DE1568686A1 - Verfahren zur Herstellung von 5,(10),7-Dehydrosteroiden - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 5, (10),7-Dehydrosteroiden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuee Verfahren zur Herstellung von 5,(10),7-Dehydrosteroiden.

Blne Anzahl von 5,(I0),7-Dehydrosterolden hat sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Equilin und von verwandten Steroiden alt hormonaler Aktivität als nützlich erwiesen. Equilin selbst besitzt östrogene Aktivität und es 1st erwünscht« ein Verfahren zu seiner Herstellung aus leichter verfügbaren Steroiden und insbesondere ein allgemein anwendbares Verfahren zu schaffen* das in der Lage ist» verwandte Verbindungen mit verschiedenen Substituenten su ergeben. Die Patentanmeldung der Anmelderln vom gleichen

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Tag rait dem internen Bearbeitungszeichen "östrane - Teil 3* beschreibt die Herstellung von Equilin und von verwandten Verbindungen aus 3-Äthern von 2,5, (10),7-Dehydrosteroiden mit einem 9e«Waseerstoffatora. Es 1st ein Ziel der vorliegenden Erfindung» ein Verfahren zur Herstellung von 5, (10),7-Dehydrosteroiden aus leichter erhältlichen Verbindungen, wie Equilenin, zu schaffen.

Ofenäfi der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellu^ von 5,(10),7-Dehydrosteroiden mit der Struktur

geschaffen, worin A eine bivalente Gruppierung der Struktur

CH CH₂

Il oder 1

,A ^k

Äther CH₂- R₁ ^ CH₂-

II III

bedeutet,

worin R₁ Wasserstoff und R₂ Wasserstoffoder eine Xtfaergruppe oder

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R. und Hg zusammen eine geschützte Ketogruppe bedeuten und "Äther" eine Kthergruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet 1st, daß man ein 5(10), 6,8(9 )-Dehydrosteroid der Formel

IV

worin B eine bivalente Gruppe der Formel

.Kther

oder der Formel II oder III bedeutet, mit einem Metall/Ammoniak-Reduktionssystem in Gegenwart einer Verbindung umsetzt*, die la flüssigen Ammoniak Protonen .freisetzt.

Bs Bind zahlreiche Versuche unternommen worden, die Hinge A und B von Equllenln uik! verwandten Verbindungen für verschiedene Zwecke zu reduzieren, es wurde jedoch bisher keine Reduktion von 5(10)j6,8(9)»Behydrosteröiden unter Bildung von verwandten

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5(10),7~Dehydrosteroiden in der Literatur beschrieben. Die Tat·» saohe, daß gemäß dem vorliegenden Verfahren 5(10),7-Dehydrostero~ ide mit dem benötigten 9a-Wasserstoffato«i gebildet werden, ist besonders vorteilhaft, da die benötigten Equillnderivate dann durch anschließende Behandlung mit einem Bromierungsmittel, gefolgt von Bromwasserstoffabspaltung (gewöhnlich spontan) hergestellt werden können, wie es in der Patentanmeldung der Anmelderin vom gleichen Tag mit dem internen Bearbeitungszeichen "östrane - Teil 2^H beschrieben ist.

Das Metall/Ainmonlak-Reduktionssystem 1st vorzugsweise ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, wobei Lithium das bevorzugte Metall 1st.

Die in flüssigem Ammoniak Protonen liefernde Verbindung, d.h. eine Verbindung, die in einem derartigen System als Säure wirkt, 1st sweokmäßigerweise ein Alkohol, vorzugsweise ein tertiärer aliphatischer Alkohol, wie t-Butanol.

Sb kann ein Lösungsmittel für das Steroid anwesend sein, zweckmäßigerweise ein cyolisohes oder acyclisches Ätherlösungsmittel, wie Dläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.

Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen in der Größenordnung von

2 bis 5 Stunden. . -, - _t

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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können verschiedene Substituents in den Ringen C und D tragen« beispielsweise eine 17-Oxogruppe, eine geschlitzte 17-Oxogruppe, wie eine Ketal« gruppe, oder eine 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe oder eine 17-Acylgruppe, 17~Acetoxyacetylgruppe, eine aliphatisohe oder araliphatisch^ Oruppe in 17-Stellung, in Gegenwart oder Abwesenheit einer 17-Hsrdroxy- oder 17-Acyloxygruppe» Die Ijf-Acyloxygruppe kann beispieleweise eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise eine Propioiiyl- oxy" oder Acetoxygruppe. Die aliphatische Oruppe in 17-Stellung kann beiispielsweiss eine Methyl-, Äthyl-, 5,6-Dimethyl-hept-3-en-2-yl-, Äthinyl-, Chloräthinylgruppe und dgl. sein. Eine Alkinyl«· gruppe in 17a-Stellung, beispielsweise die ftthinylgruppe, kann durch das Metall/i\rain-Reagens zu einer Alkylgruppe reduziert werden und eine rfß-isrdroxygruppe mit einer derartigen 17a-Aikinylgruppe kann unter Bildung einer Alkenylgruppe eliminiert werden. Die 13-Stellung kann eine Alkylgruppe tragen, die vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe sein kann. Jede Gruppe, die durch das Metall/Ammoniak-System reduziert werden würde, kann gegebenenfalls vor der Reduktionsstufe geschlitzt werden. So können beispielsweise reduzierbare Oxogruppen mit üblichen Sohutzreagentlen umgesetzt werden, beispielsweise mit Qlycolen und dgl.

