Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich estrów oraz soli tych zwiazków.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku charakteryzuja sie cennymi wlasciwosciami far¬ makologicznymi, a zwlaszcza wybitnym dzialaniem przeciwzapalnym, jak i moga byc stosowane do wytwarzania innych farmakologicznie cennych zwiazków.We wzorze 1 atomem chlorowca jest przede wszystkim atom fluoru lub zwlaszcza chloru.Funkcjonalnie przeksztalconymi grupami karbo- ksylowymi oznaczonymi symbolem R, sa przede wszystkim zejtryfikowane grupy karboksylowe, a zwlaszcza ewentualnie podstawione grupy karbo- niskoalkoksylowe, jak i .funkcjonalnie przeksztal¬ cone grupy karboksylowe, w których atom wegla podstawiony jest co najmniej jednym atomem azotu, jak w danym przypadku, ewentualnie^ pod¬ stawione nizszymi grupami alkilowym}, nizszymi grupami akilenowymi ewentualnie zawierajacymi heteroatomy jako czlony lancucha lub mono- lub dwupodstawione grupami hydroksylowymi reszty karbamylowe lub tiokarbamylowe, jak i grupy karboksylowe w postaci grup cyjanowych, albo w postaci soli z metalami lub soli amoniowych.Funkcjonalnie przeksztalconymi grupami amino- 10 15 20 25 30 wymi sa np. sole addycyjne z kwasami lub N- -tlenki.Grupy niskoalkilowe zawieraja korzystnie do 4 atomów wegla i sa nimi np. grupy, jak metylo¬ we, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-buty- lowa, izobutylowa, II-rzed-butylowa lub II-rzed- -butylowa.Podstawiona nizsza reszta alkilowa zawiera jako podstawniki, np. grupy hydroksylowe, nizsze gru¬ py alkoksylowe lub ewentualnie podstawione ko¬ rzystnie III-rzed- grupy aminowe, przy czym pod¬ stawniki te sa umiejscowione tak aby ten atom wegla, przy którym sa one podstawione byl od¬ dzielony zwlaszcza co najmniej jednym atomem wegla od atomu wiazacego grupe niskoalkilowa.Grupa niskoalkoksylowa zawiera korzystnie do 4 atomów wegla i oznacza np. grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa lub n-butoksylowa.Ewentualnie podstawiona grupa aminowa za¬ wiera jako podstawniki np. nizsza grupe alkile- nowa, nizsza grupe oksazolilowa lub azalkilenowa i np. oznacza nizsza grupe alkiloaminowa lub dwu- niskoalkiloaminowa, tak jak grupa metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etyloaminowa, dwuetyloami- nowa, alkilenoaminowa o 3—7 czlonowym piers¬ cieniu, jak grupy pirolidynowa lub piperydynowa, morfolinowa lub grupa piperyzynowa ewentualnie podstawiona w pozycji 4 nizsza reszta alkilowa.Wyzej wymienione ewentualnie podstawione grupy 116 497116 497 aminowe moga ewentualnie tworzyc czesc azotowa amidu lub tioamidu.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach 5 takich jak szczury.Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przy¬ klad przez Wintera i wspólpracowników w Proc.Soc. Exptl. Biol. and Med., Tom III, str. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom w postaci 10 wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajacych karboksymetyloceluloze lub poliglikol etylenowy, w charakterze substancji ulatwiajacej rozpuszcze¬ nie, za pomoca sondy zoladkowej. Badania te przeprowadzono na doroslych szczurach dwu plci, 15 stosujac dawki dzienne okolo 0,0001—0,075 g/kg korzystnie okolo 0,0005—0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,001—0,025 g/kg. Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml 1% zawiesiny karageniny 20 w wodnym rotworze soli fizjologicznej, a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki.Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porów- 25 nuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrol¬ nych. Porównanie to sluzy za kryterium oceny przeciwzapalnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Erit. J. 30 Pharmacol, Chemotherap., tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artre- tycznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1% 35 wodnej za;wiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogonka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium bu- tyricum. Zwiazki wedlug wynalazku podawano w wyzej opisany sposób za pomoca sondy zolad- 40 kowej w ciagu 14 dni, poczawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy_.w tygodniu okreslano liczbe oraz natezenie wtórnych ran artretycznych.Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, 45 zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermopatologicznych, jak równiez w charakterze produktów posrednich przy wytwarzaniu innych wartosciowych substancji, np. 50 innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Szczególnie wybitne wlasciwosci przeciwzapalne wykazuja zwiazki o wzorze 1, takie jak zwlasz¬ cza kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-pro- pionowy i jego sole, takie jak wyzej wymienione, 55 nietoksyczne sole z metalami alkalicznymi, lub z metalami ziem alkalicznych i sole amoniowe, które w wyzej opisanych Ijadaniach testowych, podane w dziennych dawkach 0,001—0,025 g/kg wagi ciala, wykazuja wybitne dzialanie przeciw- 60 zapalne.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazki okres¬ lone wyzej wzorem 1, Jesli zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yt—CH(CH3)— 65 —C(=0)—OH lub jego estrem, w których to wzorach Xi oznacza atom wodoru, a Yt bnacza wolna lub reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, albo ^ oznacza ugrupowanie metaliczne a Yt oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, albo Xi oznacza reaktywna", zestry¬ fikowana grupe hydroksylowa, a Yt oznacza ugru¬ powanie metaliczne, przy czym jesli Xi oznacza atom wodoru a Yj oznacza wolna lub reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, to reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa, i otrzy¬ many ester ewentualnie przeksztalca sie w wolny kwas i/lub otrzymany wolny kwas przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela na poszczególne izomery.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne kwasu pirolinylo-fenylo-propionowego o wzorze 1 wykazuja wybitne wlasciwosci prze¬ ciwzapalne niz pochodne kwasów karboksylowych o zblizonej budowie, wymienione w opisie paten¬ towym nr 74 820.Ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-{3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowego otrzymuje sie dogodnie sposobem wedlug wynalazku przez poddanie re¬ akcji estru kwasu a-bromopropionowego z l-(2- -chloro-4-bromofenylo)-2-pirolina, przeprowadzona uprzednio w reakcji z litem w M2-chloro-4-lito- fenylo)-3-piroline, natomiast kwas a-[4-(3-piroli- nylo]-propionowy otrzymuje sie korzystnie przez poddanie reakcji estru kwasu a-chloropropiono- wego, z l-fenylo-3-pirolina w obecnosci chlorku glinowego i nastepne zmydlenie wytworzonego estru wodorotlenkiem potasu.Atomem metalu moze byc np. atom metalu alkalicznego, jak np. atom litu lub podstawiony atom metalu ziem alkalicznych, atom cynku lub kadmu, jak ugrupowanie zwiazku chlorowco- -magnezowego oraz alkilocynku i alkilokadmii o nizszych grupach alkilowych, np. zwiazki chlo- robromu i jodomagnezowe, jak i etylo- i metylo- cynku lub metylo- i etylokadmu.Reaktywnie zestryfikowana grupa hydroksylowa jest grupa OH zestryfikowana zwlaszcza mocnym kwasem mineralnym lub sulfonowym, jak kwas chlorowcowodorowy, kwas siarkowy, kwas nisko- alkanosulfonowy lub benzenosulfonowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy metano- lub etanosulfonowy, benzenosulfonowy lub p-tolueno- sulfonowy.Powyzszy proces moze byc przeprowadzony we¬ dlug reakcji Grignarda, lub Friedel Craftsa, w których z dwóch róznych skladników reakcji wytworzone zostanie nowe wiazanie wegiel—wegiel.Reakcje Friedel Craftsa przeprowadza sie w obec¬ nosci kwasu Lewisa, takiego, jak sól glinu, jak równiez boru, pieciowartosciowego antymonu, trój¬ wartosciowego zelaza, albo cynku, w szczególnosci zas chlorku tych metali, lub kwasu fluorowodoro¬ wego, siarkowego, lub zwlaszcza kwasu polifosfo- rowego, przy czym ten ostatni jest uzywany w pierwszym rzedzie ze zwiazkami o wzorze Y4— —CH(CH3)^C(=0)—OH, wzglednie ich pochodny¬ mi, w których Y± oznacza grupe hydroksylowa.118 497 6 Otrzymane zwiazki mozna dowolnie przeksztal¬ cac jedne w drugie, w ramach definicji podanej dla zwiazku o wzorze 1. Tak wiec np. otrzymany wolny kwas mozna zestryfikowac za pomoca alko¬ holu w obecnosci srodka estryfikujacego, jak np. mocny kwas taki jak kwas chlorowcowodorowy, kwas siarkowy lub p-toluenosulfonowy, jak i dwu- cykloheksylokarbodwuimid albo zwiazek dwuazo- wy, jak równiez przeprowadzic w halogenek kwa¬ sowy za pomoca poddania reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, jak halogenek tionylu, np. chlorek tionylu lub .halogenek fosforu albo tlenohalogenek fosforu.Otrzymany ester mozna poddac hydrolizie, np. w obecnosci odpowiedniego srodka zasadowego, jak wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego i uzyskac wolny kwas karboksylowy, lub tez poddac reakcji transestryfikacji w obecnosci kwa¬ sowego lub alkalicznego srodka, jak kwasy metali ciezkich, jak i weglany metali alkalicznych lub alkoholany metali alkalicznych, natomiast przez poddanie otrzymanych estrów reakcji z amoniakiem lub odpowiednimi aminami, mozna estry przeksztal¬ cic w amidy.Otrzymany chlorek kwasowy mozna poddac re¬ akcji z alkoholem, jak tez i z amoniakiem lub amina i przeksztalcic odpowiednio w ester lub w amid; otrzymane kwasy w postaci soli metali mozna poddac reakcji z alkoholem lub z odpo¬ wiednim halogenkiem, np. chlorkiem lub brom¬ kiem, albo z odpowiednim chlorowcosiarczynem, jak niskoalkilochlorosiarczyn i równiez przeksztal¬ cic je w estry. Kwasy otrzymane w postaci soli metali mozna poddac reakcji ze srodkami chlorow¬ cujacymi, jak halogenki fosforu, np. pieciotlenek fosforu lub tlenohalogenek fosforu, np. tlenochlo¬ rek fosforu i wytworzyc odpowiednie halogenki kwasowe, podczas gdy z otrzymanych soli amonio¬ wych przez poddanie ich dzialaniu srodków od¬ wadniajacych, jak pieciotlenek fosforu, halogenek tionylu, halogenek fosforu lub tlenohalogenek fos¬ foru mozna wytworzyc amidy i nitryle. Zwiazki zawierajace siarke, jak tioamidy, mozna wytwo¬ rzyc z odpowiednich halogów tlenowych przez pod¬ danie ich reakcji z pieciosiarczkiem fosforu.Otrzymane amidy lub tioamidy, jak np. pro¬ dukty wytworzone w reakcji Willgerodtfa-Kindlera, mozna poddac hydrolizie zarówno kwasowej jak i alkalicznej, np. za pomoca roztworów wodnych kwasów mineralnych i/lub karboksylowych albo wodorotlenków metali alkalicznych, jak tez mozna je poddac alkoholizie lub transaminacji, a takze usunac z nich siarke, np. przez potraktowanie tlenkiem rteci II i halogenkami nizszych alkili.Otrzymane estry lub sole, o wzorze 1, w którym wystepuje atom wodoru, mozna podstawic atomem metalu w polozeniu a przy funkcjonalnie prze¬ ksztalconej grupie karboksylowej, np. wedlug wy¬ zej opisanego sposobu, a nastepnie poddac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze R—OH i w ten sposób wprowadzic organiczna grupe Rj na pozycje a.Otrzymane zwiazki, w których R2 oznacza atom wodoru mozna chlorowcowac w pozycji 3 a zwla¬ szcza chlorowac, np. za pomoca chlorowców, ko- 10 15 35 40 50 55 rzystnie chloru, zwlaszcza w obecnosci kwasu Lewisa, np. halogenku zelaza111, -glinu111, -anty¬ monu111 lub cynyiv lub srodka chlorowcujacego, np., kwasu chlorowodorowego, w obecnosci nad¬ tlenku wodoru lub chloranu metalu alkalicznego, np. chloranu sodu, halogenków nitrozylu, jak chlo¬ rek nitrozylu, albo N-halogeno-, np. N-chloroimi- dów, jak N-chloroimid kwasu bursztynowego lub N-qhloroimid kwasu ftalowego.Otrzymane wolne kwasy mozna przeprowadzic w sole, w znany sposób, np. przez poddanie ich reakcji ze zblizona do stechiometrycznej iloscia odpowiedniego srodka zdolnego do tworzenia soli, jak amoniak lub amina albo wodorotlenek-, we¬ glan- lub wodoroweglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Otrzymane sole amono¬ we lub sole metali mozna przeksztalcic w mocne kwasy, w znany sposób, przez zadawanie ich kwa¬ sem np. kwasem solnym, siarkowym, lub octowym, az do osiagniecia zadanej wartosci pH.Otrzymany zwiazek zasadowy moze byc prze¬ prowadzony w kwasowa sól addycyjna, np. poprzez reakcje z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem albo odrowiednim anionitem. i wyodrebnienie utworzonej soli. Uzyskana sól addycyjna kwasu mozna przeobrazac przez traktowanie zasada, amo¬ niakiem lub wymieniaczem jonowym w formie hydroksylowej, w wolny zwiazek. Kwasowymi so¬ lami addycyjnymi, takimi jak stosowane farma¬ kologiczne, nietoksyczne* kwasowe sole addycyjne sa na przyklad zwiazki z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy, albo kwasa¬ mi organicznymi, w szczególnosci zas kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, jak kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolo- wy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, as¬ korbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, piro- gronowy, fenylooctowy, benzenoesowy, salicylowy, arninosalicylpwy, embonowy lub nikotynowy, jak równiez metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hy- droksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, benzeno- sulfonowy, 4-chlorobenzenosulfonowy, 4-toluenosul- fonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cyklo- heksylosulfaminowy.Te, oraz inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez wykorzystywane dla identyfi¬ kacji, jak równiez oczyszczania wolnych zwiazków.I tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wydzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodrebnionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, w wywodach wczesniej opisanych, jak i w kolejnych, pod pojeciem wolnych zwiaz¬ ków lub soli, nalezy rozumiec zgodnie z sensem i celem odpowiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.N-tlenki mozna otrzymac znanymi metodami, np. poprzez reakcje z nadtlenkiem wodoru, lub nieorganicznym albo organicznym kwasem nad¬ tlenowym, w szczególnosci zas nadtlenowym kwa¬ sem karboksylowym, takim jak kwas nadoctowy, trójfluoronadoctowy albo nadbenzoesowy.7 116 497 8 Otrzymane mieszaniny izomerów mozna roz¬ dzielic znanymi metodami, np. za pomoca frakcjo¬ nowanej destylacji i/lub chromatografii, na posz¬ czególne izomery. Produkty racemiczne rozdzielac mozna na optyczne antypody, na przyklad za pomoca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frakcjonowana krystalizacja, mieszanin soli diastereoizometrycznych, np. soli z kwasem d- lub 1-winowym, lub z d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l- naftylo)-etyloamina, lub 1-cynchonidyna, oraz gdy to jest zadane, przez uwalnianie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi me¬ todami, na przyklad w obecnosci, lub bez stoso¬ wania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja ich rozpuszczenie, gdy potrzeba w obecnosci ka¬ talizatorów, srodków kondensujacych, albo neutra¬ lizujacych, w atmosferze obojetnego gazu, na przy¬ klad azotu, chlodzac lub podgrzewajac i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Zwiazki wyjsciowe sa znane, ale jesli sa one zwiazkami nowymi, to mozna je wytworzyc* za pomoca znanych metod. Tak wiec np. zwiazki o wzorze 3 mozna wytworzyc przez wprowadzenie grupy A N— o wyzej podanym znaczeniu lub przez odpowiednia modyfikacje zawartych w tych zwiazkach grup. Tak wiec w zwiazku wyjsciowym, w którym XA oznacza pierw- szorzedowa grupe aminowa, grupe te moz¬ na przeksztalcic w pozadana grupe o wzorze A N— za pomoca reakcji z glikolem o wzorze HQ—A-^OH, w którym A ma wyzej podane zna¬ czenie lub zwlaszcza z reaktywnym estrem tego glikolu, np. z jego odpowiednim dwuhalogenkiem, takim jak dwuchlorek Irib dwubromek.Te reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak metalu alka¬ licznego lub odpowiedniego alkoholanu lub we¬ glanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych.I tak np. substraty^ w których X4 oznacza np. reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, mozna poddac chlorowcowaniu lub nitrowaniu, a nastepnie redukcji, dwuazowaniu i reakcji Sand- -Meyer'a. Otrzymany produkt wyjsciowy mozna nastepnie przeprowadzac w zwiazek z metalem, np. za pomoca reakcji z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych, jak lit lub ma¬ gnez albo dwuniskoalkilocynk lub kadm.Farmakologicznie uzyteczne zwiazki wedlug wy¬ nalazku moga byc uzywane np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych efek¬ tywna dawke substancji czynnej wraz z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi, stalymi albo plynnymi, farmaceutycznie stosowalnymi nosnikami, które nadaja sie do aplikowania enteralnego, parente- ralnego lub miejscowego.Korzystnie jest uzywac tabletki lub kapsulki ze¬ latynowe, zawierajace substancje aktywna lacznie ze srodkami rozcienczajacymi, na przyklad lak¬ toza, dekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbitolem i/lub glicyna, oraz srodkami poslizgowymi, na przyklad ziemia okrzemkowa, talkiem, kwasem stearowym, lub jego solami, takimi, jak stearynian magnezu albo wapnia i/lub poliglikolem etyleno- 5 wym. W sklad tabletek wchodza równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo-glino- wy, skrobia, taka jak kukurydziana, pszeniczna, ryzowa, albo skrobia z korzenia strzalki, zelatyna, tragant, metyloceluloza, sodokarboksymetylocelulo- za i/lub poliwinylopirolidon, i — gdy jest to zada¬ ne — wypelniacze, na przyklad skrobia, agar, kwas alginowy, barwniki, srodki zapachowe lub slodzace. Preparatami nadajacymi sie do wstrzy¬ kiwania sa zwlaszcza izotoniczne roztwory albo zawiesiny wodne, czopki i mascie, w pierwszym rzedzie emulsje lub zawiesiny tluszczów.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalawiane i/lub zawierac substancje pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emul¬ gujace, substancje ulatwiajace rozpuszczanie soli do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bu¬ fory. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie we¬ dlug znanych metod. Preparaty te zawieraja 0,1— 75%, a zwlaszcza 1—50% substancji czynnej i ewentualnie inne farmakologicznie czynne sub¬ stancje.Tak wiec na przyklad tabletki zawierajace po 0,025 g aktywnej substancji wytwarza sie z zes¬ tawu o skladzie: kwas a[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo- propionowy 250 g laktoza 1956 g skrobia z kukurydzy t 90 g glikol polietylenowy 6000 90 g talk sproszkowany 90 g stearynian magnezu 24 g destylowana woda jak nizej podano Substancje proszkowate przeciera sie przez sito o 0,6 mm otworach, kwas a-[e-chloro-4-(3-piroliny- lo-l)-fenylo]-propionowy, cukier mlekowy, talk, ste¬ arynian magnezu i polowe ilosci skrobi kukury¬ dzianej zawiesza sie w 45 ml wody, zawiesine wprowadza do wrzacego roztworu glikolu poliety¬ lenowego w 180 ml wody. Otrzymana paste stosuje sie do granulowania proszkowej mieszaniny, przy czym, jesli jest konieczne dodaje sie dalsza ilosc wody, granulat suszy sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 35°C, przeciera przez sito o 1,2 mm oczkach i tabletkuje (stempel o przekroju 7,1 mm z rowkiem do przelamywania tabletek).Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Cel^ sjusza.Przyklad I. Roztwór 25,9 g l-(2-chloro-4-bro- mofenylo)-3-piroliny w 25 ml eteru dwuetylowego wkrapla sie, mieszajac w atmosferze azotu do zawiesiny 1,£ g litu w 100 ml eteru dwuetylowego.Po zuzyciu calej ilosci litu mieszanine reakcyjna saczy sie przez welne szklana i przesacz dodaje kroplami do roztworu 18 g estru etylowego kwasu a-bromopropionowego w 100 ml eteru dwumetylo- wego. Po trzygodzinnym ogrzewaniu we wrzeniu pod chlodnica zwrotna dodaje sie 100 ml nasyco¬ nego, wodnego roztworu chlorku amonowego 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 116 497 10 a nastepnie oddziela warstwe organiczna, suszy i odparowuje.Pozostalosc, zawierajaca ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo] -propionowego, rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i roztwór miesza ze 100 ml 8%-owego, etanolowego roztworu wodo¬ rotlenku potasowego.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna a nastepnie od¬ parowuje i pozostalosc rozpuszcza w 100 ml wody.Potem roztwór przemywa sie eterem dwuetylo- wym, za pomoca kwasu solnego doprowadza pH do wartosci 5,5 i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z toluenu. Otrzymuje sie kwas a-[3-chloro-4-(3- pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy, który po prze- krystalizowaniu z toluenu ma temperature topnie¬ nia 96—98°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco* Do mieszaniny skladajacej sie z 20,7 g 4-bromo- -3-chloroanilany, 200 ml etanolu i 71 g weglanu sodowego wkrapla sie 43 g l,4-dwubromobutenu-2.Tak otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 25 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Nastepnie roztwór dekantuje sie, oddzielajac go od substancji stalej a potem usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozo¬ stalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji i uzyskuje sie l-(2-chloro-4-bromofenylo).-3-piroline.Dobierajac odpowiednie zwiazki wyjsciowe mo¬ zna analogicznie otrzymac nastepujace zwiazki: Kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 197—199°C (po przekrysta- lizowaniu z metanolu); kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-maslo- wy o temperaturze topnienia 103—105°C (po prze- krystalizowaniu z heksanu; kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-a-cy- klopropylooctowy o temperaturze topnienia 152— 165°C (po przekrystalizowaniu z eteru dwuetylo- wego); kwas 3-(l,2,5,6-czterowodoropirydylo)-fenyloocto- wy przez hydrolize estru etylowego kwasu 4-(l,2, 5,6-czterowodoropirydylo)-fenylooctowego, którego widmo absorpcji w podczerwieni wykazuje charak¬ terystyczne pasma przy 5,86 [i i 6,08 \i\ kwas 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowy o tempera¬ turze topnienia 162—165°C.Przyklad II. Mieszanine, skladajaca sie z 12 g l-fenylo-3-piroliny, 3,5 g estru etylowego kwasu a-chloropropionowego i 7,5 chlorku glinu, miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, a nastepnie zabezpieczajac przed wilgotnoscia po¬ wietrza pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej na przeciag dalszych 13 dni.Potem powyzsza mieszanine wylewa sie na lód, a nastepnie przemywa eterem dwuetylowym, do¬ prowadza pH do wartoci 8 (za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodowego) i ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy, przesacza i odparowuje. Pozostalosc, zawierajaca ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -propionowego, rozpuszcza sie w 100 ml 25%-owego wodnego rotworu wodorotlenku sodowego i ogrzeT wa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu1 8 godzin. Nastepnie chlodzi sie, doprowadza pH kwasem solnym do wartosci 5 i ekstrahuje eterem 5 dwuetylowym. Wyciag suszy sie i odparowuje a pozostalosc poddaje krystalizacji z etanolu. Otrzy¬ muje sie kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowy o temperaturze topnienia 197—199°C.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac nastepu- io jaco: Mieszanine, skladajaca sie z 47 g aniliny, 300 ml etanolu i 142 g weglanu sodowego, trak¬ tuje sie 214 g l,4-dwubromobutenu-2 a nastepnie calosc ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 godzin. Roztwór dekantuje sie 15 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem w wyniku której • otrzymuje sie l-fenylo-3-piroline.Przyklad III. Roztwór 25,1 g kwasu d,l- 20 -«-[2-chloro-4-(3-pirolinyIo-l)-fenylo]-propionowego, otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie I, w 450 ml eteru, mieszajac zadaje sie 17,1 g d-a-(l-naftylo)-etyloaminy, otrzymana mie¬ szanine odparowuje pod obnizonym cisnieniem, 25 a uzyskana pozostalosc siedmiokrotnie przekrysta¬ lizowuje z mieszaniny etanolu i eteru. Roztwór 5 g tak otrzymanej soli, o temperaturze topnienia 133—135°C, w minimalnej ilosci 5% roztworu wod¬ nego wodorotlenku sodu przemywa sie eterem, 30 doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Organiczny ekstrat suszy sie, przesacza i odparowuje uzyskujac kwas d-a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy o [a]®D — +34,8 (etanol). 35 Przyklad IV. Do mieszaniny 5 g kwasu a- [3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo] -propionowego, 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i 42,6 g bezwodnego fosforanu dwtisodowego, mieszajac w ciagu 40 mi¬ nut, w temperaturze od —5* do 0°C, dodaje sie 40 kwas trójfluoronadoctowy wytworzony z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 12,6 ml bezwod¬ nika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwu¬ chloroetanu i miesza dalej w ciagu 2 godzin, po czym do mieszaniny poreakcyjnej dodaje 300 g 45 lodu, oddziela faze organiczna i ekstrahuje wodna warstwe chlorkiem metylenu. Polaczone organiczne roztwory suszy sie, przesacza i zateza. Otrzymuje sie N-tlenek kwasu «-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]-propionowego o wzorze 4. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 140—142°C.Przyklad V. Do mieszaniny 5,5 g estru ety¬ lowego kwasu 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowego, 100 ml dwumetyloformamidu i 100 ml toluenu, mieszajac, dodaje sie porcjami 1,25 g 54%. zawie¬ siny wodorku sodu w oleju mineralnym, po czym miesza dalej w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej do uzyskanej mieszaniny wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza w ciagu 16 godzin wtem- 60 peraturze pokojowej, po czym mieszanine odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc podestylacyjna zawierajaca ester ety¬ lowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-feny].o]-propiono- wego przenosi sie do 75 ml 10% roztworu wod- 65 nego wodorotlenku potasu i mieszanine ogrzewa11 116 497 12 na lazni wodnej w ciagu 2 godzin, po czym oziebia, doprowadza roztwór do wartosci pH 5, za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem dwuetylowym..Ekstrakt suszy sie, zageszcza, rozciencza eterem naftowym i otrzymany osad odsacza. Otrzymuje sie kwas «-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy, o temperaturze topnienia 197—199°C, po krystali¬ zacji z etanolu.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepu¬ jaco: Mieszanine 10,8 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-aminofenylooctowego, 32,4 g 1,4-dwubro- mo-2-butenu i 84 g wodoroweglanu sodu w 500 mi dwumetyloformamidu mieszajac otrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin i saczy na goraco. Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i uzyskuje ester etylowy kwasu 4-{3-pirolinylo-l)-fenylooctowego, który bez oczyszczenia, stosuje sie do nastepnej reakcji.Przyklad VI. Do zawiesiny 4,37 g kwasu a-[3-chlqro-d-(3-pirolinylo-l)-fenylo] -propionowego w 30 ml wody, wkrapla sie 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu az do calkowitego rozpuszcze¬ nia zawiesiny. Wartosc pH wynosi okolo 12,5.Roztwór zateza sie pod cisnieniem 106,4 Pa, po¬ zostalosc rozprowadza w izopropanolu, mieszanine saczy i zateza przesacz. Osad powstaly po ochlo¬ dzeniu i zaszczepieniu odsacza sie i suszy w ciagu 16 godzin w * temperaturze 90°C, pod cisnieniem 106,4 Pa w ten sposób otrzymuje sie sól sodowa kwasu a-[3-chloro-4- wego, o temperaturze topnienia 207—210°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 w którym Ri ma wyzej podane^ znaczenie, a Xi oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Y4—CH(CH3)—C(=0)—OH lub jego estrem, w którym Yt oznacza wolna lub re¬ aktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa w obecnosci kwasu Lewisa, i/lub otrzymany ester przeksztalca sie w wolny kwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól lub otrzy¬ mana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ali¬ fatycznych kwasów *Haminofenylo)-karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójflu¬ orometylowa lub estrów albo soli tych zwiazków, 5 przez wprowadzenie reszty karboksylowej do zwiazku pirolinylofenylowego i/lub jej modyfika¬ cje, wedlug patentu glównego nr 74 820, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym RA ma wy¬ zej podane znaczenie, a ^ oznacza ugrupowanie 10 metaliczne poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Yt—CH(CH3)^C(=0)—OH lub jego estrem w którym Y± oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa i/lub otrzymany ester prze¬ ksztalca sie w wolny kwas i/lub otrzymany wolny 15 zwiazek przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 20 l-(2-chloro-4-bromofenylo)-3-piroline przeprowadza sie w l-(2-chloro-4-litofenylo)-3-piroline, po czym poddaje sie reakcji z estrem etylowym kwasu a-bromopropionowego i otrzymuje ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- 25 nowego. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ali¬ fatycznych kwasów a-(aminofenylo)-karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójflu- 30 orometylowa, ich estrów oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a XA oznacza re- * aktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze YA— 35 CH(CH3)—C(=0)—OH lub jego estrem, w którym YA oznacza ugrupowanie metaliczne i/lub otrzyma¬ ny ester przeksztalca w wolny kwas i/lub otrzy¬ many wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub 40 otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na po¬ szczególne izomery, 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie ester etylowy kwasu «-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego 45 i otrzymuje kwas a-[3-cliloro-4-(3-pirolinylo-l)-fe- nylo]-propionowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-fenylo-3-piroline poddaje sie reakcji z estrem etylowym kwasu a-chloro-propionowego w obec- 50 nosci chlorku glinowego, wytworzony ester zmy- dla wodorotlenkiem potasu i otrzymuje kwas a-[4- -(3-pirolinylo-l-fenylo]-propionowy.116 497 CH3 CN