PL116495B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116495B1
PL116495B1 PL1970185159A PL18515970A PL116495B1 PL 116495 B1 PL116495 B1 PL 116495B1 PL 1970185159 A PL1970185159 A PL 1970185159A PL 18515970 A PL18515970 A PL 18515970A PL 116495 B1 PL116495 B1 PL 116495B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
converted
pyrrolinyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL1970185159A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1383069A external-priority patent/CH574921A5/de
Application filed filed Critical
Publication of PL116495B1 publication Critical patent/PL116495B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków.W zwiazku o wzorze 1 atomem chlorowca jest zwlaszcza atom fluoru lub przede wszystkim chloru.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku charakteryzuja sie cennymi wlasciwosciami farmakologicznymi, a zwlaszcza wybitnym dzia¬ laniem przeciwzapalnym, przewyzszajacym wla¬ sciwosci przeciwzapalne zwiazków opisanych w patencie nr 74 820.Uzyte w niniejszym opisie okreslenia, jak gru¬ pa niskoalkilowa oznacza grupe alkilowa zawie¬ rajaca korzystnie do 4 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed-butylowa lub III-rzed-butylowa.Podstawiona nizsza reszta alkilowa jest reszta zawierajaca jako podstawniki, np. grupy hydro¬ ksylowe, nizsze grupy alkoksylowe lub ewentual¬ nie podstawione korzystnie Ill-rzed-grupy ami¬ nowe, przy czym podstawniki te sa umiejscowione tak aby ten atom wegla przy którym sa one podstawione byl oddzielony zwlaszcza co naj¬ mniej jednym atomem wegla od atomu wiazacego grupe niskoalkilowa. 20 25 Ewentualnie podstawiona grupa aminowa jest grupa aminowa zawierajaca jako podstawnik np. nizsza grupe alkilowa, alkilenowa lub oksaalki- lenowa lub azaalkilenowa i np. oznacza nizsza grupe alkiloaminowa lub dwuniskoalkiloaminowa, taka jak grupa metyloaminowa, dwumetyloamino- wa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa, grupa alki- lenoaminowa o 3—7 czlonowym pierscieniu, jak grupa pirolidynowa lub piperydynowa, morfoli- nowa lub grupa piperazynowa ewentualnie pod¬ stawiona w pozycji 4 nizsza reszta alkilowa.Wyzej wymienione ewentualnie podstawione gru¬ py aminowe moga ewentualnie tworzyc czesc azotowa ugrupowania amidu lub tioamidu.Funkcjonalnymi pochodnymi grupy aminowej sa, np. sole addycyjne z kwasami lub N-tlenki.Funkcjonalnie przeksztalconymi grupami karbo- ksylowymi sa przede wszystkim, zestryfikowane grupy karboksylowe, a zwlaszcza ewentualnie pod¬ stawione grupy karboniskoalkoksylowe, jak i prze¬ ksztalcone grupy karboksylowe w których atom wegla podstawiony jest co najmniej jednym ato^ mem azotu, jak np. grupy karbamylowe lub tio- karbamylowe mono- lub dwu- podstawione niz¬ szymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami al- kilenowymi zawierajacymi heteroatomy jako czlo¬ ny lancucha lub grupami hydroksylowymi, gru¬ pami cyjanowymi, jak równiez i grupy karboksy¬ lowe wystepujace w postaci soli, np. w postaci soli metalu lub soli amoniowej, 116 4953 116 495 - 4 Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach takich, jak np. szczury. Wedlug metody doswiad¬ czalnej, opisanej na przyklad przez Wintera 5 i wspólpracowników w Proc. Soc Exptl. Biol., and Med., Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajacych karboksymetyloce- luloze lub poliglikol etylenowy w charakterze 10 substancji ulatwiajacej rozpuszczanie za pomoca sondy zoladkowej. Badania te przeprowadzano na doroslych szczurach obu plci stosujac dawki dzienne okolo 0,0001—0,075 g/kg, korzystnie okolo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,0001—0,025 g/kg. 15 Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego -0,06 ml 1% zawiesiny karageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej, a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrze- 20 klej lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki. Róz¬ nice pomiedzy obydwoma konczynami porównuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrolnych.Porównanie to sluzy za kryterium oceny przeciw- 25 zapalnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit.J. Pharmacol. Chemotherap., Tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artretycznych, szczury poddaje sie w stanie nar- 50 kozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczu¬ leniu wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogonka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium bu- 35 tyricum. Zwiazki wedlug wynalazku podawano za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni po¬ czawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono 00 tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslano liczbe oraz natezenie wtórnych ran 40 artretycznych.Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach zwiazki wedlug wynalazku wykazuja wybitnie le¬ psze wlasciwosci przeciwzapalne niz pochodne kwasów a-aminofenylokarboksylowych wymienio- 45 ne w patencie glównym nr 74 820 i dlatego mozna je stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwza¬ palnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopatalogicznych, jak 'równiez jako zwiaz¬ ki wyjsciowe do wytwarzania innych wartoscio- «60 wych substancji, np. innych farmakologicznie czynnych zwiazków. Podany sposób wytwarzania tych nowych zwiazków jest o wiele latwiejszy i dogodniejszy od sposobu wymienionego w ho¬ lenderskim opisie patentowym nr 68 103 549 doty- 55 czacym wytwarzania pochodnych kwasu 4-amino- fenylooctowego.Szczególnie wybitne wlasciwosci przeciwzapalne wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe karboksylowa, Ri oznacza atom wodoru, 60 atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, lub sole tych zwiazków zwlaszcza farmakologicznie dozwolone sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych lub sole amoninowe, a zwlaszcza kwas a-(3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- 65 -fenylo)-propionowy i jego sole, takie jak wyzej wymienione, nietoksyczne, sole z metalami alka¬ licznymi, lub z metalami ziem alkalicznych i sole amoniowe, które w wyzej opisanych badaniach testowych, podane w dziennych dawkach 0,001— 0,025 g/kg wagi ciala wykazuja wybitne dzialanie przeciwzapalne.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazki o wzorze 1, jesli zwiazek o wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a X± oznacza re¬ aktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 3-piroliny o wzo¬ rze 4 lub z jej pochodna podstawiona metalem alkalicznym lub zawierajaca ewentualnie zestry¬ fikowana grupe wodorotlenowa umiejscowiona przy atomie wegla ukladu pierscieniowego od¬ dzielonym co najmniej jedna grupa metylenowa od pierscieniowego atomu azotu lub zwiazek o wzorze 2, w którym B^ ma wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem piroli- nowym o wzorze 4, w których to wzorach jeden z symboli X^ lub Y4 oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, a drugi oznacza reakty¬ wna, zestryfikowana grupe hydroksylowa i ewen¬ tualnie otrzymamy zwiazek o wzorze 1, okreslony wzorem 5, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, a X2 oznacza reszte pirolinylowa-3 o wzo¬ rze Ao N, w której jeden z atomów wegla od¬ dzielonych od atomu azotu co najmniej jedna pierscieniowa grupa metylenowa zawiera ewentu¬ alnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie przeksztalceniu przez dehydratyzacje lub kwa¬ sowe rozszczepienie w srodowisku alkalicznym lub pirolizie i/lub otrzymany ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzymany zwiazek prze¬ ksztalca w sól i/lub otrzymana mieszanine izome¬ rów rozdziela na poszczególne izomery.Jako zwiazek o wzorze 2, w którym XA oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Xi oznacza atom chlorowca.Korzystnym zwiazkiem jest kwas a-[3-chloro-4- -(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy otrzymany, z estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowego, jak i ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]a-própionowego otrzymywany przez poddanie reakcji estru ety¬ lowego kwasu a-(4-bromofenylo)-propionowego z 3-pirolina.Atomem metalu lub ugrupowaniem metalicznym oznaczonym wyzej symbolem X^ lub Yi jest np. atom metalu alkalicznego, jak atom litu lub sodu albo podstawiony chlorowcem lub alkilem atom metalu ziem alkalicznych, jak atom cynku lub kadmu, jak grupa chlorowco-magnezowa, jak i al- kilocynk lub alkilokadm, jak np. grupa chloro-, bromo- lub jodomagnezowa, jak i metylo- lub etylo-cynk lub kadm. Reaktywnie zestryfikowana grupa hydroksylowa jest grupa hydroksylowa ze¬ stryfikowana zwlaszcza mocnym kwasem mine¬ ralnym lub organicznym kwasem sulfonowym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, kwas siar¬ kowy, kwas niskoalkanosulfonowy lub benzeno- sulfonowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowo-116 495 dorowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benze- nosulionowy lub p-toluenosulfonowy, a przede wszy¬ stkim taka reaktywnie zestryfikowana grupa wo¬ dorotlenowa jak atom fluoru lub atom chloru.Jesli w wyzej podanych wzorach 2 i 4 pod- 5 stawnik Xt oznacza atom wodoru a Yi oznacza atom chlorowca to reakcje prowadzi sie analo¬ gicznie do reakcji Friedel-Crafts'a, np. w obec¬ nosci kwasu Lewisa, jak sole glinu, boru, anty¬ monu^ zelaza111 lub cynku, zwlaszcza takich jak i< chlorki lub ich sole z kwasem fluorowodorowym, siarkowym lub polifosforowym albo jesli Yt ozna¬ cza grupe hydroksylowa reakcje prowadzi sie w obecnosci alkalicznego srodka, np. wodorotlenku potasu. Jesli Xt oznacza grupe hydoksylowa lub 15 nizsza grupe alkanoiloksylowa, wówczas reakcje prowadzi sie zwlaszcza w obecnosci srodka od¬ wadniajacego lub odwodorniajacego, jak kwas mi¬ neralny lub jego soli, np. kwasu solnego, siarczynu amonu lub wodorosiarczynu sodu, aktywowanego 20 tlenku glinu, niklu Raney'a lub palladu na weglu.Jako atom chlorowca K^ oznacza przede wszystkim atom fluoru.Zestryfikowana grupa hydroksylowa wystepu¬ jaca w reszcie Aq N— jest