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Die Äthergruppen .in ^-Stellung können beispielsweise niedrige Alkyläther* z.B. mit X bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Hethoxy- oder Äthoxygruppen, oder Cyeloalkoxygruppen, wie Cyclopentyloxygruppen oder «β kran sveclariLSl£er ββΐιι, ein· Qzqpp· au τβτ-

leicht entfernt werden kann. So kann beispielsweise der Tetrahydropyranyläther verwendet werden.

5(1($,6,8(9)-Steroide mit einer Hydroxylgruppe in 5-Stellung (beispielsweise Equilenin) können vor der Reduktion in ihre Äther in 3-Stellung überführt werden, beispielsweise durch übliche Verätherungsreaktionen, z.B. durch Umsetzung eines Halogenide, Sulfats oder p-Toluolsulfonats des Verätherungerestes mit einem Alkalimetallderivat der 5-Hydroxyverbinjdung. Tetra» hydropyranyiather können durch Umsetzung der 3-H^droxyverbin· dung mit Dibydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Otoluol, Tetrahydrofuran und dgl« in Gegenwart eines sauren Katalysators* beispielsweise von Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.

Ausgangsverbi ndungen der Formel IV* worin B die Forstel V auf h weist« können nach des in der Patentanmeldung der Anmelderin vpm gleichen Tag mit dem internen Bearbeitungszelehen "östrane Teil 1" beschriebenen Verfahren erhalten werden. Säne Anzahl derartiger Verbindungen, einschließlich Insbesondere

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leninäther in 3-Steilung, sind bekannte Verbindungen. Diese Verbindungen ergeben bei der erfindungsgemäßen Reduktion Steroide der Formel I, worin A die Formel II aufweißt« und derartige Produkte sind besonders brauchbar bei der Herstellung von Betrogenem Hormonequilin und nahe verwandten Verbindungen«

Pie Ausgangsverbindungen mit der Formel IV, worin B üi® Formel II aufweist» kennen aus den entsprechenden Verbindungen«, worin B die Fonsei V aufweist» durch Reduktion mit natrium in flüssigem Ammoniak eräaitei werden. Diese Reduktion bildet auch e ine bedeutende Menge dar gewünschten Verbindung der Formel I₀ worin A die Formel !!'aufweist^ ^s^sis tonn gl©iete@itig eine feroeh« . bar· Ausbeute der Verbindung dew Fokus! ΙΨ» worin B ülm- W©mml XI aufweist« erhalten unö durch Abtremiung gß^üimtn werSe^» ¥@γ» "der Fonael IV» worin B die Formel II aufwei!Sfe_D er»

geben bei der erf indungegemSßeii leduktion Formel I» worin A die Formel II aufweist.

Ausgangeverbindüitgeii mit äev Formel IV» worin B die Fonel 1ΪΙ aufweist* worin R. und I^ einejxetonschutzgruppe

können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IVj₁ worin B die Formel II aufweist»

durch Umwandlung der Enoläthergruppierufig in eine geschützte Ketongruppierung erhalten werden. So ergibt foei-

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bad

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«es Q wt

spielßweise die Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart

eines sauren Katalysators, beispieleweise einer Mineralsäure, \oder einer organiBolien Satire, wie Oaeal- oder p-Toluolsulfonear ^y

wie Chlorwasserstoff,Keine Ketalgrupplerung. Die Ketonschutzgruppe muß selbstverständlich durch das Metall/Ammoniakreagens unreduziert bleiben und stellt vorzugsweise eine Ketalgruppe dar* beispielsweise eine Jithylenketal-, 1,2-Propylenketalⁱ- oder Dime thy lketalgruppierung und dgl* dar« Wenn Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, wobei R₁ Wasserstoff und R₂ eine Jithergruppe darstellen, benötigt werden, können diese durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, worin B die Formel II aufweist, erhalten werden, beispieleweise durch katalytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Palladium oder Platin als Katalysator.

Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, wobei R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin B die Struktur V aufweist, durch Reduktion mit Kalium in flüssigem Ammoniak erhalten werden, wobei eine Fraktion mit der benötigten Formel isoliert werden kann.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel I * . .

