CS216206B2 - Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole - Google Patents

Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole Download PDF

Info

Publication number
CS216206B2
CS216206B2 CS773720A CS372077A CS216206B2 CS 216206 B2 CS216206 B2 CS 216206B2 CS 773720 A CS773720 A CS 773720A CS 372077 A CS372077 A CS 372077A CS 216206 B2 CS216206 B2 CS 216206B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
diphenyl
salts
acids
diphenylpyrazole
Prior art date
Application number
CS773720A
Other languages
English (en)
Inventor
Hanns Ahrens
Henning Koch
Eberhard Schroeder
Helmut Biere
Joachim-Friedrich Kapp
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2536003A external-priority patent/DE2536003C2/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS773720A priority Critical patent/CS216206B2/cs
Publication of CS216206B2 publication Critical patent/CS216206B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Y značí atom- fluoru, chloru a bromu,* nechá reagovat v přítomnosti depróitoanteai^ihího prostředku s dialkylesiterem· kyseliny -malonové nebo s esternitirliem· kyseliny malonové, získaný reakční . · produkt se· zmýdelní a dekarboxyluje a popřípadě se přítomné . nitroskupiny redukují, vzniklé karboxylové kyseliny převedou ve· své soli, nebo se esteirifikují alkoholem s 1 až 6 · atomy uhlíku.
Způsob podle vynálezu se· provádí· o· sobě známým způsobem· tím, že se nechá reagovat esteruitrii kyseliny malonové (jako například meiihylletemitril;kyseliny malonové nebo· ethylesternitril kyseliny malonové) nebo dialkylester kyseliny ma-lonové (jako· například dimiithylester kyseliny malonové nebo· Zieehyleesteir kyseliny malonové) v inertním rozpouštědle s deprotonisačním. prostředkem a potom s derivátem· pyrazolu obecného vzorce II (výhodně chloridem, · bromidem nebo jodidem).
Jako inertní rozpouštědla se pro tuto reakci hodí například · uhlovodíky (jako · benzen, xylen nebo · toluen), nebo ethery (jako · dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether). Jako deprotonisační prostředky se pro· tuto reakci používají · alkoholáty alkalických kovů (jako methylát sodný nebo terč, buiylát draselný), hydridy alkalických^ kovů (jako hydrid sodný nebo hydrid draselný), amidy alkalických kovů (jako amid sodný nebo · amid · draselný), · nebo thalliumiálkylové sloučeniny (jako methylát thallný).
Po ukončení reakce se vzniklé estery o sobě známým způsobem· zmýdelní (tak například reakcí · s basemi jako· Уydroxiden · sodným, uhličitanem! sodným·, hydroxidem ; draselným, · uhličitanem draselným · nebo- · «hydrogenuliličitianem· draselným v přítomnosti vody) a zahříváním· se · dekarboxylují. Dekarboxylace ' ·· se může · provádět · bez · rozpouštědel nebo · v · přítomnosti · vysokovroučího·· rozpouštědla· · ·(jako xylenu, chlorbenzenu · nelbo· ’ dekalinu);
Případná · následná · hydrolysa · kyanových sloučenin · · obecného vzorce · I · se · rovněž · provádí za podmínek, · které jsou ·odborníkům známé. Tak · se· · například nitřily . · mohou · silnými · minerálními kyselinami (jako kyselinou chlorovodíkovou · nebo· · kyselinou · -sírovou) částečně hydrolyzovat v odpovídající amidy nebo za · zostřených podmínek se mohou, -úplně hydrolysovat v odpovídající karboxylové kyseliny.
Případná · následná přeměna karboxylových kyselin v odpovídající · amidy · nebo · nitřily se rovněž provádí pomocí známých pracovních metod.
Například je možné· · chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery odpovídající karboxylovým kyselinám', za známých podmínek převádět působením amoniaku v odpovídající amidy.
Případné následující převádění v nitřily se provádí například tím způsobem, že se na příslušné · ·aninokarbonylové sloučeniny za známých podmínek působí prostředky ode• · vodu,· jako například dicýklohexyli karbódiimidem, karbonyidiimidazoeemι,· kyselinou· polyfosfoirečnou, · tιУionylchioriden nebo ·oxyc]Уloriden fosforečným.