grupa hydroksylowa zestryfikowana kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodo¬ rowy, bromowodorowy lub siarkowy, albo orga¬ niczny kwas karboksylowy lub sulfonowy, np. 30 kwas octowy, propionowy, benzoesowy lub p-to- luenosulonowy.Reszte A0 N— mozna w znany sposób prze¬ prowadzic w reszte pirolinowa A N—, reszte 35 A0 N— zawierajaca wolna grupe hydroksylowa mozna przeksztalcic przez odwodnienie, korzystnie w obecnosci kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, np. kwasu siarkowego lub fosforo- wego albo np. kwasu p-toluenosulfonowego albo odpowiedniej pochodnej kwasowej, jak np. kwas polifosforowy, a reszte, A0 N— w której zawarta jest zestryfikowana grupa hydroksylowa- mozna przeksztalcic przez odszczepienie z niej skladni¬ ków kwasowych, np przez pirolize lub w obecno¬ sci odpowiedniej zasady, jak wodorotlenku me¬ talu alkalicznego albo alkoholanu metalu alkalicz¬ nego.Grupami hydrazonowymi podstawionymi grupa¬ mi sulfonylowymi w reszcie oznaczonej symbolem X4 sa np. grupy N'-nr5koalkilo- a zwlaszcza N'- -arylosulfonylohydrazonowe, jak np. grupa N'-fe- nylosulfonylo-, N'-4-rnetylofenylosulfonylo-lub N'- -4-bromofenylosulfonylohydrazonowa. Takie grupy odszczepia sie za pomoca pirolizy, korzystnie bez stosowania rozcienczalnika lub w srodowisku roz¬ puszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, ewentualnie pod obnizonym cisnieniem.Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób od- 60 powiednio. dowolnie przeksztalcac w ramach defi¬ nicji podanych dla poszczególnych podstawników.Tak wiec np. otrzymany wolny kwas mozna ze- strefikowac za pomoca alkoholu w obecnosci sro¬ dka estryfikujacego, jak np. mocny kwas, np. 65 45 55 kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas p-tbluenosulfonowy, jak i dwucykloheksylokarbo- dwuimid lub zwiazek dwuazowy, jak równiez i przeprowadzic w chlorek kwasowy, np. za po¬ moca srodków chlorowcujacych, jak halogenki tionylu, jak np. chlorek tionylu lub halogenkami fosforu lub tlenohalogenkami fosforu, jak np. chlorki lub tlenochlorki.Otrzymane estry moga byc hydrolizowane na wolne kwasy, na przyklad przez traktowanie od¬ powiednimi czynnikami zasadowymi, takimi jak wodne roztwory wodorotlenków metali alkalicz¬ nych, lub poddawane przemianie na inne estry przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynników kwa¬ sowych lub zasadowych, takich jak kwasy metali ciezkich, jak równiez weglanów lub alkoholanów metali alkalicznych; natomiast przez traktowanie amoniakiem lub odpowiednimi aminami mozna estry przeksztalcac w amidy.Otrzymane halogenki kwasowe moga byc przez traktowanie alkoholami, jak równiez amoniakiem lub aminami, przeprowadzane w estry lub amidy, zas uzyskane sole metaliczne kwasów przez trak¬ towanie alkoholami lub odpowiednimi halogen¬ kami, na przyklad chlorkami lub bromkami, lub odpowiednimi organicznymi chlorowcosiarczynami, takimi jak niskoalkilo-chlorowcosiarczyny, równiez mozna przeprowadzac w estry. Przy traktowaniu otrzymanych soli metali na przyklad czynnikami chlorowcujacymi, takimi jak halogenki fosforu, np. pieciotlenek fosforu, lub tlenohalogenkami fos¬ foru, np. tlenochlorkiem fosforu, powstaja odpo¬ wiednie halogenki kwasowe, natomiast przy trak¬ towaniu otrzymanych soli amonowych czynnikami dehydratyzujacymi, takimi jak pieciotlenek fos¬ foru, halogenki tionylu, halogenki fosforu, lub tlenohalogenki fosforu, wytwarzac mozna amidy lub nitryle. Zwiazki zawierajace siarke, takie jak tioamidy mozna uzyskiwac z odpowiednich ana¬ logów tlenowych, na przyklad przez traktowanie pieciosiarczkiem fosforu.Do otrzymanych zwiazków, w których Rt ozna¬ cza atom wodoru mozna na pozycje 3. wprowadzac atom chlorowca, a w szczególnosci chloru, na przyklad przy uzyciu chlorowca, w szczególnosci chloru, zwlaszcza w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenku zelazowego, glinowego, anty¬ monu trójwartosciowego lub cynowego, albo czyn¬ nika chlorowcujacego, na przyklad kwasu solnego w obecnosci nadlenku wodoru, lub chloranu meta¬ lu alkalicznego, na przyklad sodu, halogenku ni- trozylowego, takiego jak chlorek nitrozylu, lub N-chlorowco-, na przyklad N-chloroimidu, takiego jak N-chloroimid kwasu bursztynowego lub N- chloroimid kwasu ftalowego^ Otrzymany wolny kwas mozna znanymi meto¬ dami przeprowadzac w sól, np. za pomoca reakcji ze zblizona do stechiometrycznej iloscia odpowied¬ niego czynnika solotwórczego, takiego jak amo¬ niak, aminy,, lub wodorotlenku, weglanu albo kwasnego weglanu metalu alkalicznego, wzglednie metalu ziem alkalicznych. Otrzymane anionowe lub metaliczne sole tego rodzaju moga byc prze¬ prowadzone w wolny zwiazek przez traktowanie kwasem, na przyklad kwasem solnym, siarkowym116 495 8 lub octowym, na przyklad az do osiagniecia nie¬ zbednego odczynu srodowiska.Otrzymany zwiazek zasadowy moze byc prze¬ prowadzany w kwasowa sól addycyjna, np. po¬ przez reakcje z nieorganicznym lub organicznym kwasem albo odpowiednim anionitem i wyodreb¬ nienie utworzonej