3"MethO3qröstra-2,5(10),7-trien«17ß-ol

βΟΟ ml Ammoniak werden von Uatriura in eine gerührte Lösung von 6,27 g Equileninwethylather in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 150 ml t-Butanol abdeetilllert» 6,58 g Lithium werden in kleinen Stücken im Verlauf von 30 Minuten zu der gerührten R©» aktionsmischung gegeben und nach ¹I Stunden wird der Überschuß an Lithium durch die Zugabe von 300' ml Äthanol zerstört« Dais Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen und die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur OSOckne eingedampft· Der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit Kther extrahiert. Die vereinigten Ä'therextrakte werden bis sur Neutralität rait Wässer" gewaschen und die getrocknete Lösung (MgSOh) wird im Vakuum eingedampft, wotei ein Peststoff zurückbleibt (6,83 s)* Dieser wird aus Sther kristallisiert* wobei sich das Trienol (2,89 g) ergibt» das nach der Dämpfphasenchromatographie eine Reinheit über 95 % besitzt» Weiteres Kristallisieren, zuerst aus ftther* dann aus Äthanol« ergibt 3-Methoxyöstra*«2_i5(10)_ff7-trien-17ß-ol als Äthasiolsolvat mit einem F. = 176 - 178° (evakuierte Kapillare), £sJ^ 4>ΧΥβ° (c » 1,1 in CHCl^).

500 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung.von

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5*25 g >Heth03cy3stra-l>3i5(10)>6,8-»pentaen-17ö-ol ^^hergestellt nach dem Verfahren Bachmann und Dreiding» J.Am.ehera.Soc., 1950, JCg» 13227 in 165 ml trockenem !!tetrahydrofuran und 125 al t-Butanol abdestilliert« 5,4l g Lithium werden in kleinen Stücken langsam zugegeben und nach 4 Stunden wird der Überschuß an Lithium durch die Zugabe von 250 ml Äthanol zerstört. Das Ammoniak wird Über Nacht verdampfen gelassen und die sich ergebende Suspension wird im Vakuum gur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherertrakte wer« den mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und die getrocknet· Lösung (HgSO^) wird im Vakuum eingedampft» wobei ein Feststoff zurückbleibt (5*4 g). Dieser wird aus Äther kristallisiert» wobei sich 219 g 3-Methoxyöstra»2>5(10)«7-trien->17B-ol mit einen F. » 157 - 1^5 ° (evakuierte kapillare) ergeben.

Beispiel

25 ml Ammoniak werden vom Natrium in eine gerührte Lösung von 252 mg 3«Kethoxy-17a-meti5ylöstra-«l,3,5{lO),6,8-pentaen-17ß-ol hergestellt nach dem Verfahren von Cohen» Cool und Bawett, J.Chera.Soo.i 1955, 44§7 in 3,2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 6,2 ml t-Butanol abdestilllert und 284 mg Lithium werden portionsweise zugegeben» Haoh 4,5 Stunden werden 15 ml Äthanol zugegeben, um den Überschuß an Lithium zu zerstören, und das

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Ammoniak wird Über Hacht ve/Mampfen gelassen*'Die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur trockne eingedampft und der Rück« stand wird mit Äther und Wasser geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ktherextrakte werden mit Wasser gewaschen· Der getrocknete Extrakt (NgSO^) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (244 mg). 210 mg davon werden aus Äther umkrlstallisiert» wobei sich 88 ag J-Methoxy-lTa-Kethyiestra-S^SClOjiT-trien mit einem P. ** 162 <- 170 ° (evakuierte Kapillare) ergeben. Analyse: Cg₀H₂QO₂:

berechnet: G 79*95 % H 9*4 %>i gefunden; G 80,0 % H 9,5 % Beispiel 4

25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührt© Losung von 265 mg 3-l!ethO3qröst;ra-l,5»5ilo),6,8-pentaen-l7~9a»17»äthylen« ketal hergestellt nach dem Verfahren von Buzby et el.» J.tset 19^4* Χ» 7557 iß 8*2 ml tr-oclcenem ^tetrahydrofuran und S₉Z ml t-Butanol destilliert und ^44 isg LithiuzD werden portionsweise zugegeben. Mach 4,5 Stunden werden SO ml Äthanol zugegeben, um den Überschuß an Lithium zu sBrst'ören, und das Ammoniak wird Über Nacht verdampfen gelassen. Die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand tiircl mit Kther und ifassei» geschüttelt. D:le wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Stherexti-akts

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werden mit Wasser gewaschen« Der getrocknete Extrakt (MgSO^) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt. (249 mg)» wovon 138 mg aus Äther umkristallisiert werden» wobei sich 5* mg >«ethoxy8stra«2,5(10),7«-trien-17-on-17-äthylenketal mit einem F. ■» 166 - 170° (evakuierte Kapillare) j5L7p ^β +110° (ο = 0*7 in CHCl*) ergeben.
Analyse: C₂₁H₂QO-*
berechnet: C 76,8 % H 8,6 %
gefunden: C 76,6 JIi H 8,3 %*

Beispiel 5 Die Herstellung von 3=Cyelopentyloacy-östra-2,5(lO),7-trien-17ö-ol

a) ffiuilenincyclopentyläther:

Sine Mischung von 2,05 6 Equilenin, 0,^96 g Kaliumhydr-oxyd, 1,05 ml Cyclopentylbromid und 60 ml Äthanol wird unter RUoIcflufi gekocht. Zwei weitere aliquote Teile der Reagentien wer-. den in stündlichen Intervallen zugegeben und nach einer Gesamtkoohdauer der Reaktion von 4 Stunden wird konzentriert und gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol um» kristflllisiert, wobei sich 2,05 g Squilönlnoyclopentgrläther mit einem F. ~ 178 - l8o°_a £OJ_O « s-72°amax. (in ÄtOH) 235# 269, 279, 290, ^25, 3^0 ψ (g « 61 800, 53*0, 56ΟΟ, 363Ο, 2120, 2630} ergeben.

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Analyse: C₂^gO₂
berechnet: C 82,6 # H 7*8 #
gefunden: C 32,7 % H 7*9 $*

b) 3~Cyclopentylo3y8i5tra- 1,3,5 (iO), 6,8-pentäen~17ß~ol: Bine Mischung von 12,01 g ISquileninoyclopentyläther, 4,2 g Natriumborhydrid, iJatriununöthylat (aus 0,6 g Na), 50 ml Dioxan und 16Ό ml Methanol wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht« Die Mischung wird gekühlt, JSs wird Wasser zugefügt. Das Steroid wird mit Bssigsäuraäfchylester extrahiert und die Extrakte wer* den mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand aus Aceton/teexan kristallisiert, wobei sich die 17 verbindung mit einem F. * 133 ~ 13^% Γ®Ο d ^ö +32,7 (in ÄtOH) 233* 269, 280, 291» 325» 339 mu (£ « 65 500, 5170, 5500, 3530, 2120, 2620) ergibt.

c) 3"»Cyolopentylo^y83tra-2,5(lOkY-'trien-lTg-ol i

I) Buroh Reduktion von 3-.Cyölbpentyioxyösträ-.l,3#5(iO),6,8»pöntaen«17ß-ol:

1 1 Anaaoniak wird in ein© gerührte Lösung von 9,33 g 3~Cyelopentyloxyöstra-1,3,5(10),6,8»pentaen«17J3«ol in 310 ml trockenem lVfcra~ hydrofuran und 270 ral t^Butanol destilliert und 9 g Lithium werden stückweise augegebea. Nach 4 Stunden werden 250 ml Äthanol zugefügt und das Ammoniak wird abdestilliert. Bs werden 600 ml Wasser augegeben und clio Lösungsmittel werden un»

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ter vermindertem Druck abdestilliert· Die Kristalle werden Obfiltrlert und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 5,6j5 g solvatlsiertes 3»Cyclopentyloxyöstra-2,5(10),7-trien-17fl-oli das 1/4 Hol Methanol enthält, ergeben. Bs zeigt einen P. «■ 86*, Z"«l7d ■ +1*6,5° (in Dioxän).
Analyses C₂^H₅₃O₂

berechnet: C 80,1 % H 9»5 % .

gefunden: C 80,3 % E 9*7 %*

2) Durch direkte Reduktion von Equilenincyolopentyläther: 600 ml Ammoniak werden in eine Lösung von 15,5 g Equilenincyclopentyläther in JlO ml trockenem !tetrahydrofuran und 200 ml t-Butanol destilliert, 13,5 g Lithium wird stückweise zugegeben und die Mischung wird 4 Stunden gerührt« 500 ml Äthanol werden zugegeben und das Ammoniak wird abgedampft. 1 1 Wasser wird ... hinzugefügt und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert· Das Steroid wird in Äther ex« träniert und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft» Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei sich ein Solvat des ?-0yclopen1qrlojQröstra-2,5(10)ji7-trien» 17£-ols (7*27 g) mit einem F. * 77 - 79^#* JT<*J 5 " +130" / (in Dloxan) ergibt· IR- und PHR-Spektroekopie und Dünnschicht« Chromatographie zeigen die Identität Bit dem vorherigen Produkt.

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Beispiel 6

5-Methoxyößtra-2,5(10),7-trien-17ß-ol aus 3«Ketho:xyöstr*-2,5(lQ),

Eine Lösung von 1*8 g 3-Hethoz3rö8tra-2_#5(10)_i6,8-tetraen-i7B-ol in 70 ml trockenen !tetrahydrofuran und 6o ml t-Butanol wird zu 170 ml Anaaoniak gegeben« das von Natrium abdestilliert worden ist« 1#79 β lithiia weiten stückweise zugegeben und die Mischung wird 4 Stunden gerührt und es werden 100 ml Äthanol susegeben* Sas Ammoniak wird in eines Sticketoffstrom abgedampft und 100 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösungsmittel werden unter verminderten Drub; entfernt und der Feststoff wird abfiltriert. Kristallisation aus Methanol ergibt 0,56 g 3-Methoxyöst;ra-2*5(10)-7-trien-17S-Ql eit eines F - 179 - 184* £<jJ _D « +183° (in Dioxan),

Beispiel 7

19<4lorpregna«5(10)»6«8*trans»i7(20)-tetraen aus Equilenln-

a) ^g-Äthinyl^-ge^ioxyöstra-lj 3^5 (10)j e^e- Sine gesättigte Weans von 5,25 ε Equileninmethyiathar in Xther/beczol 1 j 1 wird langsam zu einer Suspension von Natrium« acetylid (aus 5,5 g natrium) in etwa 1 1 Ammoniak gegeben. .Die Mischung wird 2 !Säge gerührt» dann werden Hg Ammoniumohlorid , augefügt» Das Ammoniak wird abgedampft und Wasser wird hinzugegeben« Das Steroid wird in Essigsäureäthylester extrahiert

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«■» 16 ·=·

und die Extrakte werden gewaschen* getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert* v/obei sich 4,48 g Äthinylcarbinol mit einem P. * 196 - 193°, £qj _D « (in CBCl₃). Λ max» (in ÄtOH) 230, 259, 268, 278, 289» 325* 239 (tm66 000, 3670, 4890, 5300, 3550, 2290, 2890) ergeben.

