DK144473B

DK144473B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolinderivater eller optisk akive forbindelser eller salte deraf

Info

Publication number: DK144473B
Application number: DK551275AA
Authority: DK
Inventors: R Maeda; K Hirose
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1974-12-06
Filing date: 1975-12-05
Publication date: 1982-03-15
Also published as: FR2293200A1; FR2293200B1; JPS5175065A; CA1060024A; DK551275A; AU502387B2; AU8727575A; SE430064B; DE2554863A1; DK144473C; GB1476594A; NL7514284A; DE2554863C2; CH621783A5; CH624109A5; SE7513574L

Description

ni?

(19) DANMARK

*

|p ,12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n) 144473B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5512/75 (51) IntCI.» C 07 D 277/42 (22) Indleveringsdag 5· dec. 1975 (24) Løbedag 5· dec. 1975 (41) Aim. tilgængelig 7· jun. 1976 (44) Fremlagt 15· mar. 1982 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag " (62) Stamansøgning nr. ”

(30) Prioritet 6. dec. 1974, 140776/74, JP

(71) Ansøger _SHI0N0GI & CO. LTD., Osaka, JP.

(72) Opfinder Ryozo Maeda, JP: Katsumi Hirose, JP.

(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patentbureau A/S.

(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af thiazolinderivater eller optisk aktive forbindel= ser eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolinderivater eller optisk aktive forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf, der er værdifulde lægemiddelaktive forbindelser, som udviser anti-in-flammatoriske, analgetiske, anti-reumatiske og anti-pyretiske aktiviteter. ^3

m ojri r^rCHC00H

£ ^νΛνΛ^υ2 tl] 5 R2 Ύ1 J- ^ 1 i t— hvori X betegner hydrogen eller 4-methyl, Y betegner hydrogen, 2- chlor, 2-fluor, 2-methyl, 2-trifluormethyl, 3-chlor, 3-fluor, 3-methyl,

C O

Q 3-methoxy eller 3-trifluormethyl, Y betegner hydrogen, 3-chlor eller 2 5-chlor, og R betegner methyl eller allyl, eller optisk aktive forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

144473 2

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man kvatemiserer en forbindelse med den almene formel III: Γ Y1

11 O

hvori X.., Y og YΔhar de ovenfor anførte betydninger, R betegner hydrogen eller en ester-rest, og Z betegner hydrogen, carboxy eller alkoxycarbonyl, med et methyl- eller allyl-halogenid, en aromatisk sulfonsyrernethylester eller dimethylsulfat ved en temperatur fra stuetemperatur til ca. 150°C, til dannelse af en kvaternær ammoniumforbindelse med formlen IV: CH3

x~ i* ^ Y

1 1 2 2 hvori X, Y ,Y,R,RogZ har de ovenfor angivne betydninger, og X betegner et syreradikal, hvorefter man foretager syreeliminering med et alkalimetalhydroxid, et alkalimetalcarbonat, et alkalimetalhydrogen-carbonat eller med ammoniak til dannelse af en thiazolinforbindelse med formlen II: 2 Y'l * [il] 112 2 hvori X , Y , Y , R , R og Z har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter man, om nødvendigt, underkaster den fremstillede forbindelse hydrolyse og/eller decarboxylering og om ønsket opspalter en fremstillet optisk aktiv forbindelse (I) i de optiske isomere og om ønsket overfører forbindelsen til et salt deraf eller et dannet salt til den fri forbindelse.

3 144473

Fremgangsmåden kan belyses som vist skematisk nedenfor:

CH

CH l 3

s C-COOR kvaterni- , n R C-COOR

ch3 X1_C—? ^T™000" syre- ‘I-N^N^iVk'y2 - r,i eliminerings- 12 '1

réaktion_^ [II] .--R

evt. hydrolyse og decarboxylering (Z^H-) 112 2 - hvori X,Y,Y,R,Z,RogX har de ovenfor anførte betydninger.

Udgangsforbindelserne med den almene formel [III] , hvori Z betegner hydrogen, er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift 2450617. Fremstillingen af udgangsforbindelsen, hvori Z betegner en carboxy-eller carboxyestergruppe, er også beskrevet i nævnte offentliggørelsesskrift.

Som vist i ovenstående skema underkastes udgangsforbindelsen [III] kvaternisering. Kvaterniseringen kan foretages med et kvaterni-seringsmiddel, f.eks. methyliodid, -bromid, eller -chlorid, allyl-halogenid (f.eks. allyliodid, -bromid eller -chlorid),aromatisk sulfon-syremethylester (f.eks. benzensulfonsyremethylester, p-toluensulfon-syremethylester) eller dimethylsulfat. Selvom et opløsningsmiddel ikke er påkrævet for reaktionen, kan et inaktivt neutralt opløsningsmiddel anvendes, f.eks. en alkohol (f.eks. methanol eller ethanol), et car-bonhydrid (f.eks. benzen, toluen eller xylen), en ether (f.eks. ether eller tetrahydrofuran), dimethylformamid eller en blanding deraf. Omsætningen kan foretages ved en temperatur fra stuetemperatur til 150°C i 1 til 180 timer, idet dog reaktionstemperatur og reaktionstid på passende måde kan ændres i overensstemmelse med andre reaktionsbetingelser. Omsætningen kan accelereres ved anvendelse af tryk.

Det resulterende kvaternære ammoniumsalt [IV] underkastes . 144473 4 som nævnt syreelimineringsreaktionen som vist i ovenstående skema.

Hydrogenhalogenidsyre eller aromatisk sulfonsyre kan elimineres fra forbindelse [IV]. Omsætningen foretages med et alkalimetalhydroxid (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), et alkalimetalcarbonat (f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat), et alkalimetalhydrogen-carbonat (f.eks. natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat) eller ammoniak. Omsætningen udføres fortrinsvis i opløsningsmiddel, f.eks. vand, et halogencarbonhydrid (f.eks. chloroform eller methyl-chlorid), et carbonhydrid (f.eks. benzen, toluen eller xylen) eller en ether (f.eks. ether, dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, ethylenglycoldialkylether eller diglyme). Omsætningen kan udføres ved omrøring af forbindelsen [IV] med det ovennævnte syreeliminerende middel i nærværelse eller fraværelse af opløsningsmiddel.

Det resulterende produkt kan om nødvendigt hydrolyseres. Hydrolysen kan foretages på den måde, som sædvanligvis anvendes ved carboxyl-syreestere. Produktet hydrolyseres med en syre (f.eks. saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre eller eddikesyre) eller en base (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat) i vand eller et passende organisk opløsningsmiddel indeholdende vand.

Forbindelsen [II], hvor Z betegner en carboxy- eller alkoxycarbonyl-gruppe, underkastes yderligere decarboxylering, idet dog decarboxy-leringen undertiden sker under syre-elimineringsreaktionen eller hydrolysen. Decarboxyleringen udføres let på sædvanlig måde, såsom ved opvarmning af forbindelsen [IV] .

Endvidere sker ovennævnte hydrolyse og decarboxylering samtidig, når syre-elimineringsreaktionen udføres under kraftige betingelser, såsom behandling med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.

Den således opnåede forbindelse [I] kan omdannes til de farmaceutisk acceptable ikke-toxiske salte på konventionel måde.

Sådanne salte omfatter f.eks. alkalimetalsalte, (f.eks.

natriumsalt, kaliumsalt, lithiumsalt), jordalkalimetalsalte (f.eks. calciumsalt, magnesiumsalt, bariumsalt) og aluminiumsaltene.

Endvidere kan de omhandlede forbindelser danne farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske salte med en række uorganiske og organiske syrer. Eksempler på sådanne salte er hydrochlorid, hydrobromid, hydro-iodid, sulfat, nitrat, phosphat, thiocyanat, carbonat, acetat, oxalat, succinat, maleat, tartrat, citrat, benzoat, salicylat og phtalat.

5 .144473

Thiazolinderivaterne [I] er optisk aktive forbindelser, som kan spaltes i d- og 1-isomere. Den optiske spaltning kan foretages på konventionel måde, og begge isomere kan anvendes alene eller som en blanding afhængig af de terapeutiske krav.

De her omhandlede forbindelser, inklusive de farmaceutiske, ikke-toxiske salte, udviser anti-inflammatoriske, anti-reumatiske, analgetiske og anti-pyretiske aktiviteter. Den farmakologiske aktivitet undersøgtes ved hjælp af følgende metoder. Resultaterne er vist i tabel I og II.

Testmetode 1. Eddikesyre-vridningsmetoden.

DS-mus (20-23 g, hanner) behandles med en intraperitoneal injektion af 0,1 ml/10 g 0,6% eddikesyre 60 minutter efter oral administrering af en testforbindelse. Antallet af vridninger eller krympninger over 10 minutter. ED^Q-værdien beregnes i henhold til Bliss' metode.

2. Virkning på gær-inflammeret fod.

En testforbindelse indgives oralt til Wistar-rotter (180-200 g, hunner) umiddelbart før subkutan injektion af 0,1 ml 20% gær-suspensionen i fodens plantar-væv. 2 timer senere måles smertetærsklen ved at presse foden med et stempel og beregnes i henhold til Litchfield og Wilcoxon's metode [J. Pharmacol. Exp. Ther. 9j>, 99-113 (1949)].

3. Virkning på ledsagende arthritis.

Wistar-rotter (140-160 g, hunner) med en typisk arthritis, i foden den 21. dag efter intradermal injektion af døde tubercel bacilli udvælges til testen. En testforbindelse administreres oralt til den arthri-tisramte rotte 2 gange daglig i 5 på hinanden følgende dage. 5 timer efter afslutningen af den medicinske behandling måles forandringen i hævningsvolumen af den arthritisramte fod. ED^Q-værdien beregnes ifølge Bliss' metode.

4. Anti-ødem aktivitet.

En vandig opløsning af 1% carrageenin (0,05 ml) anvendes som phlogistisk middel. Efter 30 minutters forløb administreres Wistar-rotter (180-200 g, hunner) oralt, idet det phlogistiske middel injiceres subkutant i plantar-delen af rotternes fødder. Hævningsvolumenet måles 3 timer efter carrageenin, og anti-ødem aktiviteten bestemmes ved beregning af forholdet mellem det ødematiske volumen af den behandlede og den ikke-behandlede fod. ED^Q-værdien beregnes ifølge Bliss' metode.

144473 6 5. Anti-pyretisk aktivitet.

En testforbindelse administreres oralt til Wistar-rotter (180-200 g, hunner) 16 timer efter injektion af 2 ml af en 15% gærsuspension i det subkutane væv i rottens hofte. Den rectale temperatur måles hver time i 5 timer. Den effektive dosis beregnes ved hjælp af Bliss' metode.

6. Akut toxicitet.

10 DS mus (20-23 g, hanner) eller 10 Wistar-rotter (180-200 g, hunner) anvendes gruppevis ved bestemt dosisniveau. LD^-værdien efter 72 timer efter oral administrering af en testforbindelse bestem mes. LD,-Q-værdien beregnes i henhold til Bliss' metode.

7 1U473 3. ft . ^ ^ Χ3 οο ν aoo μ Η *. m - - m ιη Ο'Φ (Ν f~ ΟΝ (Ο Η Γ- Γ- ft -ft-ft α) . ο ο Μ X) cn co νο ιη ο >ι H οο - Η - -cn ο ω 0 00 Η [ sf Η Ο Η Η Φ Φ ft Λ Μ 0 ft ft ω ft . in Φ Φ β Ο X) cn οο ο ο MS-iOS-i p Η - - - ιΛ Ο >ι >, Η ft Ο ον ι-Η ιη σ> ο Η γ- ιη ω tn ft <— li β β 0 Η — — 0 Ο Μ >ι ft ft ·Η -Η ft β • "" Ρ-1 ft Γ—1 φ Χ5 00 ΗΟΟ 0 Ο Η χ! Ρι * ^ οο - in in ^ S-ι >ι ft OH ID Η Μ <ΐ (ΊΜ^ ftftfi·^ [i· ι—ιι—ι 1) 0 Η Η X! β >1 >1 ft ·Η 1 β β β λ g Η Ο Φ Φ Ο Φ >, Ν Ο Ο Οί (Β ,β,βββ

β φ ΟΟ (Ν ^d* Η ft Di ·Η (D

φ +) <tfH ^00 — Β Ό rt Ο Η 0 Ο Φ -Η (¼ jQ β β β Η ·Η ·Η 0) >ι 6 β τ) ι

ι Φ Φ Η CN

β β β Η I

•Η 11) HI >ι fi g T3 'ϋ I -Η β φ 00 Ο ·Η ·Η CN Η β +ι οο ο Is in ΐΝοιη ΗΗ10 Q) >. Ο Η 00 Η - Η Γ'» >η >ι β Ν ι+Ι ϋ) (ΝΗ η (Ν Μ II -Η β Π) Μ CN1 Η ·Η g I I 0 Λ β β Ν +>

•Η -Η β I

f-j ( Η Η ·Η ^

φ β ο 0 .β I

ηΒ·η m men nn+jh ΦΟϋ - οο -- r- η Φ Φ ι >ι η φ ID cn Η ντ ο Η ιη Ή Ή ί ί Φ β χ! χί χ! ι +) Ε-ι η +> +* +1 γ) ϊ I I >ι 6 ^ χ; ·η 11+1¾

(Τ' Η Η φ I

>ι >ι Β "tf

\ X! Λ I

φ .p+imro g Φ φ - — ~ ε ε ι ι φ ο\° Ο I I ^ 0) —' Ο οο οο ι ι Η m φ — — Μ Μ ΦΟ ο ooo-tn+) ι ι 0 Ο φ Η m ΟΟΟΟΟΟΦ+) "Sf tj· Η Η β Η I ε Ο I I XJ +Η Η U ft ft ϋ Ο η . Ο 0 ·Η ·η U Η β τ3 Ό

Ο X! Η I I

1¾ Ο ft m m 00 00 00 00 +) — ι_ι <-λ

φ +> I I I I

+1 ^ 5) CN CN ON CN

φ 0) +> I Β -Η Η ·· * ·· *· ΦΒ φ+)φ Η Ο) PI <f β >π φ ο) ε φ ft ©· >i (J) Η -Η Cl) ft Χ ....

0) β *+1 +> Ό >ι 0 Λ Λ Λ Λ C0 φ Φ Η β ·Η Ό· ft +) ft ft ft ft a μ β -η ft i t o poo » > -Η Ό I XJ-H-H+) ft ft ft ft ft

+) Γ0Η ^ Ό +) +> +> P

φ'ΡΜΒΟΜββΧί >H>0+iC<iC<; Φ S +> β . · · · · · 0 (¾ H CN ro 'd* in CD £ 8 144473 tu g >1 to tu g g tu

~~ O >t G

CO O-ι Dj 0 H W k-i lo o m'-''-' G Dl G w

. - - -o o >i O O S

o co co oo cm ro o o tn G H O

u co G Di Pt H

O O i-- O Dl

Cl, Η H G 0

w Dj >i Di D

0 G i—i ft G <U H r—i Dl Λ ί>1 —1 t"a *— ^ i—i Dl G t’i

H in (O ftft Hl (U G

a -a a.------ |>i -G 0

,Q O Η 0HHOO G O Dl G

JjloHHIOO 0 G I Dl

o t" LO Λ η — I

£ Ο, ε O ~

1 cd G O -a G -H G

o ø ε h

O ΐ «I E

CO o ft H H G G

00 Γ~ H CM ε η 0 G

. v * «. «.o o G >1 T3 0

o o oo o H CM o O GI-HO

H LO H’åfO 0 CM Η H .

,-a -O 1-1 ·ΰΙ>)Η CO

JJ Cl, H G I >1 dj Η H CM 1 m >t Η I OJ o

jj I O G I

u cm n H G 10

0 ^ I Cd Η H

IH to Ol 00 Ol ft ft g -H o H 0

a_-a fc. ww H G N O G

η tlj, co οι,—li—I o o i—i G cd N G

H G to oo OO 01 HG G

o -tf O N G H 'G

H &j H Cd I G G H

Φ H H I G m

η G >ι ^ I

0 G G I -a· °2 c-, | G Η I Dj

0 >i H

cn i ε λ >i p

G H -ri G ,G G

\ >1 Ό 0 G >

en g i ε 0 G

g G -lp i g G

_ ø >. co i X

ø o\o O ε to co tn co —' O I — I — tu

i—i LO 0 to i "5P i G

0 Q o O OO-MG 'Τ' Η I H

Iri M to O COfOOGG I I —I I G

G Η I ε O 7 G >t G tu •H M G O G 0

G 0 H G G G

G H G tU H 0 o ·§ o ε G « ft i I I 1 0

fij CM CM CM G

G 0 ø g iiii ε

Η A! 0 CM Ol CM CM I

0 W G P

I g HH ·· ·· " " 2 ø g cd G O LO CO t^ 00 G 0

G G tn ε (U H $ P

Sa&lH H 0 G X .... Al tn G G G Ό >1 O G G G G W 0

øø HG H "& ft G G G G G H

D A! G H G I I 0 0 0 0 ·· H

>. τΐΌ I G Η H G ft ft ft ft Dj <!

G Ό H GO G G G G

0 Ό G ft) O GGCAi

>H> CH <1 < < C O

θι G

G · .... 0

ft H CM CO M1 LO tO S

9 144473

Testmetode 7. Analgesisk aktivitet (phenylquinon-vridningsmetode) DS-mus ((15-17 g, hanner og hunner) behandledes med en intraperi-toneal injektion af 0,2 ml/10 g 0,02 % phenylquinon 60 minutter efter oral administrering af en test-forbindelse. Vridnings-syndromet iagttoges i 5 minutter. ED^Q-værdien beregnes ved hjælp af "Up and Down"-metoden.

Den akute toksicitet og anti-ødem aktiviteten måltes som beskrevet i forbindelse med tabel I.

Tabel II

Forb. Forbindelse LD_n Anti—ødem hæm— Analgesisk

nr. --- 50 ning % dosis (mg) ED

__^_ X1 Y M (mg/kg)2 ^ 1Q 25 (mg/kg) 9 CH^ H 3-CF3 1250(p) 37 ^OO(p) 10 CH -CH=CH H 3-C1 75θ(ρ) 56 4θθ(ρ) 11 CH H 2_CH3 750 (p) 24 400 (p) J 3-C1 12 CH3 H 2-CF3 750 (p) - 400 (p) 13 CH3 H 3-OCH3 >1500(p) 22 28 1500(p) 14 CH3 H 3-CH3 750 (p) 32 16 44 4θθ(ρ)

Phenylbutazon l4l4 12 33 10 144473

Som vist i tabel I og II udviser de her omhandlede thiazolinderivater kraftigere anti-inflammatoriske, analgetiske, anti-reumatiske og anti-pyretiske aktiviteter end de kommercielt tilgængelige forbindelser, nemlig indomethacin, mefenaminsyre og phenylbutazon. ED^Q-værdien for anti-ødem aktivitet af calcium 2-[2-fluor-4-(3,4-dimethyl-4-thia-zolin-2-ylidenamino)phenyl]propionat og calcium 2-(3-methyl-2-phenyl-imino-4-thiazolin-4-yl)propionat er henholdsvis 7,1 mg/kg og 16,4 mg/kg. De øvrige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen har tilsvarende farmakologiske egenskaber.

Forbindelserne [I] og de farmaceutisk acceptable salte er derfor værdifulde til behandling af forskellige inflammationer, smerter og reumatiske sygdomme hos mennesker og dyr. De kan administreres alene eller i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer, oralt per-kutant eller ved injektion.

Det terapeutiske præparat indeholder 1 mg - 500 mg af en eller flere forbindelser med den almene formel [I] med eller uden en farmaceutisk acceptabel bærer. Forbindelsen [I] administreres i almindelighed til mennesker og dyr i samme størrelsesorden som mefenaminsyre eller ned til 1/30 af den praktiske dosis heraf, d.v.s. at 20 - 1000 mg af forbindelse [I] kan administreres mennesket oralt enten i en enkelt dosis eller opdelte doser over et tidsrum af 24 timer. Forbindelsen kan også administreres omgående for akutte sygdomme.

Den omhandlede fremgangsmåde belyses nærmere i de følgende eksempler: Eksempel 1 2-[4-(2-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (1) En blanding af ethy1-2-[4-(N-thiazol-2-ylamino)phenyl]pro- 11 144473 pionat (6,3 g), methyliodid (30 ml) og ethanol (30 ml) opvarmes ved 50-55°C i 20 timer under nitrogenatmosfære. Efter afdampning af ethanol og methyliodid, vaskes den resulterende remanens i rækkefølge med ether og ethylacetat til frembringelse af 3-methyl-2-[4-(l-ethoxycar-bonylethyl)anilino]thiazoliumiodid (8,0 g). (Udbytte 84%).

(2) Produktet opløses i methylenchlorid. Opløsningen vaskes med 10% vandig kaliumcarbonatopløsning og inddampes til fjernelse af methylenchlorid. Den resulterende remanens opløses i ether. Opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til fjernelse af ether. Remanensen er ethyl 2-[4-(2-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionat (5,5 g). (Udbytte 83%).

IR YCC14 cm”1 1735, 1615, 1590. max NMR £dc1 2,9 (4H, aromatisk), 3,5 (d, IH), 4,2 (d, IH), 5,9 3 q, 2H), 6,3 (q, 2H), 6,6 (s, 3H), 8,5 (d, IH), 8,8 (t, 3H).

(3) Produktet (5,5 g) opløses i en blanding af 20% vandig kaliumhydroxidopløsning (28 ml) og ethanol (28 ml), og opløsningen holdes ved stuetemperatur i 1 time. Efter afdampning af ethanol, neutraliseres opløsningen med saltsyre, indstilles på pH-værdi 5 med eddikesyre, underkastes udsaltning med natriumchlorid og ekstraheres dernæst med ether. Etheropløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat til frembringelse af 2-[4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (4,3 g), der smelter ved 130-132°C. (Udbytte 73%).

IR γ Nu3o1 cnf1 1710 1595.

max

Analyse beregnet for : C, 59,52; H, 5,36; N, 10,64; S, 12,18. Fundet: * C, 59,79; H, 5,26; N, 10,41; S, 12,18.

Tilsvarende hydrochlorid omkrystalliseret fra ethanol smelter ved 154-155°C.

IR yNu^01 cm"1 1709, 2470 (bred), max

Eksempel 2 2-[3,5-dichlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (1) En opløsning af ethyl 2-[3,5-dichlor-4-(N-thiazol-2-ylamino)-phenyl]propionat (14 g) i methyliodid (70 ml) tilbagesvales på et oliebad på 50-55°C med omrøring. Efter fjernelse af methyliodid, opløstes den resulterende remanens i methylenchlorid. Opløsningen vaskes med 12 U4473 20% vandig kaliumcarbonatopløsning 3 gange, tørres over kaliumcarbonat og inddampes til fjernelse af methylenchlorid. Den resulterende olie-agtige remanens underkastes søjlekromatografi under anvendelse af silicagel. Fra benzen- og 2% ether/benzen-eluenter opnås ethyl-2-[3,5-dichlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionat (7,2 g).

IR Y^Ci4 cm_1 1738, 1735, 1620.

ulctX

(2) En opløsning af ovennævnte produkt (6,0 g) i en blanding af ethanol (30 ml) og 20% vandig kaliumhydoxidopløsning (30 ml) holdes ved stuetemperatur i 1 time. Efter afdampning af ethanol neutraliseres den resulterende opløsning med saltsyre og indstilles på pH-værdi 5 med eddikesyre til frembringelse af 2- P,5-dichlor-4- (3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre som bundfald. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af krystaller (5 g), der smelter ved 161-165°C. Omkrystallisation fra ethylacetat giver krystaller, der smelter ved 165-167°C. (Udbytte 84%).

IR YNu3o1 cm-1 3125, 3075, 1710, 1600.

1 max '

Analyse beregnet for 0^^^2^2^2^^^21 C, 47,13; H, 3,65; N, 8,46; S, 9,68; Cl, 21,40.

Fundet: C, 47,37; H, 3,69; N, 8,67; S, 9,56; Cl, 21,17.

Produktet (2,4 g) opløses i en vandig opløsning (33 ml) af natrium hydroxid (0,3 g). Opløsningen vaskes med ether, og en vandig opløsning (2 ml) af ealciumchloriddihydrat (533 mg) sættes til opløsningen.

De udfældede krystaller frafiltreres til opnåelse af det tilsvarende calciumsalt (2,5 g), der smelter ved 265-270°C (dekomp.).

Eksempel 3 2-[3-chlor-4-(3-rnethyl-4-thiazolin-2-ylidenamlno)phenyl]propionsyre (1) En blanding af ethyl-2-[3-chlor-4-(N-thiazol-2-ylamino)-phenyl]propionat (3,8 g), methyliodid (11,4 ml) og ethanol (11,4 ml) opvarmes ved 100°C i 6 timer i et lukket rør. Ethanolen og methyliodi-det afdampes. Remanensen vaskes med benzen og opløses i methylenchlorid . Opløsningen vaskes med 20% vandig kaliumcarbonatopløsning og inddampes til fjernelse af methylenchlorid. Remanensen behandles på samme måde som i eksempel 1 til frembringelse af ethyl-2-[3-chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionat (2,45 g). (Udbytte 62%).

IR γ CCl4 cm_1 1735, 1615, 1585. max 13 144473 (2) Produktet hydrolyseres på samme måde som i eksempel 1 (3) og omkrystalliseres fra ether/hexan til frembringelse af 2-[3-chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (2,08 g), der smelter ved 132-133°C.

IR Æ301 cnf1 2500 (bred), 1950 (bred), 1720, 1580.

Analyse beregnet for C^H^C^N^SCl: C, 52,61; H, 4,42; N, 9,44; S, 10,80; Cl, 11,95. Fundet: C, 52,83; H, 4,61; N, 9,40; S, 10,90; Cl, 11,84.

Eksempel 4 2-[2-chlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (1) En opløsning af ethyl 2-[2-chlor-4-(N-4-methylthiazol-2-yl-amino)phenyl]propionat (9,0 g) i methyliodid (50 ml) tilbagesvales på et oliebad på 50°C i 20 timer med omrøring til dannelse af et bundfald. Methyliodidet afdampes. Remanensen vaskes med ethylacetat og omkrystalliseres fra ethanol/ethylacetat, og derefter vandig ether til frembringelse af 3,4-dimethyl-2-[2-chlor-4-(1-ethoxycarbonylethyl)-anilino]thiazoliumiodid (7,7 g), der smelter ved 199-202°C. (Udbytte 60%).

IR vNu3o1 cm"1 3075, 1730, 1608. max

Analyse beregnet for C^gH20O2N2sciI: C, 41,17; H, 4,32; N, 6,00; S, 6,87; Cl, 7,60; I, 27,19.

Fundet: C, 40,96; H, 4,32; N, 6,01; S, 6,79; Cl, 7,61; I, 27,17.

(2) Produktet (7,7 g) opløses i methylenchlorid. Opløsningen vaskes med 20% vandig opløsning af kaliumcarbonat tre gange, tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Remanensen underkastes søjlekromatografi under anvendelse af aluminiumoxid. Med benzen som elueringsmiddel opnås ethyl-2-[2-chlor-4-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)-phenyljpropionat (5,6 g) som en olieagtig remanens.

IR y^C14 cm-1 1733, 1615. max (3) Til produktet (5,6 g) sættes ethanol (30 ml) og 20% vandig kaliumhydroxidopløsning (30 ml). Opløsningen holdes ved stuetemperatur i 1 time og inddampes. Remanensen neutraliseres og indstilles på pH-værdi 5 med saltsyre og ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den resulterende remanens (5,0 g) omkrystalliseres fra acetone/hexan til frembringelse af krystaller (4,4 g), der smelter ved 132-133°C. (Udbytte 86%).

14ΛΛ73 14 IH YNuj°]. cm-l 2A50r igoo^ {bred)/ 1718# 1608.

ΙΩαΧ

Analyse beregnet for C14H15°2N2SC1: C, 54,10; H, 4,86; N, 9,01; S, 10,32; Cl, 11,41. Fundet: C, 54,38; H, 4,84; N, 8,95; S, 10,38; Cl, 11,40.

Eksempel 5 2-[3-fluor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (1) En blanding af ethyl 2-[3-fluor-4-(N-thiazol-2-ylamino)-phenyl]propionat (11,1 g), methyliodid (44,5 ml) og ethanol (44,5 ml) opvarmedes ved 50-55°C i 48 timer. Den resulterende blanding behandledes på samme måde som i eksempel (1) og (2) til frembringelse af ethyl-2-[3-fluor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionat (6,8 g). (Udbytte 58,5%).

IR yCC14 1730, 1620, 1600. max (2) Produktet (6,8 g) hydrolyseres på samme måde som i eksempel 1 (3) til frembringelse af 2-[3-fluor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden-amino)phenyl]propionsyre (5,9 g). Omkrystallisation fra ethylacetat og 10% acetone/ethylacetat i rækkefølge giver krystaller, der smelter ved 151-152°C. (Udbytte 75%).

IR y!So1 2500 (bred), 1900 (bred), 1710, 1580.

IIlclX

Analyse beregnet for cb3Hi3°2N2SF: C, 55,70; H, 4,64; N, 9,99; S, 11,44; F, 6,78. Fundet: C, 55,60; H, 4,93; N, 9,93; S, 11,57; F, 6,84.

Eksempel 6 2-[2-chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (1) En blanding af 2-[3-chlor-4-(1-diethoxycarbonylethyl)anilino]-thiazol (6,5 g), methyliodid (40 ml) og ethanol (40 ml) opvarmes ved 50°C i 24 timer. Den tilsvarende fremgangsmåde som i eksempel 1 (1) giver 3-methyl-2-[3-chlor-4-(l-diethoxycarbonylethyl)anilino]thiazolium-iodid (5,2 g). Omkrystallisation fra ethanol giver krystaller, der smelter ved 192-193°C.

IR γΝ^01 cm-1 1743, 1720. max '

Analyse beregnet for C^gH^O^K^SClI: C, 41,19; H, 4,23; N, 5,34; S, 6,11; Cl, 6,76; I, 24,18.

Fundet: C, 41,20; H, 4,15; N, 5,29; S, 5,99; Cl, 6,56; I, 24,11.

(2) En suspension af produktet (8,8 g) i methylenchlorid vaskes 15 U/U73 med 20% vandig kaliumcarbonatopløsning. Opløsningen vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat og inddampes til fjernelse af methylen-chlorid. Remanensen underkastes aluminiumoxid søjlekromatografi elueret med benzen. Afdampning af opløsningsmidlet giver diethyl-2-methyl- 2-[2-chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]malonat (6,3 g). (Udbytte 94,5%).

(3) Produktet (6,3 g) opløses i en blanding af ethanol (33 ml) og 20% vand kaliumhydroxidopløsning (33 ml). Opløsningen holdes ved stuetemperatur i 16 timer. Ethanolen afdampes. Den resulterende opløsning indstilles til pH-værdi 6 med saltsyre, og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen ekstraheres med varm acetone. Afdampning af acetonen giver en remanens, 2-methyl-2-[2-chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]malonsyre, der dekomponerer ved 90°C. Remanensen opvarmes på vandbad i 10 minutter. En fortyndet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat sættes til remanensen. Opløsningen udvaskes med henholdsvis chloroform og ether, behandles med aktiv carbon, indstilles til pH-værdi 6 med saltsyre og inddampes til tørhed. Den resulterende remanens ekstraheres med varm acetone og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra 10% ethano1/acetone til frembringelse af 2-[2-chlor-4-(3-methyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (3,4 g), der smelter ved 215-220°C (dekomponering).

IR yNu=>o1 cm"1 2775, 2450, 2000-1900 (bred), 1730, 1715, 1610.

ItlclX

Analyse beregnet for C13H13°2N2SC1: C, 52,61; H, 4,42; N, 9,44; S, 10,80; Cl, 11,95. Fundet: C, 52,83; H, 4,48; N, 9,28; S, 10,84; Cl, 12,08.

16 144473

Eksempel 7 2-[3-chlor-4-(3-allyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]propionsyre (1) En blanding af ethyl-2-[3-chlor-4-(N-thiazol-2-ylamino)-phenyl]propionat (12 g), allylbromid (6,1 g) og ethanol (25 ml) opvarmes ved 70-75°C i 8 dage. Ethanolen afdampes, og remanensen udvaskes med ether, og opløses dernæst i methylenchlorid. Opløsningen udvaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og tørres over kalium-carbonat. Methylenchloridet afdampes til frembringelse af en olieagtig remanens (12,3 g). Remanensen acetyleres med vandfri eddikesyre (48 ml) under opvarmning ved 120-125°C i 3 timer. Den resulterende blanding opløses i benzen og ekstraheres med 10% saltsyre. Ekstrakten udvaskes med benzen, gøres alkalisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres dernæst med ether. Remanensen, der opnås efter afdampning af etheren, underkastes søjlekromatografi under anvendelse af silica-gel. Fra 50% hexan/benzen-elueringsmiddel og hexan/benzen (1:2) opnås ethyl-2-[3-chlor-4-(3-allyl-4-thiazolin-2-ylidenamino)phenyl]-propionat (3,3 g). (Udbytte 24,5%).

IR yCC14 1735, 1610, 1590. max ' (2) Det ovennævnte produkt (3,3 g) hydrolyseres på tilsvarende måde som i eksempel 1 (3) til frembringelse af den ovenfor nævnte forbindelse (3,0 g). Omkrystallisation fra ether/hexan giver rent produkt (2,78 g), der smelter ved 114-115°C. (Udbytte 92,5%).

IR Ύ^ίθ1 cm'1 2500 (bred), 1950 (bred), 1720, 1600, 1570, 1550.

KlclX

Analyse beregnet for C15H15°2N2SC1: C, 55,81; H, 4,68; N, 8,68; S, 9,93; Cl, 10,98.

Fundet: C, 55,94; H, 4,69; N, 8,72; S, 9,90; Cl, 11,02.

17 1Λ Λ Λ 7 3

Eksempel 8

Calcium-2-(2-phenylimino-3-methyl-4-thiazolin-4-yl)propionat (1) En blanding af ethyl-2-(2-anilinothiazol-4-yl)propionat (6,15 g), methyliodid (17 ml) og ethanol (17 ml) opvarmes ved 100°C i 11,5 timer i et forseglet rør. Den resulterende blanding behandles med kaliumcarbonat på tilsvarende måde som i eksempel 1 (2) til frembringelse af ethyl-2-(2-phenylimino-3-methyl-4-thiazolin-4-yl)propionat (1,6 g), der smelter ved 80-81°C (omkrystallisation fra ether/he-xan) .

IR y!S4 0111-1 1740, 1610, 1580, 690.

ΙΠαΧ

Analyse beregnet for C^H^gC^NS: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65; S, 11,04.

Fundet: C, 62,20; H, 6,24; N, 9,70; S, 11,03.

(2) Produktet (1,6 g) opløses i en blanding af 95% ethanol (8 ml) og 20% vandig opløsning af kaliumhydroxid (8 ml). Opløsningen holdes ved stuetemperatur i 1 time. Efter afdampning af ethanol, opløses remanensen i vand. Opløsningen neutraliseres med saltsyre og udvaskes med ether. Tilsætningen af calciumchloriddihydrat (405 mg) resulterer i et bundfald. Bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand til frembringelse af calcium-2-(2-phenylimino-3-methyl-4-thiazolin-4-yl)-propionat (1,56 g), der smelter ved 152-153 (dekomp.).

IR YNujo1 cm"1 3300 (bred), 1550 (bred). max

Analyse beregnet for (^3^202^8) 2^a, 31^0: C, 50,63; H, 5,23; N, 9,08; Ca, 6,50.

Fundet: C, 50,62; H, 5,21; N, 8,95; Ca, 6,54.

(Note: Carbondioxid frigjordes fra carboxygruppen ved elementæranalyse).

Eksempler 9-22

De følgende forbindelser fremstilles ved tilsvarende metoder som i eksempel 1-7.

yl γ2 CH3

\XJ ^ CHCOOH

χ1 -t- i Tf i 3 CH3 18 144473

Eks ‘1 nr. χ1_γ___Smeltepunkt (°C) 9 H 3-CP3 H 129-132 10 H 2~CH3 3-C1 168-171 (d) 11 H 2_CF3 h 128-131 12 h 3-OCH3 H 148-151 13 H 2_CH3 h 217-219 14 H 3-CH3 H HC1 198-201 15 H 2-F H 155-157 16 4-CH3 Η H 150-156 (d) 17 4-CH3 3-C1 H 126-130 (d) 18 4-CH3 3-F H 135-136 19 4-CH3 2-F H Ca,2H20 202-204 20 4-CH3 3-CH3 H 123-126 21 4-CH3 3-C1 5-C1 198-201 22 4-CH3 2-CH3 H 147-149 d: Dekomponering Ca: Calciumsalt H20: Hydrat HC1: Hydrochlorid

Claims

144473 19 Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolin-derivater med den almene Is ch3 rViHC00H [j] R2 Y1 hvori X^ betegner hydrogen eller 4-methyl, Y^ betegner hydrogen, 2- chlor, 2-fluor, 2-methyl, 2-trifluormethyl, 3-chlor, 3-fluor, 3-methyl, 2 3-methoxy eller 3-trifluormethyl, Y betegner hydrogen, 3-chlor eller 2 5-chlor, og R betegner methyl eller allyl, eller optisk aktive forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man kvaterniserer en forbindelse med den almene formel III: ch3 Y1 hvori X1, Y1 og Y2 har de ovenfor anførte betydninger, R betegner hydrogen eller en ester-rest, og Z betegner hydrogen, carboxy eller alkoxycarbonyl, med et methyl- eller allyl-halogenid, en aromatisk sulfonsyremethylester eller dimethylsulfat ved en temperatur fra stue-