soli. Uzyskana sól addycyjna kwasu mozna przeobrazac przez traktowanie za¬ sada, amoniakiem lub wymieniaczem jonowym w formie hydroksylowej, w wolny zwiazek.Kwasowymi solami addycyjnymi, takimi jak stosowalne farmakologicznie, nietoksyczne kwaso¬ we sole addycyjne sa na przyklad zwiazki z kwa¬ sami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotawy lub nadchlorowy, albo kwasami organicznymi, w szczególnosci zas z kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, jak kwas mrówkowy, octowy, pro- pionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabl¬ kowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleino¬ wy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenyloocto¬ wy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, aminosalicylo- wy, embonowy lub nikotynowy, jak równiez me- tanosiilfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetano- sulfonowy, etylenosulfonowy, benzenosulfonowy, 4- -chlorobenzenosulfonowy, 4-toluenosulfonowy, na- ftalenosulfonowy, sulfanilowy. lub cykloheksylosul- faminowy.Te, oraz inne sole na przyklad pikryniany mo¬ ga byc równiez wykorzystywane dla identyfikacji, jak równiez oczyszczania wolnych zwiazków i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, a nastepnie wydzielic je z surowej mieszaniny, a potem z wyodrebnionych soli uzyskac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, stosowane w niniejszym opisie okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obejmuje zarówno sole Jak i wolne zwiazki.N-tlenki mozna otrzymywac znanymi metodami np. poprzez reakcje z nadtlenkiem wodoru, lub za pomoca nieorganicznego albo organicznego kwasu nadtlenowego, w szczególnosci zas nad¬ tlenowego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas nadoctowy, trójfluoronadoctowy, albo nad- benzoesowy.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna roz¬ dzielac znanymi metodami, np. za pomoca frak¬ cjonowanej destylacji i/lub chromatografii, na po¬ szczególne izomery. Produkty racemiczne rozdzie¬ lac mozna na optyczne antypody, na przyklad za pomoca w/twarzania i rozdzielania taka metoda, jak frakcjonowana krystalizacja miesza¬ nia soli diastereoizomerycznych, np. soli z kwa¬ sem d- lub 1-winowym, lub z d-a-feny- loetyloamina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina, lub 1-cynchonidyna, oraz gdy jest to pozadane, przez uwalnianie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad w obecnosci, lub bez stosowania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja ich rozpuszczanie, jesli jest to potrzebne, w obec¬ nosci katalizatorów, srodków kondensujacych, albo neutralizacyjnych, ,w atmosferze obojetnego gazu, na przyklad azotu, chlodzac lub podgrzewajac 5 i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany sposobu postepowania, w których zwiazek wyjscio¬ wy stosuje sie w postaci soli.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku stosuje 10 sie takie zwiazki wyjsciowe, które umozliwiaja bezposrednie wytworzenie tych zwiazków o wzo¬ rze 1, które zostaly okreslone wyzej, jako zwiazki szczególnie korzystne.Zwiazki wyjsciowe sa znane ale jesli sa one 15 nowe, to mozna je wytworzyc znanymi metodami, tak wiec np. mozna je wytworzyc, jesli w zwiaz¬ ku o ,wzorze 5, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a Xo oznacza grupe oznaczona symbo¬ lem X2 lub staka grupe, która znanymi sposobami 20 mozna latwo przeksztalcic w grupe oznaczona wyzej symbolem X4, zas X2 oznacza grupe daja¬ ca sie w znany sposób przeksztalcic w reszte —CH(CH3)COOH.Farmakologicznie uzyteczne zwiazki wedlug wy- 25 nalazku moga byc uzywane np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych efe¬ ktywna dawke substancji czynnej wraz z nie¬ organicznymi lub organicznymi, stalymi albo plyn¬ nymi, farmaceutycznie odpowiednimi nosnikami, 30 które nadaja sie do podawania, droga pozajeli¬ towa, dojelitowo lub domiejscowo.Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki ze¬ latynowe, zawierajace substancje czynna razem ze srodkami rozcienczajacymi, na przyklad laktoza, 35 dekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbitolem i/lub glicyna, oraz srodkami poslizgowymi, na przyklad ziemia okrzemkowa, talkiem, kwasem stearowym. lub jego solami, takimi jak stearynian magnezu alDc wapnia, i/lub poliglikolem etylenowym. 40 W sklad tabletek wchodza równiez srodki wia¬ zace, na przyklad krzemian magnezowo-glinowy, skrobia, taka jak kukurydziana, pszeniczna, ry¬ zowa albo skrobia z korzenia strzalki, zelatyna, tragant, metyloceluloza, sodokarboksymetyloceju- 45 loza iAub poliwinylopirolidon, i gdy to jest zadane — wypelniacze, na przyklad skrobia, agar, kwas alginowy, algianian sodu, lub mieszanki musujace i/lub adsorbenty, barwniki, srodki zapachowe lub slodzace. Preparatami nadajacymi sie do wstrzy- 50 kiwania sa zwlaszcza izotoniczne roztwory albo zawiesiny wodne, czopki i mascie, w pierwszym rzedzie emulsja lub zawiesiny tluszczów. .Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjala¬ wiane iAub moga one zawierac substancje po- 55 mocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, substancje ulatwia¬ jace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bufory. Preparaty farmaceu¬ tyczne wytwarza sie wedlug znanych metod. Pre- 60 paraty te zawieraja 0,1—75%, a zwlaszcza 1—50% substancji czynnej i ewentualnie inne farmakolo¬ gicznie czynne substancje.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Mieszanine 29 g estru etylo- 85 wego kwasu a-(3-chloro-4-bromofenylo)-propiono-116 495 9 10 Wego, 14 g 3-piroliny i 200 ml dwumetyloforma- midu ogrzewa sie w ciagu 24 godzin na lazni parowej i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc, zawierajaca ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propionowego, 5 rozpuszcza sie w 200 ml wodnego roztworu eta¬ nolu a nastepnie wodorotlenkiem sodu doprowadza pH do odczynu zasadowego, po czym utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 10 Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie.Mieszanine przemywa sie eterem dwuetylowym i doprowadza kwasem solnym pH do wartosci 5,5.Nastepnie ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, suszy i odparowuje organiczny wyciag a pozo- 15 stalosc przekrystalizowuje z toluenu. Otrzymuje sie w ten sposób l^was a-3-chloro-4-(3-pirolinylo-. -l-fenylo)-propionowy o temperaturze topnienia .96—98°C. Traktujac etanolowy roztwór kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propionowego 20 gazowym chlorowodorem otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu aH(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l-fenylo)- -propionowego w postaci chlorowodorku.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 227,9 g estru etylowego kwasu a-(4- M -amino-3-chloro-fenylo)-propionowego i 300 ml 48%-owego, wodnego roztworu kwasu bromowo- dorowego ochladza sie do temperatury 0°C. Do powyzszej mieszaniny dodaje sie roztworu 70 g azotynu sodowego w 125 ml wody tak, azeby tem¬ peratura nie wzrosla ponad 10°C.Mieszanine reakcyjna dodaje Sie w ciagu 20 minut do mieszaniny 79 g bromku miectziawego i 80 ml. 48%-owego, wodnego roztworu kwasu 35 bromowodorowego. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu jednej godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, a potem chlodzi i ekstrahuje eterem dwuetylowym: Wyciag organiczny przemywa sie kolejno: roz¬ cienczonym wodnym roztworem wodorotlenku so- ^ dowego oraz ponownie woda a nastepnie suszy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób ester etylowy kwasu a-(4-bromQ-3-chlorofenylo)-propio- nowego, który poddaje sie dalszej przeróbce bez oczyszczania. 45 Przy odpowiednim doborze zwiazków wyjscio¬ wych w analogiczny sposób mozna wytworzyc: ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo- -l(-fenylo)-propionowego; kwas a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propio- 50 nowy, o temperaturze topnienia 94—96°C, po kry¬ stalizacji z mieszaniny benzenu i heksanu; ester etylowy kwasu a-(4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)- -propionowego; kwas a-(4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propionowy o 55 temperaturze topnienia 197—I99°C po krystalizacji z etanolu;' eister etylowy kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo- -l(-fenylo)-maslowego; kwas a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-maslo- 60 wy o temperaturze topnienia 103—105°C po kry¬ stalizacji z heksanu; ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo- -l(fenylo)-a-cyklopropylooctowego; kwas a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(fenylo)-a-cyklo- 65 propylooctowy o temperaturze topnienia 152—ISW po krystalizacji z eteru dwuetylowego; ester etylowy kwasu 4-(-pirolinylo-l)-ienyloocto- wego i kwas 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowy o tem¬ peraturze topnienia 162—165°C.Przyklad II. 3 g soli litowej 4-tolilosulfony- lohydrazonu estru etylowego kwasu 4^4-ketopiry- dyno)-fenylooctowego ogrzewa sie powoli najpierw do temperatury 30—401C przy 39,99 Pa Hg aby zapewnic calkowite wysuszenie preparatu, a na¬ stepnie w ciagu 45 minut do temperatury 80—135° (przy 39,99 Pa). Pozostalosc rozprowadza sie w minimalnej ilosci etanolu, roztwór przepuszcza przez mala kolumne wypelniona zelem krzemion¬ kowym i eluuje benzenem. Pierwszy wyciek zateza sie otrzymujac w rezultacie ester, etylowy kwasu 4-(l,2,5,6-czterowodoropirydylo)-fenylooctowego o wzorze 4, którego widmo w podczerwieni wyka¬ zuje charakterystyczne pasma przy dlugosciach 5.86 ^m i 6,08 ^m. , Przeprowadzajac hydrolize, np. sposobem opisa¬ nym w przykladzie I estru etylowego kwasu 4-(l,2,5,6-czterowodoropirydylo)-fenylooctowego uzyskuje sie kwas 4-(l,2,5,6-czterowodoro-pirydy- lo)-octowy.Material wyjsciowy mozna wytwarzac nastepu- jacym sposobem: mieszanine 89,6 g estru etylowe¬ go kwasu 4-aminofenylooctowego, 400 g estru ety¬ lowego kwasu akrylowego i 100 ml kwasu octowe¬ go ogrzewa sie do wrzenia przez 19 godzin pod chlodnica