Analyse:

berechnets C 82,3 % H

gefunden* C 82,45 % H 7,3 %*

b) 19-Horpregna«.5(10),6,8°tran3«3L7(20)-tetraeni Bine Iiösung von 2,03 g 17c<«»Äthinyl-3«methoxyöstra-l,3,5(iO),6>8-' pentaen-17ß-ol in 60 ml Tstrahjrdrofuran wird zu einem Überschuß von 30 % von ätherischem Lithiuramethyl gegeben und die Mischung wird 15 Minuten unter RUckflufl gekocht. 200 ml Ammoniak werden in die Mischung deati.llie.vt und 2,6 g Lithium werden stückweise zugegeben» Die Mischung wird 3 Stunden gerührt» dann werden 60 ml t-Butenol zugegeben. 10 Hinuten später werden 100 ml Äthanol zugegeben und das Ammoniak wird abgedampft. 200 ml Hasser werden zugefügt und die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert· Das Steroid wird mit Hssi^säureäthylester extrahiert und die axtrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft« Das zurUokbleibenöe 01 wird durch Kratzen kristallisiert und wird aus Sssigsäureäthylester/Methfjiol umkristallisiert, wobei sich 0,56 g 19-Hoppregna-5(10),6,8«'tr_i'^i3-17(20)=tetraen alt einem F. * 51 ~ 53% Z"cl7d * "⁵^⁰ (^{m Dio;tcin}) Λ max. ■« 370, 279 ιμλ (£ « >9δ, 302) ergeben«

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BAD ORJGJNAL

Analyse: Cg₀Rj₆

berechnet* C 90,15 % H 9,83 %

gefundens C 90,1 # H 9*7 %*

Beispiel 8

17a-KthFl«3-iBethoxFöBtra-S_y5(lo),7*trien«>i7ß-ol und 3-Metboaqr·* ig-norpregna-S,5(10),T^trans»!?(20)»tetraen

Sine Lößunß von 4,67 g i7a«-Athinyl«3«iaethoxy8stra-'l,>,5(10),6»8« pentaen-17i3-ol in 17O₁ ml Tetrahydrofuran und 150 ral t*»Butanol wird zu einer Suspension von Litniuraamicl (aus 0,7 S Lithium) in 500 ml Awraon:lök gegeftan und die Misohurtg wird X Stunde lang gerührt* 7,5 s Lithium warden stückweise zugegeben und nach 4 Stunden werden 380 mX ΆΙ,ιάποΙ hinzugefügt> Das tenoniak tcltd abgedampft und 500 ml Wasser imvden zugegeben,. Die LSsimgsmittel werden unter vermindertem Druck abges&illierfc und das Steroid ^ird mit Kther extx'ahiert, Dfiü Steroid xiird durch Süulenchrdmato graphle an neutralem Aluminiumoscyd (Stufe 2), präparative Dünn-Schichtchromatographie und durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei sich zwei Produkte ergeben? X7a»Äthyl»5-sieth-O3ς5röstra-2,5(10),7"·feϊ·3.en»17»ß«ol mit einem F. * 109 · H2⁹ » und 5«>Methoxy»19-norpregiaa«255(10),7^mtrans«-17(20)«>t9tra@n einem F* » 117 - 121*.

BAD OFBQINAL

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Beispiel 9

25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Suspension von 258mg 3-Hethoatyöstra»l,3,5(lO)#7-tetraen-17-on in 20 Kl t-Butanoi destillierte 277 mg Lithium werden portionsweise zu der sioh ergebenden Lösung gegeben und die Bealctionsmischuug wird 4 1/2 Stunden gerührt. 25 && Äthanol werden zugegeben und die Reaktionsmischling wird zur Trockne eingedampft. Der feste RUckstand wird zwischen Äther* und Wasser verteilt und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen« getrocknet und eingedampft« wobei sich 286 mg iTOhes 2~Methoxyöstra-2»5(lO),7-trien-17ö-ol ergeben, das ein Verhalten bei der Dünnschichtehroniatographie und Infrarot· und Protonenmagnetische-Besonanz^Spelctren zeigt» die denen einer reinen Probe gleichen· Gas/Plüssigchromatographie unter Verwendung von eili eier tem Celit zeigt einen Retentionszelt-Peak (16 !Knuten) gleich dem einer Standardprobe, es lie» gen jedoch noch andere Peaks vor und die Beinheit der Probe wird auf 70 % geschätzt,

Beispiel 10

1 S 3-Hethoxyöstra-2_J5(10)_i6,8-tetraön-17S-ol in 10 ml Xthylenglykol werden «dt einer Lösung von 100 ag Oxalsäure in 10 ml Xthylenglykol und 2 g wasserfreiem CaXoiumsulfat behandelt

