JP2010540492A - クローン病およびクローン病に関連する症状の治療のためのオピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の組合せの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、クローン病を治療するためのオピオイド作動薬および拮抗薬の組合せの使用に関する。

Description

本発明は、ヒトおよび動物における胃腸系の障害を治療する分野に関する。

クローン病は、腸が炎症を起こすようになり、多くの場合、腹部けいれんおよび下痢の再発を引き起こす炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）の２つの主要なタイプのうちの１つを表す。ＩＢＤの２つ目の主要なタイプは、潰瘍性大腸炎である。

クローン病は、限局性腸炎、肉芽腫性回腸炎および回結腸炎を含むことができ、腸壁の慢性炎症を特徴とする。クローン病のほとんどの症例は３０歳前に発症し、その大多数が１４歳から２４歳の間に発症している。

一般に、この疾患は小腸の最下部（回腸）および大腸を侵すが、消化管のいずれの部分にも発生する可能性がある。典型的には、腸壁の全層が侵される。

クローン病の初期症状は、慢性下痢、けいれん性の腹痛、発熱、食欲不振および体重減少である。クローン病に関連する合併症は、腸閉塞、異常な連結路（瘻）および膿瘍の発症を含む。クローン病を有する人では、大腸の癌になるリスクが増加する。

多くの場合、クローン病は、胆石、栄養素の吸収不足、アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎および原発性硬化性胆管炎などの他の障害を伴う。

クローン病に関連するけいれんおよび下痢の症状は、ジフェノキシレートまたはロペラミドなどの抗コリン作用薬によって緩和されうる。一般に、薬物は食前に内服される。

広域スペクトル抗生物質は、クローン病の炎症性症状を治療するために投与されることが多い。したがって、抗生物質メトロニダゾールは、疾患が大腸を侵す場合または肛門周囲に膿瘍および瘻を引き起こす場合に投与されることが多い。しかし、メトロニダゾールを長期間使用すると、神経を損傷し、結果として腕および脚にチクチクする感覚を生じる可能性がある。

スルファサラジンおよび化学的に関連する薬物は、特に大腸における軽度の炎症を抑えることができる。しかし、これらの薬物は、突然の重症の再燃にはあまり効果がない。

プレドニゾロンなどのコルチコステロイド薬は、発熱および下痢を軽減し、腹痛および圧痛を緩和する。長期間のコルチコステロイド療法は、血糖レベルの上昇、感染症のリスクの増加、骨粗鬆症、水分貯留および皮膚の脆弱性などの重篤な副作用を生じる可能性がある。

アザチオプリンおよびメルカプトウリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）などの薬物は、免疫系を調節することができ、他の薬剤に反応しない患者におけるクローン病に使用されることが多い。これらの薬物は通常、恩恵をもたらす前に３から６カ月を必要とし、アレルギー反応、膵炎および白血球数の減少などの重篤な副作用を引き起こす可能性がある。

クローン病によって腸が閉塞する場合または膿瘍もしくは瘻が治癒しない場合には、腸の病巣部を切除するために、手術が必要になることがある。しかし、手術によって疾患は治癒せず、腸が再結合された場所に炎症が再発する傾向がある。半数近くの症例において再手術が必要である。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ５２８〜５３０ページ（Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ編、１９９７年）。

したがって、クローン病を治療するためにまたはその主要な症状のいくつかを少なくとも緩和するために使用することができる剤形が、絶えず必要とされている。

本発明の目的は、クローン病を治療するために使用することができる医薬剤形を提供することである。

本発明の目的はまた、クローン病に関連する症状を治療するために使用することができる医薬剤形を提供することである。

さらに、本発明の目的は、クローン病に関連する主要な症状としての疼痛を治療するために使用することができる医薬剤形を提供することである。

本発明の別の目的は、クローン病およびクローン病に関連する症状を治療する方法を提供することである。

本発明のこれらのおよび他の目的は、続く説明から明らかとなるが、独立請求項の主題によって達成される。本発明の好ましい実施形態のいくつかは、従属請求項に提示されている。

一実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物におけるクローン病を治療するためのおよび／またはクローン病に関連する症状を治療するための、少なくとも１種のオピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種のオピオイド拮抗薬または薬学的に許容される塩と組み合わせて含む医薬剤形に関する。

一実施形態では、オピオイド作動薬は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール、ヒドロコドンおよびそれらの塩を含む群から選択することができる。

ブプレノルフィンは、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬とみなすことができる。一実施形態では、本発明による医薬剤形は、ブプレノルフィンを、少なくとも１種のオピオイド作動薬としておよび少なくとも１種のオピオイド拮抗薬として含まないことがあるが、ブプレノルフィンを、少なくとも１種のオピオイド作動薬として少なくとも１種の他のオピオイド拮抗薬と組み合わせて含むことがある。

一実施形態では、本発明による医薬剤形は、ブプレノルフィンを含まなくてよい。

オピオイド拮抗薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジネン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅｎｅ）、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ｋｅｔｙｌｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソール、６−β−ナルトレキソールおよびそれらの塩を含む群から選択することができる。

一実施形態では、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬は、医薬剤形の中で遊離塩基として存在する。

好ましい実施形態のうちの１つでは、オピオイド作動薬および／またはオピオイド拮抗薬は、医薬剤形の中で、それらの薬学的に許容される塩の形で、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩またはコハク酸塩の形態で存在する。

好ましい実施形態のうちの１つでは、医薬剤形はいわゆる制御放出剤形であり、持続放出剤形が特に好ましい。これらの実施形態のうちの１つでは、オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩は、剤形から持続された様式で放出される。

一実施形態では、持続放出特性は、拡散マトリックス、侵食性マトリックスまたは拡散および侵食性マトリックスの特性を組み合わせたマトリックスでありうるマトリックスによって本質的にもたらされる。

好ましい実施形態では、拡散マトリックスは、オピオイド作動薬および拮抗薬の放出またはそれらの薬学的に許容される塩の放出に本質的に影響を及ぼす成分として、少なくとも１種の疎水性ポリマー成分および／または少なくとも１種の脂肪族アルコールを含むことができる。疎水性ポリマーは、例えば疎水性セルロースエーテルであってよく、好ましくはエチルセルロースであってよい。脂肪族アルコールとして、１つは、例えばラウリルアルコール、ミレスチルアルコール（ｍｙｒｅｓｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セリルアルコールおよび／またはセチルアルコールを使用することができる。

代わりとしてまたは追加として、医薬剤形の持続放出特性は、コーティングによって達成することができる。そのようなコーティングは、例えばポリマーから、好ましくはエチルセルロースおよび／またはアクリルポリマー樹脂から作ることができる。

本発明の一実施形態では、医薬剤形は、オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩の即時放出相を含んでよい。これはまた、医薬剤形を全体として制御放出剤形、好ましくは持続放出剤形とみなすことができる場合の事例でありうる。

本発明による剤形は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤および／または散剤として調剤することができる。

好ましい実施形態では、本発明による剤形は、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間または少なくとも２４時間の治療有効性をもたらす。したがって、それらは１日３回、１日２回または１日１回のみ投与されうる。

そのより好ましい実施形態のうちの１つでは、本発明は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、クローン病を治療するための医薬剤形に関する。オキシコドンおよびナロキソンの特に好ましい薬学的に許容される塩は、それらの塩酸塩である。

そのような剤形は、５から１６０ｍｇの間のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および２．５から４０ｍｇのナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。

典型的には、これらの剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを、オキシコドン：ナロキソンが５：１、４：１、３：１、好ましくは２：１の重量比で含む。

特に好ましい実施形態では、剤形は、１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩および５ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩、２０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩および１０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩、または４０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩および２０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩を含むことができる。

オキシコドンおよびナロキソンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む上記の剤形は、言うまでもなく、制御放出剤形として、好ましくは持続放出剤形として調剤することもできる。この目的のために、剤形は、例えば以上に言及されているようなマトリックスベースのおよび／またはコーティングベースの持続放出剤形でありうる。

その好ましい実施形態のうちの１つでは、そのような持続放出剤形は、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、以下のインビトロ溶出速度で、
１５分でオキシコドンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
２時間でオキシコドンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
１０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１５分でナロキソンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
２時間でナロキソンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
１０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
を放出する。

本発明による、オキシコドンおよびナロキソンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬剤形は、少なくとも１２時間の治療有効性をもたらすことが好ましい。

別の好ましい実施形態では、本発明による、オキシコドンおよびナロキソンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬剤形は、健常ヒト対象への単回投与後、オキシコドンについて、約１から約１７時間に、約２から約１５時間に、約３から約８時間にまたは約４から約５時間に平均ｔ_ｍａｘをもたらす。

そのような剤形はまた、健常ヒト対象への単回投与後、オキシコドンについて、約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは約４５０から約５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣｔ値をもたらすことができる。

さらに別の実施形態では、そのような剤形は、健常ヒト対象への単回投与後、オキシコドンについて、約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬから約４０ｎｇ／ｍＬまたは約３５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘをもたらす。

本発明は、その最も好ましい実施形態のうちの１つでは、クローン病を治療するための医薬剤形であって、前記医薬剤形が、オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を２：１の重量比で含み、オキシコドン塩酸塩は１０から４０ｍｇの量で存在しており、ナロキソン塩酸塩は５から２０ｍｇの量で存在しており、前記医薬剤形が、持続放出拡散マトリックスをベースとすることが好ましい持続放出剤形であり、前記持続放出剤形が、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、以下のインビトロ溶出速度で、
１５分でオキシコドンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でオキシコドンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でオキシコドンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
４時間でオキシコドンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
７時間でオキシコドンまたはその前記塩の７０〜９５重量％、
１０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１５分でナロキソンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でナロキソンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でナロキソンまたはその前記塩の４５〜６５重量％、
４時間でナロキソンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
７時間でナロキソンまたはその前記塩の７０〜９５重量％および
１０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
を放出する医薬剤形に関する。

本発明はまた、クローン病によって苦しめられているヒト対象を、上記の剤形の１種を投与することによって治療する方法に関する。

本発明は、ヒトにおけるクローン病を治療するための医薬剤形の製造における、オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

「クローン病の治療」または「クローン病を治療する」という表現は、その疾患自体のみの治療に限定されているものと解釈されるべきではない。これらの表現は、クローン病に関連する、例えば、けいれん性の腹痛、上強膜炎またはブドウ膜炎などの疼痛、けいれん、慢性下痢などの下痢、便秘、膨満、嘔吐、悪心、痒み、および発熱、成長遅延、食欲不振、体重減少などの全身症状のような任意の症状の治療も含むという意味において使用される。さらに、クローン病は、血清反応陰性脊椎関節症などのリウマチ性疾患によって誘発される症状または皮膚、血液および内分泌系の疾患に現れる症状に関連している可能性がある。また、それは、卒中、ミオパシー、頭痛およびうつ病などの神経系の合併症を伴う可能性がある。また、いわゆる「小腸細菌異常増殖症候群」は、クローン病に関連する症状でありうる。

したがって、１つの好ましい実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物におけるクローン病に関連する症状を治療するための、少なくとも１種のオピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種のオピオイド拮抗薬または薬学的に許容される塩と組み合わせて含む医薬剤形に関する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物におけるクローン病に関連する主要な症状としての疼痛を治療するための、少なくとも１種のオピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種のオピオイド拮抗薬または薬学的に許容される塩と組み合わせて含む医薬剤形に関する。