zwrotna, a potem zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem i alkalizuje za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu a nastepnie ekstra¬ huje eterem dwuetylowym. Ekstrakt organiczny osusza sie, saczy i zateza, a pozostalosc poddaje destylacji; frakcja wrzaca w temperaturze 211— 213° (przy 79,98 Pa) stanowi ester etylowy kwasu 4-(N,N-bis-karboetoksyetyloamino)-fenylooctowego.Do roztworu 38 g estru etylowego kwasu 4-(N,N- biskarboetoksyetylo-amino)-fenylooctowego w 100 ml etanolu wkrapla sie roztwór 3,4 g sodu w 100 ml etanolu i mieszanine gotuje w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zageszcza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc odbiera sie do wody, mieszanine ekstrahuje eterem dwuetylowym i organiczny ekstrakt osusza, saczy i zateza; tym sposobem otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-(3- karboetoksy-4-ketopiperydyno)-fenylooctowego.Mieszanine 30,5 g estru etylowego kwasu 4-(3- karboetoksy-4-keto-piperydyno)-fenylooctowego i 300 ml 50% wodnego rotworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie przez 12 godzin na lazni, parowej, a potem ochladza i zakwasza stezonym kwasem solnym, po czym ogrzewa 6 godzin a naterinie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta¬ losc rozprowadza sie w etanolowym roztworze chlorowodorku i mieszanine ponownie zateza i po¬ zostalosc miesza z woda. Mieszanine wodna alka¬ lizuje' sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem dwuetylowym; wyciag orga¬ niczny osusza, zateza, otrzymujac w wyniku ester etylowy kwasu 4^(4-keto-piperydyno)-fenyloocto- wego.Mieszanine 5,2 g estru etylowego kwasu 4-(4- -ketopiperydyno)-fenylóoctowego, 2,1 g 4-tolueno-116 495 11 12 sulfonylohydrazydu, 3 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 50 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 30 minut pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza i powstaly osad odsacza a nastepnie rozpuszcza w minimalnej ilosci czterowodorofu- 5 ranu. Do roztworu w amosferze azotu, wkrapla sie 13 ml 1,6 N roztworu n-butylu litu w heksa¬ nie, utrzymujac mieszanine reakcyjna w tempera¬ turze 0—5°C. Po 30 minutach mieszanine zateza sie w temperaturze ponizej 35°, otrzymujac w ten 10 sposób sól litowa 4-tolilosulfonylohydrazonu estru etylowego kwasu 4-(4-ketopiperydyno)-fenyloocto- . wego, który bez oczyszczania poddaje sie dalszej przeróbce.W analogiczny sposób mozna wytworzyc estry 15 i kwasy wymienione w ostatniej czesci przykladu I.• Przyklad' III. Roztwór 25,1 g mozliwego do otrzymania metoda wedlug przykladu I. kwasu d,l-a-(3-chloro-4-)3^pirolinylo-l(-fenylo)-propiono- wego w 450 ml eteru zadaje sie, mieszajac, 17,1 g d-a- 20 -(l-naftylo)-etyloaminy; mieszanine zateza sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostlosc przekrystalizo- wuje siedmiokrotnie z mieszaniny etanolu i eteru.Roztwór 5 g dajacej sie uzyskac ta metoda soli o temperaturze topnienia 133—135°, w minimalnej 25 ilosci 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu ' przemywa . sie eterem i doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego, a nastepnie ekstrahuje eterem.Wyciag organiczny suszy sie, przesacza i zateza, 30 otrzymujac w rezultacie kwas d-a-(3-chlpro-4-)3- -pirolin-l-ylo(-fenylo)-propionowy dla którego [apb = 34j8o (w etanolu).Przyklad IV. Mieszanine 5 g. kwasu a-(3-chlo- ro-4-)3-pirolin-l-ylo(fenylo)-propionpwego, 200 ml 35 1,2-dwuchloroetanu i 42,6 g bezwodnego fosforanu dwusodowego, mieszajac w temperaturze —5° do 0°C traktuje sie w ciagu 40 minut roztworem kwasu trójfluoronadoctowego, otrzymanym z 2,1 ml 90% uwodnionego nadtlenku wodoru i 12,6 ml 40 bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu. Po 2 godzinach dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna oddziela i warstwe wodna ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu.Polaczone roztwory organiczne osusza sie, filtruje 45 i zateza; tym sposobem otrzymuje sie N-tlenek kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propio- nowego o wzorze 6 o temperaturze topnienia 140— 142°C.Przyklad V. Mieszanine 5,5 g estru etylo- 50 wego kwasu 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowego, 100 ml dwumetyloetyloformamidu i 100, toluenu, mie¬ szajac zadaje sie stopniowo 1,25 g 54% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym i miesza dal¬ sze 2,5 godziny w, temperaturze pokojowej, po 55 czym do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza przez 16 godzin w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. 