MXPA02005335A - Metodos y composiciones novedosos que incluyen opioides y antagonistas de los mismos. - Google Patents

Abstract

Metodos y composiciones novedosos que comprenden opioides y antagonistas de opioides. En las modalidades preferidas, los metodos y composiciones comprenden opioides y compuestos antagonistas de opioides mu perifericos. Los metodos y composiciones son particularmente adecuados para tratar y/o evitar efectos secundarios asociados con opioides que incluyen, por ejemplo, constipacion, vomito y/o nausea. Las Figuras 2A y 213 son representaciones graficas de estudios sobre la inhibicion de la nausea y el vomito empleando metodos de acuerdo con una modalidad de la presente invencion.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES NOVEDOSOS QUE INCLUYEN OPIOIDES Y ANTAGONISTAS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones novedosos que comprenden opioides y antagonistas de opioides. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos y composiciones novedosos que comprenden opioides y compuestos antagonistas de opioides mu periféricos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe bien que las drogas opioides seleccionan como objetivo tres tipos de receptores de opioides endógenos (es decir, receptores mu, delta y kappa) en los sistemas biológicos. La mayoría de los opioides, tales como la morfina son agonistas opioides que se utilizan frecuentemente como analgésicos para el tratamiento de dolores severos debidos a su activación de receptores de opioides mu en el cerebro y el sistema nervioso central (CNS). Sin embargo, los receptores de opioides, no se encuentran limitados al CNS, y pueden encontrarse en otros tejidos en todo el cuerpo. Un cierto número de efectos secundarios de drogas opioides pueden ocasionarse por la activación de estos receptores periféricos. La administración de agonistas de opioides mu frecuentemente da como resultado disfunciones intestinales debido al gran número de receptores en la pared del intestino (Wittert, G., Hope, P. y Pyle, D., Biochemical and Biophysical Research Communications 1996, 218,877-881; Bagnol, D., Mansour, A., Akil, A. y Watson, S.J., Neuroscience 1997, 81, 579-591). Específicamente, los opioides son conocidos generalmente por ocasionar náusea y vómito así como también inhibición de la función gastrointestinal propulsora normal en animales y seres humanos (Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis oí Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555) que da como resultado efectos secundarios tales como, por ejemplo, constipación. Se ha reportado que pueden ocurrir náusea o vómito agudos hasta en 33% de los pacientes quienes reciben analgésicos narcóticos orales y hasta en aproximadamente 80% de pacientes quienes reciben narcóticos inyectables después de una cirugía o lesiones. Esto se debe, al menos en parte, a los efectos directos de los narcóticos en el tracto gastrointestinal (Gl). Los efectos secundarios inducidos por opioides, tales como la náusea, el vómito y la actividad propulsora gastrointestinal inhibida continúan siendo problemas serios para los pacientes a los que se les administran analgésicos opioides para la administración de dolor de periodos breves y de periodos largos. Los compuestos antagonistas de opioides que no cruzan fácilmente la barrera sangre-cerebro (drogas que actúan periféricamente) se han probado para su uso en la reducción de los efectos secundarios. Por ejemplo, el compuesto antagonista de opioide mu periférico metilnaltrexona y los compuestos relacionados se han sugerido para su uso en la reducción de efectos secundarios inducidos por opioides en pacientes. Las Patentes de E.U. Nos. 5,972,954, 5,102,887, 4,861,781 y 4,719,215 describen el uso de metilnaltrexona y compuestos relacionados en el control de prurito, náusea, y/o vómito inducidos por opioides. Además, la metilnaltrexona ha demostrado reducir eficazmente la incidencia de náusea y prurito inducidos por opioides como se describe por Yuan, C.-S. et al. Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161. De manera similar, las Patentes de E.U. Nos. 5,250,542, 5,434,171, 5,159,081, y 5,270,328. describen los antagonistas de opioides de piperidina-N-alquilcarboxilato periféricamente selectiva por ser útiles para el tratamiento de la constipación, náusea o vómito por efectos secundarios de opioides. Así como también el síndrome de intestinos irritados y constipación idiopática. Frecuentemente se da el caso en el que las drogas que tienen efectos secundarios indeseables, y los pacientes que toman tales drogas se prescriben frecuentemente drogas adicionales para contrarrestar estos efectos secundarios. Consecuentemente, estos pacientes pueden requerir tomar múltiples dosis de diferentes drogas, ocasionando inconveniencia y posible administración de dosis incorrectas. Por lo tanto, puede ser deseable combinar múltiples drogas en una dosis en una proporción fija para facilidad de administración. Tomando en cuenta que la náusea, el vómito y la actividad propulsora gastrointestinal inhibida son efectos secundarios comunes de analgésicos opioides que contribuyen a las molestias de un paciente que recibe tal terapia, está presente la necesidad de un remedio específico y eficaz para aliviar los efectos secundarios. Dado que no es fácilmente evidente combinar dos o más drogas para la administración simultánea, debido a la naturaleza compleja de las interacciones de droga las cuales son frecuentemente indeseables e incluso fatales para el paciente, es deseable identificar formulaciones de droga que contienen los compuestos cuando se toman simultáneamente en formas pre-medidas, de dosis fijas, dando como resultado un medio alternativo seguro para administrar drogas múltiples. En la presente invención, se ha descubierto que los analgésicos de opioides , con sus efectos secundarios indeseables comunes, son candidatos óptimos para tales formulaciones en combinación con compuestos antagonistas de opioides mu periféricos. Los métodos y formulaciones de la presente invención se refieren a ellos, así como también, a otros fines importantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere, en parte, a métodos y composiciones novedosos para tratar y/o evitar los efectos secundarios que pueden estar asociados, por ejemplo, con la administración de opioides. Específicamente, en una modalidad, existen métodos proporcionados para evitar o tratar un efecto secundario asociado con un opioide que comprende administrar a un paciente, en combinación con una cantidad eficaz de opioide, una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I): 1 en la que: R es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es 5 C( = 0)W o NR R , en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, alquilo substituido con cicioalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo Q de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicioalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicioalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen. R11 y R'2 Q forman un anillo heterocíclico; E es 5 C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es O hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a los métodos para evitar o tratar un efecto secundario asociado con un opioide que comprende administrarle a un paciente una cantidad eficaz de opioide en combinación con un compuesto antagonista de opioide mu periférico. Todavía otra modalidad de la invención se refiere a métodos para tratar o evitar el dolor que comprende administrarle a un paciente una cantidad eficaz de opioide, en combinación con una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I): I en la que: R es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR3 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en donde: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR 0, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo. cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R 2 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R'4; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR 8 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterociclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. Todavía otra modalidad de la invención se refiere a los métodos para tratar o evitar el dolor que comprende administrarle a un paciente una cantidad eficaz de opioide, en combinación con una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de opioide mu periférico. En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de opioide y una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I): I en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo. cicloaiquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloaiquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloaiquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloaiquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloaiquenilo, alquilo substituido con cicloaiquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en donde: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; 10 W es OR10, NR 1R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; !<- R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R'2 forman un anillo heterocíclico; 0 E es 5 C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o N R 16 R 17 ; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R 8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo. cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico. R21 es hidrógeno o alquilo; y n es O hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. Todavía otra modalidad de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de opioide, una cantidad eficaz de un antagonista de opioide mu periférico . y un vehículo farmacéuticamente aceptables, Todavía otra modalidad de la invención se refiere a juegos farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes que contienen unidades de dosis farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de opioide y una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I); en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR R , en donde: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R12 forman un anillo heterocíclico; E es CH..

C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en donde R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R 7 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R15 y R 7 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20| en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalq uilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; ' R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R'9 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. Todavía otra modalidad de la invención se refiere a juegos farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes que contienen unidades de dosis farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de opioíde y una cantidad eficaz de un antagonista de opioide mu periférica. Estos y otros aspectos de la invención se volverán más aparentes a partir de la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación gráfica de los estudios acerca de la inhibición de la reducción en la movilidad de los intestinos que emplean composiciones y métodos de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Las Figuras 2A y 2B son representaciones gráficas de estudios acerca de la inhibición de la náusea y el vómito que emplean métodos de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se empleó con anterioridad y a lo largo de la descripción, los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, deben comprenderse por tener los siguientes significados. "Alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático el cual puede ser recto, ramificado o cíclico que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono en la cadena, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo. "Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el cual un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo o pro pilo, se une a una cadena de alquilo lineal. En algunas modalidades preferidas, el grupo alquilo es un grupo alquilo -C5 , es decir, un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene desde 1 hasta aproximadamente 5 carbonos. En otras modalidades preferidas, el grupo alquilo es un grupo alquilo ^-Cz, es decir, un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene desde 1 hasta aproximadamente 3 carbonos. Los grupos alquilo a manera de ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos incluyen los grupos alquilo inferiores de 1 hasta 3 átomos de carbono. "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene ai menos un enlace doble carbono-carbono y que tiene desde 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo. En algunas modalidades preferidas, el grupo alquenilo es un grupo alquilo C2-C10, es decir, un grupo alquenilo ramificado o lineal que tiene desde 2 hasta aproximadamente 10 carbonos. En otras modalidades preferidas, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo C2-C6, es decir, un grupo alquenilo ramificado o lineal que tiene desde 2 hasta aproximadamente 6 carbonos. En todavía otras modalidades preferidas, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo C3-C10, es decir, un grupo alquenilo ramificado o lineal que tiene desde 3 hasta aproximadamente 10 carbonos. En todavía otras modalidades preferidas, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo C2-C5, es decir, un grupo alquenilo ramificado o lineal que tiene desde 2 hasta aproximadamente 5 carbonos. Los grupos alquenilo a manera de ejemplo incluyen, por ejemplo, grupos vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. "Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo. El grupo alquiíeno puede ser recto, ramificado o cíclico. Los grupos alquiíeno a manera de ejemplo incluyen, por ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) y propileno (-(CH2)3-)- Puede haber opcionalmente insertados junto con el grupo alquiíeno uno o más átomos de oxígeno, azufre, u opcionalmente nitrógeno substituido, en donde el substituyente de nitrógeno es alquilo como se describió previamente. Los grupos alquiíeno preferidos tienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 carbonos. "Alquenileno" se refiere a un grupo alquiíeno que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenileno a manera de ejemplo incluyen, por ejemplo, etenileno (-CH = CH-) y propenileno (-CH = CHCH2-). Los grupos alquenileno preferidos tienen desde 2 hasta aproximadamente 4 carbonos. "Cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo monocíclíco o bicíclico estable que tiene desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 carbonos, y todas las combinaciones o subcombinaciones de rangos en el mismo. En modalidades preferidas, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-C8, es decir, un grupo cicloalquilo que tiene desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8 carbonos, siendo los más preferidos los grupos cicloalquilo C3-C6, es decir, grupos cicloalquilo que tienen desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 carbonos. El grupo cicloalquilo puede substituirse opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo cicloalquilo. Los substituyentes del grupo cicloalquilo preferidos incluyen alquilo, preferentemente d-C3 alquilo, alcoxi, preferentemente C,-C3 alcoxi, o halo. Los grupos cicloalquilo a manera de ejemplo incluyen, por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo "Alquilo substituido con cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal, preferentemente un grupo alquilo inferior, substituido en un carbono terminal con un grupo cicloalquilo, preferentemente un grupo cicloalquilo C3-C8. Los típicos grupos alquilo substituido con cicloalquilo incluyen ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclopropilmetilo y lo similar. "Cicloalquenilo" se refiere a un grupo cicloalquilo no saturado olefínicamente que tiene desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 carbonos, y todas las combinaciones o subcombinaciones de rangos en el mismo. En las modalidades preferidas, el grupo cicloalquenilo es un grupo cicloalquenilo C5-C8, es decir, un grupo cicloalquenilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8 carbonos. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-0 en donde el alquilo es como se describió previamente. Los grupos alcoxi a manera de ejemplo incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y heptoxi. "Alcoxi-alquilo" se refiere a un grupo alquilo-O-alquilo en donde el alquilo es como se describió previamente. "Acilo" significa un grupo alquilo-CO en donde el alquilo es como se describió previamente. Los grupos acilo preferidos comprenden grupos alquilo inferior, tales como alquilo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 carbonos. Los grupos acilo a manera de ejemplo incluyen acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butano i lo, y palmitoílo. "Arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 carbonos, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo. El grupo fenilo puede substituirse opcionalmente con uno o dos o más substituyentes del grupo arilo. Los substituyentes preferidos del grupo arilo incluyen, preferentemente los grupos Ci-C2 alquilo. Los grupos arilo a manera de ejemplo incluyen fenilo y naftilo. "Alquilo substituido con arilo" se refiere a un grupo alquilo lineal, preferentemente un grupo alquilo inferior, substituido con un carbono terminal con un grupo arilo opcionalmente substituido, preferentemente un anillo de fenilo opcionalmente substituido. Los grupos alquilo substituido con arilo a manera de ejemplo, incluyen por ejemplo, fenilmetilo, feniletilo y 3-(4-metilfenil)propilo. "Heterocíclico" se refiere a un radical carbocíclico de sistema anular monocíclico o multicíclico que contiene desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 miembros, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo, en donde uno o más de los miembros es un elemento diferente al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heterocíclico puede ser aromático o no aromático. Los grupos heterocíclicos a manera de ejemplo incluyen, por ejemplo, los grupos pirrol y piperidina. "Halo" se refiere a flúor, cloro o bromo.

"Efecto secundario" se refiere a una consecuencia diferente a aquella(s) para la(s) cual(es) utiliza(n) un agente o medición, como los efectos adversos producidos por una droga, especialmente en un sistema de tejido u órgano diferente al buscado para beneficiarse por su administración. Por ejemplo, en el caso de los opioides, el término "efecto secundario" puede referirse preferentemente a condiciones tales como, por ejemplo, una constipación, náusea y/o vómito, "Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto como se describe en la presente que puede ser terapéuticamente eficaz para inhibir, evitar o tratar los síntomas de enfermedades, padecimientos o efectos secundarios particulares. Tales enfermedades, padecimientos o efectos secundarios incluyen, pero no se limitan a, aquellas condiciones patológicas asociadas con la administración de opioides (por ejemplo, en conexión con el tratamiento y/o prevención de dolor), en donde el tratamiento o prevención comprende, por ejemplo, inhibir la actividad de las mismas contactando células, tejidos o receptores con compuestos de la presente invención. Consecuentemente, por ejemplo, el término "cantidad eficaz", cuando se utiliza en conexión con opioides, por ejemplo, para el tratamiento de dolor, se refiere al tratamiento y/o prevención de la condición dolorosa. El término "cantidad eficaz", cuando se utiliza en conexión con compuestos antagonistas de opioides mu periféricos, se refiere al tratamiento y/o prevención de efectos secundarios típicamente asociados con opioides que incluyen, por ejemplo, efectos secundarios tales como constipación, náusea y/o vómito. "En combinación con", "terapia de combinación" y "productos de combinación", se refieren en algunas modalidades, a la administración concurrente a un paciente de opioides y antagonistas de opioides mu periféricos, que incluyen, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I). Cuando se administran en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes instantes. Por consiguiente, cada componente puede administrarse separadamente pero lo suficientemente cerca en el tiempo a fin de proporcionar el efecto terapéutico deseado. "Unidad de dosis" se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el individuo particular a tratarse. Cada unidad puede contener una cantidad predeterminada de compuesto(s) activo(s) calculada para producir e 1 (los) efecto(s) terapéutico(s) deseado(s) en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de unidad de dosis de la invención pueden dictarse por (a) las características únicas del(los) compuesto(s) activo(s) y el(los) efecto(s) terapéutico(s) particular(es) a alcanzarse, y (b) las limitaciones inherentes en la materia de componer tal(es) compuesto(s) activo(s). "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis las cuales, se encuentran dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones de problema conmensuradas con una proporción beneficio/riesgo razonable. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en las que el compuesto principal se modifica haciendo sales ácidas o base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o ácidas orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales álcali u orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos; y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amoníaco cuaternario del compuesto principal formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico. fosfórico, nítrico y lo similar; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico. esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoíco. maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salícilico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, disulfónico de etano, oxálico, isetiónico, y lo similar. Algunos compuestos acídicos o básicos de la presente invención pueden existir como formas de ión anfóteros. Todas las formas de los compuestos, incluyendo ácido libre, base libre y formas de ión anfóteros, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. "Paciente" se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferentemente humanos. La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos opioides. Como se describió anteriormente, tales compuestos opioides pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento y/o prevención del dolor. Sin embargo, como se describió también con anterioridad, los efectos secundarios indeseables que incluyen, por ejemplo, constipación, náusea y/o vómito, así como otros efectos secundarios, pueden ocurrir frecuentemente en pacientes que reciben compuestos opioides. En virtud de los métodos y composiciones de la presente invención, puede alcanzarse ventajosamente la inhibición eficaz y deseable de efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con compuestos opioides. De acuerdo con lo anterior, los métodos y composiciones de combinación, en donde los opioides se combinan o co-administran con compuestos antagonistas de opioides mu periféricos adecuados, pueden producir una ventaja eficaz sobre los compuestos y agentes solos. En esta conexión, como se describió con anterioridad, se les administra frecuentemente a los pacientes opioides para el tratamiento, por ejemplo, de condiciones dolorosas. Sin embargo, como se advirtió con anterioridad, los efectos secundarios indeseables tales como, por ejemplo, constipación, náusea y/o vómito, pueden ser resultado de la administración de opioides. Estos efectos secundarios indeseables pueden actuar como un factor limitante en conexión con la cantidad de opioide que puede administrársele al paciente. Es decir, la cantidad de opioide capaz de administrársele al paciente puede limitarse debido a la ocurrencia indeseada de los efectos secundarios anteriormente descritos. Las cantidades limitadas de opioide que pueden administrársele a un paciente pueden, a su vez, dar como resultado un grado desventajosamente diminuido de alivio de dolor. Los métodos y composiciones de combinación presentes pueden utilizarse por aumentar ventajosamente la cantidad de opioide administrado a un paciente, obteniendo así un mayor alivio de dolor, a la vez que se reduce, minimiza, y/o evita efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con el opioide. Los antagonistas de opioides mu periféricos empleados en los métodos y composiciones de la presente invención preferentemente no tienen substancialmente actividad de sistema nervioso central y, de acuerdo con lo anterior, deseablemente no afectan la eficacia de nulificación del dolor del opioide. Aunque no se pretenden limitaciones por cualesquier teoría o teorías de operación, se contempla que los efectos secundarios opioides, tales como constipación, vómito y náusea, puedan ser resultado de la interacción indeseable del opioide con receptores mu periféricos. La administración de un antagonista de opioide mu de acuerdo con los métodos de la presente invención puede bloquear la interacción de los compuestos opioides con los mu receptores, evitando y/o inhibiendo así los efectos secundarios.

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos los cuales comprenden administrarle a un paciente, Inter alia, un compuesto opioide. Se encuentra disponible una amplia variedad de opioides los cuales pueden ser adecuados para su uso en los métodos y composiciones presentes. Hablando en términos generales, solo es necesario que el opioide proporcione el efecto deseado (por ejemplo, alivio de dolor), y sea capaz de incorporarse en los productos y métodos de combinación presentes (descritos detalladamente a continuación). En modalidades preferidas, los métodos y composiciones presentes pueden incluir un opioide que se seleccione a partir de alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina. dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y/o tramadol. Más preferentemente, el opioide se selecciona a partir de morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodona, propoxifeno. fentanilo y/o tramadol. El componente opioide de las composiciones presentes puede incluir además uno o más ingredientes activos que pueden emplearse convencionalmente en analgésicos y/o productos de combinación anti-tos-resfriado. Tales ingredientes convencionales incluyen, por ejemplo, aspirina, acetaminofena, fenilpropanolamina. fenilefrina, clorfeniramina, cafeína, y/o guaifenesina. Los ingredientes típicos o convencionales que pueden incluirse en el componente opioide se describen, por ejemplo, en la Physician's Desk Reference . 1999, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en su totalidad. Además, el componente opioide puede incluir también uno o más compuestos que pueden diseñarse para mejorar la potencia analgésica del opioide y/o para reducir el desarrollo de tolerancia al analgésico. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, dextrometorfano u otros antagonistas de NMDA (Mao, M.J. et al, Paln 1996, 67, 361. L-364,718 y otros antagonistas CCK (Dourish, C.T. et al, Eur J Pharmacol 1988, 147, 469), inhibidores NOS (Bhargava, H.N. et al, Neuropeptides 1996, 30, 219), inhibidores PKC (Bilsky, E.J. et al., J. Pharmacol Exp Ther 1996, 277, 484), y antagonistas de dinorfina o antisueros (Nichols, M.L. et al., Paln 1997, 69, 317). Las descripciones de cada uno de los documentos anteriores se incorporan en la presente para referencia, en sus totalidades. Otros opioides, componentes de opioides convencionales opcionales y los compuestos opcionales para mejorar la potencia analgésica del opioide y/o para reducir el desarrollo de la tolerancia al analgésico, que pueden emplearse en los métodos y composiciones de la presente invención, además de aquellos ejemplificados con anterioridad, serán fácilmente aparentes para el experto en la materia, una vez equipado con las enseñanzas de la presente descripción. En la forma preferida, los métodos de la presente invención pueden incluir además el administrarle a un paciente un compuesto que sea un compuesto antagonista de opioide mu periférico. El término "periférico" designa que el compuesto actúa principalmente sobre sistemas y componentes fisiológicos externos al sistema nervioso central, es decir, el compuesto preferentemente no cruza fácilmente la barrera sangre-cerebro. En la forma preferida, los compuestos antagonistas de opioides mu periféricos empleados en los métodos de la presente invención exhiben niveles elevados de actividad con respecto al tejido gastrointestinal, mientras que exhiben actividad del sistema nervioso central (CNS) reducida, y preferentemente substancialmente no exhiben. El término "substancialmente sin actividad del CNS", como se utiliza en la presente, significa que se exhibe menos de aproximadamente 20% de la actividad farmacológica de los compuestos antagonistas de opioides mu periféricos empleados en los métodos presentes en el CNS. En modalidades preferidas, los compuestos antagonistas de opioides mu periféricos empleados en los métodos presentes exhiben menos de aproximadamente 15% de su actividad farmacológica en el CNS, siendo más preferido menos de aproximadamente 10%. En modalidades aún más preferidas, los compuestos antagonistas de opioides mu periféricos empleados en los métodos presentes exhiben menos de aproximadamente 5% de su actividad farmacológica en el CNS, siendo más preferido aproximadamente 0% (es decir, sin actividad del CNS). En modalidades más preferidas, los métodos presentes incluyen la administración a un paciente de un compuesto antagonista de opioide mu periférico que es un compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato. Los compuestos antagonistas de opioides de piperidina-N-alquilcarboxilato preferidos incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en las Patentes de E.U. Nos. 5,250,542; 5,159,081; 5,270,328; y 5,434,171 , cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en sus totalidades. Una clase particularmente preferida de compuestos antagonistas de opioides de piperidina-N-alquilcarboxilato incluyen aquellos que tienen la siguiente fórmula (I): 1 en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo. cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R1 y R12 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR 6R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterociclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. En la fórmula (I) anteriormente citada, R1 es hidrógeno o alquilo. En modalidades preferidas, R1 es hidrógeno o C1-C5 alquilo. En modalidades aún más preferidas, R1 es hidrógeno. En la fórmula (I) anteriormente citada, R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo. En modalidades preferidas, R2 es hidrógeno, CrC5 alquilo o C2-C6 alquenilo. También en las modalidades preferidas, R2 es alquilo, siendo más preferido el C1-C3 alquilo. En la fórmula (I) anteriormente citada, R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo. En modalidades preferidas, R3 es hidrógeno, Ci-C10 alquilo, C3-C10 alquenilo, fenilo, cicloalquilo, C5-C3 cicloalquenilo, C1-C3 alquilo substituido con cicloalquilo, C1-C3 alquilo substituido con C5-C8 cicloalquenilo o C C3 alquilo substituido con fenilo. En modalidades más preferidas, R3 es bencilo, fenilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo.

En la fórmula (I) anteriormente citada, R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo. En modalidades más preferidas, R4 es hidrógeno, C1-C5 alquilo o C2-C6 alquenilo. En modalidades más preferidas, R4 es C1-C3 alquilo, siendo más preferido el metilo. En la fórmula (I) anteriormente citada, A es OR5 o NRr'R En la fórmula (I) anteriormente citada, R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo. En modalidades preferidas, R5 es hidrógeno, C,-Cn alquilo, C2-C10 alquenilo, cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, C1-C3 alquilo substituido con cicloalquilo, C1-C3 alquilo substituido con C5-C8 cicloalquenilo o 0,-03 alquilo substituido con fenilo. También en modalidades más preferidas, R5 es hidrógeno o alquilo, siendo más preferido el C1-C3 alquilo. En la fórmula (I) anteriormente citada, R6 es hidrógeno o alquilo. Preferentemente, R6 es hidrógeno o C1-C3 alquilo. Aún más preferentemente, R6 es hidrógeno. En la fórmula (I) anteriormente citada, R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo o B substituido con alquileno. En las modalidades preferidas, R7 es hidrógeno, C-,-C10 alquilo, C3-C 0 alquenilo, fenilo, cicloalquilo, C1-C3 alquilo substituido con cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, C1-C3 alquilo substituido con C5-C8 cicloalquenilo, C1-C3 alquilo substituido con fenilo o (CH2)q-B. En modalidades más preferidas, R7 es (CH2)q-B. En algunas modalidades alternas, en la fórmula (I) anteriormente citada, R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un anillo heterocíclico. El grupo B en la definición de R7 es C( = 0)W o NR8R9. En las modalidades preferidas, B es C( = 0)W. El grupo R8 en la definición de B es hidrógeno o alquilo. En modalidades preferidas, R8 es hidrógeno o C1-C3 alquilo. El grupo R9 en la definición de B es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo. En modalidades preferidas, R9 es hidrógeno, d-C10 alquilo, C3-C10 alquenilo, C1-C3 alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, C1-C3 alquilo substituido con C5-C8 alquenilo, fenilo o C1-C3 alquilo substituido con fenilo. En algunas modalidades alternas, en la definición de B, R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un anillo heterocíclico. El grupo W en la definición de B es OR10, NR11R'2, o OE. El grupo R10 en la definición de W es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo. En modalidades preferidas, R10 es hidrógeno, CrC)0 alquilo, C2-Cio alquenilo, cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, C,-C3 alquilo substituido con cicloalquilo, C†-C3 alquilo substituido con C5-C8 cicloalquenilo o C^-Cz alquilo substituido con fenilo. También en modalidades más preferidas, R10 es hidrógeno, alquilo, preferentemente C-¡-C5 alquilo, alquilo substituido con fenilo, preferentemente ^-C2 alquilo substituido con fenilo, cicloalquilo o alquilo substituido con cicloalquilo, preferentemente C,-C3 alquilo substituido con C5-C6 cicloalquilo. El grupo R11 en la definición de W es hidrógeno o alquilo. En modalidades preferidas, R1 es hidrógeno o C,-C3 alquilo. El grupo R12 en la definición de W es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno. En modalidades preferidas, R12 es hidrógeno, alquilo, C3-C 0 alquenilo. fenilo, cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, Ci-C3 alquilo substituido con cicloalquilo, Ci-C3 alquilo substituido con C5-Ca cicloalquenilo, C,-C3 alquilo substituido con fenilo, o C( = 0)Y substituido con alquileno. También en modalidades más preferidas, R12 es hidrógeno, alquilo, preferentemente C!-C3 alquilo o (CH2)mC(0)Y, en donde m es 1 a 4. El grupo Y en la definición de R12 es OR18 o NR19R20. En algunas modalidades alternativas, en la definición de W. R12 y R13 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un anillo heterocíclico. El grupo E en la definición de W es (C = 0)D, o R13OC( = 0)R14 substituido con alquileno. En modalidades preferidas, E es CH3, (CH2)m(C = 0)D (en donde m es como se definió con anterioridad), o -R 3OC( = 0)R14. El grupo R13 en la definición de E es alquileno substituido con alquilo. En modalidades preferidas, R13 es metileno substituido con d-C3 alquilo. En modalidades más preferidas, R13 es -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-. El grupo R14 en la definición de E es alquilo. En modalidades preferidas, R14 es CTCIO alquilo. El grupo D en la definición de E es D es OR15 o NR16R17. El grupo R 5 en la definición de D es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo. En modalidades preferidas, R15 es hidrógeno, d-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, C1-C3 alquilo substituido con cicloalquilo, C1 -C3 alquilo substituido con C5-C8 cicloalquenilo o CrC3 alquilo substituido con fenilo. También en modalidades más preferidas, R15 es hidrógeno o alquilo, siendo más preferido el d-d alquilo. El grupo R16 en la definición de D es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo. alquilo substituido con cicloalquilo o alquilo substituido con cicloalquenilo. En modalidades preferidas, R16 es hidrógeno, d-d0 alquilo, C3-C10 alquenilo, fenilo, d-d alquilo substituido con fenilo, cicloalquilo, - cicloalquenilo, d-d alquilo substituido con cicloalquilo, d-d alquilo substituido con d-d cicloalquenilo. En modalidades aún más preferidas, R16 es metilo o bencilo. El grupo R17 en la definición de D es hidrógeno o alquilo.

En modalidades preferidas, R17 es hidrógeno o d-d alquilo. En modalidades aún más preferidas, R17 es hidrógeno, En algunas modalidades alternas, en la definición de D, R 1 ° y R17 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un anillo heterocíclico. El grupo R18 en la definición de Y es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo. En modalidades preferidas, R18 es hidrógeno, d-do alquilo, d-C-io alquenilo, cicloalquilo, d-d cicloalquenilo, d-d alquilo substituido con cicloalquiio, d-d alquilo substituido con d,-d cicloalquenilo, o d-d alquilo substituido con fenilo. En modalidades más preferidas, R 8 es hidrógeno o C1 -C3 alquilo. El grupo R19 en la definición de Y es hidrógeno o alquilo En modalidades preferidas, R19 es hidrógeno o d-d alquilo. El grupo R20 en la definición de Y es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquiio, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquiio, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo. En modalidades preferidas, R20 es hidrógeno, d-do alquilo, C3-C10 alquenilo, fenilo, cicloalquiio, C5-C8 cicloalquenilo, C1-C3 alquilo substituido con cicloalquiio, C1-C3 alquilo substituido con C5-Ca cicloalquenilo, o C1-C3 alquilo substituido con fenilo. En modalidades más preferidas, R20 es hidrógeno o C1-C3 alquilo. En algunas modalidades alternas, en la definición de Y. R19 y R20 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un anillo heterocíclico. El grupo R2 en la definición de B es hidrógeno o alquilo. Preferentemente, R21 es hidrógeno o d-d alquilo. Aun más preferentemente, R21 es hidrógeno. En la fórmula (I) anteriormente citada, n es 0 hasta aproximadamente 4. En modalidades preferidas, n es aproximadamente 1 o 2. En la definición anterior de R7, q es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4. En modalidades preferidas, q es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3.

En la definición anterior de E, m es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4. En modalidades más preferidas, m es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ocurrir como los trans y cis isómeros estereoquímicos en virtud de los substituyentes en las posiciones 3 y 4 del anillo de piperidina, y de tal manera que los isómeros estereoquímicos se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones. El término "trans", según se utiliza en la presente se refiere a R2 en la posición 3 encontrándose en la parte opuesta del grupo metilo en la posición 4, en vista de que en el isómero "cis" R2 y el 4-metilo se encuentran en la misma parte del anillo. En los métodos de la presente invención, los compuestos empleados pueden ser los estereoisómeros individuales, así como también mezclas de estereoisómeros. En las modalidades más preferidas, los métodos de la presente invención involucran compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R2 en la posición 3 se encuentra situado en la parte opuesta del anillo, es decir, trans al grupo metilo en la posición 4 y en la misma parte del anillo. Estos trans isómeros pueden existir como el 3R.4R-isómero, o el 3S,4S-isómero. Los términos "R" y "S" se utilizan en la presente como se utilizan comúnmente en la química orgánica para denotar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" se refiere a "derecho" y se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en dirección del movimiento de las manecillas del reloj de prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja) cuando se ve junto con el enlace hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" o "izquierdo" se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación contraria al movimiento de las manecillas del reloj de prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja) cuando se 5 ve junto con el enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (primero el isótopo más pesado). Una lista parcial de prioridades y una descripción de estereoquímica se encuentra contenida en el libro: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley and Sons Inc., Página 126 10 (1980), la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos preferidos de piperiridina-N- alquilcarboxilato para su uso en los métodos de la presente invención son aquellos de la fórmula (I) en los cuales la configuración de los 15 substituyentes del anillo de piperidina es 3R y 4R. Cuando R3 no es hidrógeno, el átomo de carbono al cual se une R3 es asimétrico. Como tal, esta clase de compuestos puede existir también como los estereoisómeros R o S individuales en este centro quiral, o como mezclas de estereoisómeros, y se contemplan todos 20 dentro del alcance de la presente invención. Preferentemente, se utiliza un estereoisómero substancialmente puro de los compuestos de esta invención, es decir, un isómero en el cual la configuración en el centro quiral al cual se une R3 es R o S, es decir, aquellos compuestos en los cuales la configuración en los tres centros quirales es preferentemente 25 3R, 4R, S o 3R, 4R, R. ^6*^--'-- · ··-»·¦ . ¦ . .

Además, otros carbonos asimétricos pueden introducirse dentro de la molécula dependiendo de la estructura de A. Como tal, estas clases de compuestos pueden existir como los estereoisómeros individuales R o S en estos centros quirales, o como mezclas de estereoisómeros, y se contemplan todos por encontrarse dentro del alcance de los métodos de la presente invención. Los compuestos preferidos de piperidina-N-alquilcarboxiiato para uso en los métodos de la presente invención incluyen los siguientes: U-OCH2CH3; U-OH; G-OH; U-NHCH2C(0)NHCH3; U-NHCH2C(0)NH2; G-NHCH2C(0)NHCH3; U-NHCH2C(0)NHCH2CH3; G-NH(CH2)3C(0)OCH2CH3; G-NHCH2C(0)OH ; M-NHCH2C(0)NH2; M-NH(CH2)2C(0)OCH2(C6H5); X-OCH2CH3; X-OH; X-NH(CH2)2CH3; Z-NH(CH2)3C(0)OCH2CH3; X-NHCH2C(0)OH; Z-NH(CH2)2N(CH3)2; Z-NH(CH2)2C(0)NHCH2CH3; X-OCH2(C6H5) ; X-N(CH3)2; Z-NH(CH2)3C(0)NHCH3; Z-NH(CH2)3C(0)NH2; Z-NH(CH2)3C(0)NHCH2CH3; X-OCH2C(0)OCH3; X-OCH2C(0)NHCH3; y X-N(CH3)CH2C(0)CH2CH3; en los cuales: U representa G representa representa Z representa X representa -Z HCH2C( = 0)-en donde Q representa trans-3,4-dimet¡lo Los compuestos particularmente preferidos de piperidina-N-alquilcarboxilato para uso en los métodos de la presente invención incluyen los siguientes: Z-OH; Z-NH(CH2)2C(0)OH; G-NH(CH2)2C(0)NH2; G-NH(CH2)2C(0)NHCH3; G-NHCH2C(0)NH2; G-NHCH2C(0)NHCH2CH3; G-NH(CH2)3C(0)NHCH3; G-NH(CH2)2C(0)OH; G-NH(CH2)3C(0)OH; X-NH2; X-NHCH(CH3)2; X-OCH2CH(CH3)2; X-OCH2C6H5| X-OH; X-0(CH2)4CH3; X-0-(4-metoxiciclohexilo); X-OCH(CH3)OC(0)CH3; X-OCH2C(0)NHCH2(C6H5); M-NHCH2C(0)OH; M-NH(CH2)2C(0)OH; M-NH(CH2)2C(0)NH2; U-NHCH2C(0)OCH2CH3; y U-NHCH2C(0)OH ; en donde Z, G, X, M y U son como se definió con anterioridad. Dicho de otra manera, de acuerdo con modalidades preferidas de la invención, el compuesto de la fórmula (I) tiene la fórmula Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OCH2CH2, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH3, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3| G- H(CH2)2C(0) H2l G-NH(CH2)2C(0)NHCH3, G-NHCH2C(0)NH2, G-NHCH2C(0)NHCH3, G-NHCH3C(0)NHCH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)OCH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)NHCH3, G-NH(CH2)2C(0)OH, G-NH(CH2)3C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)NH2, Z-NHCH2C(0)OCH2CH3, Z-NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)NH2l Z-NHCH2C(0)N(CH3)2, Z-NHCH2C(0)NHCH(CH3)2l Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, Z-NH(CH2)2C(0)OCH2(C6H5), Z- H(CH2C(0)OH, Z-NH(CH2)2C(0)NHCH2CH3, Z-NH(CH2)3C(0)NHCH3, Z-NHCH2C(0)NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)OCH3, Z-NHCH2C(0)0(CH2)4CH3, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH3, Z-NHCH2C(0)0-(4-metoxiciclohexilo), Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH2(C6H5) o Z-NHCH2C(0)OCH(CH3)OC(0)CH3; en donde Q, G y Z son como se definió con anterioridad. En modalidades aún más preferidas, el compuesto de la formula (I) tiene la fórmula (3R,4R,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, ( + )-Z-NHCH2C(0)OH, (-)-Z-NHCH2C(0)OH, (3R,4R,R)-Z-NHCH2C(0)-OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,R)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3R,4R)-Z-NHCH2C(0)NHCH2(C6H5) o (3R,4R)-G-NH(CH2)3C(0)OH, en donde Z y G son como se definió con anterioridad. En modalidades aún más preferidas, el compuesto de la fórmula (I) tiene la fórmula ( + )-Z-NHCH2C(0)OH o (-)-Z-NHCH2C(0)OH en donde Z es como se definió con anterioridad. Los compuestos de la fórmula (I) que actúan localmente en el intestino, tienen una gran potencia, y son oralmente activos los más preferidos. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es el compuesto ( + )-Z-NHCH2C(0)OH, es decir, el compuesto de la siguiente fórmula (II).

II El compuesto de la fórmula (II) tiene poca solubilidad en agua excepto en condiciones de pH bajo o elevado. El carácter de formas de ión anfótero puede ser inherente al compuesto, y puede impartir propiedades deseables tales como una mala absorción sistémica y afecte de modo local sostenido los intestinos después de la administración oral. En una modalidad alterna, los métodos de la presente invención pueden implicar el administrarle a un paciente una cantidad de compuesto antagonista de opioidé mu periférico que sea un compuesto de morfinano cuaternario. Los ejemplos de compuestos morfinanos cuaternarios que pueden ser adecuados para su uso en los métodos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales cuaternarias de N-metilnaltrexona, N-metilnaloxona, N-met¡lnalorf¡na, N-dialilnormorf ina , N-alilevalorfano y N-metilnalmefeno. En todavía otra modalidad alterna, los métodos de la presente invención pueden implicar administrarle a un paciente un compuesto antagonista de opioide mu periférico en forma de un derivado alcaloide de opio. El término "derivado alcaloide de opio", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos antagonistas de opioides mu periféricos que son derivados sintéticos o semi-sintéticos o análogos de alcaloides de opio. En la forma preferida, los derivados de alcaloide de opio empleados en los métodos de la presente invención exhiben niveles elevados de antagonismo de morfina, mientras que exhiben una actividad agonista reducida, y preferentemente substancialmente sin actividad agonista. El término "substancialmente sin actividad agonista", como se utiliza en la presente en conexión con los derivados alcaloides de opio, significa que la máxima respuesta con respecto al íleo de conejillo de Indias estimulado eléctricamente, a una concentración de 1 µ?, es de aproximadamente 60% o menos con relación a la morfina. En modalidades preferidas, los derivados alcaloides de opio empleados en los métodos presentes tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 µ?, de aproximadamente 50% o menos con relación a la morfina, siendo más preferida una respuesta máxima de aproximadamente 40% o menos En modalidades aún más preferidas, los derivados alcaloides de opio empleados en los métodos presentes tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 ?, de aproximadamente 30% o menos con relación a la morfina, siendo más preferida una respuesta máxima de aproximadamente 20% o menos. En modalidades aún más preferidas, los derivados alcaloides de opio empleados en los presentes métodos tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 µ?, de aproximadamente 10% o menos con relación a la morfina. En algunas modalidades particularmente preferidas, los derivados alcaloides de opio tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 ?. de aproximadamente 0% (es decir, sin respuesta). Los métodos adecuados para determinar la respuesta máxima de los derivados alcaloides de opio con respecto al íleo de conejillo de Indias estimulado eléctricamente se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 4,730,048 y 4,806,556, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. En la forma preferida, los derivados alcaloides de opio empleados en los métodos de la presente invención tienen las siguientes fórmulas (III) o (IV): en las que: R es alquilo, alquilo substituido con cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con arilo o alquenilo; Z es hidrógeno o OH; R' es X'-J(L)(T), en donde: J es alquileno o alquenileno; L es hidrógeno, amino o alquilo opción. almente substituido con C02H, OH o fenilo; y T es C02H, S03H, amino o guanidino; X' es un enlace directo o C( = 0); y R" es NH-J(L)(T) o guanidino; o es un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o N-óxido del mismo. En los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) citadas con anterioridad, R es alquilo, alquilo substituido con cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con arilo o alquenilo. En modalidades preferidas, R es C1-C5 alquilo, alquilo substituido con C3-C6 cicloalquilo, arilo, arilalquilo o trans-C2-C5 alquenilo. En modalidades más preferidas, R es C!-C3 alquilo, alilo o ciclopropilmetilo, siendo más preferido el ciclopropilmetilo. En los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) citadas con anterioridad, Z es hidrógeno o OH. En modalidades preferidas, Z es OH. En los compuestos de las fórmulas (III) y (IV), R' es X-J(L)(T) y R" es NH-J(L)(T) o guanidino. En las definiciones de R' y R", G es alquileno o alquenileno. En modalidades preferidas, J es C,-C5 alquileno, C2-C6 alquileno interrumpido por un átomo de oxígeno, o C2-C5 alquenileno. En las definiciones de R' y R", L es hidrógeno, amino. o alquilo opcionalmente substituido con C02H, OH o fenilo. En modalidades preferidas, L es hidrógeno, amino, o C,-C5 alquilo opcionalmente substituido con C02H, OH, o fenilo. En modalidades más preferidas, L es hidrógeno o amino. En las definiciones de R' y R". T es C02H, S03H, amino o guanidino. En modalidades preferidas, T es C02H o guanidino. En la definición de R', X es un enlace directo o C( = 0). Los derivados alcaloides opioides preferidos que pueden emplearse en los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (III) en donde R es ciclopropilmetilo, Z es OH, y R' se selecciona a partir de C( = 0)(CH2)2C02H , C( = 0)(CH2)3C02H, C( = 0)CH = CHC02H, C( = 0)CH2OCH2C02H, C( = 0)CH(NH2)(CH2)3NHC( = NH)NH2 o C( = 0)CH(NH2)CH2C02H. También se prefieren derivados alcaloides opioides de la formula (III) en los que R es ciclopropilmetilo, Z es OH, y R' es CH2C02H. En otras modalidades preferidas, los derivados alcaloides opioides que pueden emplearse en los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (IV) en la que R es ciclopropilmetilo, Z es OH, y R" es NHCH2C02H, Otros derivados alcaloides opioides que pueden emplearse en los métodos de la presente invención se describen, por ejemplo, en las Patente de E.U. Nos. 4,730,048 y 4,806,556, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en sus totalidades. En todavía otra modalidad alterna, los métodos de la presente invención pueden implicar administrarle al paciente un compuesto antagonista de opioide mu periférico en forma de compuesto de benzomorfano cuaternario. En la forma preferida, los compuestos benzomorfanos cuaternarios empleados en los métodos de la presente invención exhiben niveles elevados de antagonismo de morfina, mientras que exhibe una actividad agonista reducida, y preferentemente substancialmente sin actividad agonista. El término "substancialmente sin actividad agonista", como se utiliza en la presente en conexión con los compuestos benzomorfanos cuaternarios, significa que la respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias estimulado eléctricamente, en una concentración de 1 ?, es de aproximadamente 60% o menos con relación a la morfina. En modalidades preferidas, los compuestos benzomorfanos cuaternarios empleados en los métodos presentes tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 µ?, de aproximadamente 50% o menos con relación a la morfina, siendo más preferida una respuesta máxima de aproximadamente 40% o menos. En modalidades aún más preferidas, los compuestos benzomorfanos cuaternarios empleados en los métodos presentes tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 µ?, de aproximadamente 30% o menos con relación a la morfina, siendo más preferida una respuesta máxima de 20% o menos. En modalidades todavía más preferidas, los compuestos benzomorfanos cuaternarios empleados en los métodos presentes tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 µ?, de aproximadamente 10% o menos con relación a la morfina. En algunas modalidades particularmente preferidas, los compuestos benzomorfanos cuaternarios tienen una respuesta máxima con respecto al íleo del conejillo de Indias, en una concentración de 1 µ?, de aproximadamente 0% (es decir, sin respuesta).

En la forma preferida, los compuestos benzomorfanos cuaternarios empleados en los métodos de la presente invención tienen la siguiente fórmula (V): V en donde: R24 es hidrógeno o acllo; y R25 es alquilo o alquenilo; o un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. En la fórmula (V) anteriormente citada, R24 es hidrógeno o acilo. En modalidades preferidas, R24 es hidrógeno o Ci-C6 acilo. En modalidades más preferidas, R24 es hidrógeno o d-C2 acilo. En modalidades aún más preferidas, R24 es hidrógeno o acetoxi, siendo más preferido el hidrógeno. En la fórmula (V) anteriormente mencionada, R25 es alquilo o alquenilo. En modalidades preferidas, R25 es d-C6 alquilo o C2-C6 alquenilo. En modalidades aún más preferidas, R25 es d-d alquilo o C2-C3 alquenilo. En modalidades todavía más preferidas, R25 es propilo o alilo. Los compuestos benzomorfanos cuaternarios preferidos que pueden emplearse en los métodos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de la fórmula (V): 2'-hidrox¡-5,9-dimetil-2,2-dialil-6,7-benzomorfanio-bromuro; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-6,7-benzomorfano; 2'-hidrox¡-519-d¡metil-2-alil-6,7-benzomorfano; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-alil-6,7-benzomorfan¡o-bromuro; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-propargil-6,7-benzomorfanio-bromuro; y 2'-acetoxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-alil-6,7-benzomorfanio-bromuro. Otros compuestos benzomorfanos cuaternarios que pueden emplearse en los métodos de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U. No. 3,723,440, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en su totalidad. Otros compuestos antagonistas de opioides mu periféricos que pueden emplearse en los métodos y composiciones de la presente invención, además de aquellos ejemplificados con anterioridad, serán fácilmente aparentes para el experto en la materia, una vez equipado con las enseñanzas de la presente descripción. Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención pueden existir en forma de prodroga. Como se utiliza en la presente, "prodroga" pretende incluir cualesquier vehículos unidos covalentemente que liberen la droga principal activa, por ejemplo, de acuerdo con las fórmulas (I) o (II) u otras fórmulas o compuestos empleados en los métodos de la presente invención in vivo cuando se administra tal prodroga a un paciente mamífero. Debido a que las prodrogas son conocidas por mejorar numerosas calidades deseables de farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos empleados en los presentes métodos pueden suministrarse, si se desea, en forma de prodroga. Consecuentemente, la presente invención contempla métodos para suministrar prodrogas. Las prodrogas de los compuestos empleados en la presente invención, por ejemplo la fórmula (I), pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que se dividen las modificaciones, ya sea en manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto principal. De acuerdo con lo anterior, las prodrogas incluyen, por ejemplo, compuestos descritos en la presente en los cuales se une un grupo hidroxi, amino, o carboxi a cualquier grupo que, cuando se administra la prodroga a un paciente mamífero, se segmentan para formar un hidroxilo libre, amino libre o ácido carboxílico. respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a. derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina; y esteres de alquilo, carbocíclico, de arilo, y de alquilarilo tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, y ésteres de fenetilo, y lo similar. Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención pueden prepararse en un cierto número de maneras bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Los compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, por los métodos descritos a continuación, o variaciones de los mismos según considere el experto en la materia. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención se contemplan para practicarse en cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o la escala industrial comercial. Como se describió detalladamente con anterioridad, los compuestos empleados en los presentes métodos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente substituidos, y pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Por consiguiente, se pretenden todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Se sabe bien en la materia cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros pueden separarse por técnicas estándar que incluyen, pero que no se limitan a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa, y quiral, formación de sal preferencial, recristalización, y lo similar, o por síntesis quiral ya sea derivada de las materias primas quirales o por síntesis deliberada de los centros quirales objetivo. Como se comprenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el curso de la síntesis. Los grupos protectores son conocidos per se como grupos funcionales químicos que pueden anexarse selectivamente a y extraerse de funcionalidades, tales como los grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos se encuentran presentes en un compuesto químico para entregar tal funcionalidad inerte a las condiciones de reacción química a la cual se expone el compuesto. Cualquiera de entre una variedad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo y el grupo tert-butiloxicarbonilo. Otros grupos protectores preferidos que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención pueden describirse en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Síntesis, 2a Ed., Wiley & Sons, 1991. Los compuestos de piperidina-N-alquilcarboxilato de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse empleando los métodos enseñados, por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 5,250,542, 5,434,171 , 5,159,081 , y 5,270,328, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. Por ejemplo, los derivados de 3-subst¡tu¡do-4-metil-(3-hidroxi- o alcanoiloxifenil)piperidina empleados como materias primas en la síntesis de los presentes compuestos pueden prepararse por el procedimiento general enseñado en la Patente de E.U. No. 4.115,400 y la Patente de E.U. No. 4,891,379, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. La materia prima para la síntesis de los compuestos descritos en la presente, (3R,4R)-4-(3.hidroxifeni)-3,4-dimetilpiperidina, pueden prepararse por los procedimientos descritos en la Patente de E.U. No. 4,581.456, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en sus totalidades, pero ajustadas como se describe de tal manera que se prefiere la ß-estereoquímica. El primer paso del proceso puede incluir la formación del agente reactivo 3-alcoxifenillitio reaccionando 3-alcoxibromobenceno con un agente reactivo de a I q u i 11 i t i o . Esta reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones inertes y en presencia de un solvente no reactivo adecuado tal como éter de dietilo seco o preferentemente tetrahidrofurano seco. Los agentes reactivos de alquillitio preferidos utilizados en este proceso son n-butillitio, y especialmente sec-butillitio. Generalmente, puede agregarse aproximadamente un equimolar al exceso ligero de agente reactivo de alquillitio a la mezcla de reacción. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de desde aproximadamente -20°C y aproximadamente -100°C, más preferentemente desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -55°C. Una vez que se ha formado el agente reactivo 3-alcoxifenillitio, puede agregarse aproximadamente una cantidad equimolar de 1 -alquil-4-piperidona a la mezcla mientras mantiene la temperatura entre -20°C y -100°C. La reacción se completa típicamente después de aproximadamente 1 a 24 horas. En este momento, la mezcla de reacción puede dejarse calentar gradualmente a temperatura ambiente. El producto puede aislarse mediante la adición a la mezcla de reacción de una solución de cloruro de sodio saturado para enfriar cualquier agente reactivo de litio residual. La capa orgánica puede separarse y purificarse además si se desea proporcionar el derivado apropiado 1 -alquil-4-(3-alcoxifenil)pipendinol. La deshidratación del 4-fenilpiperidinol preparado con anterioridad puede llevarse a cabo con un ácido fuerte de acuerdo con los procedimientos bien conocidos. Mientras que la deshidratación ocurre en diversas cantidades con cualquiera de entre varios ácidos fuertes tales como el ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, y lo similar, la deshidratación. se lleva a cabo preferentemente con ácido fosfórico, o especialmente ácido p-toluenosulfónico en tolueno o benceno. Esta reacción puede llevarse a cabo típicamente bajo condiciones de reflujo, más generalmente desde aproximadamente 50°C y 150°C. El producto así formado puede aislarse basificando una solución acuosa acídica de la forma de sal del producto y extrayendo la solución acuosa con un solvente inmiscible al agua adecuado. El residuo resultante tras la evaporación puede purificarse adicionalmente si se desea. Los derivados de 1 -alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)tetrahidropiridina pueden prepararse por una alquilación de metaloenamina. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente con n-butillitio en tetrahidrofurano (THF) bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón. Generalmente, un ligero exceso de n-butillitio puede agregarse a una solución de agitación de la 1 -alquil-4-(3-alcoxifenil)-tetrahidropiridina en THF enfriado a una temperatura en el rango de desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 0°C. más preferentemente desde aproximadamente -20°C hasta -10°C. Esta mezcla puede agitarse durante aproximadamente 10 hasta 30 minutos seguido de la adición de aproximadamente desde 1.0 hasta 1.5 equivalentes de haluro de metilo a la solución mientras mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de los 0°C. Después de aproximadamente 5 a 60 minutos, puede agregarse agua a la mezcla de reacción y puede recogerse la fase orgánica. El producto puede purificarse de acuerdo con los procedimientos estándares, pero el producto crudo se purifica preferentemente ya sea destilándolo al vacío o haciéndolo pasta aguada en una mezcla de hexano:acetato de etilo (65:35, v:v) y gel de sílice durante aproximadamente dos horas. De acuerdo con este procedimiento, el producto puede aislarse por filtración seguido de evaporación del filtrado bajo presión reducida. El siguiente paso en el proceso puede involucrar la aplicación de la reacción de Mannich de aminometilación a enaminas endocíclicas, no conjugadas. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente al combinar desde aproximadamente 1.2 hasta 2.0 equivalentes de formaldehído acuoso y aproximadamente 1.3 hasta 2.0 equivalentes de una amina secundaria adecuada en un solvente adecuado. Aunque el agua puede ser el solvente preferido, también pueden emplearse en esta reacción otros solventes no nucleofílicos, tales como acetona y acetonitrilo. El pH de esta solución puede ajustarse a aproximadamente 3.0 hasta 4.0 con un ácido que proporcione un anión no nucleof ílico. Los ejemplos de tales ácidos incluyen ácido sulfúrico, los ácidos sulfúricos tales como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácido fosfórico, y ácido tetrafluorobórico, siendo el más preferido el ácido sulfúrico. A esta solución puede agregársele un equivalente de una 1 -alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)tetrahidropiridina, típicamente disuelta en ácido sulfúrico acuoso, y el pH de la solución puede reajustarse con el ácido no nucleofílico o una amina secundaria adecuada. El pH se mantiene preferentemente en el rango desde aproximadamente 1.0 hasta 5.0, siendo más preferido un pH de aproximadamente 3.0 hasta 3.5 durante la reacción. La reacción se completa substancialmente después de aproximadamente 1 a 4 horas, más típicamente aproximadamente 2 horas, cuando se llevó cabo a una temperatura en el rango desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C, más preferentemente aproximadamente 70°C. La reacción puede enfriarse después a aproximadamente 30°C, y agregarse a una solución de hidróxido de sodio. Esta solución puede extraerse después con un solvente orgánico inmiscible al agua, tal como hexano o acetato de etilo, y la fase orgánica, después de un enjuague con agua para eliminar cualquier formaldehído residual, puede evaporarse hasta la sequedad bajo presión reducida. El siguiente paso del proceso puede involucrar la hidrogenación catalítica de la 1 -alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)-3-tetrahidropiridinametanamina preparada a la trans-1 -a Iq u i I -3 , 4-d i m e t ¡ I-4-(3-alcoxifeníl)piperidina correspondiente. Esta reacción ocurre actualmente en dos pasos. El primer paso es la reacción de hidrogenólisis en donde el enlace C-N exo se segmenta de manera reductiva para generar la 3-metiltetrahidropiridina. En el segundo paso, el enlace doble 2,3 en el anillo de tetrahidropiridina se reduce para entregar el anillo de piperidina deseado. La reducción del enlace doble de enamína introdujo la estereoquímica relativa crucial en los átomos de carbono 3 y 4 del anillo de piperidina. La reducción generalmente no ocurre con estereoselectividad completa. Los catalizadores empleados en el proceso pueden seleccionarse de entre los diversos catalizadores de paladio y preferentemente de platino. El paso de hidrogenación catalítica del proceso se lleva a cabo preferentemente en un medio de reacción acídico. Los solventes adecuados para su uso en el proceso incluyen los alcoholes, tales como metanol o etanol, así como también acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, y lo similar. Un resultado estereoquímico apropiado puede ser dependiente de la cantidad de catalizador empleado. La cantidad de catalizador requerido para producir el resultado estereoquímico deseado puede ser dependiente de la pureza de las materias primas en virtud de la presencia o ausencia de diversos venenos de catalizador. La presión de hidrógeno en el recipiente de reacción puede no ser crítica pero puede encontrarse en el rango desde aproximadamente 0.352 hasta 14.06 kgf/cm2. La concentración de la materia prima por volumen es preferentemente de alrededor de 20 mL de líquido por gramo de materia prima, aunque también puede emplearse una concentración aumentada o disminuida de la materia prima. Bajo las condiciones especificadas en la presente, el tiempo para la hidrogenación catalítica puede no ser crítico debido a la incapacidad para la sobre-reducción de la molécula. Aunque la reacción puede continuar durante hasta 24 horas o más, puede no ser necesario continuar las condiciones de reducción después de la incorporación de los dos moles teóricos de hidrógeno. El producto puede aislarse después al filtrar la mezcla de reacción por ejemplo a través de tierra de infusorios, y evaporarse el filtrado hasta la sequedad bajo presión reducida. Puede no ser necesaria la purificación adicional del producto así aislado y preferentemente la mezcla diaestereomérica puede llevarse a cabo directamente en la siguiente reacción. El substituyente de alquilo puede eliminarse de la posición 1 del anillo de piperidina mediante procedimientos de desalquilación estándar. Preferentemente, un derivado de cloroformato, especialmente los derivados de vinilo o fenilo, pueden emplearse y eliminarse con ácido. Después, el compuesto de alcoxi preparado puede desalquilarse al fenol correspondiente. Esta reacción puede llevarse a cabo generalmente reaccionando el compuesto en una solución ácida hidrofóbica acuosa al 48%. Esta reacción puede completarse substancialmente después de aproximadamente 30 minutos a 24 horas cuando se lleva acabo a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C, más preferentemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Después, la mezcla puede tratarse al enfriar la solución, seguido de neutralización con base a un pH aproximado de 8. Esta solución acuosa puede extraerse con un solvente orgánico inmiscible al agua. El residuo que queda tras la evaporación de la fase orgánica puede utilizarse después directamente en el siguiente paso. Los compuestos empleados como materias primas a los compuestos de la invención pueden prepararse también brominando la 1-alquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)-3-tetrahidropiridinametanamina en la posición 3, litiando el compuesto de bromo así preparado, y reaccionando el intermediario litiado con un metilhaluro, tal como bromuro de metilo para proporcionar el 1 -alquil-3,4-dimetil-4-(3- alcoxifenil)tetrahidropiridinametanamina correspondiente. Este compuesto puede reducirse después y convertirse en la materia prima como se indicó con anterioridad. Como se observó anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros individuales. Preferentemente, las condiciones de reacción se ajustan como se describe en la Patente de E.U. No. 4,581 ,456 o como se expuso en el Ejemplo 1 de la Patente de E.U. No. 5,250,542, por ser substancialmente estereoselectivo y proporcionar una mezcla racémica de esencialmente dos enantiómeros. Estos enantiómeros pueden resolverse después. Un procedimiento que puede emplearse para preparar las materias primas reducidas utilizado en la síntesis de estos compuestos incluye tratar una mezcla racémica de alquil-3,4-dimetil-4-(3-alcoxifenil)piridina ya sea con ( + )- o (-)- ácido tartárico de dítoluoílo para proporcionar el intermediario reducido. Este compuesto puede desalquilarse después en la posición 1 con cloroformato de vinilo y finalmente convertirse en el isómero de 4-(3-hidroxifeníl)piperidina deseado.

Como comprenderán aquellos expertos en la materia, los enantiómeros individuales de la invención pueden aislarse también ya sea con ( + ) o (-) ácido tartárico de dibenzoilo, según se desee, a partir de la mezcla racémica correspondiente de compuestos de la invención. Preferentemente, se obtiene el ( + )-trans enantiómero. Aunque se prefiere el ( + )trans-3,4 estereoisómero, todos los posibles estereoisómeros de los compuestos descritos en la presente se encuentran dentro del alcance contemplado de la presente invención. Las mezclas racémicas de los estereoisómeros así como también los estereoisómeros substancíalmente puros se encuentran dentro del alcance de la invención. El término "substancíalmente puro", como se utiliza en la presente, se refiere a que al menos aproximadamente 90 por ciento de mol, más preferentemente al menos aproximadamente 95 por ciento en mol y muy preferentemente al menos aproximadamente 98 por ciento en mol del estereoisómero deseado se encuentra presente con relación a otros posibles estereoisómeros. Los intermediarios puede prepararse reaccionando una 3,4-alquil-substituido-4-(3-hidroxífenil)piperidina con un compuesto de la fórmula LCH2(CH2)n-iCHR3C(0)E donde L es un grupo residual tal como cloro, bromo o yodo, E es un ácido carboxílico, éster o amida, y R3 y n son como se definió anteriormente. Preferentemente, L puede ser cloro y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base para alquilar el nitrógeno de piperidina. Por ejemplo, ácido 4-cloro-2-ciclohexílbutanoico, éster de etilo pueden contactarse con (3R,4R)-4- (3-hidroxifen¡l)-3,4-dímetilpiper¡d¡na para proporcionar ácido 4- [(3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-piperidina]butanoico, éster de etilo. Aunque puede preferirse el éster del ácido carboxilico, puede utilizarse el mismo ácido libre o una amida del ácido carboxilico. En síntesis alternas, la piperidina substituida puede contactarse con un éster de alquilo de metileno para alquilar el nitrógeno de piperidina. Por ejemplo, puede contactarse ácido 2- metilen-3-fenilpropónico, éster de etilo con una piperidina deseada para proporcionar éster de etilo de ácido 2-bencil-3- piperidinpropanoico. Otro ruta sintética puede implicar la reacción de una piperidina substituida con un haloalquilnitrilo. El grupo nitrilo del alquilnitrilo de piperidina resultante puede hidrolizarse al ácido carboxilico correspondiente. Con cada una de las rutas sintéticas, el éster o ácido carboxilico resultante puede reaccionarse con una amina o alcohol para proporcionar estructuras químicas modificadas. En la preparación de las amidas, puede reaccionarse el ácido de piperidina-carboxílico o éster de ácido carboxilico con una amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodümida, ácido bórico, borano-trimetilamina, y lo similar. Los ésteres pueden prepararse contactando el ácido de piperidina-carboxilico con el alcohol apropiado en presencia de un agente de acoplamiento tal como ácido p-toluensulfónico , eterato de trifluoruro de boro o N, N'-carbonildiimidazola. Alternativamente, el cloruro de ácido de piperidina-carboxilico puede prepararse utilizando un agente reactivo tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y lo similar. Este cloruro de acilo puede reaccionarse con la amina o alcohol apropiado para proporcionar la amida o éster correspondiente. Los derivados alcaloides de opio de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse empleando métodos enseñados, por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 4,730,048 y 4,806,556 cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en sus totalidades. Por ejemplo, los derivados alcaloides de opio de la fórmula (III) pueden prepararse uniendo residuos ionizables, hidrof ílicos, R' y R" al grupo 6-amino de naltrexamina (fórmula (III) en donde R es (ciclopropil)metilo, Z es OH y R' es H) u oximorfamina (fórmula (III) en donde R es CH3, Z es OH y R' es H). Los derivados alcaloides de opio de la fórmula IV pueden prepararse convirtiendo el grupo 6-queto de oximorfona (fórmula (VI) en donde R es CH3 y Z es OH) o naltrexona (fórmula (VI) en donde R es (ciclopropíl)metilo y Z es OH) en el grupo hidrofílico, ionizable (R"N = ) por una reacción de base de Schiff con un compuesto amino adecuado.

VI De manera similar, los deoxi-opiáceos de las fórmulas (III) y (IV) en donde Z es hidrógeno pueden prepararse a partir de materias primas fácilmente disponibles. Los compuestos de la fórmula (V) pueden sintetizarse empleando métodos enseñados, por ejemplo, en la Patente de E.U. No. 3,723,440, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en sus totalidades. Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención incluyen, por ejemplo, compuestos antagonistas de opioides mu periféricos, pueden administrarse por cualquier medio que dé como resultado el contacto de los agentes activos con el sitio o sitios de acción de los agentes en el cuerpo de un paciente. Los compuestos pueden administrarse por cualquier medio convencional para su uso en conjunto con farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden administrarse como los únicos agentes activos en una composición farmacéutica, o pueden utilizarse en combinación con otros ingredientes terapéuticamente activos. Los compuestos se combinan preferentemente con un vehículo farmacéutico seleccionado con base en la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980), cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia, en sus totalidades. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un huésped mamífero en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administración seleccionada, por ejemplo, oralmente o parenteralmente. La administración parenteral en este respecto incluye la administración por las siguientes rutas: intravenosa, intramuscular, subcutánea, infraocular, intrasinovial, transepitelial incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente incluyendo oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal a través de insuflación, aerosol y rectal sistémicos. El compuesto activo puede administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede incluirse dentro de cápsulas de gelatina duras o suaves, o puede comprimirse en tabletas, o puede incorporarse directamente con la comida de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipiente y utilizarse en forma de tabletas comestibles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo similar. La cantidad de compuesto(s) activo(s) en tales composiciones terapéuticamente útiles es preferentemente tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de modo que una forma de unidad de dosis oral contenga desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg de compuesto activo. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo similar pueden contener también uno o más de los siguientes: un aglutinante, tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina: un excipiente tal como fosfato de dicalcio; un agente desintegrador, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo similar; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente saborizante, tal como hierbabuena, aceite de piróla, o saborizante de cereza. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas pueden recubrirse con gomas lacas, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, una tinta y saborizante, tal como un sabor de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de unidad de dosis es preferentemente farmacéuticamente puro y substancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. El compuesto activo puede administrarse también parenteralmente o Interperitonealmente. Las soluciones de los compuestos activos como bases libres o sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También puede prepararse una dispersión en glicerol, glicoles de polietileno líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, esas preparaciones pueden contener un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma es preferentemente estéril y fluida para proporcionar una fácil capacidad de inyección de la jeringa. Es preferentemente estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se conserva preferentemente contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno líquido y lo similar), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Puede mantenerse fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en caso de dispersión, y por el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede alcanzarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y lo similar. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos. por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede alcanzarse mediante el uso de agentes dilatorios de absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse al incorporar los compuestos activos en las cantidades requeridas, en el solvente apropiado, con otros diversos ingredientes enumerados con anterioridad, como se requiere, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones pueden prepararse al incorporar el ingrediente activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos de aquellos enumerados con anterioridad. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos pueden incluir secado al vacío y la técnica de secado por congelación las cuales entregan un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente deseado adicional derivado de la solución previamente esterilízada-filtrada del mismo. Los compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrársele a un paciente solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se observó con anterioridad, las proporciones relativas de ingrediente activo y vehículo pueden determinarse, por ejemplo, por la solubilidad y naturaleza química de los compuestos, ruta seleccionada de administración y práctica farmacéutica estándar. La dosis de los compuestos de la presente invención que serán más adecuados para la profilaxis o tratamiento variarán con la forma de administración, el compuesto particular seleccionado y las características fisiológicas del paciente en particular bajo tratamiento. Generalmente, pueden utilizarse inicialmente dosis pequeñas y, si es necesario, aumentarlas en incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto deseado bajo las circunstancias. Hablando en términos generales, la administración oral puede requerir dosis mayores. Los productos de combinación de esta invención, tales como composiciones farmacéuticas que comprenden opioides en combinación con un compuesto antagonista de opioide mu periférico, tal como los compuestos de la fórmula (I), pueden encontrarse en forma de dosis, tal como los descritos en la presente, y pueden administrarse también de diversas maneras, como se describe en la presente. En una modalidad preferida, los productos de combinación de la invención se formulan conjuntamente, en forma de dosis sencilla (es decir, se combinan conjuntamente en una cápsula, tableta, polvo, o líquido, etc.) Cuando los productos de combinación no se formulan conjuntamente en forma de dosis sencilla, los compuestos opioides y el compuesto antagonista de opioide mu periférico pueden administrarse al mismo tiempo (es decir, conjuntamente), o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo tiempo, preferentemente la administración de un opioide y un antagonista de opioide mu periférico ocurre con una separación de menos de aproximadamente una hora, más preferentemente con una separación de menos de aproximadamente 30 minutos, aún más preferentemente con una separación de menos de aproximadamente 15 minutos, y todavía más preferentemente con una separación de menos de aproximadamente 5 minutos. Preferentemente, la administración de los productos de combinación de la invención es oral, aunque se contemplan otras rutas de administración, como se describió con anterioridad, para estar dentro del alcance de la presente invención. Aunque es preferible que los opioides y antagonistas de opioides mu periféricos se administren ambos de la misma manera (es decir, por ejemplo, ambos oralmente). si se desea, pueden administrarse cada uno de ellos de diferentes maneras (es decir, por ejemplo, un componente del producto de combinación puede administrarse oralmente, y otro componente puede administrarse intravenosamente). La dosis de los productos de combinación de la invención puede variar dependiendo de diversos factores tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración, edad, salud, y peso del recipiente, la naturaleza y estimación de los síntomas, la clase de tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento, y el efecto deseado. Aunque la dosis apropiada de los productos de combinación de esta invención será fácilmente identifica ble por el experto en la materia, una vez equipados con la presente descripción, por medio de una guía general, en donde se combinan compuestos opioides con un antagonista de opioide mu periférico, por ejemplo, típicamente una dosis diaria puede oscilar desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 miligramos del opioide (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo) y aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 miligramos del antagonista de opioide mu periférico (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo), por kilogramo del peso corporal del paciente. Preferentemente, la dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 miligramos del opioide y aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 miligramos del antagonista de opioide mu periférico por kilogramo de peso corporal el paciente. Aún más preferentemente, la dosis diaria puede ser de aproximadamente 1.0 miligramos del opioide y aproximadamente 0.1 miligramos del antagonista de opioide mu periférico por kilogramo de peso corporal del paciente. Con respecto a una forma de dosis típica de este tipo de producto de combinación, tal como una tableta, los compuestos opioides (p.ey., morfina) generalmente se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 200 miligramos, y los antagonistas de opioides mu periféricos en una cantidad de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 4 miligramos. Particularmente cuando se proporciona como una forma de dosis sencilla, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados (por ejemplo, un opioide y un compuesto antagonista de opioide mu periférico). Por esta razón, las formas de dosis preferidas de los productos de combinación de esta invención se formulan de manera tal que aunque los ingredientes activos se combinan en una sola forma de dosis, se minimiza el contacto físico entre los ingredientes activos (es decir, se reduce). Con objeto de minimizar el contacto, se proporciona una modalidad de esta invención en donde el producto se administra oralmente para un producto de combinación en el que se recubre de manera entérica un ingrediente activo. Al recubrir de manera entérica uno o más ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de tal manera que uno de estos componentes no se libera en el estómago sino que es liberado en los intestinos. Se proporciona otra modalidad de esta Invención en donde se desea la administración oral para un producto de combinación en el que uno de los ingredientes activos se recubre con un material de liberación sostenida el cual realiza una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y sirve también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede recibirse adicionalmente de manera entérica de modo que la liberación de este componente ocurre solamente en el intestino. Aún otro planteamiento incluirá la formulación de un producto de combinación en el cual se recubre un componente con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente se recubre también con un polímero tal como una hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC) con grado de baja viscosidad u otros materiales apropiados como se conoce en la materia, con objeto de separar adicionalmente los compuestos activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Las formas de dosis de los productos de combinación de la presente invención en la que un ingrediente activo se recubre de manera entérica en forma de tabletas de manera tal que el componente recubierto de manera entérica y el otro ingrediente activo se mezclen conjuntamente y después se compriman en una tableta o de manera tal que el componente recubierto de manera entérica se comprima en una capa de tableta y el otro ingrediente activo se comprima en una capa adicional. Opcionalmente, con objeto de separar adicionalmente las dos capas, pueden encontrarse presentes una o más capas de placebos de manera tal que la capa de placebo se encuentre entre las capas de ingredientes activos. Además, las formas de dosis de la presente invención pueden estar en forma de cápsulas en las que se comprime un ingrediente activo en una tableta o en forma de una pluralidad de microtabletas, partículas, gránulos, o sin peligros se colocan después dentro de una cápsula o se comprimen en una cápsula junto con una granulación del otro ingrediente activo. Estas y otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea administrados en forma de dosis sencilla o administrados en formas separadas pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la materia, una vez equipados con la presente descripción. También se encuentran dentro del alcance de la presente invención útiles juegos farmacéuticos en, por ejemplo, el tratamiento del dolor, los cuales comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un opioide junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antagonista de opioide mu periférico, en uno o más recipientes estériles. La esterilización del recipiente puede llevarse a cabo utilizando metodología de esterilización convencional bien conocida por aquellos expertos en la materia. Los recipientes estériles de materiales pueden comprender recipientes separados, o uno o más recipientes de múltiples partes, como se ejemplifica por el recipiente de dos partes UNIVIAL™ (disponible por Abbott Labs, Chicago, Illinois), como se describe. El compuesto opioide y el compuesto antagonista de opioide mu periférico pueden ser separados, o combinarse en forma de dosis sencilla como se describió con anterioridad. Tales juegos pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes de juegos farmacéuticos convencionales, tales como por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, frascos adicionales para mezclar los componentes, etc., como será fácilmente aparente por el experto en la materia. Las instrucciones, sean como insertos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrarse, instrucciones para la administración, y/o instrucciones para mezclar los componentes, pueden incluirse también en el juego. Los compuestos para uso en los métodos de la presente invención, que incluyen los compuestos de piperidina-N-alquilcarboxilato de la fórmula (I), se han caracterizado por análisis de unión de receptores de opioides que muestran una unión preferencial a los receptores de opioides mu. Estudios en tejidos aislados (vas deferens de conejillo de Indias y ratón) han demostrado que estos compuestos pueden actuar como antagonistas sin actividad agonista mensurable. Estudios en animales han demostrado que los compuestos presentes pueden invertir la constipación en los ratones dependientes a la morfina cuando se les administró oralmente o parenteralmente a dosis muy bajas, y no bloquean las acciones analgésicas de la morfina a menos que se dé en dosis cien veces superiores o mayores. Colectivamente, los datos indican que los compuestos descritos en la presente pueden tener un grado muy alto de selectividad física.

EJEMPLOS La invención se demuestra además en los siguientes ejemplos. Todos los ejemplos son ejemplos actuales. Los ejemplos son para propósitos de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Este ejemplo se refiere a experimentos in vivo en ratones que demuestran la efectividad de los métodos y productos de combinación de la presente invención. En un modelo de ratón de constipación inducida por opioide (medida por el tiempo de transición de polvo de carbón vegetal), el compuesto de la fórmula (II), administrado oralmente, evitó la constipación aguda inducida por morfina. Una dosis oral de 3 mg/kg tuvo una duración de acción de entre 8 y 24 horas. Estudios adicionales mostraron que el compuesto de la fórmula (II) fue incluso más potente para invertir la constipación inducida por morfina en ratones tratados con morfina crónica. Esto establece que el compuesto de la fórmula (II) es un compuesto antagonista mu periféricamente selectivo y selectivo de intestinos. Además, es oralmente eficaz para evitar o invertir la constipación inducida por morfina en ratones. Los siguientes ejemplos se refieren a experimentos in vivo en seres humanos los cuales demuestran la efectividad de los métodos y productos de combinación de la presente invención.

Ejemplo 2 Un estudio clínico en seres humanos fue un estudio entrecruzado múltiple de 8 pacientes de los efectos del pre-trata m iento oral con placebo, 2.4 mg o 24 mg t.i.d. del compuesto de la fórmula (II) en la reducción de velocidad de la movilidad de los intestinos inducida con 8 mg de b.i.d. de loperamida oral (un antagonista de opioide mu periférico). Ambas dosis del compuesto de la fórmula (II) evitaron la reducción de velocidad de la movilidad de los intestinos inducida por loperamida como se muestra en la gráfica ilustrada en la Figura 1. La gráfica presenta los efectos de 2.4 o 24 mg del compuesto de la fórmula (II) en tiempo de transición colónico (en horas) después de la administración de loperamida. La dosis de loperamida fue constante en los tres grupos de tratamiento. Debido a que ambas dosis del compuesto de la fórmula (II) evitaron completamente el tiempo de transición colónico aumentado inducido por loperamida. el rango de dosis eficaz del compuesto de la fórmula (II) puede encontrarse debajo dosis más baja (2.4 mg t.i.d.) evaluada en el estudio Ejemplo 3 Un estudio de Fase I en 20 voluntarios saludables demostró que una dosis oral de 4 mg del compuesto de la fórmula (II) bloqueó el efecto de sulfato de morfina intravenosa en la movilidad gastrointestinal superior (P<0.01). El compuesto de la fórmula (II) mostró también una tendencia hacia la antagonización de la náusea inducida por morfina (P = 0.07) que indica que el compuesto de la fórmula (II) puede proporcionar beneficios adicionales a los pacientes que experimentan efectos secundarios adversos comunes derivados de la morfina u otros opioides.

Ejemplo 4 Un estudio de Fase I en 11 voluntarios demostró que una dosis oral de 3 mg del compuesto de la fórmula (II) administrada tres veces diariamente durante 4 días bloqueó la inhibición del tránsito gastrointestinal producido por morfina de liberación sostenida oral (MS Contin®, 30 mg dos veces al día) sin efectos antagonizantes de MS Contin® en la talla del pupilo. La talla del pupilo se utilizó como una medida subrogada de la actividad analgésica de la morfina.

Ejemplo 5 Un estudio clínico de Fase II de doble anonimato en 24 pacientes saludables que experimentaban una cirugía dental de extracción del tercer molar mostró que el compuesto de la fórmula (II) (4 mg de dosis oral total) no antagonizó la analgesia o constricción del pupilo producida por sulfato de morfina intravenoso. Ningún paciente fue retirado de efectos adversos.

Ejemplo 6 Se llevó a cabo un estudio clínico de Fase II de 78 pacientes el cual comparó dos dosis (2 mg y 12 mg) del compuesto de la fórmula (II) contra el placebo en pacientes que experimentaban colectomía parcial o procedimientos quirúrgicos de histerectom ía simple o radical. Todos los pacientes en el estudio clínico recibieron infusiones de morfina o meperidina para tratar el dolor postoperativo. Las dosis orales del compuesto (II) o placebo se administraron para bloquear los efectos opioides posquirúrgicos, incluyendo la náusea y el vómito postoperativos. Los resultados de este estudio en comparación con los pacientes que recibieron 12 mg del compuesto (II) y el placebo se representan gráficamente en las Figuras 2A y 2B. La intensidad de la náusea se evaluó por pacientes en una escala analógica visual de 100 puntos (VAS) con VAS = 0 sin náusea y VAS = 100 siendo la peor náusea que un paciente pueda imaginar. Se calculó la puntuación de náusea de VAS más alta (peor náusea) registrada para cada paciente y las distribuciones de estos tres valores máximos se compararon entre los grupos de tratamiento. Cerca de 40% de los pacientes que recibieron 12 mg por día del compuesto de la fórmula (II) no exhibieron náusea (puntuación de VAS más alta = 0), en comparación con aproximadamente 25% del grupo de 2 mg por día y solo 10% por arriba del grupo placebo. Las diferencias de tratamiento generales en las distribuciones fueron significativas cuando se compararon utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (P = 0.0184). Los resultados mejorados observados en el grupo de dosis de 12 mg por día son evidentes en las comparaciones de parejas con base en las pruebas de suma de rango de Wilcoxon. El grupo de dosis de 12 mg por día tuvo resultados que fueron estadísticamente mejorados significativamente en comparación con la dosis de placebo (P = 0.0072). Estos resultados se soportan además observando que solamente 27% del grupo de dosis de 12 mg por día reportó puntuaciones de VAS superiores a 20, en comparación con 63% del grupo placebo y 67% del grupo de dosis de 2 mg (P = 0.003 utilizando la prueba de Mantel-Haenszel para la tendencia lineal). Ningún paciente experimentó efectos secundarios adversos serios en estos experimentos que fueron juzgados por el investigador clínico a relacionarse con la actividad del compuesto de la fórmula (II). Ninguno de los pacientes que recibieron el compuesto de la fórmula (II) experimentó una reducción en el control de dolor postoperatívo, indicando la selectividad del compuesto de la fórmula (II) para bloquear la náusea y el vómito opioides sin bloquear la analgesia. Estos resultados demuestran que el compuesto de la fórmula (II) bloqueó los efectos gastrointestinales adversos de la morfina u otros analgésicos narcóticos que fueron utilizados para el alivio de dolor post-quirúrgico.

Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorporan en la presente para referencia, en su totalidad. Diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para el experto en la materia a partir de la siguiente descripción. Tales modificaciones pretenden también caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (156)

REIVINDICACIONES

1. Un método para evitar o tratar un efecto secundario asociado con un opioide caracterizado porque comprende administrarle a un paciente, en combinación con una cantidad eficaz de opioide, una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I): 1 en la que: R es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con anlo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es

C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con ei átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R 1 y R12 forman un anillo heterocíclico;

E es

C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR 5 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R1S y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R 8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo;

R 9 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. 2. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es una trans 3,4-isómero. 3. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es alquilo; n es 1 o 2; R3 es bencilo, fenilo, ciclohexilo, o ciclohexilmetilo; y R4 es alquilo. 4. Un método según la reivindicación 3, caracterizado porque A es OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo. 5. Un método según la reivindicación 3, caracterizado porque A es NR6R7 en donde R6 es hidrógeno y R' es B substituido con alquiieno en donde B es C(0)W.

6. Un método según la reivindicación 5, caracterizado porque R7 es (CH2)q-B en donde q es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3; y W es OR10 en donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido con fenilo, cicloalquilo o alquilo substituido con cicloalquilo.

7. Un método según la reivindicación 5, caracterizado porque W es NR11R12 en donde R11 es hidrógeno o alquilo, y R'2 es hidrógeno, alquilo o C( = 0)Y substituido con alquileno.

8. Un método según la reivindicación 7, caracterizado porque R12 es (CH2)mC(0)Y en el cual m es 1 hasta 3 y Y es OR o NR19R20 en donde R18, R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo.

9. Un método según la reivindicación 5, caracterizado porque W es OE en donde E es CH2C( = 0)D en donde D es OR'5 o NR1SR17 en donde R15 es hidrógeno o alquilo, R16 es metilo o bencilo y R17 es hidrógeno.

10. Un método según la reivindicación 5, caracterizado porque W es OE en el cual E es R13OC( = 0)R14, en donde R13 es -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)- y R14 es alquilo.

11. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque la configuración en las posiciones 3 y 4 del anillo de piperidina es R cada una.

12. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en Q-CH2CH(CH2(C5H5))C(0)0H, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)0CH2CH2, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH3, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3, G-NH(CH2)2C(0) H2, G-NH(CH2)2C(0)NHCH3, G-NHCH2C(0)NH2, G-NHCH2C(0)NHCH3, G-NHCH3C(0)NHCH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)0CH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)NHCH3, G-NH(CH2)2C(0)OH, G-N H (C H2)3C(0) O H , Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)NH2, Z-NHCH2C(0)OCH2CH3, Z-NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)NH2, Z-NHCH2C(0)N(CH3)2, Z-NHCH2C(0)NHCH(CH3)2, Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, Z-NH(CH2)2C(0)OCH2(C6H5), Z- H(CH2C(0)OH, Z-NH(CH2)2C(0)NHCH2CH3, Z-NH(CH2)3C(0)NHCH3, Z-NHCH2C(0)NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)OCH3, Z-NHCH2C(0)0(CH2)4CH3, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH3, Z-NHCH2C(0)0-(4-metoxiciclohexilo), Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH2(C6H5) o Z-NHCH2C(0)OCH(CH3)OC(0)CH3; en donde; Q representa trans-3,4-dimetilo G representa y Z representa

13. Un método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en (3R,4R,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, ( + )-Z-NHCH2C(0)OH, (-)-Z-NHCH2C(0)OH, (3R,4R,R)-Z-NHCH2C(0)-OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,R)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3R,4R)-Z-NHCH2C(0)NHCH2(C6H5) o (3R,4R)-G-NH(CH2)3C(0)OH

14. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en ( + )-Z-NHCH2C(0)OH y (-)-Z-NHCH2C(0)OH.

15. Un método según la reivindicación 14, caracterizado porque dicho compuesto es ( + )-Z-NHCH2C(0)OH .

16. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho compuesto es un estereoisómero substancialmente puro.

17. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es un antagonista de opioide mu periférico.

18. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque el opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hídrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y tramadol.

19. Un método según la reivindicación 18, caracterizado porque el opioide se selecciona a partir del grupo que consiste de morfina, codeína, oxicodona, hídrocodona, dihidrocodona, propoxifeno, fentanilo y/o tramadol.

20. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el efecto secundario se selecciona a partir del grupo que consiste en constipación, náusea y vómito.

21. Un método según la reivindicación 20, caracterizado porque el efecto secundario es constipación.

22. Un método según la reivindicación 20, caracterizado porque el efecto secundario es náusea.

23. Un método según la reivindicación 20, caracterizado porque el efecto secundario es vómito.

24. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho opioide y dicho compuesto de la fórmula (I) se encuentran en forma de unidad de dosis sencilla. 25. Un método para evitar o tratar un efecto secundario asociado con un opioide caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de opioide en combinación con una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de opioide mu periférico. 26. Un método según la reivindicación 25, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico se selecciona a partir del grupo que consiste en un piperidina-N- alquilcarboxilato, un morfinano cuaternario, un derivado alcaloide de opio y un compuesto de benzomorfano cuaternario. 27. Un método según la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de piperidina-N-alquiicarboxilato. 28. Un método según la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato tiene la siguiente formula (I): en la que

R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR5R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es

C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR1 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R12 forman un anillo heterocíclico; E es

OÍ,,

C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R 6 y R 7 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

29. Un método según la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de morfinano cuaternario.

30. Un método según la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto de morfinano cuaternario es una sal cuaternaria de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en N-metilnaltrexona, N-metilnaloxona, N-metilnalorfina, N-dialilnormorfina , N-alilevalorfano y N-met¡lnalmefeno.

31. Un método según la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto antagonista de opioide mu periférico es un derivado alcaloide de opio.

32. Un método según la reivindicación 31, caracterizado porque el derivado alcaloide de opio tiene la siguiente fórmula (III) o (IV): en las que: R es alquilo, alquilo substituido con cicloalquilo, a r i I o , alquilo substituido con arilo o alquenilo; Z es hidrógeno o OH; R' es X'-J(L)(T), en donde: J es alquileno o alquenileno; L es hidrógeno, amino o alquilo opcionalmente substituido con C02H, OH o fenilo; y T es C02H, S03H, amino o guanidino; X' es un enlace directo o C( = 0); y R" es H-J(L)(T) o guanidino; o es un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o N-óxido del mismo.

33. Un método según la reivindicación 32. caracterizado porque R es 0-?-03 alquilo, alilo o ciclopropilmetilo; Z es OH; J es C 1 -C5 alquileno; C2-C6 alquileno interrumpido por un átomo de oxígeno, o C2-C5 alquileno; L es hidrógeno o amino; y T es C02H o guanidino.

34. Un método según la reivindicación 33, caracterizado porque R es ciclopropilmetilo, R' es C( = 0)(CH2)2C02H, C( = 0)(CH2)3C02H, C( = 0)CH = CHC02H, C( = 0)CH2OCH2C02H, C( = 0)CH(NH2)(CH2)3NHC( = NH)NH2, C( = 0)CH(NH2)CH2C02H o CH2C02H y R" es NHCH2C02H.

35. Un método según la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de benzomorfano cuaternario.

36. Un método según la reivindicación 35, caracterizado porque dicho compuesto de benzomorfano cuaternario tiene la siguiente fórmula (V):

V en donde: R es hidrógeno o acilo; y R25 es alquilo o alquenilo; o un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo. 37. Un método según la reivindicación 36, caracterizado porque R24 es hidrógeno o d-C2 acilo y R25 es d-C3 alquilo o C2-C3 alquenilo.

38. Un método según la reivindicación 37, caracterizado porque R24 es hidrógeno o acetoxi y R25 es propilo o alilo.

39. Un método según la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto de benzomorfano cuaternario se selecciona a partir del grupo que consiste en 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2,2-dialil-6,7-benzomorfanio-bromuro; 2'-hidroxi-5,9-dimet¡l-2-n-propil-6,7- benzomorfano; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-alil-6,7-benzomorfano; 2'-h¡droxi-5,9-d¡met¡l-2-n-prop¡l-2-al¡l-6,7-benzomorfanio-bromuro; 2'-hidroxi-5,9-d¡met¡l-2-n-prop¡l-2-propargil-6,7-benzomorfan¡o-bromuro y 2'-acetoxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-al¡l-6,7-benzomorfan¡o-bromuro.

40. Un método según la reivindicación 25, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y tramadol.

41. Un método según la reivindicación 40, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, propoxifeno, fentanilo y tramadol.

42. Un método según la reivindicación 25, caracterizado porque el efecto secundario se selecciona a partir del grupo que consiste en constipación, náusea y vómito.

43. Un método según la reivindicación 42, caracterizado porque el efecto secundario es constipación.

44. Un método según la reivindicación 42, caracterizado porque el efecto secundario es náusea.

45. Un método según la reivindicación 42, caracterizado porque el efecto secundario es vómito.

46. Un método según la reivindicación 25, caracterizado porque dicho opioide y dicho antagonista de opioide mu periférico se encuentran en forma de unidad de dosis sencilla.

47. Un método para tratar o evitar el dolor caracterizado porque comprende administrarle a un paciente una cantidad eficaz de opioide, en combinación con una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I): 1 en la que: R es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalqueniio, alquilo substituido con cicloalqueniio, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalqueniio, alquilo substituido con cicloalqueniio, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalqueniio, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalqueniio o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalqueniio, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalqueniio, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R1 ' y R12 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR 5 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicioalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicioalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R 8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicioalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

48. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es un trans 3,4-isómero.

49. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es alquilo; n es 1 o 2; R3 es bencilo, fenilo, ciclohexilo, o ciclohexi I meti lo; y R4 es alquilo.

50. Un método según la reivindicación 49, caracterizado porque A es OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo.

51. Un método según la reivindicación 50, caracterizado porque A es NR6R7 en donde R6 es hidrógeno y R7 es B substituido con alquileno en donde B es C(0)W.

52. Un método según la reivindicación 51 , caracterizado porque R7 es (CH2)q-B en donde q es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3; y W es OR10 en donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido con fenilo, cicloalquilo o alquilo substituido con cicloalquilo.

53. Un método según la reivindicación 51 , caracterizado porque W es NR11R12 en donde R1 es hidrógeno o alquilo, y R12 es hidrógeno, alquilo o C( = 0)Y substituido con alquileno.

54. Un método según la reivindicación 53, caracterizado porque R12 es (CH2)mC(0)Y en donde m es 1 hasta 3 y Y es OR18 o NR19R20 en donde R18, R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo.

55. Un método según la reivindicación 51 , caracterizado porque W es OE en donde E es CH2C( = 0)D en donde D es OR15 o NR16R17 en donde R15 es hidrógeno o alquilo, R15 es metilo o bencilo y R17 es hidrógeno.

56. Un método según la reivindicación 51 , caracterizado porque W es OE en donde E es R13OC( = 0)R14, en donde R 13 es -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)- y R14 es alquilo.

57. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque la configuración en las posiciones 3 y 4 del anillo de piperidina es R cada una.

58. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en Q-CH2CH(CH2(C.6H5))C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OCH2CH2, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH3, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3, G- H(CH2)2C(0)NH2. G-NH(CH2)2C(0)NHCH3l G-NHCH2C(0)NH2l G-NHCH2C(0)NHCH3, G-NHCH3C(0)NHCH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)OCH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)NHCH3, G-N H (C H2)2C(0)0 H , G-NH(CH2)3C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)NH2, Z- HCH2C(0)OCH2CH3 Z-NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)NH2, Z-NHCH2C(0)N(CH3)2, Z-NHCH2C(0)NHCH(CH3)2, Z- HCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, Z-NH(CH2)2C(0)OCH2(C6H5), Z- H(CH2C(0)OH, Z-NH(CH2)2C(0)NHCH2CH3, Z- H(CH2)3C(0)NHCH3l Z-NHCH2C(0)NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)OCH3, Z-NHCH2C(0)0(CH2)4CH3, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH3, Z-NHCH2C(0)0-(4-metoxiciclohexilo), Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH2(C6H5) o Z-NHCH2C(0)OCH(CH3)OC(0)CH3; en donde Q representa trans-3,4-dimetilo G representa y Z representa

59. Un método según la reivindicación 58, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en (3R,4R,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, ( + )-Z-NHCH2C(0)O (-)-Z-NHCH2C(0)OH, (3R,4R,R)-Z-NHCH2C(0)-OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3S.4S, R)-Z- HCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3R,4R)-Z-NHCH2C(0)NHCH2(C6H5) o (3R,4R)-G-NH(CH2)3C(0)OH

60. Un método según la reivindicación 59, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en ( + )-Z-NHCH2C(0)OH.

61. Un método según la reivindicación 60, caracterizado porque dicho compuesto es ( + )-Z-NHCH2C(0)OH.

62. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho compuesto es un estereoisómero substancialmente puro

63. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho compuesto es un antagonista de opioide mu periférico.

64. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperídina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y tramadol.

65. Un método según la reivindicación 64, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, propoxifeno, fentanilo y tramadol.

66. Un método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho opioide y dicho compuesto de la fórmula (I) se encuentran en forma de unidad de dosis sencilla.

67. Un método para tratar o evitar el dolor caracterizado porque comprende administrarle a un paciente una cantidad eficaz de opioide en combinación con una cantidad eficaz de compuesto antagonista de opioide mu periférico.

68. Un método según la reivindicación 67, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico se selecciona a partir del grupo que consiste en un piperidina-N- alquilcarboxilato, un morfinano cuaternario, un derivado alcaloide de opio y un compuesto de benzomorfano cuaternario.

69. Un método según la reivindicación 68, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opiolde mu periférico es un compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato.

70. Un método según la reivindicación 69, caracterizado porque dicho compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato tiene la siguiente fórmula general (I): 1 en la que: R es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alque nilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR1 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R12 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R 4 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R 7 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R 7 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R 9 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

71. Un método según la reivindicación 68, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de morfinano cuaternario.

72. Un método según la reivindicación 71 , caracterizado porque el compuesto de morfinano cuaternario es una sal cuaternaria de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en N-metilnaltrexona, N-metilnaloxona , N-metilnalorfina, N-dialilnormorfina , N-alilevalorfano y N-metilnalmefeno.

73. Un método según la reivindicación 68, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un derivado alcaloide de opio.

74. Un método según la reivindicación 73, caracterizado porque dicho derivado alcaloide de opio tiene la siguiente fórmula (III) o (IV); en las que: R es alquilo, alquilo substituido con cicloa!quiio, a r i I o , alquilo substituido con a r i I o o alquenilo; Z es hidrógeno o OH; R' es X'-J(L)(T), en donde: J es alquileno o alquenileno; L es hidrógeno, amino o alquilo opcionalmente substituido on C02H, OH o fenilo; y T es C02H, S03H, amino o guanidino; X' es un enlace directo o C( = 0); y R" es NH-J(L)(T) o guanidino; o es un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o N-óxido del mismo.

75. Un método según la reivindicación 74, caracterizado porque R es C -C3 alquilo, alilo o ciclopropilmetilo; Z es OH; J es ( C5 alquileno, C2-C6 alquileno interrumpido por un átomo de oxígeno, o C2-C5 alquenileno; L es hidrógeno o amino; y T es C02H o guanidino.

76. Un método según la reivindicación 75, caracterizado porque R es ciclopropilmetilo, R' es C( = 0)(CH2)2C02H, C( = 0)(CH2)3C02H, C( = 0)CH = CHC02H, C( = 0)CH2OCH2C02H, C( = 0)CH(NH2)(CH2)3NHC( = NH)NH2 o C( = 0)CH(NH2)CH2C02H o CH2C02H y R" es NHCH2C02H.

77. Un método según la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de benzomorfano cuaternario.

78. Un método según la reivindicación 77, caracterizado porque dicho compuesto de benzomorfano cuaternario tiene la siguiente fórmula (V): V en donde: R24 es hidrógeno o acilo; y R25 es alquilo o alquenilo; o un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

79. Un método según la reivindicación 78, caracterizado porque R24 es hidrógeno o d-C2 acilo y R25 es C^-C3 alquilo o C2-C3 alquenilo.

80. Un método según la reivindicación 79, caracterizado porque R24 es hidrógeno o acetoxi y R25 es propilo o a I i ! o .

81. Un método según la reivindicación 78, caracterizado porque el compuesto de benzomorfano cuaternario se selecciona a partir del grupo que consiste en 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2,2-dialil-6,7-benzomorfanio-bromuro; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-6,7-benzomorfano; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-alil-6,7-benzomorfano; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-alil-6,7-benzomorfanio-bromuro; 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-propargil-6,7-benzomorfanio-bromuro; y 2'-acetox¡-5,9-dimet¡l-2-n-prop¡l-2-al¡l-6,7-benzomorfan¡o-bromuro.

82. Un método según la reivindicación 67, caracterizado porque dicho opioide y dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico se encuentran en forma de unidad de dosis sencilla.

83. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de opioide y una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I): 1 en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, a r i i o , alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalq uenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R 2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R12 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

84. Una composición según la reivindicación 83, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es un trans 3,4-isómero.

85. Una composición según la reivindicación 83, caracterizada porque R1 es hidrógeno; R2 es alquilo; n es 1 o 2; R3 es bencilo, fenilo, ciclohexilo, o ciclohexilmetilo; y R4 es alquilo.

86. Una composición según la reivindicación 85, caracterizada porque A es OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo.

87. · Una composición según la reivindicación 85, caracterizada porque A es NR6R7 en donde R6 es hidrógeno y R7 es B substituido con alquileno en donde B es C(0)W.

88. Una composición según la reivindicación 87, caracterizada porque R7 es (CH2)q-B en donde q es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3; y W es OR10 en donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido con fenilo, cicloalquilo o alquilo substituido con cicloalquiio.

89. Una composición según la reivindicación 87, caracterizada porque W es NR11R12 en donde R11 es hidrógeno o alquilo, y R12 es hidrógeno, alquilo o C( = 0)Y substituido con alquileno.

90. Una composición según la reivindicación 89. caracterizada porque R12 es (CH2)mC(0)Y en donde m es 1 hasta 3 y Y es OR18 o NR19R20 en donde R18, R19, y R20 son Independientemente hidrógeno o alquilo.

91. Una composición según la reivindicación 87, caracterizada porque W es OE en donde E es CH2C( = 0)D en donde D es OR15 o NR16R17 en donde R15 es hidrógeno o alquilo, R16 es metilo o bencilo y R17 es hidrógeno.

92. Una composición según la reivindicación 87, caracterizada porque W es OE en donde E es R13OC( = 0)R14, en donde R13 es -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)- y R14 es alquilo.

93. Una composición según la reivindicación 83, caracterizada porque la configuración en las posiciones 3 y 4 del anillo de piperidina es R cada una.

94. Una composición según la reivindicación 83, caracterizada porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(0)OH , Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OCH2CH2, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH3, Q-CH2CH2CH(CSH5)C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3, G-NH(CH2)2C(0)NH2, G-NH(CH2)2C(0)NHCH3, G-NHCH2C(0)NH2) G-NHCH2C(0)NHCH3l G-NHCH3C(0)NHCH2CH3l G-NH(CH2)3C(0)OCH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)NHCH3, G-NH(CH2)2C(0)OH, G-NH(CH2)3C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(CsH11))C(0)NH(CH2)2C(0)NH2, Z-NHCH2C(0)OCH2CH3, Z-NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)NH2l Z-NHCH2C(0)N(CH3)2l Z-NHCH2C(0)NHCH(CH3)2, Z- HCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, Z-NH(CH2)2C(0)OCH2(C6H5), Z-NH(CH2C(0)OK, Z-NH(CH2)2C(0)NHCH2CH3, Z-NH(CH2)3C(0)NHCH3, Z-NHCH2C(0)NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)OCH3, Z-NHCH2C(0)0(CH2)4CH3, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH3l Z-NHCH2C(0)0-(4-metoxiciclohexilo), Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH2(C6H5) o Z-NHCH2C(0)OCH(CH3)OC(0)CH3; en donde: Q representa trans-3,4-dimetilo G representa Z representa

95. Una composición según la reivindicación 94, caracterizada porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en (3R,4R,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (+)-Z- NHCH2C(0)OH, (-)-Z-NHCH2C(0)OH, (3R,4R,R)-Z-NHCH2C(0)- OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,R)-Z- NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3R,4R)-Z-NHCH2C(0)NHCH2(C6H5) o (3R,4R)-G-NH(CH2)3C(0)OH,

96. Una composición según la reivindicación 95, caracterizada porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en ( + )-Z-NHCH2C(0)OH y (-)-Z-NHCH2C(0)OH.

97. Una composición según la reivindicación 96, caracterizada porque dicho compuesto es ( + )-Z-NHCH2C(0)OH .

98. Una composición según la reivindicación 83, caracterizada porque dicho compuesto es un estereoisómero substancialmente puro.

99. Una composición según la reivindicación 83, caracterizada porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y tramadol .

100. Una composición según la reivindicación 99, caracterizada porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodona, propoxifeno, fentanilo y tramadol.

101. Una composición según la reivindicación 83, caracterizada porque se encuentra en forma de unidad de dosis sencilla.

102. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de opioide, una cantidad eficaz de un antagonista de opioide mu periférico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

103. Una composición según la reivindicación 102, caracterizada porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico se selecciona a partir del grupo que consiste en un piperidina-N-alquílcarboxilato, un morfinano cuaternario, un derivado alcaloide de opio y un compuesto de benzomorfano cuaternario.

104. Una composición según la reivindicación 103, caracterizada porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato.

105. Una composición según la reivindicación 104, caracterizada porque dicho compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato tiene la siguiente fórmula (I): en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenílo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenílo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R 2 es hidrógeno, alquilo, alquenílo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R12 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14' en donde R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR 5 o NR 6R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cícloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cícloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cícloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cícloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cícloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cícloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

106. Una composición según la reivindicación 103, caracterizada porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de morfinano cuaternario.

107. Una composición según la reivindicación 106, caracterizada porque el compuesto de morfinano cuaternario es una sal cuaternaria de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en N-metilnaltrexona, N-metilnaloxona, N-metilnalorfina, N-dialilnormorfina, N-alilevalorfano y N-metilnalmefeno.

108. Una composición según la reivindicación 103, caracterizada porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un derivado alcaloide de opio.

109. Una composición según la reivindicación 103, caracterizada porque dicho derivado alcaloide de opio tiene la siguiente fórmula (III) o (IV): TU o IV en las que: R es alquilo, alquilo substituido con cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con arilo o alquenilo; Z es hidrógeno o OH; R' es X'-J(L)(T), en donde: J es alquileno o alquenileno; L es hidrógeno, amino o alquilo opcionalmente substituido con C02H, OH o fenilo; y T es C02H, S03H, amino o guanidino; X' es un enlace directo o C( = 0); y R" es NH-J(L)(T) o guanidino; o es un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o N-óxido del mismo.

110. Una composición según la reivindicación 109, caracterizada porque R es d-C3 alquilo, alilo o ciclopropilmetílo; Z es OH; J es C 1 -C5 alquileno, C2-C6 alquileno interrumpido por un átomo de oxígeno, o C2-C5 alquenileno; L es hidrógeno o amino; y T es C02H o guanidino.

111. Una composición según la reivindicación 110. caracterizada porque R es ciclopropilmetílo, R' es C( = 0)(CH2)2C02H, C( = 0)(CH2)3C02H, C( = 0)CH = CHC02H, C( = 0)CH2OCH2C02H , C( = 0)CH(NH2)(CH2)3NHC( = NH)NH2, C( = 0)CH(NH2)CH2C02H o CH2C02H y R" es NHCH2C02H.

112. Una composición según la reivindicación 103, caracterizada porque el compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de benzomorfano cuaternario.

113. Una composición según la reivindicación 112, caracterizada porque dicho compuesto de benzomorfano cuaternario tiene la siguiente fórmula (V): en donde: R24 es hidrógeno o acilo; y R25 es alquilo o alquenilo; o un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

114. Una composición según la reivindicación 113, caracterizada porque R24 es hidrógeno o d-C2 acilo y R25 es d-d alquilo o C2-C3 alquenilo.

115. Una composición según la reivindicación 114, caracterizada porque R24 es hidrógeno o acetoxi y R25 es propilo o alilo.

116. Una composición según la reivindicación 113, caracterizada porque el compuesto de benzomorfano cuaternario se selecciona a partir del grupo que consiste en 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2,2-dialil-6,7-benzomorfanio-bromuro, 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-6,7-benzomorfano, 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-alil-6,7-benzomorfano, 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-alil-6,7-benzomorfanio-bromuro, 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-propargil-6,7-benzomorfanio-bromuro y 2'-acetoxi-5,9-dimetil-2-n-propil-2-alil-6,7-benzomorfanio-bromuro.

117. Una composición según la reivindicación 102, caracterizada porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y tramadol ,

118. Una composición según la reivindicación 117, caracterizada porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodona, propoxifeno, fentanilo y tramadol.

119. Una composición según la reivindicación 102, caracterizada porque se encuentra en forma de unidad de dosis sencilla.

120. Un juego farmacéutico caracterizado porque comprende uno o más recipientes que contienen unidades de dosis farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de opioide y una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula (I): en la que: R es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R8 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11 R12, o OE; en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R 1 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R y R12 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en la que R13 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cictoa lq uenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R 7 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo. alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

121. Un juego según la reivindicación 120, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es un trans 3,4-isómero.

122. Un juego según la reivindicación 120, caracterizado porque R es hidrógeno; R2 es alquilo; n es 1 o 2; R3 es bencilo, fenilo, ciclohéxilo, o ciclohexilmetilo; y R4 es alquilo.

123. Un juego según la reivindicación 122, caracterizado porque A es OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo.

124. Un juego según la reivindicación 122, caracterizado porque A es NR6R7 en donde R6 es hidrógeno y R7 es B substituido con alquileno en donde B es C(0)W.

125. Un juego según la reivindicación 124, caracterizado porque R7 es (CH2)q-B en donde q es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3; y W es OR10 en donde R 0 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido con fenilo, cicloalquilo o alquilo substituido con cicloalquilo.

126. Un juego según la reivindicación 124, caracterizado porque W es NR R12 en donde R11 es hidrógeno o alquilo, y R12 es hidrógeno, alquilo o C( = 0)Y substituido con alquileno.

127. Un juego según la reivindicación 126, caracterizado porque R 2 es (CH2)mC(0)Y en donde m es 1 hasta 3 y Y es OR18 o NR19R20 en donde R 8, R 9, y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo.

128. Un juego según la reivindicación 124, caracterizado porque W es OE en donde E es CH2C( = 0)D en donde D es OR 15 o NR16R17 en donde R 5 es hidrógeno o alquilo, R16 es metilo o bencilo y R 7 es hidrógeno.

129. Un juego según la reivindicación 124, caracterizado porque W es OE en donde E es R13OC( = 0)R14, en donde R 13 es -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)- y R14 es alquilo.

130. Un juego según la reivindicación 120, caracterizado porque la configuración en las posiciones 3 y 4 del anillo de piperidina es R cada una.

131. Un juego según la reivindicación 120, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OCH2CH2, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH3, Q-CH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3, G-NH(CH2)2C(0)NH2, G-NH(CH2)2C(0)NHCH3, G-NHCH2C(0)NH2, G-NHCH2C(0)NHCH3, G-NHCH3C(0)NHCH2CH3, G- H(CH2)3C(0)OCH2CH3, G-NH(CH2)3C(0)NHCH3, G-NH(CH2)2C(0)OH, G- H (C H2)3C(0)OH , Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NHCH2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)OH, Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(0)NH(CH2)2C(0)NH2, Z-NHCH2C(0)OCH2CH3, Z-NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)NH2, Z-NHCH2C(0)N(CH3)2, Z-NHCH2C(0)NHCH(CH3)2l Z- HCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, Z-NH(CH2)2C(0)OCH2(C6H5), Z- H(CH2C(0)OH, Z-NH(CH2)2C(0)NHCH2CH3, Z-NH(CH2)3C(0)NHCH3, Z-NHCH2C(0)NHCH2C(0)OH, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)OCH3, Z-NHCH2C(0)0(CH2)4CH3, Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH3, Z- HCH2C(0)0-(4-metoxiciclohexilo), Z-NHCH2C(0)OCH2C(0)NHCH2(C6H5) o Z-NHCH2C(0)OCH(CH3)OC(0)CH3; en donde: Q representa trans-3,4-dimetilo G representa y Z representa

132. Un juego según la reivindicación 131 , caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en (3R,4R,S)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, ( + )-Z-NHCH2C(0)OH, (-)-Z- NHCH2C(0)OH, (3R,4R,R)-Z-NHCH2C(0)-OCH2CH(CH3)2, (3S,4S,S)-Z- NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2l (3S,4S,R)-Z-NHCH2C(0)OCH2CH(CH3)2, (3R,4R)-Z-NHCH2C(0)NHCH2(C5H5) o (3R,4R)-G-NH(CH2)3C(0)OH,

133. Un juego según la reivindicación 132, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en ( + )-Z-NHCH2C(0)OH y (-)-Z-NHCH2C(0)OH.

134. Un juego según la reivindicación 133, caracterizado porque dicho compuesto es ( + )-Z-NHCH2C(0)OH.

135. Un juego según la reivindicación 120, caracterizado porque dicho compuesto es un estereoisómero substancialmente puro.

136. Un juego según la reivindicación 120, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y tramadol.

137. Un juego según la reivindicación 136, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodona, propoxifeno, fentanilo y tramadol.

138. Un juego según la reivindicación 120, caracterizado porque comprende además componentes convencionales de juegos ¡iÍÍÍÍÍÍM farmacéuticos.

139. Un juego farmacéutico caracterizado porque comprende uno o más recipientes que contienen unidades de dosis farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de opioide y una cantidad eficaz de un antagonista de opioide mu periférico.

140. Un juego según la reivindicación 139, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico se selecciona a partir del grupo que consiste en un piperidina-N- alquilcarboxilato, un morfinano cuaternario, un derivado alcaloide de opio y un compuesto de benzomorfano cuaternario.

141. Un juego según la reivindicación 140, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato.

142. Un juego según la reivindicación 141, caracterizado porque dicho compuesto de piperidina-N-alquilcarboxilato tiene la siguiente fórmula (I): en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R4 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; A es OR5 o NR6R7; en el que: R5 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo o alquilo substituido con arilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo, alquilo substituido con arilo, o B substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R7 forman un anillo heterocíclico; B es C( = 0)W o NR8R9, en la que: R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, arilo o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R6 y R9 forman un anillo heterocíclico; W es OR10, NR11R12, o OE; en el que R 0 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, alquilo substituido con arilo o C( = 0)Y substituido con alquileno o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R11 y R12 forman un anillo heterocíclico; E es C( = 0)D substituido con alquileno, o -R13OC( = 0)R14; en donde R 3 es alquileno substituido con alquilo; R14 es alquilo; D es OR15 o NR16R17; en donde: R15 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R16 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido con arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, o alquilo substituido con cicloalquenilo; R17 es hidrógeno o alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R16 y R17 forman un anillo heterocíclico; Y es OR18 o NR19R20; en donde: R18 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo; R19 es hidrógeno o alquilo; R20 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituido con cicloalquilo, alquilo substituido con cicloalquenilo, o alquilo substituido con arilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, R19 y R20 forman un anillo heterocíclico; R21 es hidrógeno o alquilo; y n es 0 hasta 4; o un estereoisómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

143. Un juego según la reivindicación 140, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de morfinano cuaternario.

144. Un juego según la reivindicación 143, caracterizado porque el compuesto de morfinano cuaternario es una sal cuaternaria de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en N- metilnaltrexona, N-metilnaloxona, N-metilnalorfina, N-dialilnormorfina, N-alilevalorfano y N-metilnalmefeno.

145. Un juego según la reivindicación 140, caracterizado porque dicho compuesto antagonista de opioide mu periférico es un derivado alcaloide de opio.

146. Un juego según la reivindicación 145, caracterizado porque dicho derivado alcaloide de opio tiene la siguiente fórmula (III) o (IV): en las que R es alquilo, alquilo substituido con cicloalquilo, a r i I o , alquilo substituido con arilo o alquenilo; Z es hidrógeno o OH; R' es X'-J(L)(T), en donde: J es alquiieno o alquenileno; L es hidrógeno, amino o alquilo opcionalmente substituido con C02H, OH o fenilo; y T es C02H, S03H, amino o guanidino; X' es un enlace directo o C( = 0); y R" es NH-J(L)(T) o guanidino; o es un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o N-óxido del mismo.

147. Un juego según la reivindicación 146, caracterizado porque R es C1-C3 alquilo, alilo o ciclopropilmetilo; Z es OH; J es C1-C5 alquiieno, C2-C6 alquiieno interrumpido por un átomo de oxígeno, o C2-C5 alquenileno; L es hidrógeno o amino; y T es C02H o guanidino.

148. Un juego según la reivindicación 147, caracterizado porque R es ciclopropilmetilo, R' es C( = 0)(CH2)2C02H, C( = 0)(CH2)3C02H, C( = 0)CH = CHC02H, C( = 0)CH2OCH2C02H, C( = 0)CH(NH2)(CH2)3NHC( = NH)NH2, C( = 0)CH(NH2)CH2C02H o CH2C02H y R" es NHCH2C02H.

149. Un juego según la reivindicación 140, caracterizado porque el compuesto antagonista de opioide mu periférico es un compuesto de benzomorfano cuaternario.

150. Un juego según la reivindicación 149, caracterizado porque dicho compuesto de benzomorfano cuaternario tiene la siguiente fórmula (V): V en donde: R es hidrógeno o acilo; y R es alquilo o alquenilo; o un estereoisómero, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido del mismo.

151. Un juego según la reivindicación 150, caracterizado porque R24 es hidrógeno o Ci-C2 acilo y R25 es C1-C3 alquilo o C2-C3 alquenilo.

152. Un juego según la reivindicación 151, caracterizado porque R24 es hidrógeno o acetoxi y R25 es propilo o alilo.

153. Un juego según la reivindicación 150, caracterizado porque el compuesto de benzomorfano cuaternario se selecciona a partir del grupo que consiste en 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2,2-dialil-6,7-benzomorfanio-bromuro, 2'-hidroxi-5,9-d¡metil-2-n-prop¡l-617-benzomorfano, 2'-hidroxi-5,9-dimetil-2-alil-6,7-benzomorfano, 2'- h¡droxi-5,9-dimet¡l-2-n-propü-2-alil-6,7-benzomorfanio-bromuro, 2'-hidroxi-5,9-dimet¡l-2-n-prop¡l-2-propargil-6,7-benzomorfan¡o-bromuro y 2'-acetox¡-5,9-d¡met¡l-2-n-prop¡l-2-alil-6,7-benzomorfanio-bromuro.

154. Un juego según la reivindicación 139, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona , levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo y tramadol.

155. Un juego según la reivindicación 154, caracterizado porque dicho opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodona, propoxifeno, fentanilo y tramadol.

156. Un juego según la reivindicación 139, caracterizado además porque comprende componentes convencionales de juegos farmacéuticos.