上記の好ましい医薬剤形の製造が好ましい。

本発明は、オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物がクローン病を治療するために使用することができるという知見に基づいている。

本発明の実施形態のいくつかをさらに詳細に説明する前に、以下の定義を紹介する。

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」および「ａｎ」は、その状況が明らかに他のものを規定しない限り、それぞれの複数形も含む。

本発明の文脈において、「約」および「およそ」という用語は、当業者であれば問題となっている特徴の技術的な効果をさらに確実にするためのものと理解する、レベルまたは間隔の正確さを表す。数値に関しては、用語は典型的に±１０％、好ましくは±５％の偏差を示す。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、限定していないことが理解されるべきである。しかし、本発明の目的のために、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。以下の本明細書において、ある群が少なくともある特定の数の実施形態を含むことを定義される場合、これは、これらの実施形態のみからなることが好ましい群を包含することも意味される。

以上に言及されているように、本発明は、ヒト対象におけるクローン病を治療するための、オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤に関する。

本発明はまた、ヒトまたは動物におけるクローン病を治療するための医薬剤形の製造における、オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

第３の態様では、本発明は、ヒト対象におけるクローン病を治療する方法であって、前記対象に、オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することによる方法に関する。

本発明による医薬剤形は、少なくとも１種のオピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種のオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含むため、前記医薬剤形は、有利なことに、前記少なくとも１種の作動薬および前記少なくとも１種の拮抗薬の同時投与が可能となる。したがって、本発明の剤形がヒト対象に投与される場合、少なくとも１種の作動薬および少なくとも１種の拮抗薬は、逐次的にではなく同時に投与される。

本発明の文脈において、「オピオイド作動薬」という用語は、当技術分野において知られているものとして使用される。本発明の目的のために、それは「オピオイド鎮痛薬」という用語と同等であると考えられる。典型的には、医薬活性剤は、それが世界保健機関（ＷＨＯ）の解剖治療化学分類（ＡＴＣ分類）によるオピオイド鎮痛薬のＣｌａｓｓ ＮＯ２Ａに属する場合、オピオイド鎮痛薬またはオピオイド作動薬であると考えられる。好ましくは、オピオイド作動薬は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジンおよびそれらの誘導体、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール、ヒドロコドンを含む群から選択することができる。本発明による使用可能な鎮痛薬のさらなる例には、メペリジン、オキシモルホン、アルファプロジン、アニレリジン、デキストロモラミド、メトポン、レボルファノール、フェナゾシン、エトヘプタジン、プロピラム、プロファドール、フェナンプロミド、チアンブテン、フォルコデイン、コデイン、ジヒドロコデイノン、フェンタニール、３−ｔｒａｎｓ−ジメチルアミノ−４−フェニル−４−ｔｒａｎｓ−カルボエトキシ−Ａ’−シクロヘキセン、３−ジメチルアミノ−Ｏ−（４−メトキシフェニル−カルバモイル）−プロピオフェノンオキシム、（−）β−２’−ヒドロキシ−２，９−ジメチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、（−）２’−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−９−メチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、ピリニトラミド、（−）α−５，９−ジエチル−２’ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、エチル１−（２−ジメチルアミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−インドール−２−カルボキシレート、１−ベンゾイルメチル−２，３−ジメチル−３−（ｍ−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン、Ｎ−アリル−７α（１−Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノルオリパビン、（−）２’−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、ノルアシルメタドール、フェノペリジン、α−ｄ１−メタドール、α−１−メタドール、β−ｄ１−アセチルメタドール、α−１−アセチルメタドールおよびβ−１−アセチルメタドールが挙げられる。本発明による好ましいオピオイド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシモルホンおよびフェンタニールである。オピオイド作動薬のオキシコドンが特に好ましい可能性がある。

ブプレノルフィンは、混合性オピオイド作動薬／拮抗薬として分類することができる。しかし、本発明に関しては、ブプレノルフィンはオピオイド作動薬のみとみなされうることを留意することが重要である。したがって、一実施形態では、本発明による医薬剤形は、ブプレノルフィンを、混合性オピオイド作動薬／拮抗薬という意味において、少なくとも１種のオピオイド作動薬としておよび少なくとも１種のオピオイド拮抗薬として含まないことがあるが、ブプレノルフィンを、少なくとも１種のオピオイド作動薬のみとして含むことがある。別の実施形態では、本発明による医薬剤形は、ブプレノルフィンを全く含まなくてよい。

本発明によると、「オピオイド拮抗薬」は、オピオイド作動薬の効果を打ち消すような化合物を含む。そのような化合物は、ＷＨＯのＡＴＣ分類中に見つけることもできる。本発明によるオピオイド拮抗薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソネアジネン（ｎａｌｏｘｏｎｅａｚｉｎｅｎ）、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソールおよび６−β−ナルトレキソールを含む群から選択することができる。オピオイド拮抗薬のナロキソンが特に好ましい可能性がある。

オピオイド作動薬および拮抗薬は、本発明の医薬剤形の中で遊離塩基として存在しうる。しかし、オピオイド作動薬または拮抗薬は、その薬学的に許容される塩の形態で存在することもある。そのような塩には、例えば塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などが含まれる。医薬活性剤はまた、リチウム、ナトリウムおよびカリウムを含むアルカリ金属の金属塩などの塩基付加塩として存在しうる。医薬活性化合物は、言うまでもなく、遊離塩基の誘導体の形でも存在しうる。そのような誘導体には、例えばエステルが含まれる。

オキシコドンがオピオイド作動薬として使用され、ナロキソンがオピオイド拮抗薬とみなされる場合、その塩酸塩を使用することが好ましい可能性がある。

本発明の好ましい実施形態のうちの１つでは、医薬剤形は、オピオイド作動薬および／または拮抗薬の制御放出を確実にするように調剤することができる。それ故、そのような剤形を、制御放出（ＣＲ）医薬剤形と呼ぶことができる。

「制御放出剤形」という用語は、典型的には、医薬剤形が即時放出（ＩＲ）医薬剤形ではないことを強調するために使用される。経口即時放出医薬剤形は、典型的には、短い投与時間内に実質的にすべての医薬活性剤を放出する。ＩＲ剤形は投与後３０分以内に医薬活性剤の７０重量を放出することが、当技術分野において一般に認められている定義である。放出は、典型的には、以上に言及されているようなヨーロッパ薬局方パドル試験を使用して測定される。

制御放出剤形は、剤形が身体のある特定の部位、すなわち、胃または胃腸管に到達した後、活性剤のみを放出する医薬剤形を指すことができる。追加としてまたは代わりとして、それは、長期間にわたって活性剤を放出する医薬剤形を指すことができる。後者の場合には、制御放出剤形は、持続放出剤形と呼ばれている。

医薬剤形からの医薬活性剤の部位特異的な制御放出は、例えば、剤形が人体を通過していく際に出会う液体のｐＨ値に依存して放出されることによって達成されうる。そのようなｐＨ依存性放出によって、剤形は活性剤を胃の中ではなく胃腸管の中でのみ放出することができうる。

「持続放出」という用語は、医薬活性化合物が長期間にわたって剤形から放出されることを指すが、必ずしも確定した場所で放出されるとは限らない。

言うまでもなく、上記の原則を組み合わせることができる。例えば、医薬剤形は、活性剤が胃腸管の中でのみ放出されることを確実にするために、腸溶性コーティングを含むことができる。しかし、胃腸を通過する間の放出は、持続放出の特性を示しうる。

一般に、本発明の文脈において、持続放出は、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬が、少なくとも２時間の期間にわたって医薬剤形から放出されることを意味する。言うまでもなく、剤形からの医薬活性剤の放出は、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間または少なくとも１４時間の期間にわたって行われうる。放出は、以上に言及されているようなヨーロッパ薬局方パドル試験によって測定することができる。

インビトロ放出データの文脈における、ヨーロッパ薬局方パドル試験または米国薬局方バスケット試験への言及は、測定の方法のみに言及しているが、仮にそのような評価アプローチがこれらの薬局方に言及されていても、測定されたデータを評価する方法については全く言及していない。したがって、他に指示されていない限り、示された放出値は、例えば６つの測定値の平均値に合致しない。

本発明の好ましい実施形態は、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、上記のような医薬剤形およびそれらの使用に関する。

持続放出特性は、異なる製剤アプローチによって達成することができる。例えば、医薬剤形は、持続放出マトリックスを含むことができ、その中に医薬活性剤が剤形の持続放出性を達成するために組み込まれる。

別の実施形態では、コーティングアプローチは、医薬剤形の持続放出特性を確実にするために使用されうる。

活性剤の持続放出を達成するためのこれらのアプローチ、すなわち、マトリックスの使用またはコーティングの使用は、言うまでもなく、組み合わせることもできる。当業者は、剤形の持続放出を達成するための他の技術的なアプローチをさらに承知しており、これには、例えば浸透圧によって推進力を得る持続放出剤形が含まれる。

好ましい実施形態では、本発明は、作動薬および／またはオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の持続放出を達成するためのマトリックスを含む医薬剤形を企図する。この目的のために、マトリックスは、剤形内に存在するかなりの量のオピオイド作動薬および拮抗薬を含んでよい。典型的には、マトリックス系が使用される場合、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬などの医薬活性剤は、マトリックス形成物質の至る所に分散される。

マトリックス形成物質は、侵食性マトリックス、拡散マトリックスまたは侵食性もしくはおよび拡散マトリックスの特性を組み合わせたマトリックス系を達成するために選択することができる。持続放出マトリックスに包含するのに適した物質には、以下のものが含まれる。
（ａ）ゴム糊、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来の物質などの親水性または疎水性ポリマー。これらのポリマーのうちで、セルロースエーテル、特にアルキルセルロースが好ましい。調製物は、好都合なことに、１％から８０％（重量で）の間の１種または複数種の親水性または疎水性ポリマーを含むことができる。
（ｂ）脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物油ならびにワックスなどの、消化可能な、長鎖の（Ｃ_８〜Ｃ_５０、特にＣ_１２〜Ｃ_４０）、置換または非置換の炭化水素。２５から９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素物質のうちで、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。調製物は、好都合なことに、６０％（重量で）までの少なくとも１種の消化可能な、長鎖の炭化水素を含むことができる。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。調製物は、６０％（重量で）までの１種または複数種のポリアルキレングリコールを含むことが適切でありうる。

好ましい実施形態では、本発明において記載されているような医薬剤形は、医薬剤形からのオピオイド作動薬および拮抗薬の持続放出を達成するための拡散マトリックスを使用する。

この目的のために、拡散マトリックスは、疎水性ポリマーおよび／またはＣ_１２〜Ｃ_３６脂肪族アルコールから作ることができる。

疎水性ポリマーに関しては、疎水性セルロースエーテルおよび特にエチルセルロースの使用が好ましい可能性がある。

脂肪族アルコールに関しては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、セリルアルコールおよび／またはセチルアルコールの使用が特に考えられる。ステアリルアルコールの使用が特に好ましい。特に好ましい実施形態は、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の持続放出性が、エチルセルロースなどの疎水性ポリマーおよび脂肪族アルコールから作られる拡散マトリックスによって提供される医薬剤形に関する。例えばエチルセルロースおよびステアリルアルコールの前述の組合せから作られうる、本発明の好ましい実施形態のいくつかのいくつかのマトリックスは、実質的に膨潤不可能な拡散マトリックスである。

「実質的に膨潤不可能な拡散マトリックス」という用語は、マトリックスが実質的に非侵食性であるということ、すなわち、マトリックスのサイズが流体との接触時に顕著には増加しないということを示す。典型的には、実質的に膨潤不可能な拡散マトリックスの体積は、水溶液との接触時の体積が、最大１００％まで、好ましくは最大７５％まで、より好ましくは最大５０％まで、さらに好ましくは最大２５％まで、最も好ましくは最大１０％までまたは最大５％まで増加する。

医薬剤形は、疎水性ポリマーを含み、エチルセルロースなどの疎水性セルロースエーテルが持続放出（膨潤不可能な）拡散マトリックスを提供するための唯一の成分または成分の１つとして好ましく、５から２０％重量の間の、好ましくは６から１５重量％の間の、より好ましくは７から１０重量％の間の量のそのようなポリマーを使用する。約８重量％の量が特に好ましい可能性がある。百分率は、医薬剤形の総重量に対するマトリックス形成物質の量を示す。

医薬剤形は、持続放出拡散マトリックスを提供するための唯一の成分または成分の１つとして脂肪族アルコールを含み、１０から４０重量％の間の、好ましくは１５から３５重量％の間の、より好ましくは１７から２５重量％の間の量の脂肪族アルコールをマトリックス中に使用する。約２０重量％の量が特に好ましい可能性がある。これらの百分率は、この場合も、剤形の総重量に対する脂肪族アルコールの量を示す。

医薬剤形が、放出に影響を与える構造単位としてマトリックスを含む場合、医薬剤形は、形およびサイズという点から見て、マトリックスと実質的に同一であってよい。

当業者は、そのような持続放出マトリックスが、他の薬学的に許容される成分、および賦形剤、滑沢剤、充填剤、結合剤、流動化剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、粘着防止剤などの医薬分野における従来の添加剤を含んでもよいことをさらに承知している。これらの添加剤は、典型的には、医薬剤形の全体的な放出挙動に実質的な影響を全く与えない。

充填剤の典型例には、ラクトース、グルコース、サッカロース、デンプンおよびそれらのヒドロール状態、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウムなどのカルシウム塩が含まれる。顆粒化助剤には、とりわけポビドンが含まれる。流動化剤および滑沢剤には、とりわけ高分散シリカ、タルカム、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれる。マトリックスベースの剤形は、例えば化粧品用コーティングを含んでよい。

以上に言及されているように、医薬剤形の持続放出特性は、剤形からの活性剤の放出を抑制するフィルムコーテイングによって達成されてもよい。この目的のために、医薬剤形は、オピオイド作動薬および／またはオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩に関連する担体を含むことができる。例えば、本発明者は、医薬活性剤が上におよび／または中に配置されているノンパレイユビーズ、砂糖ビーズなどを使用することができる。次いで、そのような活性を伴う担体は、持続放出特性をもたらすコーティングで上塗りされうる。適した制御放出コーティング物質が含まれる。当業者であれば、持続放出特性を達成するために使用することができる他の製剤原則を承知している。

医薬剤形を持続放出剤形とみなすことができるかどうかという疑問に関しては、剤形の全体としての放出挙動を考慮しなければならないということが理解されるべきである。したがって、持続放出剤形は、活性剤の持続放出特性をもたらす、医薬活性剤を有するマトリックスを含むことができ、その上に、剤形の投与後に即時放出される活性剤の層が配置される。そのような即時放出相は治療効果を速く達成することができうるが、治療効果が単に即時放出剤形のみの場合に維持されるよりも長い期間にわたって維持されるように、持続放出マトリックスは、活性剤が長期間にわたって放出されることを確実にする。

このことは、仮に剤形が即時放出相を含むとしても、剤形はやはり持続放出特性をもたらすものとみなすことができるということを説明している。

好ましい実施形態では、本発明は、オピオイド作動薬および／またはオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供するのみならず、活性剤が独立した不変の様式で放出されることも確実にすることができる。

独立した放出とは、少なくとも２つの活性化合物が存在すると仮定すれば、一方の化合物の絶対量の変化は、他方の化合物の放出プロフィールに影響を及ぼさず、その化合物の量は変化しないことを意味する。このことは、例えば、１０ｍｇオキシコドンおよび５ｍｇナロキソンを有するオキシコドン／ナロキソンの組合せに関して観察される場合のオキシコドンの放出プロフィールは、仮に同じ製剤形態を有する対応する調製物が１０ｍｇオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む場合でも、実質的には変化しないことを意味する。言うまでもなく、比較とは、典型的には、実質的に等しい組成の調製物がそれらの放出プロフィールに関して比較される状況を指す。実質的に等しい組成の剤形は、異なる量の活性化合物を有するが、その他の点では、放出挙動に本質的に影響を及ぼす、組成物の成分に関して、基本的には同じである。例えば１０ｍｇオキシコドンおよび５ｍｇナロキソンを含む調製物が、１０ｍｇオキシコドンおよび１０ｍｇナロキソンを含む調製物と比較される場合、ただし両方の調製物が同じ総重量を有するならば、放出挙動に典型的に影響を及ぼさない製剤中の成分によってナロキソン量における差異が置換される場合には、オキシコドンに関して実質的に同じ放出プロフィールをもたらす。そのような成分は、ラクトースなどの充填剤でありうる。特定の時点における放出が、２つの調製物の間で２０％以下、好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下の相違がある場合、１つの化合物についての放出プロフィールは、実質的に同じであると考えられる。この比較のために、本発明者は、考えられる各含量についての６つの剤形の測定によって得られるような、その特定の時点における平均放出値を考える。

本発明の文脈において、不変の放出とは、仮に医薬剤形内のその活性剤の絶対量が変化しても、活性剤の放出プロフィールが実質的に同じであるということを意味する。したがって、例えば１０ｍｇのオキシコドンおよび５ｍｇのナロキソンを含む剤形が、２０ｍｇのオキシコドンおよび５ｍｇのナロキソンを含む剤形と比較される場合、オキシコドンの放出は、どちらの場合でも実質的に同じである。

独立した放出の問題に関しては、言うまでもなく、これは実質的に同じ組成の組成物が比較されることを暗示しており、活性剤の量におけるいずれの変化も、医薬剤形の放出挙動に本質的に影響を及ぼさない成分によって置き換えられることを意味する。活性剤の量が２つの組成物の間で異なるような活性剤の放出プロフィールは、この場合も、確定した時点における放出値が、２つの組成物について２０％を超える、好ましくは１５％を超える、より好ましくは１０％を超える、最も好ましくは５％を超える相違がない場合、実質的に同じであると考えられる。この比較のために、本発明者は、考えられる各含量についての６つの剤形の測定によって得られるような、その特定の時点における平均放出値を考える。

当業者は、本発明による、オピオイド作動薬または拮抗薬またはそれらの薬学的に許容される塩を含む剤形は、噴霧造粒または押出成形を含む異なる製造方法によって製造することができることを承知している。押出成形による製造は、連続工程が可能である場合には、本発明の文脈において好ましい可能性がある。

１つの好ましい実施形態では、医薬調製物またはその予備段階は、少なくとも２つのスクリューを備える同方向または異方向回転押出機を用いた溶融押出によって製造される。これらの押出機は、混練する要素を備えることもある。

一般に、押出成形は、医薬品製造技術において確立された製造工程であり、当業者には知られている。当業者は、押出成形工程中、供給速度、スクリュー速度、異なる押出機区域（使用可能な場合には）の加熱温度、含水量などの種々のパラメータが、所望の特性を有する製品を製造するために変化されうることを承知している。実施例部分は、押出成形によって製造されている、本発明による調製物の多数の例を提供している。

前述のパラメータは、使用される特定のタイプの押出機によって決まる。押出成形中、本発明の製剤の成分が溶融する加熱域の温度は、特に異方向回転２軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬなど）が使用される場合、約４０から約１２０℃の間、好ましくは約５０から約１００℃の間、より好ましくは約５０から約９０℃の間、さらに好ましくは約６０から約８０℃の間でありうる。当業者は、すべての加熱域を加熱しなければならないわけではないことをよく承知している。特に、成分が混合される供給装置の後方は、約２５℃に冷却されることが望ましい。押出機のダイの温度はまた、恐らく好ましい値である約６０℃を有する約５０から約８０℃の範囲に調節され、下げられうる。ノズルのバールは、例えば約１から１０バールの範囲であってよい。スクリュー速度は、特に異方向回転２軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬなど）が使用される場合、約１００から約５００回転／分（ｒｐｍ）の間、好ましくは約１００から約２５０ｒｐｍの間、より好ましくは約１００から約２００ｒｐｍの間で変化させてよい。ノズルの幾何学的配置および直径は、必要に応じて選択されうる。一般に使用される押出機のノズルの直径は、典型的には、１から１０ｍｍの間、好ましくは２から８ｍｍの間、最も好ましくは３から５ｍｍの間である。異なる押出機は、それらのセットアップに関して異なる可能性がある。本発明の調製物の製造のために使用することができる押出機のスクリューの長さ対直径の比は、典型的には約４０：１である。

一般に、加熱域の温度は、医薬活性化合物を破壊しうる温度が生じないように選択されなければならない。供給速度およびスクリュー速度は、医薬活性化合物が、持続された好ましくは独立した不変の様式で、押出成形によって製造される調製物から放出されるように選択される。例えば供給速度を増加させる場合、同じ遅延を確保するために、それに応じてスクリュー速度を増加させなければならない可能性がある。

特に好ましい実施形態では、本発明者は、ダイプレートを備え、混練する要素を備えていないＬｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ Ｍｉｃｒｏ １８またはＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ ２７などの、パドル手段を備えていない異方向回転２軸スクリュー押出機を使用する。これらの実施形態に関しては、本発明による製剤の製造のために使用される成分の供給速度は、約１〜３ｋｇ／ｈの間、好ましくは約１〜２ｋｇ／ｈの間である可能性がある。第１の加熱（供給）域内の温度は、約２０から約３０℃でありうる。第２の加熱域内の温度は、約５０℃から約６０℃でありうる。他の加熱域の数は、８区域まで拡張することができ、その温度は、約５５°から約８５℃の間であってよい。スクリュー速度は、約１から約５００ｒｐｍの間であることができる。ノズルの直径は、約１から約１０ｍｍの間であることができる。

本発明による製剤の押出成形による製造は、オピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬を含む製剤を有することが好ましい。特に好ましいのは、オキシコドンおよびナロキソンを含む、本発明による製剤の製造であり、作動薬と拮抗薬との好ましい重量比は、最大２５：１から、好ましくは２０：１、１５：１、１０：１、５：１および２：１の範囲内の重量比である。２：１の比が特に好ましい。

特に好ましい実施形態は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩をオピオイド作動薬としておよびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩をオピオイド拮抗薬として含む、クローン病を治療するための医薬剤形およびそれらの使用に関する。薬学的に許容される塩は、上記リストから選択されてよい。しかし、塩酸塩の使用が特に好ましい可能性がある。

オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の量は、典型的には、５から１６０ｍｇの間、好ましくは１０から８０ｍｇの間、より好ましくは２０から４０ｍｇの間で変化する。ナロキソンの量は、２．５から８０ｍｇの間、好ましくは５から４０ｍｇの間、より好ましくは１０から２０ｍｇの間で変化する。

オキシコドンおよびナロキソンの間の重量比は、５：１、好ましくは４：１、より好ましくは３：１、特に好ましくは２：１である。

オキシコドンまたはその塩酸塩およびナロキソンまたはその塩酸塩を２：１の比で含む医薬剤形は、クローン病を治療するためには特に好ましい。したがって、これらの剤形は、１０ｍｇのオキシコドンもしくはオキシコドン塩酸塩および５ｍｇのナロキソン（もしくは対応する量の塩酸塩）、２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソン（もしくは対応する量の塩酸塩）、または４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソン（もしくは対応する量の塩酸塩）を含むことができる。２０ｍｇオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソン（または対応する量の塩酸塩）の投薬含量が、患者によるそれらの評価を考慮すると特に好ましい可能性がある。

言うまでもなく、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明による医薬組成物は、次いで、上記のような持続放出挙動をもたらすために調剤されうる。上記に示された量の活性剤および上記に示された重量比のオキシコドンまたはその塩およびナロキソンまたはその塩を有する、オキシコドンおよびナロキソンの組合せまたはその薬学的に許容される塩の状況において、持続放出特性をもたらすための拡散マトリックスを使用することが特に好ましい可能性がある。そのような拡散マトリックスは、好ましくは膨潤不可能であってよく、上記のように、例えば疎水性セルロースエーテルおよび好ましくはエチルセルロースを含む疎水性ポリマーおよび／または脂肪酸から作ることができる。マトリックス形成成分として、例えばエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪族アルコールの組合せが好ましい可能性がある。

エチルセルロースおよび脂肪族アルコールが、持続放出マトリックスの、放出に影響を及ぼす成分として使用される場合、それらは医薬剤形の中に上記の量だけ存在しうる。

仮に上記の組成物の持続放出拡散マトリックスを含む剤形が好ましい可能性があるとしても、本発明はまた、オキシコドンおよびナロキソンまたはその塩を含み、その持続放出特性が、クローン病を治療する状況において、コーティングによってもたらされる医薬剤形を確実に考慮する。他の持続放出技術も考慮されるべきである。

オキシコドンおよびナロキソンまたはその塩を上記の量および比で含む医薬剤形は、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、以下のインビトロ溶出速度、
１５分でオキシコドンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でオキシコドンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でオキシコドンまたはその前記塩の４５〜６５重量％、
４時間でオキシコドンまたはその前記塩の６０〜８０重量％、
７時間でオキシコドンまたはその前記塩の７５〜９５重量％、
１０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１５分でナロキソンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でナロキソンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でナロキソンまたはその前記塩の４５〜６５重量％、
４時間でナロキソンまたはその前記塩の６０〜９０重量％、
７時間でナロキソンまたはその前記塩の７５〜９５重量％および
１０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
を示すことが好ましい可能性がある。

これらの放出値は、剤形が、１０ｍｇのオキシコドンおよび５ｍｇのナロキソンまたは２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソン（もしくは等量のその対応する塩）などの２０ｍｇまでのオキシコドンを含む場合に適用されることが好ましい。

医薬剤形はまた、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、以下のインビトロ溶出速度、
１５分でオキシコドンまたはその塩の１０〜３０重量％、
２時間でオキシコドンまたはその塩の４０〜６０重量％、
１０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１５分でナロキソンまたはその塩の１０〜３０重量％、
２時間でナロキソンまたはその塩の４０〜６０重量％、
１０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
を示すことができる。

これらの放出速度は、剤形が、４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソン、または８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン（もしくは等量のその対応する塩）などの２０ｍｇ以上のオキシコドンを含む場合に適用されることが好ましい。

別の実施形態では、医薬剤形は米国薬局方バスケット法に従って、ｐＨ１．２で、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、以下のインビトロ溶出速度、
１５分でオキシコドンまたはその塩の１５〜３０重量％、
２時間でオキシコドンまたはその塩の４５〜７０重量％、
７時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１２時間でオキシコドンまたはその前記塩の９０重量％以上、
１５分でナロキソンまたはその塩の１５〜３０重量％、
２時間でナロキソンまたはその塩の４５〜７０重量％、
７時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１２時間でナロキソンまたはその前記塩の９０重量％以上
を示すことができる。

クローン病の治療のために使用することができ、オキシコドンおよびナロキソンまたはその塩を含む、本発明による医薬剤形は、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２４時間の治療有効性を可能にするように調剤されうる。

この目的のために、本発明者は、以上に言及されている剤形に頼ることが好ましい可能性がある。したがって、オキシコドンおよびナロキソン（または好ましくはそれらの塩酸塩）を含み、これらの化合物を持続された様式で放出する剤形が、この目的のためには好ましい。２：１というオキシコドンとナロキソン（またはそれらの塩酸塩）との重量比が、特に好ましい。２０ｍｇオキシコドンおよび１０ｍｇナロキソンなどの、前述の量も特に好ましい可能性がある。これらの剤形は、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、以下のインビトロ溶出速度、
１５分でオキシコドンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でオキシコドンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でオキシコドンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
４時間でオキシコドンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
７時間でオキシコドンまたはその前記塩の７０〜９５重量％、
１０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１５分でナロキソンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でナロキソンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でナロキソンまたはその前記塩の４５〜６５重量％、
４時間でナロキソンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
７時間でナロキソンまたはその前記塩の７０〜９５重量％および
１０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
を示すことができる。

本発明のより好ましい実施形態のうちの１つは、オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を、オキシコドン：ナロキソンが２：１の重量比で、好ましくは２０ｍｇオキシコドンおよび１０ｍｇナロキソンの（または等量の対応する塩の）量で含み、エチルセルロースなどの疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪族アルコールから作られることが好ましい可能性がある持続放出マトリックスによってもたらされる持続放出特性を示す剤形を有し、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、前述の以下のインビトロ溶出速度、
１５分でオキシコドンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でオキシコドンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でオキシコドンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
４時間でオキシコドンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
７時間でオキシコドンまたはその前記塩の７０〜９５重量％、
１０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
１５分でナロキソンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
１時間でナロキソンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
２時間でナロキソンまたはその前記塩の４５〜６５重量％、
４時間でナロキソンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
７時間でナロキソンまたはその前記塩の７０〜９５重量％および
１０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
をもたらす医薬剤形に関する。

前述の剤形は、上記のように、造粒または押出成形によって製造することができる。押出成形に関しては、前述のパラメータを使用することが好ましい可能性がある。

オキシコドンおよびナロキソンを含む剤形は、とりわけそれらの薬物動態パラメータを特徴とすることもできる。

濃度勾配または血漿曲線を、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣなどのパラメータによって描くことができる。これらのパラメータは、特定の薬物製剤の薬物動態特性を記載する際に重要である。

Ｃ_ｍａｘ値は、活性剤、すなわちオキシコドンおよび／またはナロキソンの（またはそれらの塩の）最大血漿中濃度を示す。

ｔ_ｍａｘ値は、Ｃ_ｍａｘ値に到達する時点を示す。言い換えれば、ｔ_ｍａｘは、最大実測血漿中濃度の時点である。

ＡＵＣ（曲線下面積）値は、濃度曲線の面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環中に吸収される活性剤、すなわちオキシコドンおよびナロキソンの総量に比例し、それ故これはバイオアベイラビリティーの尺度である。

ＡＵＣｔ値は、投与時から最終測定可能濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積の値である。ＡＵＣｔ値は、通常、線形台形法を使用して計算される。可能な場合には、終末ロック線形（ｌｏｃｋ−ｌｉｎｅａｒ）相にあると決定された点を使用して、終末相速度定数であるＬａｍｂｄａＺが推定される。見かけの終末相半減期であるｔ１／２Ｚは、一般に、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定される。

最終測定点と無限大との間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃ_ｌａｓｔ）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算することができる。次いで、これをＡＵＣｔに加えて、投与時から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積であるＡＵＣｉｎｆが得られる。

本発明の目的ために、「バイオアベイラビリティー」という用語は、オキシコドンおよびナロキソンなどの活性剤が単位剤形から吸収される程度と定義される。

本発明の目的ために、Ｔ_１／２という用語は、オピオイド作動薬、好ましくはオキシコドンおよびオピオイド拮抗薬、好ましくはナロキソンの吸収可能用量の２分の１が血漿に移動するのに必要な時間の量と定義される。この値は、「見かけの」吸収半減期よりはむしろ、「真の」値（排出過程の効果を考慮に入れることになる）として計算することができる。

血漿曲線を描くパラメータは、臨床試験において、最初に、多数の被験者にオキシコドンおよびナロキソンなどの活性剤を１回だけ投与することによって得ることができる。次いで、個々の被験者の血漿値を平均して、例えば、平均ＡＵＣ値、Ｃ_ｍａｘ値およびｔ_ｍａｘ値が得られる。本発明の文脈において、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘおよびｔ_ｍａｘなどの薬物動態パラメータは、平均値を指す。さらに、本発明の文脈において、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、鎮痛有効性についての値などのインビボパラメータは、ヒト患者および／または健常ヒト対象への定常状態での投与後または単回用量の投与後に得られたパラメータまたは値を指す。

平均ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣなどの薬物動態パラメータが健常ヒト対象について測定される場合、それらは、典型的には、約１６から２４人の健常ヒト対象の試験集団において、経時的な血漿値の進展を測定することによって得られる。欧州医薬品審査庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＥＭＥＡ）または食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関は、通常、例えば２０または２４人の被験者から得られたデータを受理する。しかし、より少数の参加者が関与する初期の試験も容認されうる。

この文脈において、「健常」ヒト対象という用語は、身長、体重および血圧などの生理学的パラメータなどに関して平均的な値を有する、通常は白人系の典型的な男性または女性を指す。本発明の目的のための健常ヒト対象は、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）（ＩＣＨ）の勧告に基づき、かつ準拠する組み入れ基準および除外基準に従って選択される。本発明の目的のために、健常対象は、実施例７に説明されているような組み入れ基準および除外基準に従って特定することができる。

したがって、例えば、組み入れ基準は、１８歳以上から４５歳以下の間の年齢；１９〜２９ｋｇ／ｍ^２の範囲内のＢＭＩならびに男性については６０〜１００ｋｇおよび女性については５５〜９０ｋｇの範囲内の体重；ただし、女性は、授乳、妊娠していない者でなければならず、被験薬を服用する前の２４時間以内に尿中β−ｈＣＧ妊娠検査陰性を呈しなければならない；病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサインおよびＥＣＧなどに関して顕著に異常な所見がないことによって証明される概ね良好な健康状態を含む。

除外基準は、例えば、被験薬の初回投与の３カ月以内に任意の治験薬またはプラセボを受けていること；被験薬の初回投与前３０日以内の任意の重大な病気；病歴、身体検査または臨床検査分析についての予備試験スクリーニングで確認された臨床的に重要な任意の異常；被験薬の初回投与前、２１日のうちに処方箋が必要な任意の医薬品（閉経後の女性に対するＨＲＴおよび避妊薬を除く）または７日のうちに制酸薬、ビタミン類、ハーブ製品および／またはミネラルサプリメントを含む処方箋が必要でない医薬品を使用していること；胃腸薬吸収（例えば、胃内容排出遅延、吸収不良症候群）、分布（例えば、肥満）、代謝または排泄（例えば、肝炎、糸球体腎炎）に干渉することが知られている併発病状；治験責任医師の意見で、試験を安全に完了する対象の能力を脅かす、病歴または併発病状；対象が薬物治療を必要とした発作障害の病歴；１日に５本を超える現行の喫煙歴；ＤＳＭ−ＩＶ基準に従って、現在または過去の薬物乱用歴またはアルコール乱用歴の徴候を有する対象；１日に２本もしくはそれ以上のアルコール飲料の定期的な消費を報告した対象またはスクリーニング時に０．５％以上の血中アルコールレベルを有する対象；被験薬の初回投与前３カ月のうちの、５００ｍＬを超える血液もしくは血液製剤の提供または他の大量失血；スクリーニング時に採取した尿の検体での、エタノール、アヘン剤、バルビツール酸塩、アンフェタミン、コカイン代謝物、メタドン、プロポキシフェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピン系薬およびカンナビノイドについての予備試験スクリーニングにおける任意の陽性結果；オキシコドン、ナロキソンまたは関連化合物に対して感受性であると知られていることなどを含む。

平均ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣなどの薬物動態パラメータが、患者において得られる場合、患者群は、典型的には１０から２００人の間の患者を含む。合理的な患者数は、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５または１５０人である。患者は、治療されるべき状態の症状に従って選択される。本発明の目的のために、患者は、実施例７の組み入れ基準および除外基準に従って選択することができる。したがって、患者は、例えば１８歳以上であり、腫瘍および非腫瘍が原因の重症の慢性疼痛に罹患しており、ＷＨＯステップＩＩまたはＩＩＩの鎮痛薬で不十分な有効性および／または忍容性を示す者などである。患者は、現行のアルコール乱用または薬物乱用の徴候、現行の重症の心血管疾患および呼吸器疾患の徴候、重症な肝機能不全および腎機能不全の徴候などがある場合、薬物動態パラメータの決定について考慮されない。

上記および下記に示されているような薬物動態パラメータの値は、実施例７で得られたデータに基づいて導き出されており、これらの値はすべて、健常ヒト対象における単回投与試験に関するということが理解されるべきである。しかし、匹敵する結果が、健常ヒト対象における定常状態での投与時またはヒト患者における単回用量および定常状態での投与時に当然得られるものと考えられる。

薬物動態パラメータの計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１を用いて行うことができる。

「定常状態」という用語は、所与の薬物についての血漿中レベルが達成されており、それが、その薬物のその後の投与によって、最小有効治療レベルまたはそれを超えるレベルで、およびオキシコドンについての最小毒性血漿中レベル未満の濃度で維持されることを意味する。オキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬に関しては、最小有効治療レベルは、所与の患者において達成された疼痛緩和の量によって部分的に決定される。疼痛測定が、非常に主観的であり、患者間で大きな個人差が生じうることは、医療技術分野の技術者によって十分に理解される。各用量の投与後、その濃度は最大値を通過し、次いで再び最小値に低下することは明らかである。

定常状態は、以下のように記載することができる。ｔ＝０の時点、すなわち初回用量が投与される時点では、濃度Ｃも０である。次いで、その濃度は第１の最大値を通過し、次いで、第１の最小値に低下する。濃度が０に低下する前に、別の用量が投与されるため、第２の濃度の増加は、０から始まらない。この第１の濃度最小値に基づいて、曲線は、２回目の投与後に、第１の最大値を超える第２の最大値を通過し、第１の最小値を超える第２の最小値に低下する。このようにして、血漿曲線は、吸収と排出とのバランスがとれている時点に安定するまで、活性剤の反復投与およびこれに伴う段階的な蓄積によって上昇する。吸収と排出とが平衡状態にあり、濃度が明確な最小値と明確な最大値との間を常に往復しているこの状態が、定常状態と呼ばれている。

本発明の目的のために、「維持療法」および「長期療法」という用語は、以上に定義されているような定常状態に、患者をオピオイド鎮痛薬でタイトレーションした後、患者に施される薬物療法と定義される。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、ヒト患者または健常ヒト対象への定常状態での投与後または単回用量の投与後、オキシコドンについて、約１から約１７時間に、約２から約１５時間に、約３から約８時間にまたは約４から約５時間に平均ｔ_ｍａｘをもたらす。１つの好ましい実施形態では、剤形は、ヒト健常対象またはヒト患者への定常状態での投与後または単回用量の投与後、オキシコドンについて、３時間、３．５時間または４．０時間の平均ｔ_ｍａｘをもたらす。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの調製物は、１日当たり最大４０ｍｇオキシコドンおよび２０ｍｇナロキソンの総量まで投与されることが好ましい。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、ヒト患者または健常ヒト対象への定常状態での投与後または単回用量の投与後、ナロキソン−３−グルクロニドについて、約０．２５から約１５時間に、約０．５から約１２時間に、約１から約４時間にまたは約１から約３時間に平均ｔ_ｍａｘをもたらす。１つの好ましい実施形態では、剤形は、ヒト健常対象またはヒト患者への定常状態での投与後または単回用量の投与後、ナロキソン−３−グルクロニドについて、０．５時間、１時間または２．０時間の平均ｔ_ｍａｘをもたらす。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの調製物は、１日当たり最大４０ｍｇオキシコドンおよび２０ｍｇナロキソンの総量まで投与されることが好ましい。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、オキシコドンについて、約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは約２００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは約３００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最も好ましくは約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣｔ値をもたらす。好ましくは、についてのこれらの平均ＡＵＣｔ値は、ヒト健常対象またはヒト患者への定常状態での投与後または単回用量の投与後に達成される。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの調製物は、１日当たり最大４０ｍｇオキシコドンおよび２０ｍｇナロキソンの総量まで投与されることが好ましい。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、ナロキソン−３−グルクロニドについて、約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは約２００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは約３００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約７５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最も好ましくは約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣｔ値をもたらす。好ましくは、ナロキソン−３−グルクロニドについてのこれらの平均ＡＵＣｔ値は、ヒト健常対象またはヒト患者への定常状態での投与後または単回用量の投与後に達成される。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの調製物は、１日当たり最大４０ｍｇオキシコドンおよび２０ｍｇナロキソンの総量まで投与されることが好ましい。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、オキシコドンについて、約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは約２０ｎｇ／ｍＬから４０ｎｇ／ｍＬまたは最も好ましくは約３０ｎｇ／ｍＬから約３５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらす。好ましくは、オキシコドンについてのこれらの平均Ｃ_ｍａｘ値は、ヒト健常対象またはヒト患者への定常状態での投与後または単回用量の投与後に達成される。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの調製物は、１日当たり最大４０ｍｇオキシコドンおよび２０ｍｇナロキソンの総量まで投与されることが好ましい。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、オキシコドンについて、オキシコドン１ｍｇ当たり約０．１２５ｎｇ／ｍＬからオキシコドン１ｍｇ当たり約１．２５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはオキシコドン１ｍｇ当たり約０．５ｎｇ／ｍＬからオキシコドン１ｍｇ当たり１ｎｇ／ｍＬまたは最も好ましくはオキシコドン１ｍｇ当たり約０．７５ｎｇ／ｍＬからオキシコドン１ｍｇ当たり約０．８７５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらす。上記の値は、健常ヒト対象または患者における、単回投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、ナロキソン−３−グルクロニドについて、約１０ｐｇ／ｍＬから約１００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約４０ｐｇ／ｍＬから９０ｐｇ／ｍＬまたは最も好ましくは約６０ｐｇ／ｍＬから約９０ｐｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらす。好ましくは、オキシコドンについてのこれらの平均Ｃ_ｍａｘ値は、ヒト健常対象またはヒト患者への単回用量の投与後に達成される。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの調製物は、１日当たり最大４０ｍｇオキシコドンおよび２０ｍｇナロキソンの総量まで投与されることが好ましい。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

好ましくは、または代わりとして、本発明によるオキシコドン／ナロキソン剤形の使用は、ナロキソン−３−グルクロニドについて、ナロキソン１ｍｇ当たり約２ｐｇ／ｍＬからナロキソン１ｍｇ当たり約４．５ｐｇ／ｍＬ、より好ましくはナロキソン１ｍｇ当たり約３ｐｇ／ｍＬからナロキソン１ｍｇ当たり４．５ｐｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらす。上記の値は、健常ヒト対象または患者における、単回投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態では、そのような剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、剤形は、約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含み、より好ましくは、約２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンを含む。剤形は、持続された様式で、前述の放出速度によって、薬剤を放出することが好ましい。

一実施形態では、本発明によって使用される剤形は、２０ｍｇオキシコドンに相当する量のオキシコドン塩酸塩および１０ｍｇナロキソンに相当する量のナロキソン塩酸塩を含む。

２０ｍｇオキシコドンおよび１０ｍｇナロキソンの等価物を含む剤形に関しては、持続放出が持続放出マトリックスによって達成されることが特に好ましい可能性がある。遅延物質は、エチルセルロースを含むセルロースエーテルなどの疎水性ポリマーおよび／またはステアリルアルコールを含む脂肪族アルコールから選択することができる。いくつかの特定の実施形態では、そのような剤形は、約２０〜２５重量％の脂肪族アルコールを含む。この実施形態による剤形中のセルロースエーテルについての好ましい量は、約７〜９重量％のセルロースエーテルである。以上に言及されたインビトロ放出速度が、好ましい可能性がある。

他の実施形態では、剤形は、１０ｍｇ無水オキシコドン塩酸塩に相当する量のオキシコドンおよび５ｍｇナロキソン塩酸塩に相当する量のナロキソンを含む。この実施形態では、遅延物質が、セルロースエーテルおよび／または脂肪族アルコールから選択されることも好ましい。２０ｍｇオキシコドンおよびナロキソンを含む剤形の、前述の重量比、遅延原則およびインビトロ放出が、好ましい可能性がある。

他の好ましい実施形態では、本発明によって使用される剤形は、４０ｍｇオキシコドンに相当する量のオキシコドンおよび２０ｍｇナロキソンに相当する量のナロキソン塩を含む。この場合も、遅延物質は、セルロースエーテルおよび／または脂肪族アルコールから選択されることが好ましい。２０ｍｇオキシコドンおよびナロキソンを含む剤形の、前述の重量比、遅延原則およびインビトロ放出が、好ましい可能性がある。

本発明は、これから実施例に関して説明されるが、この実施例は限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例

膨潤不可能な拡散マトリックス中に異なるオキシコドン／ナロキソン量を有する錠剤の噴霧造粒による製造
掲載されている成分の以下の量を、本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に使用した。

使用したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０ポリマー混合物は、以下の組成を有していた。

錠剤を製造するために、オキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、ポビドン３０およびラクトース Ｆｌｏｗ Ｌａｃ１００をタンブリングミキサー（Ｂｏｈｌｅ）中で混合し、続いて流動浴造粒装置（ＧＰＣＧ３）中で、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０とともに噴霧造粒した。物質は、Ｃｏｍｉｌｌ １．４ｍｍふるい上でふるい分けした。追加の造粒工程を、高剪断ミキサー（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）中で、溶融した脂肪族アルコールとともに行った。このアプローチによって製造されたすべての錠剤コアは、乾燥物質に基づいて１２３ｍｇの重量を有していた。

膨潤不可能な拡散マトリックス中にオキシコドンおよびナロキソンを有する錠剤の押出成形による製造
掲載されている成分の以下の量を、本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に使用した。

掲載されている量のオキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、エチルセルロース４５ｃｐｉ、ポビドン３０、ステアリルアルコールおよびラクトース Ｆｌｏｗ Ｌａｃ１００をタンブリングミキサー（Ｂｏｈｌｅ）中で混合した。続いてこの混合物を、型式Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＡＧ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の異方向回転２軸スクリュー押出機を用いて押し出した。加熱域１の温度は２５℃、加熱域２の温度は５０℃、加熱域３から５の温度は６０℃、加熱域６から８の温度は５５℃、加熱域９の温度は６０℃および加熱域１０の温度は６５℃であった。スクリュー回転速度は１５０回転／分（ｒｐｍ）であり、得られた溶融温度は８７℃であり、供給速度は１．５ｋｇ／ｈであり、ノズル開口部の直径は３ｍｍであった。押し出された物質を、Ｆｒｅｗｉｔｔ０．６８×１．００ｍｍふるいを用いてふるい分けした。次いで、粉砕された押出物に、タルカムおよびステアリン酸マグネシウムを１ｍｍ手ふるい上で加えて混合し、続いて圧縮して錠剤にした。

噴霧造粒によって製造されたＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ベースの膨潤不可能な拡散マトリックスも有するオキシコドン／ナロキソン錠剤（実施例１を参照のこと）と比較して、押出調製物は、より少ない成分を含む。

実施例１由来のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロフィール
活性化合物の放出は、米国薬局方によるｐＨ１．２でのバスケット法を適用し、ＨＰＬＣを使用して、１２時間の期間にわたって測定した。錠剤ＯＸＮ＿１、ＯＸＮ＿２およびＯＸＮ＿３を試験した。

異なるオキシコドン量の放出速度は、ナロキソン量から独立しており、等しいまま（不変）である。相応じて、不変の放出プロフィールが、異なるオキシコドン量でのナロキソンについて観察される。

放出値は、オキシコドンまたはナロキソンについて言及しており（２行目）、百分率として与えられる。Ｏｘｙｃ．およびＮａｌ．は、オキシコドンおよびナロキソンを表し、測定された化合物を指す。

実施例２由来のオキシコドン／ナロキソン錠剤の異なるｐＨ値での放出プロフィール
錠剤からの活性化合物の放出を、ｐＨ１．２で１２時間の期間にわたって、または１．２で１時間および続いてｐＨ６．５で１１時間測定した。放出速度は、米国薬局方によるバスケット法によって、ＨＰＬＣを使用して決定した。

以下の放出速度は、ｐＨ１．２で１２時間測定されたものである。

以下の放出速度は、ｐＨ１．２で１時間およびｐＨ６．５で１１時間測定されたものである。

放出速度は、オキシコドンまたはナロキソンについて言及しており（２行目）、百分率として与えられる。Ｏｘｙｃ．およびＮａｌ．は、オキシコドンおよびナロキソンを表し、測定された化合物を指す。

膨潤不可能な拡散マトリックス中に異なるオキシコドンおよびナロキソン量を有する錠剤の押出成形による製造
掲載されている成分の以下の量を、本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に使用した。

以下のパラメータを用いて、上記（実施例２）のように押出成形を行った。

一般的な錠剤成形装置を用い、以下のパラメータを用いて、錠剤製造を行った。

活性化合物の放出は、米国薬局方によるｐＨ１．２でのバスケット法を適用し、ＨＰＬＣを使用して、１２時間の期間にわたって測定した。錠剤ＯＸＮ＿５、ＯＸＮ＿６、ＯＸＮ＿７およびＯＸＮ＿８を試験した。

放出値は、オキシコドンまたはナロキソンについて言及しており（２行目）、百分率として与えられる。Ｏｘｙｃ．およびＮａｌ．は、オキシコドンおよびナロキソンを表し、測定された活性化合物を指す。

膨潤不可能な拡散マトリックス中にオキシコドン／ナロキソンを有する錠剤の押出成形による製造
以下の実施例では、本発明による製剤を使用して、特定の放出挙動を有するオキシコドンおよびナロキソンを含む調製物を得ることができることを目指す。

掲載されている成分の以下の量を、本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に使用した。

以下のパラメータを用いて、上記のように押出成形を行った。

一般的な錠剤成形装置を用い、以下のパラメータを用いて、錠剤製造を行った。

活性化合物の放出は、米国薬局方によるｐＨ１．２でのバスケット法を適用し、ＨＰＬＣを使用して、１２時間の期間にわたって測定した。錠剤ＯＸＮ＿９、ＯＸＮ＿１０、ＯＸＮ＿１１、ＯＸＮ＿１２、ＯＸＮ＿１３およびＯＸＮ＿１４を試験した。

放出値は、オキシコドンまたはナロキソンについて言及しており（２行目）、百分率として与えられる。Ｏｘｙｃ．およびＮａｌ．は、オキシコドンおよびナロキソンを表し、測定された活性化合物を指す。

異なる含量のオキシコドンおよびナロキソンの固定配合剤ならびにＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）＋ナロキソンＣＲの配合剤の薬物動態およびバイオアベイラビリティー特性

１．目的
この試験の目的は、（ｉ）制御放出固定配合錠剤製剤として投与した場合のオキシコドンおよびナロキソンならびにそれらの主要代謝物の薬物動態パラメータおよびバイオアベイラビリティーパラメータを評価すること；（ｉｉ）３つの異なる含量の固定配合剤、ＯＸＮ１０／５、ＯＸＮ２０／１０およびＯＸＮ４０／２０間の互換性を評価すること；ならびに（ｉｉｉ）固定配合製剤の薬物動態およびバイオアベイラビリティーを、市販のＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）をナロキソンＣＲ錠剤と一緒に投与する場合と比較することであった。

２．試験集団
２４人の対象が本試験を完了し、有効な薬物動態データを提供することを目指して、合計２８人の健常成人の男性対象および女性対象をランダム化し、試験薬を服用させた。

組み入れ基準
本試験に組み入れられた対象は、以下の基準のすべてを満たす者であった。
・任意の人種の男性または女性；
・１８歳以上から４５歳以下の間の年齢；
・１９〜２９ｋｇ／ｍ^２の範囲内のＢＭＩならびに男性については６０〜１００ｋｇおよび女性については５５〜９０ｋｇの範囲内の体重；
・女性は、授乳、妊娠していない者でなければならず、被験薬を服用する前の２４時間以内に尿中β−ｈＣＧ妊娠検査陰性を呈しなければならない。妊娠の可能性がある女性対象は、信頼できる形態の避妊法（例えば、子宮内避妊器具、経口避妊薬、バリア法）を使用していなければならない。閉経後である女性対象は、１年以上閉経していなければならず、ＨＲＴを行っていない場合には高い血清ＦＳＨを有していなければならない；
・病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサインおよびＥＣＧに関して顕著に異常な所見がないことによって証明される概ね良好な健康状態。バイタルサイン（仰臥位で３分間の休息後）は、以下の範囲内でなければならない：３５．０〜３７．５℃の間の経口体温；収縮期血圧、９０〜１４０ｍｍＨｇ；拡張期血圧、５０〜９０ｍｍＨｇ；および脈拍数、４０〜１００ｂｐｍ。血圧および脈拍は、起立位で３分後に再び測定した。仰臥位から起立して３分後、収縮期血圧において２０ｍｍＨｇ以下の低下、拡張期血圧において１０ｍｍＨｇ以下の低下および脈拍数において２０ｂｐｍを超えない増加が見られるべきである；同意文書が得られている；試験中に供給されるすべての食物を食する意思がある。

除外基準
本試験から除外された対象は、以下の基準のいずれかを満たす者であった。
・被験薬の初回投与の３カ月以内に任意の治験薬またはプラセボを受けていること；
・被験薬の初回投与前３０日以内の任意の重大な病気；
・病歴、身体検査または検査室分析についての予備試験スクリーニングで確認された臨床的に顕著な任意の異常；
・被験薬の初回投与前、２１日のうちに処方箋が必要な任意の医薬品（閉経後の女性に対するＨＲＴおよび避妊薬を除く）または７日のうちに制酸薬、ビタミン類、ハーブ製品および／またはミネラルサプリメントを含む処方箋が必要でない医薬品を使用していること；
・胃腸薬吸収（例えば、胃内容排出遅延、吸収不良症候群）、分布（例えば、肥満）、代謝または排泄（例えば、肝炎、糸球体腎炎）に干渉することが知られている併発病状；
・治験責任医師の意見で、試験を安全に完了する対象の能力を脅かす、病歴または併発病状；
・対象が薬物治療を必要とした発作障害の病歴；
・１日に５本を超える現行の喫煙歴；
・ＤＳＭ−ＩＶ基準３に従って、現在もしくは過去の薬物乱用歴もしくはアルコール乱用歴の徴候を有する対象、または治験責任医師の意見で、嗜癖性もしくは薬物乱用挙動を示している対象；
・１日に２本もしくはそれ以上のアルコール飲料の定期的な消費を報告した対象またはスクリーニング時に０．５％以上の血中アルコールレベルを有する対象；
・被験薬の初回投与前３カ月のうちの、５００ｍＬを超える血液もしくは血液製剤の提供または他の大量失血；
・血液サンプルを介して感染症を伝染させるリスクがある、例えば、スクリーニング時にＨＩＶ検査で陽性を呈する、またはＨＩＶに罹患するリスクが高い活動に参加していた；スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原検査で陽性を呈する；スクリーニング時にＣ型肝炎抗体検査で陽性を呈するなど；
・スクリーニング時に採取した尿の検体での、エタノール、アヘン剤、バルビツール酸塩、アンフェタミン、コカイン代謝物、メタドン、プロポキシフェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピン系薬およびカンナビノイドについての予備試験スクリーンにおける任意の陽性結果；
・オキシコドン、ナロキソンまたは関連化合物に対して感受性であると知られていること；
・Ｏｘｙｇｅｓｉｃ＠についてのデータシートに詳述されているような禁忌および注意；
・（該当する場合）プライマリケアの主治医に報告することへの拒絶；
・治験責任医師が、除外基準に特に明記されていない理由で、その対象は適切でないと考えた場合。

人口統計データを表１１に示す。

３．試験デザイン、試験治療用量および投与方法
試験製品の調製
２：１のオキシコドン：ナロキソン比を有する溶融押出オキシコドン／ナロキソン制御放出錠剤製剤を製造した。３つの投薬含量、すなわちＯＸＮ１０／５、ＯＸＮ２０／１０およびＯＸＮ４０／２０を利用することができ、この場合、最初の数はオキシコドン塩酸塩のｍｇ量であり、２番目の数はナロキソン塩酸塩のｍｇ量である（表１２を参照のこと）。ＯＸＮ２０／１０およびＯＸＮ４０／２０は、同じ顆粒剤を由来とするが、ＯＸＮ１０／５は、活性成分の添加剤に対する比に関してわずかに異なる配合を有する。

本実施例によるオキシコドン／ナロキソン錠剤（ＯＸＮ錠剤）は、２：１の比のオキシコドンおよびナロキソンの固定配合剤を含む。錠剤製剤を以下にまとめる（表１２を参照のこと）。

２０／１０ｍｇおよび４０／２０ｍｇ錠剤は、同じ造粒物から製造され、これら２つの錠剤含量は、組成的に比例している。本実施例によるオキシコドン／ナロキソン長期放出錠剤（ＯＸＮ）錠剤は、遅延剤としてステアリルアルコールおよびエチルセルロースのマトリックスを使用する制御放出錠剤である。錠剤は、オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩の組合せを、含量１０／５ｍｇ、２０／１０ｍｇおよび４０／２０ｍｇ（両方とも塩酸塩として）で含む。オキシコドン／ナロキソン長期放出錠剤の成分および定量的組成の完全な明細を、下表１２に示す。

試験デザイン
本試験は、非盲検、単回投与、４治療、４期、ランダム化アクロスオーバー試験および健常対象であった。治療は、空腹状態で以下のように経口投与された。
−治療Ａ：ＯＸＮ１０／５の錠剤×４個
−治療Ｂ：ＯＸＮ２０／１０の錠剤×２個
−治療Ｃ：ＯＸＮ４０／２０の錠剤×１個

標準治療は、Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）２０ｍｇ錠剤であった。ナロキソンは、ナロキソン１０ｍｇＣＲ噴霧造粒錠剤の形で使用した。したがって、標準治療は、
−治療Ｄ：Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）２０ｍｇの錠剤２個およびナロキソンＣＲ１０ｍｇの錠剤２個
であった。

治療期間には、２１日間のスクリーニング期間および試験薬をそれぞれ単回投与する４つの試験期間、続いて７日間のウォッシュアウト期間が含まれた。試験期間４の投与後７から１０日目および試験中止後７から１０日目に試験後診断があった。全期間は、４９から５２日であった。

治療スケジュールは、４つの試験期間の各々における試験薬の単回投与であった。試験薬の各投与は、７日間のウォッシュアウト期間によって隔てられた。

登録集団は、本試験の参加について同意文書を提出した対象集団と定義された。薬物動態のための最大の解析集団は、少なくとも１つの治療に基づいて計算された少なくとも１つの妥当な薬物動態パラメータを有した対象と定義された。

４．薬物動態評価
薬物濃度測定
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソールおよびナロキソン−３−グルクロニド濃度を決定するための血液サンプルを、４つの各試験期間中、各対象について、投与直前ならびに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、７２および９６時間目に（１試験期間当たり２２個の血液サンプル）得た。可能な場合には、重篤なまたは重症の予期されない有害事象の最初の報告時およびその消散時にも採血した。

血漿測定の時間毎に、６ｍＬ静脈血を前腕の静脈から採取して、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝血剤を含む試験管に入れた。すべてのサンプルを、一般的なサンプル取り扱い手順に従って処理した。

薬物動態パラメータ
以下の薬物動態パラメータを、オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソールおよびナロキソン−３−グルクロニドの血漿中濃度から計算した。
−最終測定可能濃度まで計算した血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）；
−投与時から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）；
−最大実測血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）；
−最大実測血漿中濃度の時点（ｔ_ｍａｘ）；
−終末相速度定数（ＬａｍｂｄａＺ）；
−見かけの終末相半減期（ｔ_１／２Ｚ）。

オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホンおよびナロキソン−３−グルクロニドについては、ＡＵＣ値をｎｇ・ｈ／ｍＬで、Ｃ_ｍａｘ値をｎｇ／ｍＬで示した。ナロキソンおよび６β−ナロキソールについては、低濃度のため、ＡＵＣ値をｐｇ・ｈ／ｍＬで、Ｃ_ｍａｘ値をｐｇ／ｍＬで示した。

ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣ_ｍａｘを主要なパラメータとみなした。

ＡＵＣｔは、線形台形法を使用して計算した。可能な場合には、終末対数線形相にあると決定された点を使用して、ＬａｍｂｄａＺを推定した。ｔ_１／２Ｚは、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定した。最終測定点と無限大との間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃ_ｌａｓｔ）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算した。次いで、これをＡＵＣｔに加えて、ＡＵＣＩＮＦを得た。

薬物動態の計算はすべて、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１を用いて行った。

統計的方法
オキシコドンのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣＩＮＦは、４つの治療の同等性を評価するために重要であった。ＡＵＣｔは、線形台形法を使用して計算した。可能な場合には、終末対数線形相にあると決定された点を使用して、ＬａｍｂｄａＺを推定した。ｔ_１／２Ｚは、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定した。最終測定点と無限大との間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃ_ｌａｓｔ）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算した。これをＡＵＣｔに加えて、投与時と無限大との間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）を得た。

用量調整された相対的全身アベイラビリティー（ＦｒｅｌｔおよびＦｒｅｌＩＮＦ）およびＣ_ｍａｘ比は、関心対象の以下の比較：
固定配合剤Ａ対非固定配合剤Ｄ
固定配合剤Ｂ対非固定配合剤Ｄ
固定配合剤Ｃ対非固定配合剤Ｄ
固定配合剤Ａ対固定配合剤Ｂ
固定配合剤Ａ対固定配合剤Ｃ
固定配合剤Ｂ対固定配合剤Ｃ
における明確な差について、それぞれＡＵＣｔ値、ＡＵＣＩＮＦ値およびＣ_ｍａｘ値の比から得た。

薬物動態のための最大の解析集団を、これらの解析に使用した。

代謝物：可能な場合には、親薬物のＡＵＣｔおよびＡＵＣＩＮＦ比を、各治療について推定した。

５．臨床薬理試験の結果
オキシコドン、ナロキソン−３−グルクロニド、ナロキソン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホンおよび６−β−ナロキソールについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を、図１から７に提示する。

オキシコドン、ナロキソン−３−グルクロニドおよびナロキソンについての薬物動態パラメータを、それぞれ表１４から１９に提示する。

６．データ解析
ａ）オキシコドンの結果
−ＡＵＣｔ
オキシコドンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫していた。治療の各々が、４７３ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）と５０２ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）との間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、固定配合錠剤の各々が、標準治療に同等のおよび互いに同等のオキシコドンのアベイラビリティーをもたらした。相対的バイオアベイラビリティー計算値のすべてが、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
オキシコドンについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫していた。治療の各々が、４．６９時間（４×ＯＸＮ１０／５）と５．０１時間（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）との間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。行ったいずれの比較に関しても、治療についてのｔ１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
オキシコドンについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療間で非常に一貫していた。治療の各々が、４７５ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）と５０９ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）との間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有した。

ＡＵＣＩＮＦに関して、固定配合錠剤の各々が、標準治療に同等のおよび互いに同等のオキシコドンのアベイラビリティーをもたらした。相対的バイオアベイラビリティー計算値のすべてが、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃ_ｍａｘ
オキシコドンについて得られたＣ_ｍａｘ値は、固定配合剤治療間で一貫しており、３４．４６ｎｇ／ｍＬ（１×ＯＸＮ４０／２０）から３５．７３ｎｇ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にわたった。２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇについての平均Ｃ_ｍａｘ値は、４０．４５ｎｇ／ｍＬで、わずかに高かった。

固定配合錠剤を互いに比較するＣ_ｍａｘ比は、９７．５％から１０３．１％までの範囲にわたり、各々が８０〜１２５％の範囲内の９０％信頼区間を有した。２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇについての平均Ｃ_ｍａｘ値がより高いということは、固定配合錠剤を標準製品と比較したＣ_ｍａｘ比がより低く、８５．８％から８８．４％までの範囲にわたることを意味した。しかし、これらのＣ_ｍａｘ比は、それでも８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を伴っていた。

−ｔ_ｍａｘ
固定配合錠剤についてのｔ_ｍａｘ中央値は、３時間（１×ＯＸＮ４０／２０）から４時間（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にわたった。これらの２つの治療間の差は、見たところでは小さいが、統計学的には有意であった。２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇについてのｔ_ｍａｘ中央値は２．５時間であり、この標準治療と２×ＯＸＮ２０／１０との間には統計学的に有意な差があった。

ｂ）ナロキソン−３−グルクロニドの結果
−ＡＵＣｔ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫していた。各治療が、５２０ｎｇ．ｈ／ｍＬ（１×ＯＸＮ４０／２０）と５４０ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）との間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、固定配合錠剤の各々が、標準治療に同等のおよび互いに同等のナロキソン−３−グルクロニドのアベイラビリティーをもたらした。相対的バイオアベイラビリティー計算値のすべてが、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫していた。治療の各々が、７．６６時間（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）と８．４８時間（４×ＯＸＮ１０／５）との間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。行ったいずれの比較に関しても、治療についてのｔ１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療間で非常に一貫していた。治療の各々が、５２１ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）と５６３ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）との間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有した。

ＡＵＣＩＮＦに関して、固定配合錠剤の各々が、標準治療に同等のおよび互いに同等のナロキソン−３−グルクロニドのアベイラビリティーをもたらした。バイオアベイラビリティー計算値のすべてが、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃ_ｍａｘ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＣ_ｍａｘ値は、治療間で一貫していた。各治療が、６１．９５ｎｇ．ｍＬ（１×ＯＸＮ４０／２０）から６３．６２ｎｇ．ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にわたる平均Ｃ_ｍａｘ値を有した。

固定配合錠剤の各々が、標準治療に同等のおよび互いに同等のナロキソン−３−グルクロニドＣ_ｍａｘをもたらした。Ｃ_ｍａｘ比計算値のすべてが、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ_ｍａｘ
すべての治療についてのｔ_ｍａｘ中央値は、０．５時間（２×ＯＸＮ２０／１０）から１時間（４×ＯＸＮ１０／５、１×ＯＸＮ４０／２０および２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）までの範囲にわたった。いずれの治療についてもｔ_ｍａｘ中央値の間に有意な差はなかった。

−ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣｔ比
平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣｔ比は、８５２．２５（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）から９３３．４６（４×ＯＸＮ１０／５）までの範囲にわたった。

−ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣＩＮＦ比
ナロキソンについてのＡＵＣＩＮＦ推定値が欠如しているということは、平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣＩＮＦ比が、２×ＯＸＮ２０／１０錠剤についてしか計算することができないことを意味した。これらは、対象５人のデータに基づいた平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣＩＮＦ比４１４．５６をもたらした。

ｃ）ナロキソンの結果
ナロキソン濃度は予想通り低く、それ故、これらの結果は十分な薬物動態評価を裏付けるものではなかった。

−ＡＵＣｔ
ナロキソンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で一貫していた。治療の各々が、０．８４ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）と０．９７ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）との間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、固定配合錠剤の各々が、標準治療に同等のおよび互いに同等のナロキソンのアベイラビリティーをもたらした。バイオアベイラビリティー計算値のすべてが、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
すべての対象に関するナロキソンのｔ１／２Ｚ値を、自信をもって計算することは不可能であった。これは、片対数目盛上にプロットした場合、そのグラフの末端部分における血漿中濃度が必ずしも直線に近づくとは限らなかったためである。平均値は、４から９までの範囲にわたる対象数に基づいた。

ナロキソンについて得られた平均ｔ１／２Ｚ値は、９．８９時間（４×ＯＸＮ１０／５）から１３．８３時間（１×ＯＸＮ４０／２０）までの範囲にわたった。広範囲のｔ１／２Ｚ値が平均に寄与していたが、行ったいずれの比較に関しても、治療についてのｔ１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
推定可能なｔ１／２Ｚ値を有する対象について、ＡＵＣＩＮＦ値を計算した。ＡＵＣＩＮＦ値のいくつかは、ＡＵＣの外挿部分がＡＵＣＩＮＦ値の２０％超を占めたため、報告できなかった。平均ＡＵＣＩＮＦ値は、２×ＯＸＮ２０／１０に関してのみ、１．６４ｎｇ．ｈ／ｍＬが報告可能であった。他の治療のいずれもが、平均ＡＵＣＩＮＦ値を報告するための十分なデータを有さなかった。治療間の比較を行うための十分なデータがなかった。

−Ｃ_ｍａｘ
治療の各々が、０．０７ｎｇ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）と０．０８ｎｇ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０、１×ＯＸＮ４０／２０および２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）との間の平均Ｃ_ｍａｘ値を有した。

固定配合錠剤の各々が、互いに同等のナロキソンＣ_ｍａｘをもたらした。固定配合錠剤を比較するＣ_ｍａｘ比のすべてが、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を有した。

固定配合錠剤を標準製品と比較した場合、２×ＯＸＮ２０／１０錠剤対２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇは、生物学的同等性の許容域８０〜１２５％を超える９０％信頼区間を有した。残りの固定配合錠剤は、標準製品と同等のナロキソンＣ_ｍａｘをもたらした。

−ｔ_ｍａｘ
治療についてのｔ_ｍａｘ中央値は、１時間（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）から５時間（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にわたった。治療の各々について、広範囲のｔ_ｍａｘ値が存在した。いずれの治療についてもｔ_ｍａｘ中央値の間に有意な差はなかった。

７．臨床薬理試験の考察および結論
低い経口バイオアベイラビリティーは、ナロキソンの完全な薬物動態評価を妨げる。このことは、大部分の対象に関してナロキソンのＡＵＣＩＮＦ値を推定することができないという結果を生じた低い血漿中濃度として確認された。ナロキソン−３−グルクロニドは、さらに高い濃度で血漿中に存在し、大多数の対象に関してナロキソン−３−グルクロニドについてのＡＵＣＩＮＦ推定値が得られた。固定配合錠剤のナロキソン成分についての結論は、ナロキソン−３−グルクロニドパラメータに基づいた。

ａ）オキシコドン
２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇおよび固定配合錠剤についての平均血漿中オキシコドン濃度−時間曲線は、ほとんど重ね合わせることが可能であった。

オキシコドンに関して生物学的同等性の評価を行った。生物学的同等性比較の各々が、Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦおよびＣ_ｍａｘ比に関して、生物学的同等性の許容域内である９０％信頼区間を有した。オキシコドンの結果は、固定配合錠剤含量の各々が、互いにも、およびナロキソンＣＲ錠剤と一緒に投与されるＯｘｙｇｅｓｉｃとも、生物学的同等であったことを示している。いずれの治療についてのいずれのｔ_ｍａｘ値またはｔ１／２Ｚ値の間にも統計学的な差はなく、これによって、製品同士の類似性がさらに確認された。

標準製品の投与後に達成された血漿中オキシコドン濃度は、以前の研究においてＯｘｙＣｏｎｔｉｎの投与後に見られた用量調整されたオキシコドン濃度に類似していた。固定配合錠剤についての平均Ｃ_ｍａｘ値のほうがわずかに低かったが、これらを標準製品と比較した場合、Ｃ_ｍａｘ比は、生物学的同等性の許容域内である信頼区間を有した。

ｂ）ナロキソン
平均血漿中ナロキソン濃度は低く、０．１ｎｇ／ｍＬ未満であり、二相性であるように見え、８から１６時間の間に第２のピークが発生した。

対象のすべてが、定量可能な血漿中ナロキソン濃度を有したが、個々の対象の血漿中ナロキソン濃度は低く、非常にばらつきがあった。最大実測血漿中ナロキソン濃度は、０．０７から０．０８ｎｇ／ｍＬであった。

以前の研究からのナロキソンの薬物動態プロフィールを検討した。平均すると、１ｍｇの単回用量に用量調整されたこれらの研究からの平均Ｃ_ｍａｘ値は、４から１５ｐｇ／ｍＬの間の範囲にわたっており、これによって、今回観察された低い血漿中ナロキソン濃度は、以前の研究において測定されたレベルと一致することが確認された。

ナロキソンに関して生物学的同等性の評価を行った。血漿中ナロキソン濃度のばらつきにより、ＡＵＣＩＮＦを推定することができず、それ故ＦｒｅｌＩＮＦ値も推定することができなかった。バイオアベイラビリティーの推定は、Ｆｒｅｌｔ値に基づいていた。バイオアベイラビリティー比較の各々が、生物学的同等性の許容域内である９０％信頼区間を有した。ナロキソンについての平均Ｃ_ｍａｘ値は比較でき、６つのバイオアベイラビリティー比較のうちの５つが、生物学的同等性の基準を満たす９０％信頼区間を有した。

治療についてのｔ_ｍａｘ値およびｔ１／２Ｚ値は、ばらつきがあったが、いずれの治療の間にも、これらの２つのパラメータについて有意な差はなかった。

予想通り、固定配合錠剤およびＯｘｙｇｅｓｉｃ＋ナロキソンの投与後に血漿中に見られたナロキソン−３−グルクロニドのレベルは、達成されたナロキソンのレベルよりもさらに高く、結果としてナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣｔ比は約９００となった。６β−ナロキソールもナロキソンよりも高い量で測定され、結果として６β−ナロキソール：ナロキソンＡＵＣｔ比は約２２となった。これらの代謝物：親ＡＵＣｔ比は、固定配合錠剤および標準治療全体にわたって一貫していた。

ｃ）ナロキソン−３−グルクロニド
平均血漿中ナロキソン−３−グルクロニドレベルは、ナロキソンよりも高く、ＦｒｅｌＩＮＦ値に基づくバイオアベイラビリティーの評価を行うことが可能であった。

ナロキソン−３−グルクロニドに関して生物学的同等性の評価を行った。生物学的同等性比較の各々が、Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦおよびＣ_ｍａｘ比に関して、生物学的同等性の許容域内である９０％信頼区間を有した。ナロキソン−３−グルクロニドの結果は、固定配合錠剤含量の各々が、互いにも、およびＯｘｙｇｅｓｉｃ＋ナロキソンとも、生物学的同等であったことを示している。いずれの治療についてのいずれのｔ_ｍａｘ値またはｔ１／２Ｚ値の間にも統計学的な差はなく、これによって、製品同士の類似性がさらに確認された。

Claims (25)

1. ヒトまたは動物におけるクローン病を治療するためのおよび／またはクローン病に関連する症状を治療するための医薬剤形の製造における、少なくとも１種のオピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩の、少なくとも１種のオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用。
2. 前記オピオイド作動薬が、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール、ヒドロコドンおよびそれらの塩からなる群から選択され、オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジネン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅｎｅ）、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン（ｋｅｔｙｌｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソール、６−β−ナルトレキソールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
3. 前記オピオイド作動薬および／またはオピオイド拮抗薬が、それらの薬学的に許容される塩の形で、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩またはコハク酸塩の形態で存在する、請求項１または２に記載の使用。
4. 前記オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩および前記オピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩が、前記剤形から持続形態で放出される、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
5. 前記持続放出特性が、マトリックスによって本質的にもたらされる、請求項４に記載の使用。
6. 前記持続放出特性が、拡散マトリックスによって本質的にもたらされる、請求項５に記載の使用。
7. 前記拡散マトリックスが、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび／または少なくとも１種の脂肪族アルコールを含む、請求項６に記載の使用。
8. 前記疎水性ポリマーが、疎水性セルロースエーテルであり、好ましくはエチルセルロースある、請求項７に記載の使用。
9. 前記脂肪族アルコールが、ラウリルアルコール、ミレスチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セリルアルコールおよび／またはセチルアルコールである、請求項７に記載の使用。
10. 前記持続放出特性が、コーティングによって本質的にもたらされる、請求項４に記載の使用。
11. 前記コーティングが、ポリマーから、好ましくはエチルセルロースおよび／またはアクリルポリマー樹脂から作られる、請求項１０に記載の使用。
12. 前記医薬剤形が、前記オピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩の即時放出相をさらに含む、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
13. 前記剤形が、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤および／または散剤である、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
14. 前記剤形が、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間または少なくとも２４時間の治療有効性をもたらす、請求項１から１３のいずれかに記載の使用。
15. 前記剤形が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
16. 前記その薬学的に許容される塩が、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩である、請求項１５に記載の使用。
17. 前記剤形が、５から１６０ｍｇの間のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および２．５から４０ｍｇのナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５または１６に記載の使用。
18. 前記剤形が、オキシコドンおよびナロキソンまたはそれらの薬学的に許容される塩を、オキシコドン：ナロキソンが５：１、４：１、３：１、好ましくは２：１の重量比で含む、請求項１５から１７のいずれかに記載の使用。
19. 前記剤形が、１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩および５ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩、２０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩および１０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩、または４０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩および２０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５から１８のいずれかに記載の使用。
20. 前記剤形が、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、以下のインビトロ溶出速度で、
    １５分でオキシコドンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
    ２時間でオキシコドンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
    １０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
    １５分でナロキソンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
    ２時間でナロキソンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
    １０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
    を放出する、請求項１５から１９のいずれかに記載の使用。
21. 前記剤形が、ヨーロッパ薬局方パドル試験に従って、９００ｍｌ ０．１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ１．２中、５０ｒｐｍで、２７０ｎｍでのＵＶ検出を使用して測定される場合、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、以下のインビトロ溶出速度で、
    １５分でオキシコドンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
    １時間でオキシコドンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
    ２時間でオキシコドンまたはその前記塩の４０〜６５重量％、
    ４時間でオキシコドンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
    ７時間でオキシコドンまたはその前記塩の７０〜９５重量％、
    １０時間でオキシコドンまたはその前記塩の８０重量％以上、
    １５分でナロキソンまたはその前記塩の１０〜３０重量％、
    １時間でナロキソンまたはその前記塩の３０〜５０重量％、
    ２時間でナロキソンまたはその前記塩の４５〜６５重量％、
    ４時間でナロキソンまたはその前記塩の６０〜８５重量％、
    ７時間でナロキソンまたはその前記塩の７０〜９５重量％および
    １０時間でナロキソンまたはその前記塩の８０重量％以上
    を放出する、請求項１５から２０のいずれかに記載の使用。
22. 前記剤形が、健常ヒト対象への単回投与後、オキシコドンについて、約１から約１７時間に、約２から約１５時間に、約３から約８時間に、または約４から約５時間に、平均ｔ_ｍａｘをもたらす、請求項１５から２１のいずれかに記載の使用。
23. 前記剤形が、健常ヒト対象への単回投与後、オキシコドンについて、約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４５０から約５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣｔ値をもたらす、請求項１５から２２のいずれかに記載の使用。
24. 前記剤形が、健常ヒト対象への単回投与後、オキシコドンについて、約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬから約４０ｎｇ／ｍＬ、または約３５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘをもたらす、請求項１５から２２のいずれかに記載の使用。
25. ヒトまたは動物におけるクローン病に関連する主要な症状としての疼痛を治療するための医薬剤形の製造における、少なくとも１種のオピオイド作動薬またはその薬学的に許容される塩の、少なくとも１種のオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、請求項１から２４のいずれかに記載の使用。