唑的制备方法 | |
| CN108250108A (zh) | 一种高纯度磺胺的制备方法 | |
| CN108623579B (zh) | 一种吡罗昔康的合成方法 | |
| CN113816916A (zh) | 一种磺胺异噁唑钠的制备方法 | |
| CN102850323A (zh) | 一种埃索美拉唑钠的精制方法 | |
| US2483137A (en) | Synthesis of vitamin b6 | |
| CN108502857A (zh) | 硫酰胺的合成工艺 | |
| CN107353232A (zh) | 有机物盐形式的硫化氢供体及其制备方法 | |
| CN104045598A (zh) | 一种含芳胺结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant after: Kun Yao Group Plc Address before: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |