CS216207B2 - Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole - Google Patents
Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS216207B2 CS216207B2 CS793721A CS372179A CS216207B2 CS 216207 B2 CS216207 B2 CS 216207B2 CS 793721 A CS793721 A CS 793721A CS 372179 A CS372179 A CS 372179A CS 216207 B2 CS216207 B2 CS 216207B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- added
- vacuo
- give
- Prior art date
Links
- CYKVEARUNZRABH-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpyrazole Chemical compound C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 CYKVEARUNZRABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FILXXDANKCYMKH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methylphenyl)-4-phenylpyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1N=C(CC(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 FILXXDANKCYMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBNULNADTWVSX-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-diphenylpyrazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 SYBNULNADTWVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXIYUJUSNGRBJA-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-diphenylpyrazol-3-yl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 IXIYUJUSNGRBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONPOCZGFSGZXEQ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazohexane Chemical compound CCCCCC=[N+]=[N-] ONPOCZGFSGZXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKJVHXKYVXBMK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diphenylpyrazol-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 KXKJVHXKYVXBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUCRXIZDYVFIA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methylphenyl)-4-phenylpyrazol-3-yl]acetyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1N=C(CC(Cl)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 CZUCRXIZDYVFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDYUMGIDGLHAK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-nitrophenyl)-1-phenylpyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OQDYUMGIDGLHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRAGYYDQJEQTF-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 2-[4-(4-nitrophenyl)-1-phenylpyrazol-3-yl]acetate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)CC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CKRAGYYDQJEQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNCPEYHWRLOUID-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-diphenylpyrazol-3-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 GNCPEYHWRLOUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXWKLRIPNRZFK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-1-phenylpyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C(Cl)=O VUXWKLRIPNRZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVIQDNVIGMXBN-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-diphenylpyrazol-3-yl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 MVVIQDNVIGMXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008350 Pruritus Vulvae Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J chembl1640 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(N=NC3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- WQYILLCTFHBJPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-nitrophenyl)-1-phenylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WQYILLCTFHBJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical class CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů
1,4-difenylpyrazolu -obecného vzorce I
ve kterémRl, R2, R3 a R-i jsou -^iZis^titi^ienty v -poloze ortho, meta nebo pana a· značí 'atom vodíku, atom fluoru, chloru a bromu, methylovou -skupinu, methoxyskupinu, ί·ηηηοΓπ№^ι ' l-ovou skupinu, nítrosk-upinu nebo aminoskui plnu,
X značí kyanovou -skupinu, aminokairbonytovdu skupinu, alkoxykarbonylovou- skupinu s 1 -až - 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, karboxylovou -skupinu, -,:.
n značí číslo 1, 2, 3 nebo- 4, nebo jejich fyziologicky nezávadných -^s^lí. ·
Jako alkoxykarbonylová skupina odvozená od nízké alkoxyskupiny obsahující 1 -až 6 a2 tomů uhlíku se rozumí například methoxyskupina, - - ethoy skupina, - propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, butyloxyskupina, te-rc.butyioxyskupina, - penιiyloxytkupina nebo hexyloxyskupina.
Jako fyziologicky - nezávadné soli je třeba rozumět například soli alkalických- kovů- a kovů - alkalických zemin, jako například - - soli - -sodné, - -lithné, vápenaté nebo· -hořečnaté, mědnaté - - -nebo· - - aminové, jako například N-methylglukaminové, soli N,N-dimβiiIylglzka•minové, i so-li - ethanolaminové, - -soli diethanOlaminové· nebo -soli mořfolinové.
Způsob - .výroby - -nových pyražolovýčh - - -derivátů - obecného vzorce i .spočívá v toto, že se pyrazoiový derivát-' obecného- vzorce II
ve kterém
Ri, Rz, R3, Ri a ·n mají dříve · uvedený význam, nechá reagovat s diazomethanem, vzniklý diazokeit?o»n. se přesmykne v ' ' přítomnosti vody, amoniaku nebo nízkého alkoholu · a . popřípadě se přítomné nitroskupiny ' redukují, esterové . skupiny zmydelní nebo' amidové skupiny se dehydratují.
Způsob podle vynálezu se provádí za podmínek, které se obvykle používají při Arndt-Eistertových synítihesách. Tak se mohou sloučeniny obecného1 vzorce II (připravené reakcí příslušných karboxylových kyselin s chloračním· .prostředkem jako thiouylchloridem, fosforoxychloridem .nebo chloridem fosforečným] ·nechat reagovat s ether ickým roztokem diazomethanu a· vzniklé diazoiketony nechat reagovat · ve · vodě, .nízkém· alkoholu nebo · roztoku amoniaku v · přítomnosti koloidní mědi, stříbra, kysličníku stříbrného nebo dusičnanu stříbrného· a získají se kyseliny, amidy kyselin nebo estery kyselin obecného vzorce I.
Případná následná hydrolysa .kyanových sloučenin obecného vzorce I se rovněž . provádí za podmínek, . které jsou .odborníkům známé. Tak se například nitrily mohou silnými .minerálními kyselinami (jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou) částečně ‘Kydrolýsovát ' ' ' v ' odpovídající a- midy nebo za zostřených podmínek se mohou úplně hydrolysovat v odpovídající .· karboxylové kyseliny.
Případná následná přeměna karboxylovýcih kyselin v odpovídající amidy nebo nitrily se rovněž provádí pomocí známých pracovních metod.
Například · 'je možné chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery odpovídající kar- bo-xylovým · kyselinám·,' za známých · podmínek · převádět působením · 'amoniaku v .'odpovídající· amidy. ; . . ../· .''. :
·' Případné · následující' převádění · · v nitrily 'se provádí například - 'tím způsobem,· · ' že · ·Se · ' na ' příslušné · áminókarbbriýiové'' sloučeniny ·'·za. známých podmínek působí ' prostředky · odebírajícími · ' vodu, jako například ' dicyklohexylkarbodiimidém;' karboňýldiimidazolem, · 'kyselinou · polyfošTorečnou,'' thiúnylchlohidem'· · ne,·, bo oxychloridem · fosforečným.' ·· · ' r ' · ·.'
Případná' ěsterifikáce volných '' 'kyselin 'se rovněž ' provádí · o· 'sobe ''známými pracovními metodami. Tak se například mohou kyseliny., nechat reagovat s diaizometthanem 'nebo- diazoethanem. a získají se odpovídající methylestery nebo ethýlesterý. Obecně použitelná metoda je reakce kyselin s alkoholy v přítomnosti· karbonyldiimidazolu nebo' dicyklohexankarbodiimídu.
Dále .je· například možné nechat 'kyseliny ' reagovat s alkýlhalogenidý v přítomnosti kysličníku mědného nebo kysličníku -stříbrného.
Další metoda· 'spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou dimethýlformamidalkýlacetalý v odpovídající alkylesterý kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat s alkoholý .nebo estery nízkých' alkankarboxýlových kyselin a alkoholů 'v přítomnosti silně kyselých katalyzátorů jako· chlorovodíku, kyseliny sírové,, 'kyseliny chloristé, 'kyseliny trifluor.methýlsuifonové nebo· kyseliny p-toluensulfonové.
Je však také možné převádět karboxylové kyseliny v chloridy kyselin nebo smíšené anhydridý kyselin a .'tyto nechat reagovat' s alkoholy v přítomnosti basických · katalyzátorů, jako je 'pyridin, kollidin, lutidin nebo 4-dimethýlaminopyridin.
Soli karboxylových kyselin vznikají například při zmýdelňování esterů pomocí basických katalyzátorů nebo při neutralizaci kyselin fyziologicky nezávadnými basemi.
Způsobem podle vynálezu je možno· vyrábět například .následující pyrazolové deriváty obecného· vzorce 1= kyselinu (1,4-dife!nyl-3-pyrazolyl) -octovou, kyselinu 3- (1,4-difenyl-3-pyrazolýl) -propionovou, kyselinu · 4-( 1,4-difenyl-3-pyrazolýl)-máselnou, - .
kyselinu · '5- (1,4-difenýl-3-pyrazolýl)valerovou a . jejich' amidy, nitrilý, sodné soli, methyles•tery, ethylester^y, propyleštery a butýlesteřý.
Nové deriváty 1,4-difeinylpyrazolu obecného vzorce I · jsou farmakologický účinné substance, ' které se vyznačují zejména .tími,..že mají význačnou protizánětlivou účinnost, dobrou -snášenlivost pro žaludek a mají pouze relativně · malou toxicitu. Mimo to · se tyto sloučeniny·. význačují · rychle začínajícím: účinkem·, vysokou intensitou účinku . a dlouhodobým účinkem, .mají příznivou resorbovatelnost a v galenických přípravcích relativně dobrou stabilitu. ,
Pyrazolové deriváty'· obecného vzorce I se v ' těle metabolisují jiným, způsobem než . známě ' ·protižánětlivě působící látky.
Nové látky v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii jsou vhodné k ošetřování například
a) lokálně:
kontaktní dermatitidý, ekzemů různého druhu, neurodermitidý, · erýthrodermie, popálenin· 1. stupně, · Pruritus vulvae et ani, Rosa-. cea, Erýthemiatodes curaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et · · verrucosus;
b) orálně:
akutní a. chronické polyarthritidý, neurodermitidý,· bronchiálního astma, . senné. ·horečky a jiných. .· .·. · .. . ;
S
Příprava léčebných přípravků se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinná látka s vhodnými přísadami, nosnými látkami a chuťovými látkami převede v žádané aplikační formy, jako tablety, dražé, kapsle, roztoky, masti, inhalační prostředky atd.
К orálnímu použití jsou vhodné zejména tablety, dražé a ikapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 5.0 mg až 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktosa, amylosa, mastek, želatina, stearát hořečnatý a podobně, jakož i obvyklé přísady. Pro topické použití se hodí pudr, masti, aerosoly a podobné přípravky, které výhodně obsahují 0,01 až 2 % účinné látky.
Účinnost látek podle vynálezu vyplývá z dále uvedených výsledků poikusů a z přiložené tabulky.
1. Oairrageniinový test packového edemu (srovn. Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 19Θ2, 544)
V krysí pacce byl injekcí Carrageninu vyvolán akutní exsudativní zánět. Tento zánět je potlačiteliný protizánětlivě působícími látkami. Edém se měří volumetricky.
Používají se samci krys Wistar (SPF) ve hmotnostním rozmezí 12.0 až 140 g. 16 hodin před orálním podáním substancí se zvířata vyřadí z krmení, dostávají vodu ad libitum.
Jako látka vyvolávající edém slouží Carragenin. 10 mg/ml Carrageninu se vezme do 0,9i0/o roztoku kuchyňské soli, 0,1 ml se injekcí vpraví do krysí packy.
Jednotlivá dávka zkoušené substance se pro· pokusné zvíře aplikuje hodinu před edémovou indukcí v 0,5 ml pojidla pro 100 g tělesné hmotnosti. Jako pojidlo slouží fyziologický roztok kuchyňské soli; u substancí nerozpustných ve vodě se připraví mikrosuspenze ve fyziologickém roztoku chloridu sodného· s Myrj 53 (85 mg/100 ml).
Pokusná násada:
Pro· každou dávkovači skupinu se béře 5 zvířat. Po plethysmiografickém. objemovém měření pravé zadní packy se substance podají orálně; po jedné hodině se vyvolá zánět intraplantární injekcí 0,1 ml látky vyvolávající edém. Po dalších 3 hodinách se znovu měří objemy pacek a vypočítává se potlačení zánětu.
Vyhodnocení:
o/ - - mn Y.10D °/o potlačeni = 100— —---
Y = průměrný rozdíl objemu pacek v ošetřené skupině
Z — průměrný rozdíl objemu pacek v kontrolní skupině
2. Test adjuvanitní arthritidy (srovn. Brit. J. Pharmacol., 21, 1963, 127) Po injekci Fraundova ad-juvans (M. butyricum] se u krys vyvine v průběhu asi dvou týdnů polyarthritida, která se může protizánětlivě působícími látkami potlačit.
Používají se samci a samičky krys kmene Lewis (LEW) ve hmotnostním rozmezí 110 až 19G g. Zvířata obdrží pitnou vodu a lisované krmivo Altromin ad libitum.
Pro' každou skupinu se použije 10 krys. Jako látka vyvolávající edém se použije Mycofoaoterium buityricum firmy Difko, Detroit. Do pravé zadní packy se injekčně vpraví suspenze 0,5 mg M. butyricum v 0,1 ml řídce tekutého parafinu (DAB 7).
Testované substance se od 11. pokusného dne podávají orálně denně po dobu 4 dnů. Substance se aplikují jako čirý vodný roztok nebo jako· suspense krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg %) v i-soitonickém roztoku chloridu sodného.
Pokusná násada:
Krysy se pokud možno stejnosměrně vzhledem к tělesné hmotnosti rozdělí do různých skupin. Po plethymogr-afickém měření objemu pravých a levých zadních pacek se do pravé zadní packy dá subplantární injekce 0,1 ml odjuvans. Pravé zadní packy se měří od 14. pokusného· dne až do konce pokusu. Rovněž měření nepodrážděných levých zadních pacek se provádí od 14. pokusného dne. Trvání pokusu je <3> týdny.
Vyhodnocení:
v Ю0 % potlačení=100— --у = průměrný rozdíl objemu pacek ošetřené skupiny z = průměrný rozdíl objemu pacek kontrolní skupiny
3. Test poškození žaludeční stěny:
(srovn. Arch. Int. Pharmacodys. 192, 1971, 370 ff.)
Častou komplikaci při terapii s nesteiroidními látkami potlačujícími zánět představuje vznik žaludečních vředů. Tento vedlejší účinek je možno prokázat pokusy na zvířatech.
Použijí se samci krys Wistar (SPF). Zvířata jsou ve hmotnostními rozmezí 130+10 g. 16 hodin před začátkem pokusu se zvířata vyřadí z krmení; obdrží vodu ad libíitum.
Pro dávku se použije 5 zvířat. Substance se aplikují jednou orálně rozpuštěné v chloridu sodném nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85; mg % Myrj 53.
hodiny po aplikaci substancí se dá intravenosně injekce 1 ml 3% roztoku barviva difenylové modře a zvíře se zabije. Žaludek se resekuje a mikroskopicky se zkouší na počet a velikost lesí v epitelu a ulceř vystupujících obohacením barvivém.
Vyhodnocení pokusů:
Z dále uvedené tabulky vyplývá, že sub stance 1 a 2 podle vynálezu jsou silnější než dříve známé, 'Strukturně analogické sloučeniny 3, 4Ή 5, poněvadž mají silnější protizánětlivý účinek a/nebo vyvolávají menší žaludeční vředy.
Substance Carragenm-ový test Test adjuvantní arthrbtidy Test poškození packového edému žaludeční stěny
Dávka v % potla- Dávka v °/o potla- % potla- Dávka v Počet Plocha mg/kg čení mg/kg čení cení mg/kg v zvířete zvířete pravé packy levé packy mm ’Ф CM CD' r-Γ т-Г cnT
СЧ CM~ CO О' со т-Г
CV. Cl. Cl.
O CD CO CD CD CD г—I CM
O Q O O·· o·. O·. CO CO O
CL. CQ CO
O OO CM CD CM r-l ÓO CM
| oo Q CD т—I 00 | OO CD CD rH ÓO | 00 CD CD rH CO | 00 CD O Г-Н ÓO | |||
| XXX | xxx | XXX | X XX | X | X | X |
| *Ф Ф Ф | Ф Ф ’Ф | <Ф ’Ф | Φ Φ Ф | Ф |
CD CQ CM CO Ю
CM CO φ LD CD
O O O)
CO t> CO Ф CO Ф ID
LD O ID r-í oo o.
LD O LD
ТЙ 00 Ss
LD O ID H OON
LD CD LD η ω s
LD O ID тЧ СО Оч
21G207
Příklad 1
a) К 2,7 g kyseliny 3-(l,4-difenyl-3-pyrazolyl)-propionové se přidá 10 ml, přes lněný olej destilovaného, thionylchloridu a směs se 2. hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá 2'5 ml absolutního benzenu, opět se zahustí ve vakuu a získá se 2,6 g
3- (l,4-difenyl-3-pyrazolyl) -piropionyilchloridu jako surový produkt.
b) К 50 mg surového 3-(l,4-difenyl-3-pyrazolyl ] -propionylchloridu se přidá 5 ml absolutního benzenu a 5 ml absolutního ethanolu. Do směsi se přikape 0,2 ml pyridinu, směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, zředí se 20 m:l benzenu, reakční směs se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodoou, suší se a zahustí ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze směsi aceton-hexan a získá se 38 mg ethylesteru kyseliny 3- (l,4-difenyl-3-pyr azoly 1) -propionové o teplotě tání 95,5 až 98,5 °C.
Příklad 2
a) К 1,9 g surového 3- (1,4-difenyl-3-pyrazolyl)-propionylchloridu ve 20 ml absolutního etheru se přidá etherický roztok roztoku diažomietihanu (připravený z 3,5 g nitroso*· methylmočoviny, 50 ml bezvodého etheru a 11 mil 50% vodného louhu draselného] a 4 hodiny se inechá stát při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, přidá se 40 ml ethanolu, zahřeje se na 60 °C, přidá se 0,2 g čerstvě připraveného kysličníku stříbrného' a zahřívá se až ustane vývin dusíku. Potom se reakční směs čeří aktivním uhlím, filtruje se, zahustí ve vakuu a získá se 1,7 g ethylesteru kyseliny 4-(l,4.-difeny:l-3-pyrazolyl)-máseiné jako surový produkt.
b) 1,7 g ethylesteru kyseliny 4- (il,4-difeinyl-3-pyrazolyl]-máselné se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se 5 ml 10% louhu sodného a dvě hodiny se zahřívá pod zpětným, chladičem.. Potom se ve vakuu oddělí ethanol, zředí se 10. ml vody, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a vyloučený produkt se odfiltruje.
Získaný surový produkt se promyje vodou, při 60 °C se suší ve vakuu, překrystaluje z toluenu a získá se 1,05 g kyseliny 4-(l,4-difenyl-3'-pyrazolyl)-ináselné o teplotě tání 107 až 109 qC.
Příklad 3
а) К 2,5 g kyseliny 4-f3nyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolyloctové se přidá 10 ml thioinylchloriďu destilovaného s přídavkem lněného oleje a směs se 2 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Potom se zahustí reakční směs ve vakuu, ke zbytku se přidá 26 ml absolutního benzenu, opět se zahustí ve vakuu a získá se 2,2 g 4-fenyl-l-( 4-tolyl )-3-pyrazolylacetylchloridu jako surový produkt.
b] К 2,2 g surového 4-fenyl-1-(4-tolyl ]-3-pyrazolylace ty lchlor idu se přidá '5 ml absolutního benzenu a 5 ml absolutního ethanolu. Do směsi se přikape 0,2 ml pyridinu, směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, zředí se 20 ml benzenu, reakční směs se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší a zahustí se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze směsi aceton-hexan a získá se 1,7 g ethylesteru kyseliny 4-fenyl-l-( 4-tolyl j-3-pyrazolyloctové o teplotě tání 76 až 79 °C.
Příklad 4
a) Ke 2 g ethylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl ] -l-fenyl-3-pyrazolkarboxylové se přidá 70 ml isopropanolu a 1’5 ml 401% louhu draselného a 2 hodiny se zahřívá pod zpětným chladičem. Reakční směs se co nejvíce zahustí ve vakuu, vyloučené krystaly se odsají a získá se 1,67 g kyseliny 4rf4-nlitrofenyl]-l-fenyl-3-pyrazol'karboxylové 0' teplotě tání 273 °C.
b] Ke kyselině karboixylové se přidá 0,6 ml dimethylformamidu a. 10 ml thionylchloridu a 14 hodin sa zahřívá pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu a získá se 1,55 g chloridu kyseliny 4-(4-nitrofenyl ] -1-f enyl-3-pyrazolkarboxylové o teplotě tání 226 °C.
c] К chloridu kyseliny se přidá 25 ml dioxanu a 5 ml etheru a ochladí se na 10 °C. Pak se ke směsi přidají 3 ekvivalenty eitherlckého roztoku diazomethanu a nechá se stát 2 hodiny při 10 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá 80 mil isoamylalkoholu a filtruje se. Do· získaného roztoku se přikape roztok 4,4 g benzoanu stříbrného ve 45 ml triethylaminu a nechá se 72 hodin stát.
Pak se filtruje, filtrát se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu směsí cyklohexah-cctan ethylnatý a získá se 3Q5 mg isoamylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-3-pyrazolyloctové o teplotě tání 81 °C.
d) Takto získaný ester se zmýdelní a získá se 145 mg kyseliny 4-(4nitrofenyl)-l-fenyl-3-pyrazolyloctové o teplotě tání 306 “C.
n značí číslo 1, 2, 3 nebo 4, nebo jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se pyrazolový derivát obecného vzorce II
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů 1,4-difenylpyrazolu obecného’ vzorce I ve kterémRi, R2, Из a Ri jsou substituenty v poloze orthoi, meta nebo para a značí atom vodíku, atom fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu, methoxysikupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoískupinu,X značí kyanovou skupinu, aminokarbonyloyou skupinu, alkoxykarbonyloVou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy zbytku, karboxylovou skupinu, ve kterémRi, R2, R3, Rí a n mají dříve uvedený význam, nechá reagovat s diazomethanem, vzniklý diazoketon se prosmýkne v přítomnosti vody, ambniaku nebo nízkého alkoholu a popřípadě se přítomné nitroskupiny redukují, esterové skupiny zmýdelní nebo amidové skupiny se dehydratují.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793721A CS216207B2 (en) | 1975-08-08 | 1979-05-30 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2536003A DE2536003C2 (de) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate |
| DE19762633992 DE2633992A1 (de) | 1975-08-08 | 1976-07-26 | Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| AU22014/77A AU514889B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Pyrazole derivatives |
| CS77787A CS216205B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
| CS793721A CS216207B2 (en) | 1975-08-08 | 1979-05-30 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216207B2 true CS216207B2 (en) | 1982-10-29 |
Family
ID=40520846
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77787A CS216205B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
| CS773720A CS216206B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole |
| CS793721A CS216207B2 (en) | 1975-08-08 | 1979-05-30 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77787A CS216205B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
| CS773720A CS216206B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU514889B2 (cs) |
| BE (1) | BE844972A (cs) |
| CS (3) | CS216205B2 (cs) |
| DD (1) | DD128130A5 (cs) |
| DE (1) | DE2633992A1 (cs) |
| DK (1) | DK147973C (cs) |
| GB (1) | GB1562943A (cs) |
| HU (1) | HU175423B (cs) |
| IE (1) | IE43659B1 (cs) |
| LU (1) | LU75548A1 (cs) |
| NL (1) | NL188696C (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3203307A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen |
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| AU611437B2 (en) * | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
| IT1226387B (it) * | 1988-07-08 | 1991-01-15 | Seuref Ag | Processo per la preparazione di acidi 1,4-diaril-3-pirazol-acetici |
| EP2374791A1 (de) * | 2008-08-14 | 2011-10-12 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Insektizide 4-Phenyl-1H-pyrazole |
| BR112014006940A2 (pt) | 2011-09-23 | 2017-04-04 | Bayer Ip Gmbh | uso de derivados de ácido 1-fenilpirazol-3-carboxílico 4-substituído como agentes contra estresse abiótico em plantas |
| WO2015054283A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755924A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Derives d'acide pyrazole-4-acetique, leur procede de preparation et medicaments en contenant |
| DE2347015C2 (de) * | 1973-09-14 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
-
1976
- 1976-07-26 DE DE19762633992 patent/DE2633992A1/de active Granted
- 1976-08-06 BE BE169630A patent/BE844972A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 LU LU75548A patent/LU75548A1/xx unknown
- 1976-08-06 DK DK356676A patent/DK147973C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 NL NLAANVRAGE7608810,A patent/NL188696C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-09 IE IE1758/76A patent/IE43659B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-08-09 GB GB33042/76A patent/GB1562943A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-12 DD DD7700196901A patent/DD128130A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 HU HU77SCHE592A patent/HU175423B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-02-07 CS CS77787A patent/CS216205B2/cs unknown
- 1977-02-07 CS CS773720A patent/CS216206B2/cs unknown
- 1977-02-07 AU AU22014/77A patent/AU514889B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-05-30 CS CS793721A patent/CS216207B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL188696B (nl) | 1992-04-01 |
| CS216205B2 (en) | 1982-10-29 |
| CS216206B2 (en) | 1982-10-29 |
| HU175423B (hu) | 1980-07-28 |
| DK356676A (da) | 1977-02-09 |
| IE43659B1 (en) | 1981-04-22 |
| IE43659L (en) | 1977-02-08 |
| NL188696C (nl) | 1992-09-01 |
| DK147973C (da) | 1985-07-08 |
| DE2633992C2 (cs) | 1988-04-28 |
| AU2201477A (en) | 1978-08-17 |
| LU75548A1 (cs) | 1977-03-25 |
| DK147973B (da) | 1985-01-21 |
| AU514889B2 (en) | 1981-03-05 |
| NL7608810A (nl) | 1977-02-10 |
| DE2633992A1 (de) | 1978-02-09 |
| DD128130A5 (de) | 1977-11-02 |
| BE844972A (fr) | 1977-02-07 |
| GB1562943A (en) | 1980-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5621000A (en) | Nitric esters having a pharmacological activity and process for their preparation | |
| US4822805A (en) | Pyridyl-imidazole compounds which have useful pharmaceutical activity | |
| US5719168A (en) | Acetamide derivatives and their use as feeding behaviour modifiers | |
| US4689182A (en) | Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity | |
| PT848703E (pt) | Derivados de benzosulfonamidas como inibidores da enzima ciclo-oxigenase ii | |
| PL164432B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL | |
| CS216207B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole | |
| US4367238A (en) | Phenyl-alkanoic acid derivative and preparation thereof | |
| US3567765A (en) | N-aromatic substituted acid amides and esters | |
| US4042706A (en) | Novel anti-inflammatory pyrazole derivatives and preparation thereof | |
| US4325964A (en) | Phenylamidine derivatives | |
| RU2125990C1 (ru) | Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
| AU606819B2 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| US4755518A (en) | Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5519043A (en) | Fluorenyl derivatives | |
| US4118504A (en) | Isoindoline derivatives for treating pain | |
| US4233304A (en) | Pyridoxine derivatives | |
| CS199744B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonpropionic acid | |
| HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPS6360015B2 (cs) | ||
| JPH04330060A (ja) | ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 | |
| US4260613A (en) | Pyridoxine derivatives | |
| US4719234A (en) | Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives to treat inflammation | |
| DE2031228A1 (de) | Arylpyrazin und pynmidincar bonsauren | |
| US4719232A (en) | Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives to treat headaches |