BAD ORIGINAL

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und die Suspension wird hei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden stehen gelassen. Das Calciumsulfat wird durch FiItvie» ren entfernt und die Lösung wird in Sn-Hatritobicarbonat gegossen und das Produkt wird in Äther extrahiert. 23er Extrakt wird mit Wasser gewaschen, Über MgSQ^ getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Der RUckatand kristallisiert aus Äther, wobei sich 700 mg 17Ö-ardro3työstra-5(XO),6,e-trien-3-on->-äthyleiiketal mit einem F· · 126 · VSQP₉ JT%J 0 ** + 53° (° " °»5 ^ln Dioxan) ergeber».. Analyses C₂₀B^⁰J berechnet: C 76,4 % H 8,2 % gefunden« C 76,7 % H 8,3 ^.

Beiapiel 11

Boreteilung von 17ß<-B^droxyöstra*5(10),7-dien-3°on*3-äthylenketal und 17fl-H5^rüroxji3etra-5(10)-en-3-on-5-äthylenketal auF,

Ca* 20 al Ammoniak werden von Natrium in einen Solben destilliert, der alt einem Kühler versehen ist und eine Lösung von 200 mg 17e-^jrdroxy3stra-5(lO),6,8-trien«3-on«3"äthylenketal in 6 ml trockenes !tetrahydrofuran und 5 sol trockenem t-Butanol wird zugegeben. 200 mg LithiuE wird in kleinen Stücken im Verlauf von 15 Minuten hinzugefügt» Die Heoktionsmißchung wird 4 Stunden gertihrt, es werden 3 ml Äthanol zugegeben und das Ammoniak wirO: unter Stickstoff verdampfen gelassen· Wasser vjird zugegeben und das Produkt wird mit Äther als weißer Schaum isoliert, des? nach

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_BÄD

seinem Protonenmasnetisohen^Resonanz-Spsktrum ca* βθ % HSrdroxiröstra-5(10),7-dien->On-3-äthyleiaketal, ca, 20 % 17ß~ H^dro:^88tra-5(lQ)~en~3=on«3-£lthylenteetBl und ca« 10 & Ausgangs» material enthält» Kristallisation aus Äther ergibt 53 mg 17Ö" Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on-5-ä thy lenket al mit einem F. » lH • 149% Ζ"ο£7 η " ¹SS ° (c « 0,3 in Dioxau), Infrarot· und ?roto nenmagnetisohe-Resonanz-Spektren gleichen denen einer Originalprobe·

Beispiel 18

Ca« 350 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 8,86 g 3«MethoxyÖetra»l_>5,5(lO),6,8«pentaen-17ß«ol in ?3j5 ail trockenem tetrahydrofuran und 133 ral trockenem t-Butanol destilliert« 2,9 g Natrium werden stückweise zugegeben, weitere 1,9 g werden nach 5 Hinuten hinzugefügt > Die Mischung wird 15 Minuten f?erUhrt, dann »erden 56 öl Methanol hinzugegeben. Bas Ainmoniak wiiti abgedampft, 250 ml Wasser warden hinzuge@3ben und die organischen Lösungsmittel wei^den unter veiTiiinderfcea Bruok abdesftilliert* Das Steroid trird abfiltriert und wiederholt aus Kther unkrißtftlli3iert, wobei sich 4,58 g ;i«M9thoxyöstra-2₃5{10),6,8-toi;raen-17i3-ül τνΙΧ. einem F* « 143,5 - 1^5*? /"2.? _D " 07*3° (in Benzol )„ a max. * (in Ätoa) S69, S7B mu (l«3i2, 256} ©rgöben.

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Beiepiel Ig

()68ol und

Ca· 25 Eil Ammoniak werden von Medium ia eine Lösung von Sfj9 Eqüileninmethyläther in 8,S ml tetrahydrofuran und 6»2 rnl t nol destilliert und 890 mg Eafcrium werden portionsweise sugageben. Nach S 1/2 Stunden ineväesi 30 »»Ι Äthanol sügegoben. Das Ammoniak wird abdampfen geiassen und die Mischung wird im Vakuum ko:isen«

wirö
trieri;, Der :Uicfci?tend/ewlachen Wasser und Kth@r vortailb uvi-i die Ätherschicht wird gewaschen.: und im Vakuum aur Trockn® konseatx^iert, woboi 268 mg eines Icristallinen Feststoffes zurüclsbleIlsen, der bei der öas/Flüssigchromatögraphie multiple PealES aeigt, wovon zwei 2»&2el;hoxye)stra-2*5(10)#6»8-t9iiraett«'a7ß«ol (75 ^i Hetentionszeit 20,5 Minuten) und ^imthoJwdstm^BilQhl 5 ^, Betentionsaeit 16,5 Minuten) entsprechen.

und

Ca. 500 ml Imaoniak werden an eine ©arührte -£S8uns von 5,63 g

₅3_i5{10)>6*8™pentaen»17ß^a"Ol in βθ ml trockenem und 45 ml trockenem t»Butanol destilliert, 1^,6 g verdsa stUeiazeise augegefeen und dl?¹ Mischung ulrd unter

RUckfluß 4 atimden gerührt« dann werden SOO ml Äthanol zugegeben.

Das Ammoniak wird über !!acht {abdampfen gelaasen und 100 ml Wasser

8AD

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werden zugegeben· Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und das Steroid wird abfiltriert und getrooknet. Die öasohroiaatographie zeigt* daß das Produkt mehrere Komponenten enthält» einschließlich ca, 5 % 3-Hethoxyöstra«3j5(lO)jJ«trien-17S»ol* £tte Hauptkomponente (ca. 55 %) wird aus einem Teil des Produkts durch präparatlve Dünnschicht· Chromatographie isoliert und es wird gezeigt« daß es sich um östra-5(10),6,8-trien-17ß-ol mit einem P« « lK6 - 1*7* + 27,5°#^wax. « 265^ 278 ψ (έ « 4l4, 3*8) handelt. Analyse: C^gRa^O

berechnet; C 84,3 ^ H .9,45 % .

gefunden: C 84,5 5ί H 9# l l·'

Beispiel 15

äthylenketal
a)

20*on*20*äthyleiücetal ι

20-*on und HO ng ftauoloiteSulfönoäure werden nit SticJcatoi'.rzu fOhrung 1,75 Stunden bei 110 ° im Vakuum unter HücIcfluB Die gekühlte Suspension wird in einen übersohuS von 800 eil -.irriger, 2)iiger Katriufflbicazbonatlösung gegossen und die 2,d β 20-Äthylenlcetal,A ^^a^· (*n ^0H) - 230 ψ, e\ J_n * I809, werden durch Filtrieren gesaianelt uml getj.ocicnet.

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20-äthylenketal

3 # 5 ß 17a-^dw>xy~3»räetho^«19*norpregna«l,3*5(10), 6* 8~pent;aen~ 20«on-20-äthylenketal in 50 ml tetrahydrofuran und 40 ml k«Buüanol werden zu etwa 150 ml Ammoniak gegeben, das von Nafci*luia ab« destilliert worden ist, 2 g Lithium werden in kleinen Stücken zu der gerührten Lösung gegeben und die Reakticmomisclums vlrtf 4 1/2 Stunden gerührt· 75 ral Äthanol wird zugegeben und das Am.noniak: ffird über Macht verdampfen gelassen« Die RealcfcionsarJ.sGhunG wird auf etwa 100 ml im Vakuum konzentriert und mit 600 r'l lasser verdtlnnt. Das niedergeschlagene Produkt (1*3 s) wird duroh Piltrierung gesammelt und aus Hethanol/Kther und aneohließend auo Äther kristallisiert, wobei sich 73 rag 17a-HFdroxjr~3=metho3c?/-19~norpregna«2,5(10),7^Mtrien-'20"uno20»UtliylenI{;etal ergeben, das in seinem Protonenm»gnetiscli©n»Rei5onnni:-Spektrujn in Deuterochlorofomfeanden für das 2-Proton und das 7-Proton (f 4,70 und fi*3 zeigt, bezogen auf Tötrametiiylsilan als Standard ( S 10^0),

bad 009829/1666

freispiel 16

a) 1$«fforergostst-fc( IO) _f 6 _P8 ,gg

2 g 19-Horergoet&-5(10),6,8_f22-tetx&en-3-on werden in 200 ml Bensol und 10 ml Xthylenglykol gelöst. 800 mg getrocknete p~Toluol8ulfona&ure wird zugegeben und die Mischung wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 1 Stunde untoj.' Rückfluß gekocht· Die Heaktioneaischung wird in wäßriges BatriuBbicarbonat gegossen und das Steroid wird mit Beneol isoliert· Kristallisation aus Methanol/Äther ergibt 1,2 g 1 S-Horergoeta-5 (10), 6,8 _f 22-tGtraea-5-on-3-°äthylenketal »it einem F. « 101 ~ 1O4°_S [ α ]_D*+ 31° (o » 1,0 in Dioxan). Analyse: O₂H₄₂O₂ berechnet! 0 82,4 ί> Η 1O₉O f> gefunden: 0 82,1 £ H 9,9 £·

b) 19-HorergoB ta-5 (10 \ ^ 7.22~trlen°;^«on--^-ftth_T7leifilcetal 1 Bine Lösung von 500 iDg 19-Forergosta-5(10),6_f8_fP.2-tet2:aea-25-oß-3-äthylenketal in 15 al trockenem üietrahyclrofuran und 12 HiI t~Butanol wird fm ca« W rl Aanoniak gegeben, das τοη Hatriua abdestilliert worden ist« O₈5 g Lithiua wird hlnEUgegeben und die Mischung wird 6 Sttmden gerührt« Es wird Äthanol hlnsugefügt* üb das überschüssige Lithiua au serstören und das Araonlak wird verdampfen gelassen. Wasser wird zugegeben und das Steroid wird Bit Ither isoliert. Krlst/illioatlon aus