60 Pozostalosc, zawierajaca ester etylowy kwasu , a-(4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propionowego rozpro¬ wadza sie w 75 ml 10% wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i mieszanine ogrzewa przez 2 godziny na lazni parowej, a nastepnie ochladza, 65 doprowadza do wartosci pH 5, za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny suszy sie i zateza, koncentrat rozciencza eterem naftowym i powstaly osad odsacza.W efekcie otrzymuje sie kwas a-(4-)3-pirolinylo- -l(-fenylo)-propionowy, którego temperatura top¬ nienia po rekrystalizacji z etanolu wynosi 197—199°.Przyklad VI. Do zawiesiny 4,37 g kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propionowego w 30 ml wody wkrapla sie 50% roztwór wodoro¬ tlenku az do calkowitego rozpuszczenia sie zawie¬ siny, co nastepuje przy pH okolo 12,5. Roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem (106,65 Pa), a pozostalosc rozpuszcza w izopropanolu i za¬ geszcza przesacz przez odparowanie. Ochlodzona pozostalosc zaszczepia sie i wykrystalizowany osad odsacza, suszy w ciagu 16 godzin w temperaturze 90°C przy 106,65 Pa i otrzymuje sól sodowa kwasu a-(3-chloro-4-)3-pirolinylo-l(-fenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 207—210°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym B^ ma wyzej podane znaczenie, a X4 oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji z 3-piroli- na o wzorze 3 lub jej pochodna z metalem alka¬ licznym i/lub otrzymany ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek prze¬ ksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek _i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa stosuje sie grupe hydroksylowa, zestryfiko¬ wana kwasem chlorowcowodorówym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-bromofenylo)- -propionowego poddaje sie reakcji z 3-pirolina i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-{3- -pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 3-pirolinylowym o wzorze 4, w których to wzo¬ rach R± ma wyzej podane znaczenie, a jeden z symboli ^ lub Y4 oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego podczas gdy drugi z tych symboli oznacza odpowiednio wolna lub reaktyw¬ na, zestryfikowana grupe wodorotlenowa i/lub otrzymany ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na po¬ szczególne izomery. . - , 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze hydrolizuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-13 116 495 14 -4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego i otrzymu¬ je kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-pro- pionowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-(4-bromofenylo)-propiono- wego poddaje sie reakcji z 3-pirolina i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -propionowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze hydrolizuje sie ester etylowy kwasu a-[4-(3-piro- linylo-l)-fenylo]-propionowego i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe 10 trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny'tym, ze zwia¬ zek o wzorze 5, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza reszte 3-pirolinylowa w której jeden z atomów wegla, oddzielonych od atomu azotu co najmniej jedna pierscieniowa grupa metylenowa zawiera ewentualnie zestry- fikowana grupe hydroksylowa poddaje sie prze¬ ksztalceniu przez dehydratyzacje lub rozszczepie¬ nie kwasowe w srodowisku alkalicznym albo piro¬ lize i/lub otrzymany ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela na poszczególne izomery.CH3 N^f VCH-C00H N-H Wzór 2 Wzór 3 CH3 )SI-Y, X2^C3^CH-COOH Wzór 4 R- Wzór 5 CH3 0 N-O-CH-C-0H ' o £T Wzór 6 PL

Claims (8)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym B^ ma wyzej podane znaczenie, a X4 oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji z 3-piroli- na o wzorze 3 lub jej pochodna z metalem alka¬ licznym i/lub otrzymany ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek prze¬ ksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek _i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa stosuje sie grupe hydroksylowa, zestryfiko¬ wana kwasem chlorowcowodorówym.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-bromofenylo)- -propionowego poddaje sie reakcji z 3-pirolina i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-{3- -pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 3-pirolinylowym o wzorze 4, w których to wzo¬ rach R± ma wyzej podane znaczenie, a jeden z symboli ^ lub Y4 oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego podczas gdy drugi z tych symboli oznacza odpowiednio wolna lub reaktyw¬ na, zestryfikowana grupe wodorotlenowa i/lub otrzymany ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na po¬ szczególne izomery. . - ,
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze hydrolizuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-13 116 495 14 -4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego i otrzymu¬ je kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-pro- pionowy.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-(4-bromofenylo)-propiono- wego poddaje sie reakcji z 3-pirolina i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -propionowego.
  7. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze hydrolizuje sie ester etylowy kwasu a-[4-(3-piro- linylo-l)-fenylo]-propionowego i otrzymuje kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy.
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe 10 trójfluorometylowa ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny'tym, ze zwia¬ zek o wzorze 5, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza reszte 3-pirolinylowa w której jeden z atomów wegla, oddzielonych od atomu azotu co najmniej jedna pierscieniowa grupa metylenowa zawiera ewentualnie zestry- fikowana grupe hydroksylowa poddaje sie prze¬ ksztalceniu przez dehydratyzacje lub rozszczepie¬ nie kwasowe w srodowisku alkalicznym albo piro¬ lize i/lub otrzymany ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela na poszczególne izomery. CH3 N^f VCH-C00H N-H Wzór 2 Wzór 3 CH3 )SI-Y, X2^C3^CH-COOH Wzór 4 R- Wzór 5 CH3 0 N-O-CH-C-0H ' o £T Wzór 6 PL
PL1970185159A 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116495B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80834369A 1969-03-18 1969-03-18
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18
CH1383069A CH574921A5 (en) 1969-09-12 1969-09-12 Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116495B1 true PL116495B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=27177059

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970185159A PL116495B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL1970185157A PL116497B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970185157A PL116497B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Country Status (13)

Country Link
JP (13) JPS5330711B1 (pl)
AR (14) AR192553A1 (pl)
AT (13) AT299183B (pl)
BG (6) BG17522A3 (pl)
CS (12) CS181656B2 (pl)
CY (1) CY810A (pl)
IE (1) IE33749B1 (pl)
KE (1) KE2543A (pl)
MY (1) MY7500151A (pl)
OA (1) OA03436A (pl)
PL (2) PL116495B1 (pl)
RO (7) RO62595A (pl)
YU (13) YU213882A (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5792413U (pl) * 1980-11-28 1982-06-07
JPS57110494A (en) * 1980-12-29 1982-07-09 Fujitsu Ltd Stacker device for form

Also Published As

Publication number Publication date
AR194392A1 (es) 1973-07-13
AT299931B (de) 1972-07-10
BG17520A3 (bg) 1973-11-10
YU212682A (en) 1983-10-31
JPS5339432B1 (pl) 1978-10-21
CS181675B2 (en) 1978-03-31
JPS5341669B1 (pl) 1978-11-06
ATA110775A (de) 1975-05-15
AR197478A1 (es) 1974-04-15
AR194394A1 (es) 1973-07-13
RO62407A (fr) 1978-03-15
YU213582A (en) 1983-10-31
JPS5341670B1 (pl) 1978-11-06
CS181681B2 (en) 1978-03-31
AR195194A1 (es) 1973-09-19
AT299183B (de) 1972-05-15
JPS5341150B1 (pl) 1978-10-31
AT299929B (de) 1972-07-10
BG17521A3 (bg) 1973-11-10
YU213882A (en) 1983-10-31
JPS537429B1 (pl) 1978-03-17
BG17755A3 (bg) 1973-12-25
AT301529B (de) 1972-09-11
JPS5339430B1 (pl) 1978-10-21
CS181672B2 (en) 1978-03-31
RO62486A (fr) 1978-02-15
AR194398A1 (es) 1973-07-13
JPS5339429B1 (pl) 1978-10-21
AR194395A1 (es) 1973-07-13
JPS5339434B1 (pl) 1978-10-21
JPS5341149B1 (pl) 1978-10-31
YU212582A (en) 1983-10-31
AT301530B (de) 1972-09-11
KE2543A (en) 1975-07-25
BG17754A3 (bg) 1973-12-25
JPS5330711B1 (pl) 1978-08-29
YU213482A (en) 1983-10-31
AT299930B (de) 1972-07-10
AR194393A1 (es) 1973-07-13
CY810A (en) 1976-12-01
MY7500151A (en) 1975-12-31
AT299927B (de) 1972-07-10
YU212482A (en) 1983-10-31
YU213782A (en) 1983-10-31
AT299935B (de) 1972-07-10
YU213082A (en) 1983-10-31
AR199774A1 (es) 1974-09-30
BG17522A3 (bg) 1973-11-10
CS181676B2 (en) 1978-03-31
PL116497B1 (en) 1981-06-30
JPS5339431B1 (pl) 1978-10-21
AR194397A1 (es) 1973-07-13
AT299932B (de) 1972-07-10
JPS5341151B1 (pl) 1978-10-31
AR201479A1 (es) 1975-03-21
YU212982A (en) 1983-10-31
CS181682B2 (en) 1978-03-31
RO61544A (pl) 1977-01-15
CS181656B2 (en) 1978-03-31
YU212782A (en) 1983-10-31
CS181678B2 (en) 1978-03-31
IE33749B1 (en) 1974-10-16
IE33749L (en) 1970-09-18
CS181670B2 (en) 1978-03-31
RO62595A (fr) 1978-05-15
AR194396A1 (es) 1973-07-13
OA03436A (fr) 1971-03-30
CS181679B2 (en) 1978-03-31
AT299928B (de) 1972-07-10
AT299934B (de) 1972-07-10
AR192553A1 (es) 1973-02-28
CS181669B2 (en) 1978-03-31
AR195196A1 (es) 1973-09-19
AT299933B (de) 1972-07-10
RO62995A (fr) 1978-05-15
YU213282A (en) 1983-10-31
JPS5341148B1 (pl) 1978-10-31
RO61512A (pl) 1977-01-15
BG17518A3 (pl) 1973-11-10
CS181671B2 (en) 1978-03-31
YU212882A (en) 1983-10-31
AR196176A1 (es) 1973-11-30
AT300779B (de) 1972-08-10
RO62488A (fr) 1978-03-15
YU212382A (en) 1983-10-31
CS181673B2 (en) 1978-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3758528A (en) Tricyclic compounds
US3966746A (en) Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides
CA1275102A (en) Intermediates for diphenyl and phenyl pyridyl anti- histamines
US4248884A (en) 2-Pyrrolidine methanol derivatives utilizable as medicaments
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
EP0081756B1 (en) New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
FI86545B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
SU686616A3 (ru) Способ получени производных 3-фтор-6-пиперазинил-морфантридина или их солей
US4472433A (en) Phenoxyphenyl acetic acids and their medicinal use
US3551419A (en) Amino acid amides and process for their production
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
JPS6036436B2 (ja) １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法
JPH033658B2 (pl)
PL116495B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US4304911A (en) Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines
US3989746A (en) Substituted naphthyl anthranilic acids
CH574921A5 (en) Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US4233304A (en) Pyridoxine derivatives
CS216205B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
SU670216A3 (ru) Способ получени производных оксима или их солей
SU512712A3 (ru) Способ получени 1,4-дизамещенных пиперазинов
US3465002A (en) (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof