CN108250108A - 一种高纯度磺胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度磺胺的制备方法，具体包括以下步骤：1）氯磺化反应：将间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷按照摩尔比为1:2.8‑3.6:1‑1.8，将所述氯磺酸在1.5‑2小时内滴加至温度为35‑55℃的所述间氯苯胺中，滴加完成后维持10‑30min得第一混合液；然后将三氯化磷滴加至第一混合液中；然后进行加热，使其自然升温至100‑115℃，在100‑115℃之间保温1.5‑3.5小时；2）静置；3）得到氯磺化物；4）胺化反应；5）精制：对所得胺化物溶解脱色和结晶纯化。本发明通过控制反应物的添加顺序、次数以及量的要求使反应更加充分、安全、产生的副产物少，确保能够得到高纯度的磺胺，其主成份(4‑氨基‑氯‑1，3一苯二磺酰胺)含量最高可达到或大于99.9%。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺胺的制备方法，尤其涉及一种高纯度磺胺的制备方法。
背景技术
磺胺类药物(Sulfonamides, SAs)是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物，SAs种类可达数千种，其中应用较广并具有一定疗效的就有几十种，磺胺药是现代医学中常用的一类抗菌消炎药，其品种繁多，已成为一个庞大的“家族”了。
磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水，其水溶液呈强碱性，磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，因有些细菌生长时，需利用对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸;二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下，又生成四氢叶酸;四氢叶酸再进一步形成活化型四氢叶酸，也就是辅酶F，它能传递一碳基团参与嘌呤、嘧啶核苷酸合成，由于磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很象，可与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成，最终影响细菌核蛋白的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。
目前国内外对精磺胺合成工艺报道较少，工业一般采用以间氯苯胺为起始原料，经过氯磺化、冰解、胺化、精制等步骤合成精磺胺，将氯磺化反应得到的氯磺物中通入氨气（NH3），进行胺化反应，到得精磺胺粗品。现有化学工艺路线由于反应温度、时间、搅拌和精制的原因，过程中出现大量副产物，不仅降低精磺胺（DSA）中间体纯度，而且产生了过多系列副产物形成浪费, 最终影响原料药质量，对人体服用后引发副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度磺胺的制备方法，解决在生产高纯度磺胺过程中会出现大量副产物的问题。
为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种高纯度磺胺的制备方法，具体包括以下步骤：1）氯磺化反应：将间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷按照摩尔比为1:2.8-3.6:1-1.8，将所述氯磺酸在1.5-2小时内滴加至温度为35-55℃的所述间氯苯胺中，滴加完成后维持10-30min 得第一混合液；然后将所述三氯化磷在1.5-2小时内滴加至温度为35-55℃的所述第一混合液中，要边滴加边搅拌 ；然后开启蒸汽进行加热，使料液温度升至90-100℃，关闭蒸汽，使其自然升温至100-115℃，在100-115℃之间保温1.5-3.5小时；
2）静置：步骤1）保温结束后，停止搅拌，将料液静置2-5 小时，然后自然冷却，使料液温度降至62℃以下；
3）得到氯磺化物：将步骤2）中的料液滤去母液，再离心，得到氯磺化物；
4）胺化反应：在胺化反应装置内加入乙醇，以及通入氨气，然后再加入步骤3）所得氯磺化物，在压力为0.15-0.3 MPa，温度为30-40℃下进行胺化反应，保温1-2小时，得到胺化物；
5）精制：对所得胺化物溶解脱色和结晶纯化，具体是加入氢氧化钠溶液调节pH 值在9-10，然后加入活性炭并升温至85-100℃，保温1-2小时，趁热压滤，往所得滤液中加盐酸调节pH=2-3，白色结晶物析出，然后冷却、水洗、离心、干燥，获得精磺胺成品。
优选地，步骤1）间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷的摩尔比为1 ：3.0：1.1。
优选地，步骤1）在升温至100-115℃后加入占间氯苯胺质量5-25% 的氯化亚铜。
优选地，步骤4）胺化反应在0.06-0.1 MPa下第一次通入氨气，并第一次加入乙醇；在0.1-0.2MPa 下第二次通入氨气，并第二次加入乙醇；在0.2-0.3MPa 下第三次通入氨气，并第三次加入乙醇，三次通入的氨气质量之和与所述氯磺化物的质量比为1-1.02:1。
优选地，步骤5）活性炭与胺化物的质量比为1：4-5。
优选地，步骤1）中用四氯化碳作为保护溶剂。
本发明的有益效果：本发明将氯磺酸在1.5-2小时内滴加至温度为35-55℃的间氯苯胺中，无色或淡黄色油状发烟液体，具有刺激性臭味，氯磺酸具有强烈的吸湿性，与水接触引起激烈反应，形成爆炸，并放出大量的热、白色的三氧化硫和盐酸气的酸雾，氯磺酸的腐蚀性极强，让氯磺酸慢慢加入至间氯苯胺中，这样可以使两者充分的混合，反应均匀安全，产生的副产物少，间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷按照摩尔比为1:2.8-3.6:1-1.8即可得到高纯度的磺胺，三者的摩尔比相比现有技术更接近理论比值，步骤4）胺化反应阶段分三次通入氨气并加入乙醇，这样可以使反应更加充分，副产物少。
本发明引入四氯化碳作为保护溶剂，减缓了反应速度，反应体系均匀，收率提高；另外，在氯磺化反应中，反应体系粘度相对较大，引入保护溶剂后反应体系粘度变小，物料流动性好，有利于反应的进行；精制脱色中，将pH值调整为2-3，使用活性炭脱色和去除反应中剩余的部分杂质，既能有效改善产品的色泽，又能达到产品晶化效果更为明显。
本发明通过控制反应物的添加顺序、次数以及量的要求使反应更加充分、安全、产生的副产物少，确保能够得到高纯度的磺胺，其主成份(4-氨基-氯-1，3一苯二磺酰胺)含量最高可达到或大于99.9%。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
一种高纯度磺胺的制备方法，具体包括以下步骤：1）氯磺化反应：将间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷按照摩尔比为1:2.8:1，将氯磺酸在1.5小时内滴加至温度为35℃的间氯苯胺中，滴加完成后维持10min 得第一混合液；然后将所述三氯化磷在1.5小时内滴加至温度为35℃的第一混合液中，要边滴加边搅拌，反应容器中加入四氯化碳作为保护溶剂；然后开启蒸汽进行加热，使料液温度升至90℃，关闭蒸汽，使其自然升温至100℃，加入占间氯苯胺质量5% 的氯化亚铜，在100℃保温1.5小时；
2）静置：步骤1）保温结束后，停止搅拌，将料液静置2 小时，然后自然冷却，使料液温度降至60℃；
3）得到氯磺化物：将步骤2）中的料液滤去母液，再离心，得到氯磺化物；
4）胺化反应：在0.06 MPa 下第一次通入氨气，并第一次加入乙醇；在0.1MPa 下第二次通入氨气，并第二次加入乙醇；在0.2MPa 下第三次通入氨气，并第三次加入乙醇，三次通入的氨气质量之和与氯磺化物的质量比为1:1，然后再加入步骤3）所得氯磺化物，在压力为0.15 MPa，温度为30℃下进行胺化反应，保温1小时，得到胺化物；
5）精制：对所得胺化物溶解脱色和结晶纯化，具体是加入氢氧化钠溶液调节pH 值在9，然后加入活性炭并升温至85℃，保温1小时，趁热压滤，活性炭与胺化物的质量比为1：4，往所得滤液中加盐酸调节pH=2，白色结晶物析出，然后冷却、水洗、离心、干燥，获得精磺胺成品。
得到主成份(4-氨基-氯-1，3一苯二磺酰胺)含量达到99.2%。
实施例2
一种高纯度磺胺的制备方法，具体包括以下步骤：1）氯磺化反应：将间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷按照摩尔比为1:3.0:1.1，将氯磺酸在2小时内滴加至温度为50℃的间氯苯胺中，滴加完成后维持30min 得第一混合液；然后将所述三氯化磷在2小时内滴加至温度为50℃的第一混合液中，要边滴加边搅拌，反应容器中加入四氯化碳作为保护溶剂；然后开启蒸汽进行加热，使料液温度升至100℃，关闭蒸汽，使其自然升温至110℃，加入占间氯苯胺质量15% 的氯化亚铜，在110℃保温3.5小时；
2）静置：步骤1）保温结束后，停止搅拌，将料液静置5 小时，然后自然冷却，使料液温度降至58℃；
3）得到氯磺化物：将步骤2）中的料液滤去母液，再离心，得到氯磺化物；
4）胺化反应： 0.1 MPa 下第一次通入氨气，并第一次加入乙醇；在0.2MPa 下第二次通入氨气，并第二次加入乙醇；在0.3MPa 下第三次通入氨气，并第三次加入乙醇，三次通入的氨气质量之和与所述氯磺化物的质量比为1.02:1，然后再加入步骤3）所得氯磺化物，在压力为0.3 MPa，温度为40℃下进行胺化反应，保温2小时，得到胺化物；
5）精制：对所得胺化物溶解脱色和结晶纯化，具体是加入氢氧化钠溶液调节pH 值在10，然后加入活性炭并升温至100℃，保温2小时，趁热压滤，活性炭与胺化物的质量比为1：5，往所得滤液中加盐酸调节pH=2.5，白色结晶物析出，然后冷却、水洗、离心、干燥，获得精磺胺成品。
得到主成份(4-氨基-氯-1，3一苯二磺酰胺)含量达到99.9%。
实施例3
一种高纯度磺胺的制备方法，具体包括以下步骤：1）氯磺化反应：将间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷按照摩尔比为1:3.6:1.8，将氯磺酸在1.8小时内滴加至温度为55℃的间氯苯胺中，滴加完成后维持25min 得第一混合液；然后将所述三氯化磷在2小时内滴加至温度为55℃的第一混合液中，要边滴加边搅拌，反应容器中加入四氯化碳作为保护溶剂；然后开启蒸汽进行加热，使料液温度升至95℃，关闭蒸汽，使其自然升温至115℃，加入占间氯苯胺质量25% 的氯化亚铜，在115℃保温3小时；
2）静置：步骤1）保温结束后，停止搅拌，将料液静置4 小时，然后自然冷却，使料液温度降至58℃；
3）得到氯磺化物：将步骤2）中的料液滤去母液，再离心，得到氯磺化物；
4）胺化反应：胺化反应在0.08 MPa 下第一次通入氨气，并第一次加入乙醇；在0.15MPa下第二次通入氨气，并第二次加入乙醇；在0.25MPa 下第三次通入氨气，并第三次加入乙醇，三次通入的氨气质量之和与所述氯磺化物的质量比为1.01:1，然后再加入步骤3）所得氯磺化物，在压力为0.2 MPa，温度为35℃下进行胺化反应，保温1.5小时，得到胺化物；
5）精制：对所得胺化物溶解脱色和结晶纯化，具体是加入氢氧化钠溶液调节pH 值在9，然后加入活性炭并升温至95℃，保温2小时，趁热压滤，活性炭与胺化物的质量比为1：4.5，往所得滤液中加盐酸调节pH=2，白色结晶物析出，然后冷却、水洗、离心、干燥，获得精磺胺成品。
得到主成份(4-氨基-氯-1，3一苯二磺酰胺)含量达到99.7%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种高纯度磺胺的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：1）氯磺化反应：将间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷按照摩尔比为1:2.8-3.6:1-1.8，将所述氯磺酸在1.5-2小时内滴加至温度为35-55℃的所述间氯苯胺中，滴加完成后维持10-30min 得第一混合液；然后将所述三氯化磷在1.5-2小时内滴加至温度为35-55℃的所述第一混合液中，要边滴加边搅拌；然后开启蒸汽进行加热，使料液温度升至90-100℃，关闭蒸汽，使其自然升温至100-115℃，在100-115℃之间保温1.5-3.5小时；
2）静置：所述步骤1）保温结束后，停止搅拌，将料液静置2-5 小时，然后自然冷却，使料液温度降至62℃以下；
3）得到氯磺化物：将所述步骤2）中的料液滤去母液，再离心，得到氯磺化物；
4）胺化反应：在胺化反应装置内加入乙醇，以及通入氨气，然后再加入所述步骤3）所得氯磺化物，在压力为0.15-0.3 MPa，温度为30-40℃下进行胺化反应，保温1-2小时，得到胺化物；
5）精制：对所得胺化物溶解脱色和结晶纯化，具体是加入氢氧化钠溶液调节pH 值在9-10，然后加入活性炭并升温至85-100℃，保温1-2小时，趁热压滤，往所得滤液中加盐酸调节pH=2-3，白色结晶物析出，然后冷却、水洗、离心、干燥，获得精磺胺成品。
2.根据权利要求1 所述的一种高纯度磺胺的制备方法，其特征在于：所述步骤1）间氯苯胺、氯磺酸、三氯化磷的摩尔比为1 ：3.0：1.1。
3.根据权利要求2 所述的一种高纯度磺胺的制备方法，其特征在于：所述步骤1）在升温至100-115℃后加入占间氯苯胺质量5-25% 的氯化亚铜。
4.根据权利要求3 所述的一种高纯度磺胺的制备方法，其特征在于：所述步骤4）胺化反应在0.06-0.1 MPa 下第一次通入氨气，并第一次加入乙醇；在0.1-0.2MPa 下第二次通入氨气，并第二次加入乙醇；在0.2-0.3MPa 下第三次通入氨气，并第三次加入乙醇，三次通入的氨气质量之和与所述氯磺化物的质量比为1-1.02:1。
5.根据权利要求1-4 任一项所述的一种高纯度磺胺的制备方法，其特征在于：所述步骤5）活性炭与胺化物的质量比为1：4-5。
6. 根据权利要求5 所述的一种高纯度磺胺的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中用四氯化碳作为保护溶剂。
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