009829/1666 ^Bad Original

1S68686

Heth^ol/Xther ergibt 110 _m 19-Korergosta-5(10)_p7>22-tr£^-

Ρ· « 93 - 95°, [ « k ^Θ ♦

(ο s 0,5 ia

BAD

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   I. Verfahren zur Herstellung von 5(10),7~Sehyuro&teroiden der

   Formel

   worin A eine bivalente Gruppe der Formel

   Äther

   CH II

   CE₀

   oder

   III

   bedeutet, worin R₁ Wasserstoff und B₂ Vaeserstoff oder eine Äthergruppe oder R₁ und Bg iiusar^iisn eine geschützte Ketogruppe bedeuten und "Xthcr" eine Äthergruppe darstellt* dadurch gekernt zeichnet» daß nan ein 5(10)_>6_J8(9)-Dehyidrosteroid der Formel

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   worin B eine bivalente Qruppe der Formel

   CH

   t V

   Äther ^ CH-

   oder dar Formel IX oder XII bedeutet« mit einem Ketall/Ammoniab> BeduktiQiissystQEi in Gegenwart einer Verbindung iasetst« die in flüssigem Aaaionialc Protonen freisetzt«

   S* Verfahren nach Anspruch l_a dadurch ©sie anzeichnet, driB als Bletall/AinnionialC'-RadiilctiOBGS.vf'tern ein Alteelinietall oder ein Srdalkalimetail in flüssigem Ammoniak vertfendet wird.

   3* Verfahren naoh Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, daß als Raduktionssyscem Litliium :in flüssigem iionioniak ve inende t v.'ird·

   4. Verfahren nach einois der vorhergehenden Ansprüche, dadurch

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   gekennzeichnet» daß als in flüssigem Ammoniak Protonen liefernde Verbindung ein Alkohol verwendet wird«

   5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet» daß ale Alkohol ein tertiärer aliphatischen Alkohol verwendet wird.

   6· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche» dadurch gekennzeichnet» daß als Lösungsmittel ein cyclischer oder aoycllscher Xther anwesend 1st.

   7» Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprache», dadurch gekennzeichnet» daß die Ausgangeverbindung der Formel IV» worin B die Formel II besitzt, durch Reduktion einer Verbindung der Formel IV» worin B die Formel V besitzt» alt Natrium in flüssigen Ammoniak hergestellt wird.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6» dadurch gekennzeichnet» daß die Ausgangsverbindung der Formel IV» worin B die Formel III besitzt» wobei Rj, und IU zusananen eine Ketalgruppe darstellen, durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung» worin B die Formel II besitzt, tfobei H₁ Wasserstoff und R, eine Äthergruppe laedeuten, mit einsra Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt wird.

   9· Verfahren nach Anspruch 8, öaäuroh gekennzeichnet» daß als Alkohol K-:-/chnno3.₃ iithylenglylcol ode2' l,2-P?.Opyleaglyfeol

   verwendet wird. 009829/1666 ~~~- -

   SAD

   -agio· Verfahren nach einem der Ansprüche I « 6_S dadurch g zeiaimeb, daß die Ausgangsverbindung der Formel IV, worin B die Formel III besifcr/c, wobei R₁ Wasserstoff imd fig eine Kther« gruppe bedeute ty durch katalytisch© Hydrierung der entspra» chenden Verbindung» worin B die Formel II besitzt, woTaei R₁, und die ol3sn angegebene Bedeutung besitzen«, hergestellt wird»

   11* Verfahren nach ©ineia des? Ansprüche i « 6, dadurch gekennzeichnet* daS die Ausgangsverbindung der Formel XV» viorin B die Formel III besifcst* wobei H^ und Kg beide Wasserstoff bedeu« ten, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der SOrrael IV» worin B die Formel V bssitsfc» mit Kalium in flüssigem Ätnmoniölc hergestellt wird.

   12. Verfahren naoh einem der vorhergehenden Ansprüche» daßr.roh gekennzeichnet» daß die Verbindung der Formel IV eine 17»0xogruppe, eine geschützte 17*0osogruppe^ viie eine Ketalgrupp®* oder eine 17-Hsrdroxy«· oder l7«AoylO3Eygrupps oder ©ine 17»Acylgnippe# 17« Aeeftrayaoetylgruppe» eine aliphatische oder araliphatisohe Gruppe in 17«Stellung in Gegenwart oder Abwesenheit einer J.7- oder 17«Aeylo353rgruppö aufweist»

   13* Verfahren nach Anspruch 12_f dadurch gekennzeichnet, daß dl© aliphatische Gruppe in 17«Stellung ©ine Mefehyl-, Kth^l»* Äthinyl, Chloräthinyi" oder Sjio-Diwethylhept^-en-a-jrlgrupp© iet·

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   1588686 - 30-

   lA. Verfahren nach einem üzi? vorhergehenden AnspiHlohe, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formal IV eine· 13-Alkylgruppe aufweist*

   15» Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet* daß die Verbindung der formal IV eine Alicoxygruppe »It 1-5 Kohlenstoff atomen» eine Cyoloalkoxygruppe oder eine 3?sti:^!ahydrop:franyloxygrupp# in ^-Stellung aufweist.

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