Případná esteri-fikace volných kyselin· se rovněž provádí · · o sobě známými pracovními metodami. · . Tak · se · například mohou kyseliny nechat reagovat s diazomethaiiem nebo dia'zoethanen a získají se odpovídající mefhylestery nebo· ethylestery. Obecně použitelná metoda je reakce kyselin s alkoholy v přítomnosti · · · · karbonyidiiímidazolu nebo dicyklohexylkarbodi im idu.
Dále je například možné nechat kyseliny reagovat s •^11!^βη:ίύι v přítomnosti kysličníku měďného nebo kysličníku stříbrnéiho.
Další metoda spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou dine:thylf·αrmanidalkylacetaly · v •odpovídající alkylestery kyselin. Dále se ·mohou kyseliny nechat reagovat · s alkoholy nebo estery nízkých aikankarboxylových kyselin a alkoholů v přítomnosti silně kyselých katalyzátorů jako chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny chloristé, kyseliny trlfiu^oř^n^i^^^ιУylsulfoncvé nebo kyseliny p-toluensulfonové.
Je· však · také možné převést karboxylové kyseliny· v chloridy·. kyselin ·nebo smíšené anhydridy kyselin a· tyto nechat reagovat s alkoholy v přítomnosti basických katalyzátorů, jako je pyridin, kollidin, lutidin nebo 4-dine'tУylaminoρyridin.
Soli karboxylových kyselin vznikají například · při · zmýdelňování esterů pomocí basických · katalyzátorů nebo při neutralizaci kyselin fyziologicky nezávadnými basemi.
Způsobem podle vynálezu je možno vyrábět· například následující pyrazolové deriváty obecného· vzorce I:
kyselinu (1,4-difenyl-3-pyrazolyl ) -octovou, kyselinu· 3- (l,4-difenyl-3-pyrazdy 1) -propionovou, kyselinu 4- (1,4-difenyl-3-pyrazolyl ) máselnou, kyselinu · z 5- (1,4-dif enyl-3-pyrazolyl) -valerovou a · · jejich · amidy, · nitřily, sodné soli, · methylestery,· · ethylestery, propylestery a butylestery.
Nové deriváty 1,4-difenylpyrazolu obecného vzorce · I ·· jsou fanmakologicky účinné substance, ··které · se vyznačují · zejména tím, že mají ·· význačnou · · protizánětlivou účinnost, dobrou snášenlivost pro žaludek a mají pouze · relativně · malou toxicitu. Mimo to ·se tyto sloučeniny vyznačují rychle· · začínajícím účinkem·, vysokou intensitou · účinku a · dlou2162ЯБ hodobým. účinkem, mají příznivou . resorbovatelnos-t.a . v. galenických ' ' '.přípravcích ... reia-, tivně. dobrou stabilitu. ''
Pyrazolové deriváty obecného vzcfljče I,se . . v těle metabolisuijí jiným způsobem než známé protizánětlivě působící látky... .. ...................
Nové sloučeniny v kombinaci s nosiči obvyklými . v . gaienické farmacii jsou vhodné k cšetřcyáníjnapříkiad ...
(a) lokálně:
kontaktní dermatidy, ekzémů různého' ' druhu, neurodermitidy, . erythrodermie, popálenin 1. stupně, PrurituS vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus,. .. . Psoriasi^,. Lichen ' rúber planus et verrucošus; '
b) orálně:
akutní a chronické polyarthritidy, neurodermitidy, bronchiálního· astma, senné horečky a jiných.
Příprava léčebných přípravků se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinná látka·, s vhodnými přísadami, nosnými látkami a chuťovými látkami převede v žádané aplikační formy, jako tablety, dražé, kapsle, roztoky, masti, mhalační prostředky atd.
K orálnímu použití jsou vhodné zejména tablety, dražé a kapsle, které Obsahují například 1 až -2’510- mg účinné látky a 50 mg až 2 g fiarmakologicky neúčinného. nosiče jako je například laktosa, amytosa, mastek,, želatina, stearan hořečnatý a ' .podobně, jakož i obvyklé přísady. Pro· topické použití se hodí pudr, .masti, aerosoly a podobné· přípravky, které výhodně .obsahují 0,01 až 2'% účinné látky.
Účinnost látek podle vynálezu vyplývá z dále uvedených výsledků pokusů a z. přiložené tabulky.
1. Cairrageninový test pachového edému (srovn. Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 1962, 544) V
V pacce krysy byl injekcí Caarageninu vyvolán akutní- exsudativní zánět. Tento zánět je potlačitelný protizánětlivě působícími látkami. Edém . se měří voiumetricky.
Používají se samci krys Wistar [SPF] . ve hmotnostním, rozmezí 120 až 140 g. 16 hodin před orálním podáním substancí se . zvířata vyřadí z krmení, dostávají vodu ad libátum.
Jako látka- vyvolávající edém- slouží Carragenin. 10 mg/ml Carragemnu se vezme do 0,9% roztoku kuchyňské soli, 0;1 ml se injekcí vpraví. do krysí packy.
Jednotlivá . dávka zkoušené substance se pro pokusné zvíře aplikuje hodinu před edémovou indukcí v 0,5 mi pojidla pro 100 g tělesné hmotnosti. Jako pojidlo slouží fyziologický . roztok kuchyňské soli; u substancí nerozpustných ve vodě se připraví mikrosusppnaeiye fyziologickém, roztoku chloridu sodného. s' Myrj.. 53 (85 mg/100' ml).
Pokusná násada:
Pro každou,, dávkovači skupinu se béře 5 zvířat. Po plethysmografickém objemovém měření pravé zadní packy se substance. podají .orálně; 'po ' jedné hodině se vyvolá zánět intraplantámí injekcí 0,1. ml látky vyvolávající edém. Po dalších 3 hodinách. se. znovu měří . 'objemy pacek a vypočítává se potlačení zánětu. ' ... ,
Vyhodnocení:
% potiačení=1()0-- Y100. ...........
Y = průměrný rozdíl objemu pacek v ošetřené skupině
Z= průměrný rozdíl objemu pacek v kontrolní skupině
2·. Test adjuvantní arthritidy (srovn. Brit. J. Pharmacol., 21, 1963, 12.7)
Po injekci Freundova. adjuvans (M. butyricum). se u krys vyvine v průběhu asi. dvou týdnů polyarthritida, která se může protizánětlivě působícími látkami potlačit.
Používají se samci a samičky krys kmene Lewis (LEW) ve hmotnostním rozmezí 110 až 190 g. Zvířata 'obdrží pitnou vodu a lisované krmivo Altromin'ad libitum.
•!Pro< každou dávkovači skupinu se použije 10. krys. Jako, látka vyvolávající .edém se použije. Mycobacterium butyricum firmy Difko, Detroit. Do pravé zadní packy se inijekčně vpraví suspenze Ц5 mg M. butyricum. v' 0,1 mililitru řídce tekutého» parafinu (DAB 7).
Testované substance se od 11. pokusného dne podávají orálně denně po dobu 4 dnů. Substance 'se aplikují jako čirý vodný roztok nebo jato suspense. krystalů 'za. přídavku Myrj 53. (85 mg ' %) v isotonickém roztoku chloridu sodného.
Pokusná násada:
Krysy se pokud možno stejnoměrně vzhledem k tělesné hmotnosti rozdělí do rýzných skupin. Po· plethymografickém 'měření ' objemu pravých a. levých zadních pacek se. do pravé zadní packy dá subplantární injekce 0,1 mil adjuvans. . Pravé zadní packy se měří cd 14. pokusného dne až do konce. pokusu.
Rovněž měření nepodrážděných levých zadních pacek se provádí od 14. pokusného1 dne. Trvání pokusu je 3 týdny.
% potlačení = 1GO— y . 100· z
Vyhodnocení:
218206 y == průměrný rozdíl objemu pacek . ošetřené skupiny z = průměrný rozdíl objemu pacek kontrolní skupiny
3. Test poškození žaludeční stěny (srovn. Arch. Int. Pharmacodys. ' 192, 1971, 370' ff.)
Častou komplikaci při terapii s nesteroidálními látkami potlačujícími zánět představuje, vznik žaludečních vředů. Tento vedlejší účinek je možno prokázat pokusy na zvířatech.
Použijí se samci krys Wi-star (SPF). Zvířata jsou ve -hmotnostním rozmezí . 13Ó+1O . g. 10 hodin před začátkem pokusu se zvířata vyřadí z krmení; obdrží vodu ad libitum.
Pro dávku .se použije 5 zvířat. Substance se aplikují jednou .orálně rozpuštěné v chloridu sodném nebo jako· suspense krystalů zá přídavku 85 mg % Myrj 53.
•3jhodiny po aplikaci substancí se dá intravenosně injekce 1 ml 3% roztoku barviva difenylové modře a zvíře se zabije. Žaludek se resekuje a mikroskopicky se zkouší ná počet a velikost lesí v epitelu a ulcer, vystupujících obohacením barviva.
Vyhodnocení pokusů:
Dále uvedená tabulke ukazuje, že substance' 1 a 2 podle vynálezu jsou silnější než dříve známé, strukturně analogické sloučeniny 3, 4 a 5, poněvadž mají silnější protizánětlivý účinek a/nebo vyvolávají menší žaludeční vředy.
Substance Carragenrnový test Test ad-juvantní airthrítidy Test poškození peckového edému í žaludeční stěny
Dávka v % potla- Dávka v % potla- % potla- Dávka v Počet Plocha mg/kg čení mg/kg čení čení mg/kg v zvířete zvířete pravé packy levé packy zvířete mm
O* co cp o
G o r-F
M^ cm co r-Γ r-Γ CM
ООО
O'J O o rH rl co co φ r-T σΤ
CM CM co φ co r-T
Q Q 9 00 CD O ο-. C-· cv.
O·· O- OO. O·· O·
ID CM О 1Г)ОгЧ H CO b
ČO iTj CÓ 60 об H тЧ
O CD LD
CM 00 Mi
5—I iD ^D
Mt Μ Mi
O b- fD
LO. O Mí
CD ocT cT CM
CO . cpp CO
CD o CD r— CM
O O O CO CD O
O· Cl D.
+ 00 cn LD 0L· CD r— r— CM CO
Mi O CO r— CO
CM CD CM CM
CO O O r— 00 XXX Mi Mi Mi
CO O Q r— CO
XXX Mi Mi Mi co o o r— CO
XXX xfi Mi Mi
CO O . O t—i CO
XXX M Mi M<
CO O . O r— CO
XXX ML Mi ML
CD CD CM CO Mi LO
LD O LD r— CO bx
CM co o. Ml UO có
O O CD
Co bx CO Ml
Ml ID
CD Ml T-i
T-l Ml io O uo r O +
ID O ID t—I c0 tx uo O uo r— CO bx
LD O Ld r— Co s
ML O N Φ С+-Ч
t cd f-4
Mi Sh ó
Ph <4-4
d 00 l
φ Mi
a ω <4-4
O 'CO > O ω O >>
d <
Mi
Φ J-x ώ i d
>
O čj O r—4
r— CM 00
Φ ID*
Výchozí sloučenina -obecného vzorce II se může1 vyrábět z odpovídající karboxylové kyseliny tím,, že se tato kyselina redukuje například lithiumaluminiumihydr-ideim v odpovídající· karbinol, jak je tto například popsáno na syntéze ’3-'lbnom^i^^hyl-l^,4-difenylpyra^zolu:
a) K 5,67 g a-moofolinostyrenu ve 35 ml suchého, ethanolu prostého chloroformu se při teplotě místnosti postupně dají 3 g triethylaminu a roztok 6,78 g ethylesiteru kyseliny (2-chlor-2-fenylhydrazoaioJoctové ve 20 mililitrech suchého·, ethanolu 'prostého chloroformu. Reakční směs se hodinu -míchá při 40 '°C a 16 hodin při teplotě místnosti, promývá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným, roztokem uhličitanu sodného a vodou, suší se a zahustí ve vakuu. Zbytek se digeruje hexanem, překrystaluje ze směsi ethanol-hexan a získá se ethylester kyseliny 4-morfolmc<-3-fenyl-2-fenylhydrzooino-3-butenoivé o- teplotě tání 130 až 131 °C.
b) . Ke 33 g ethylesteru kyseliny 4-morfolino-S-fcnyl^-fenYlihydrazono-S-buteínové se přidá 330' ml dloxanu a. 1OO ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se 46 minut pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí, zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový -roztok se promyje, suší a zahustí ve vakuu. Zbytek se překrγstaluje . ze Směsi ethanol-hexan a získá se 21,15 gramů ethylesteiru kγstliny 1,4·'-^^^™zoil-3ikarboxylové o- teplotě tání 103 až 104 stupňů Celsia.
c) K 4,63 g lithiumalu^niumhydridu ve 100 ml absolutního ' tetrahydrofuranu -se pod dusíkem, -při 0°C, po kapkách přidá roztok 17,2 g ethylesteru kyseliny M-difenylpyrazol-3-kιarboxγlové v 80- ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě 30minut, -přidá se k ní 40' ml -nasyceného- vodného -roztoku chloridu sodného, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje- se etherem. Organická fáze -se -zahustí, digeruje hexanem a získá se 14,65 g 3-hγdτoxγmethγl-l,4-difenγlpγrazolu jako surového- produktu o teplotě tání 104 až 106 stupňů Celsia.
d) Ke 13i,2i g -surového- 3-hydroxymeíthyl-l„4difenγlpγrazolu se přidá -130 ml 6'3i°/o kyseliny bromovodíkové a 4 hodiny se -zahřívá na 90 °C. Potom -se -reakční Směs -zahustí ve vakuu, přebytek bromovodíku se odstraní několikerým vyjmutím -zbytku do toluenu a - zahuštěním ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropanolu a získá se 10,8 g- 3-brommethyl-l,4-difenγlpγrazoiu o- teplotě tání 99 - °C.
Příklad
a) K roztoku 5,6 g eithylátu thallného' ve 120 ml -absolutního benzenu -se postupně přidá 3,04 g diethγlesteru kγselinγ mialonové a
4.7 g 3-bro'mme'thγl-l,4-difenγlpγrazolu a směs ise -míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí diθthγiethtτtm a přidá se 100 ml ledové vody. -Organická - fáze se -oddělí, promyje, suší se a -zahustí ve vakuu. Získá se tak 5,3 g -diathγl'este·ru kyseliny 2- (1,4-dif enyl-S-pyražolylmethyl ] -malonové jako surový produkt. ; ‘
b) 6,9 g takto získaného -surového diethylesteru kyseliny 2-(l,4-dtfenyl-3-py'razolylmtthγij-mal·o·nové -se ve 30- -ml vody rozpustí s
2.7 g - hydroxidu sodného, přidá -se 30 ml dioxanu a 3!· hodiny se - zahřívá - pod zpětným chladičem.
Potom -se reakční -směs co· nejvíce zahustí ve vakuu, zbytek se zředí 100- ml vody, extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na ρΉ 1 a odloučený ' Olejovitý produkt se isoluje.
Takto- získaný surový -produkt se rozpustí v diethyleitheru, promyje -se -vodou, suší a ve vakuu -se zahustí. Získá -se tak 4,25 g -kyseliny 2- (14;-difenyl-3i'pyγazolγlmethyl) -malonové - o- teplotě tání 172' °C. ;
c) 4,1 g kyseliny 2- (l,4-difenyl-3Hpyrazolγlmethγi Jmaloncvé se pomalu ‘zahřeje na 200 “C. Reakční teplota se ještě - 20 -minut udržuje na - 200 °C, - nechá se zchladnout, získaný produkt se krystaluje z toluenu a získá se 2,9 g kyseliny 3-(1,4-difenγl-3-'pγrazolγl ]-propioinové o teplotě tání 128 až 129 °C.
d) 2010 mg kyseliny 3-(1,4-difenyl-3-pyrazolγl)-prcpionové se rozpustí v 10· ml absolutního ethanolu, k roztoku -se přidá 7,0 mul 0,1 N vodného roztoku louhu sodného a- ve- vakuu se- zahustí.
Zbytek se ještě jednou - vyjme -do· 10 ml absolutního ethanolu a opět -se zahustí1 ve vakuu. Získaný surový produkt -se rozpustí v malém množství absolutního- ethanolu, k roztoku se přidá dieithylether a- získá se amorfní -3- (1,4-difeilyl-3j'pyrazoiγl j-propionan sodný.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů 1,4-difenylpyrazolu obecného vzorce I zlologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se pyrazolový derivát obecného· vzorce II (I) ve kterém
    Ri, Rz, Rs a Ri jsou substituenty v poloze ortho, meta nebo para· a značí atom vodíku, atom fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu, inethoxyskupi.nu, trlfluormíethylovou skupinu, nitroiskupin.u nebo aminoskupinu,
    X značí kyanovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alk.oxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, karboxylovou skupinu, n značí číslo· 1, 2, 3 nebo· 4, nebo jejich fy ve kterém
    Ri, Rž, R3, Ri a n mají dříve uvedený význam a
    Y · značí atom. · fluoru, chloru a bromu, nechá reagovat v přítomnosti deprotoinisačního prostředku s dialkylesterem kyseliny malonové nebo·· s eisterinitrilem kyseliny malonové, získaný reakční· produkt se zmýdelní a dekanboxyluje a popřípadě se přítomné nitroskupiny · redukují, vzniklé karboxylové kyseliny převedou ve své soli, nebo se· esrtterifikují alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku.
CS773720A 1975-08-08 1977-02-07 Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole CS216206B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS773720A CS216206B2 (en) 1975-08-08 1977-02-07 Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2536003A DE2536003C2 (de) 1975-08-08 1975-08-08 Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate
DE19762633992 DE2633992A1 (de) 1975-08-08 1976-07-26 Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung
AU22014/77A AU514889B2 (en) 1975-08-08 1977-02-07 Pyrazole derivatives
CS773720A CS216206B2 (en) 1975-08-08 1977-02-07 Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216206B2 true CS216206B2 (en) 1982-10-29

Family

ID=40520846

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77787A CS216205B2 (en) 1975-08-08 1977-02-07 Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
CS773720A CS216206B2 (en) 1975-08-08 1977-02-07 Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole
CS793721A CS216207B2 (en) 1975-08-08 1979-05-30 Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77787A CS216205B2 (en) 1975-08-08 1977-02-07 Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS793721A CS216207B2 (en) 1975-08-08 1979-05-30 Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole

Country Status (11)

Country Link
AU (1) AU514889B2 (cs)
BE (1) BE844972A (cs)
CS (3) CS216205B2 (cs)
DD (1) DD128130A5 (cs)
DE (1) DE2633992A1 (cs)
DK (1) DK147973C (cs)
GB (1) GB1562943A (cs)
HU (1) HU175423B (cs)
IE (1) IE43659B1 (cs)
LU (1) LU75548A1 (cs)
NL (1) NL188696C (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3203307A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
IT1226387B (it) * 1988-07-08 1991-01-15 Seuref Ag Processo per la preparazione di acidi 1,4-diaril-3-pirazol-acetici
EP2374791A1 (de) * 2008-08-14 2011-10-12 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Insektizide 4-Phenyl-1H-pyrazole
BR112014006940A2 (pt) 2011-09-23 2017-04-04 Bayer Ip Gmbh uso de derivados de ácido 1-fenilpirazol-3-carboxílico 4-substituído como agentes contra estresse abiótico em plantas
WO2015054283A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE755924A (fr) * 1969-09-12 1971-02-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Derives d'acide pyrazole-4-acetique, leur procede de preparation et medicaments en contenant
DE2347015C2 (de) * 1973-09-14 1985-12-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

Also Published As

Publication number Publication date
NL188696B (nl) 1992-04-01
CS216205B2 (en) 1982-10-29
HU175423B (hu) 1980-07-28
DK356676A (da) 1977-02-09
IE43659B1 (en) 1981-04-22
IE43659L (en) 1977-02-08
NL188696C (nl) 1992-09-01
DK147973C (da) 1985-07-08
DE2633992C2 (cs) 1988-04-28
AU2201477A (en) 1978-08-17
LU75548A1 (cs) 1977-03-25
DK147973B (da) 1985-01-21
AU514889B2 (en) 1981-03-05
NL7608810A (nl) 1977-02-10
DE2633992A1 (de) 1978-02-09
DD128130A5 (de) 1977-11-02
BE844972A (fr) 1977-02-07
GB1562943A (en) 1980-03-19
CS216207B2 (en) 1982-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5621000A (en) Nitric esters having a pharmacological activity and process for their preparation
EP0116948B1 (en) (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkyl-amides
US4351841A (en) Pharmaceutical preparation and method of treatment
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
SK283773B6 (sk) Kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
HK1006967B (en) Nitric esters of derivatives of the 2-(2,6-di-halophenylamino)phenylacetic acid and process for their preparation
JPS6032620B2 (ja) 新規なシアン酢酸アニリド誘導体およびその製法
JPH02117664A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体
FI71306C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara inanderivat
CS267551B1 (en) Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production
JPH0220627B2 (cs)
CS216206B2 (en) Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole
US4622328A (en) Phenyl-naphthyridines and drugs containing them, particularly anti-ulcer drugs
US5519043A (en) Fluorenyl derivatives
FI81346B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat.
US4118504A (en) Isoindoline derivatives for treating pain
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
EP0155524A1 (en) -Omega-aryl-alkylthienyl compounds, process for their preparation and pharmaceutical products containing these compounds
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
FR2849849A1 (fr) Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
US4189607A (en) Anilionotropone derivatives
FI57584C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-klor- eller 5-brom-1,3-difenylpyrazol-4-aettiksyraderivat
US3324173A (en) (2-methylenealkanoyl)benzoic acids